Thalidomide BMS 50 mg tvrdé kapsuly

Thalidomide BMS v kombinácii s melfalánom a prednizónom je indikovaný ako liečba prvej línie pre pacientov s neliečeným mnohopočetným myelómom vo veku ≥ 65 rokov alebo pacientov, pre ktorých nie je vhodná vysoko dávková chemoterapia.

Thalidomide BMS sa predpisuje a vydáva v súlade s programom prevencie tehotenstva pri lieku

Thalidomide BMS (pozri časť 4.4).

Liečba musí byť iniciovaná a monitorovaná pod dozorom lekárov so špecializáciou na zaobchádzanie s imunomodulačnými alebo chemoterapeutickými látkami, ktorí dôkladne poznajú riziká liečby talidomidom a požiadavky týkajúce sa monitorovania (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka talidomidu je 200 mg denne, perorálne.

Má sa použiť maximálny počet 12 cyklov po 6 týždňov (42 dní).

Tabuľka č.1: Počiatočné dávky talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom

* ANC: absolútny počet neutrofilov

aTalidomid podaný raz denne pred spaním v 1. až 42. deň každého 42-dňového cyklu.

bPodanie pred spaním všeobecne zlepšuje znášanlivosť vďaka sedatívnemu účinku spojenému s talidomidom.

cMelfalán podaný raz denne v 1. až 4. deň každého 42-dňového cyklu.

dDávkovanie melfalánu: znížte o 50 % pri stredne závažnej (klírens kreatinínu ≥ 30, ale < 50 ml/min) alebo závažnej

(CrCl< 30 ml/min) renálnej nedostatočnosti

eMaximálna denná dávka melfalánu: 24 mg (osoby ≤ 75 rokov) alebo 20 mg (osoby > 75 rokov).

fPrednizón podaný raz denne v 1. až 4. deň každého 42-dňového cyklu.

U pacientov sa má monitorovať: výskyt tromboembolických príhod, periférnej neuropatie, závažných kožných reakcií, bradykardie, synkopy, ospanlivosti, neutropénie a trombocytopénie (pozri časti 4.4 a 4.8). V závislosti od stupňa závažnosti podľa kritérií Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC) môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky.

Ak uplynulo od vynechanej dávky menej ako 12 hodín, pacient môže dávku užiť. Ak uplynulo od vynechanej dávky vo zvyčajnom čase viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť dávku a má užiť ďalšiu dávku nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.

Tromboembolické príhody

Tromboprofylaxia má byť podávaná najmenej počas prvých 5 mesiacov liečby, najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi trombózy. Odporúča sa profylaktické podávanie antitrombotických liekov, ako napríklad nízkomolekulárnych heparínov alebo warfarínu. Rozhodnutie prijať antitrombotické profylaktické opatrenia má byť urobené po pozornom zhodnotení základných rizikových faktorov individuálneho pacienta (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Ak sa u pacienta vyskytnú tromboembolické príhody, liečba musí byť prerušená a začatá štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta počas antikoagulačnej liečby a zvládnutí prípadných komplikácií spojených s tromboembolickou príhodou možno liečbu talidomidom obnoviť

v pôvodných dávkach na základe zhodnotenia prínosu a rizika. Počas liečby talidomidom má pacient pokračovať v antikoagulačnej liečbe.

Neutropénia

Pri pokračovaní v liečbe sa má sledovať počet a diferenciálny počet bielych krviniek v súlade so smernicami pre onkologickú liečbu, obzvlášť u pacientov, ktorí môžu byť náchylnejší na

neutropéniu. V závislosti od stupňa závažnosti podľa kritérií NCI CTC môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky.

Trombocytopénia

Priebežne sa majú sledovať počty krvných doštičiek v súlade so smernicami pre onkologickú liečbu. V závislosti od stupňa závažnosti podľa kritérií NCI CTC môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky.

Periférna neuropatia

Úpravy dávkovania v prípade periférnej neuropatie sú popísané v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Odporúčané úpravy dávky talidomidu pri neuropatii v prvej línii liečby mnohopočetného myelómu

Alergické reakcie a závažné kožné reakcie

Pri 2. a 3. stupni kožného výsevu sa má zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby talidomidom. Liečbu talidomidom je nutné ukončiť pri angioedéme, anafylaktickej reakcii, 4. stupni výsevu, ako sú exfoliatívny alebo bulózny výsev alebo ak existuje podozrenie na Stevensov-Johnsonov syndróm (Stevens-Johnson syndrome, SJS), toxickú epidermálnu nekrolýzu (toxic epidermal necrolysis, TEN) alebo liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) a nesmie sa obnoviť po ukončení liečby kvôli týmto reakciám.

Staršia populácia

U starších pacientov ≤ 75 rokov sa neodporúčajú žiadne špeciálne úpravy dávkovania. U pacientov

• 75 rokov je odporúčaná počiatočná dávka talidomidu 100 mg denne. U starších pacientov

• 75 rokov je počiatočná dávka melfalánu znížená s ohľadom na počiatočné zásoby kostnej drene

a renálne funkcie. Odporúčaná počiatočná dávka melfalánu je 0,1 až 0,2 mg/kg denne podľa zásob kostnej drene, spolu s ďalším 50 % znížením dávky pri stredne závažnej (klírens kreatinínu ≥ 30 ale

< 50 ml/min) alebo závažnej (CrCL< 30 ml/min) renálnej nedostatočnosti. Maximálna denná dávka melfalánu u pacientov > 75 rokov je 20 mg (pozri tabuľku č.1).

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

U pacientov s poškodením obličiek alebo pečene sa neuskutočnili formálne štúdie lieku Thalidomide BMS. Pre tieto skupiny pacientov neexistujú žiadne špeciálne odporúčania týkajúce sa dávkovania. Pacienti so závažným poškodením orgánov majú byť pozorne monitorovaní, či sa u nich nevyskytnú nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia

Použitie Thalidomide BMS sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu mnohopočetného myelómu. Spôsob podávania

Thalidomide BMS sa má užívať v jednej dávke pred spaním, aby sa znížil vplyv ospanlivosti. Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť (pozri časť 6.6).

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednu stranu kapsuly, aby sa minimalizovalo riziko deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

• Precitlivenosť na talidomid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Gravidné ženy (pozri časť 4.6).

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, ak neboli splnené všetky podmienky programu prevencie tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Muži, ktorí nie sú schopní alebo ochotní plniť požadované antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.4).

Kritériá pre ženy, ktoré nemôžu otehotnieť

Pacientka alebo partnerka pacienta mužského pohlavia sa považuje za ženu, ktorá môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledujúcich kritérií:

• Vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok. (Amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje plodnosť.)

• Predčasné zlyhanie funkcie ovárií potvrdené gynekológom - špecialistom.

• Predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia.

• Genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

  Poradenstvo

  U žien, ktoré môžu otehotnieť, je talidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledujúce podmienky:

• Uvedomuje si potenciálne teratogénne riziko pre nenarodené dieťa.

• Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia počas minimálne

  4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a minimálne 4 týždne po skončení liečby.

• Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky podmienky účinnej

  antikoncepcie.

• Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.

• Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky tehotenstva a potrebu rýchlej konzultácie so svojím lekárom v prípade možnej tehotenstva.

• Uvedomuje si, že liečbu je potrebné začať hneď po vydaní talidomidu po negatívnom

  tehotenskom teste.

• Uvedomuje si potrebu tehotenských testov a súhlasí s ich vykonávaním každé 4 týždne

  s výnimkou prípadov potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.

• Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním

  talidomidu.

  Keďže talidomid je prítomný v ľudskej sperme, všetci muži, ktorí užívajú talidomid, musia v rámci preventívnych opatrení splniť nasledovné podmienky:

• Uvedomujú si teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť.

• Uvedomujú si potrebu používania kondómu, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (dokonca aj vtedy, keď muž podstúpil vazektómiu), a to počas liečby, počas prerušenia liečby a minimálne 7 dní po ukončení liečby.

• Uvedomujú si, že ak ich partnerka otehotnie v období, kedy užívali talidomid alebo 7 dní po ukončení užívania talidomidu, majú o tejto skutočnosti ihneď informovať svojho ošetrujúceho lekára a že sa odporúča poslať partnerku na vyšetrenie a poradenstvo k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii.

  Lekár predpisujúci liek musí zabezpečiť, aby:

• Pacient/ka splnil/a podmienky programu prevencie tehotenstva vrátane potvrdenia, že tomu

  primerane rozumie.

• Pacient/ka vzala na vedomie vyššie opísané podmienky.

  Antikoncepcia

  Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať niektorú z účinných metód antikoncepcie minimálne počas 4 týždňov pred začiatkom liečby, počas liečby a minimálne 4 týždne po ukončení liečby talidomidom, dokonca i v prípade jej prerušenia. Výnimku tvoria prípady, kedy sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej mesačne potvrdzovanej sexuálnej abstinencii. Ak ešte nebola vybraná účinná antikoncepcia, pacientka sa musí odporučiť vyškolenému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý jej poskytne poradenstvo ohľadom začatia antikoncepcie.

  Za príklady účinných metód antikoncepcie sa môže považovať:

• Implantát

• Vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel

• Depotný medroxyprogesterónacetát

• Sterilizácia vajíčkovodov

• Sexuálny styk výhradne s mužom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvoma negatívnymi rozbormi spermy

• Tablety inhibujúce ovuláciu obsahujúce výlučne progesterón (t. j. dezogestrel)

  Z dôvodu zvýšeného rizika venóznej tromboembólie u pacientov s mnohopočetným myelómom (MM) sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tablety (pozri časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venóznej tromboembólie pretrváva počas 4–6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

  Tehotenské testy

  U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml hCG, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka zahŕňa aj ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú absolútnu a kontinuálnu sexuálnu abstinenciu.

  Pred začatím liečby

  Pokiaľ pacientka už aspoň 4 týždne užívala účinnú antikoncepciu, musí byť počas konzultácie pri predpisovaní talidomidu alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test musí zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby talidomidom tehotná.

  Priebežné sledovanie a ukončenie liečby

  Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať každé 4 týždne, vrátane 4 týždňov po ukončení liečby s výnimkou prípadov potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpisovaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou

  u predpisujúceho lekára.

  Muži

  Keďže talidomid sa nachádza v sperme, všetci muži musia v rámci preventívnych opatrení počas liečby, počas prerušenia liečby a minimálne 7 dní po ukončení liečby používať kondóm, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu.

  Pacienti počas liečby talidomidom (ani počas jej prerušenia) a minimálne 7 dní po jej ukončení nemajú darovať spermu.

  Ďalšie preventívne opatrenia

  Pacienti majú byť poučení o tom, že tento liek nikdy nesmú dať inej osobe, a že po ukončení liečby musia vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.

  Pacienti počas liečby talidomidom (ani počas jej prerušenia) a minimálne 7 dní po jej ukončení nesmú darovať krv.

  Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice. Ženy, ktoré sú tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 6.6).

  Edukačné materiály, obmedzenia predpisovania a vydávania liekov

  Držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je, aby boli schopní poradiť pacientom, ako zabrániť vplyvom talidomidu na plod, zdôrazniť upozornenia týkajúce sa teratogénnych účinkov talidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie pred začatím liečby a poskytnúť usmernenie o potrebe vykonania tehotenských testov. Predpisujúci lekár musí pacienta informovať o očakávanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu tehotenstva stanovených Programom prevencie tehotenstva a poskytnúť pacientom príslušnú príručku pre pacienta, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku podľa dohody

  s príslušným štátnym orgánom. V spolupráci s príslušným štátnym orgánom sa má zaviesť program kontrolovaného prístupu, ktorý zahŕňa používanie karty pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na predpisovanie a/alebo kontroly výdaja lieku a zbieranie informácií o indikácii za účelom sledovania používania lieku mimo schválenej indikácie v rámci národného územia. V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa má výdaj lieku uskutočniť v priebehu 7 dní od predpísania a pri negatívnom výsledku tehotenského testu vykonaného pod dohľadom lekára. Pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, sa môže na jednom lekárskom predpise predpísať liek na obdobie maximálne 4 týždňov liečby podľa dávkovacích režimov schválených pre jednotlivé indikácie (pozri časť 4.2), a pre všetkých ostatných pacientov sa môže predpísať na jednom lekárskom predpise na maximálne 12 týždňov.

  Amenorea

  Užívanie talidomidu môže súvisieť s menštruačnými poruchami vrátane amenorey. Amenorea počas liečby talidomidom má byť považovaná za dôsledok tehotenstva, pokiaľ sa medicínsky nepotvrdí, že pacientka nie je gravidná. Presný mechanizmus, ktorým môže talidomid zapríčiniť amenoreu, nie je objasnený. Hlásené udalosti sa vyskytli u mladých (premenopauzálnych) žien (medián veku 36 rokov), užívajúcich talidomid v iných indikáciách ako je mnohopočetný myelóm, nástup amenorey u nich začal v priebehu 6 mesiacov od začiatku liečby a ustúpil po vysadení talidomidu.

  V zdokumentovaných prípadoch, kde sa vyšetrovali hormóny, amenorea súvisela so zníženými hladinami estradiolu a zvýšenými hladinami FSH/LH. Ak sa stanovovali, antiovariálne protilátky boli negatívne a hladina prolaktínu bola v rámci normálneho rozmedzia.

  Kardiovaskulárne poruchy

  Infarkt myokardu

  U pacientov užívajúcich talidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, sa hlásil infarkt myokardu (IM). Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre IM, vrátane predchádzajúcej trombózy, sa majú starostlivo sledovať a je potrebné snažiť sa minimalizovať všetky modifikovateľné rizikové faktory (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

  Venózne a arteriálne tromboembolické príhody

  Pacienti liečení talidomidom majú zvýšené riziko venóznej tromboembólie (ako je hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia) a arteriálnej tromboembólie (ako je infarkt myokardu a cerebrovaskulárna príhoda); (pozri časť 4.8). Riziko sa javí ako najväčšie počas prvých 5 mesiacov liečby. Odporúčania na tromboprofylaxiu a dávkovanie/antikoagulačnú liečbu sú uvedené v časti 4.2.

  Predchádzajúca anamnéza tromboembolických udalostí alebo súbežné podávanie erytropoetických látok alebo iných látok, ako napríklad hormonálnej substitučnej liečby, môže tiež zvýšiť tromboembolické riziko u týchto pacientov. Preto je tieto látky potrebné používať opatrne u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým je podávaný talidomid s prednizónom a melfalánom. Najmä koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k vysadeniu erytropoetických látok. Je potrebné snažiť sa minimalizovať všetky modifikovateľné rizikové faktory (napr. fajčenie, hypertenzia

  a hyperlipidémia).

  Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembólie. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky ako dýchavičnosť, bolesť v hrudi, opuch rúk alebo nôh.

  Poruchy činnosti štítnej žľazy

  Boli hlásené prípady hypotyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

  Periférna neuropatia

  Periférna neuropatia je veľmi častou a potenciálne aj vážnou nežiaducou reakciou na liečbu talidomidom, ktorá môže spôsobiť nezvratné poškodenie (pozri časť 4.8). V štúdii fázy 3 bol priemerný čas do prvej neuropatickej udalosti 42,3 týždňa.

  Ak sa u pacienta vyskytne periférna neuropatia, postupujte podľa návodu na úpravu dávok a rozpisu uvedeného v časti 4.2.

  Odporúča sa pozorné monitorovanie pacientov, či sa u nich nevyskytnú príznaky neuropatie. Medzi príznaky patrí parestézia, dyzestézia, nepríjemné pocity, abnormálna koordinácia alebo slabosť.

  Pred začatím liečby talidomidom sa odporúča vykonanie klinických a neurologických vyšetrení, ako aj pravidelné monitorovanie pacientov počas liečby. U pacientov užívajúcich talidomid sa majú

  s opatrnosťou používať lieky, ktoré sa spájajú s neuropatiou (pozri časť 4.5).

  Talidomid môže potenciálne zhoršiť existujúcu neuropatiu, a preto sa u pacientov s klinickými prejavmi alebo príznakmi periférnej neuropatie, má používať len v prípade, ak klinický prínos prevyšuje riziko.

  Synkopa, bradykardia a atrioventrikulárny blok

  U pacientov sa má sledovať výskyt synkopy, bradykardie a atrioventrikulárneho bloku; pričom môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

  Pľúcna hypertenzia

  U pacientov liečených talidomidom boli hlásené prípady pľúcnej hypertenzie, niektoré fatálne. Pred zahájením liečby a počas liečby talidomidom sa má zdravotný stav pacientov zhodnotiť pre prejavy a príznaky základného kardiopulmonálneho ochorenia.

  Hematologické poruchy

  Neutropénia

  Výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa, hlásenej ako nežiaduca reakcia, bol vyšší u pacientov

  s mnohopočetným myelómom užívajúcich MPT (melfalán, prednizón, talidomid) ako u tých, ktorí užívali MP (melfalán, prednizón): 42,7 % oproti 29,5 % v uvedenom poradí (štúdia IFM 99-06). Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané nežiaduce reakcie s talidomidom, ako sú febrilná neutropénia a pancytopénia. Pacientov je potrebné sledovať a môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky (pozri časť 4.2).

  Trombocytopénia

  Trombocytopénia, vrátane nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa, sa zaznamenala u pacientov

  s mnohopočetným myelómom užívajúcich MPT. Pacientov je potrebné sledovať a môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky (pozri časť 4.2). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií, epistaxy a gastrointestinálneho krvácania, predovšetkým v prípade súbežne užívaného lieku, ktorý má tendenciu spôsobiť krvácanie (pozri

  časti 4.5 a 4.8).

  Poruchy pečene

  Zaznamenali sa poruchy pečene, hlavne výsledky pečeňových testov mimo normy. Medzi hepatocelulárnymi a cholestatickými abnormalitami sa nezistila žiadna špecifická schéma, pričom niekoľko prípadov malo zmiešanú formu. Väčšina reakcií sa vyskytla počas prvých 2 mesiacov liečby a po vysadení talidomidu spontánne ustúpili bez liečby. U pacientov sa má sledovať funkcia pečene, hlavne v prípade predchádzajúcej poruchy pečene alebo v prípade súbežného užívania lieku, ktorý má tendenciu spôsobiť poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.8).

  Alergické reakcie a závažné kožné reakcie

  Pri použití talidomidu boli hlásené prípady alergických reakcií, ktoré zahŕňali angioedém, anafylaktickú reakciu a závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) alebo liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS). Je potrebné, aby lekár predpisujúci liek pacientov poučil o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a o potrebe ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú tieto príznaky. Pri 2.

  a 3. stupni kožného výsevu sa má zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby talidomidom. Liečba talidomidom sa musí ukončiť pri angioedéme, anafylaktickej reakcii, 4. stupni výsevu, ako sú exfoliatívny alebo bulózny výsev alebo ak existuje podozrenie na SJS, TEN alebo DRESS a nesmie sa obnoviť po ukončení liečby kvôli týmto reakciám (pozri časti 4.2 a 4.8).

  Ospanlivosť

  Talidomid veľmi často vyvoláva ospanlivosť. Pacientov treba poučiť, aby sa vyhýbali situáciám, v ktorých im môže ospanlivosť spôsobiť problémy, a aby pred užitím iných liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú ospanlivosť, vyhľadali lekársku pomoc. Pacienti majú byť monitorovaní a je možné, že bude potrebné zníženie dávky.

  Pacienti majú byť informovaní o možnom zhoršení duševných a/alebo fyzických schopností potrebných za účelom vykonávania nebezpečných úloh (pozri časť 4.7).

  Syndróm z rozpadu nádoru

  Pacienti vykazujúci pred liečbou vysokú nádorovú záťaž, sú ohrození syndrómom z rozpadu nádoru. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia.

  Infekcie

  Pacienti majú byť sledovaní kvôli závažným infekciám vrátane sepsy a septického šoku.

  U pacientov liečených talidomidom boli hlásené prípady vírusovej reaktivácie, vrátane závažných prípadov reaktivácie herpes zoster alebo vírusu hepatitídy typu B (HBV).

  Niektoré prípady reaktivácie vírusu herpes zoster dospeli do diseminovaného herpes zoster, vyžadujúceho dočasné ukončenie liečby talidomidom a adekvátnu antivírusovú liečbou.

  Niektoré prípady reaktivácie HBV progredovali do akútneho zlyhania pečene a viedli k ukončeniu liečby talidomidom. Pred zahájením liečby talidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B.

  Pacientom, u ktorých bol test na infekciu HBV pozitívny, sa odporúča konzultácia u lekára

  so skúsenosťami s liečbou hepatitídy typu B.

  Pacienti s predchádzajúcou infekciou sa majú pozorne monitorovať pre prejavy a príznaky vírusovej reaktivácie, vrátane aktívnej HBV infekcie v priebehu terapie.

  Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

  V súvislosti s používaním talidomidu boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená niekoľko mesiacov až niekoľko rokov po začatí liečby talidomidom. Prípady boli vo všeobecnosti hlásené u pacientov, ktorí súbežne užívali dexametazón alebo sa predtým liečili inou imunosupresívnou chemoterapiou. Lekári majú pacientov sledovať v pravidelných intervaloch a u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými symptómami, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami majú pri diferenciálnej diagnostike zvážiť PML. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby informovali svojho partnera alebo opatrovateľov o svojej liečbe, pretože môžu spozorovať symptómy, ktoré si pacient neuvedomuje.

  Hodnotenie PML sa má zakladať na neurologickom vyšetrení, zobrazení mozgu magnetickou rezonanciou a analýze cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) alebo biopsiou mozgu s vyšetrením na JCV. PCR s negatívnym nálezom prítomnosti JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné sledovanie a hodnotenie.

  Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie užívanie lieku sa musí zastaviť až do vylúčenia PML. Ak sa PML potvrdí, podávanie talidomidu sa musí natrvalo ukončiť.

  Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS)

  V jednej klinickej štúdii sa u pacientov s predtým neliečeným MM užívajúcich kombináciu melfalánu, prednizónu a talidomidu (MPT) pozorovalo štatisticky významné zvýšenie AML a MDS. Riziko sa zvyšovalo s časom a po dvoch rokoch bolo približne 2 % a po troch rokoch približne 4 %. Zvýšený výskyt druhých primárnych malignít (second primary malignancies, SPM) sa pozoroval aj u pacientov s novodiagnostikovaným MM užívajúcich lenalidomid. Spomedzi invazívnych SPM sa prípady MDS/AML pozorovali u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po vysokej dávke melfalánu a autológnej transplantácii kmeňových buniek.

  Pred začiatkom liečby talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom sa musí zvážiť prínos dosiahnutý talidomidom a riziko výskytu AML a MDS. Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt rakoviny a začať liečbu podľa indikácie.

  Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

  Štúdie uskutočnené u zdravých osôb a pacientov s mnohopočetným myelómom naznačujú, že talidomid neovplyvňuje vo významnej miere funkciu obličiek alebo pečene (pozri časť 5.2). Táto skutočnosť sa však neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene; preto pacienti

  s vážnym poškodením obličiek alebo pečene majú byť pozorne monitorovaní, či sa u nich nevyskytnú

  nejaké nežiaduce udalosti.

Talidomid je slabým substrátom pre izoenzýmy cytochrómu P450, a preto sú klinicky závažné interakcie s liekmi, ktoré sú inhibítormi a/alebo stimulátormi týchto enzýmových systémov, nepravdepodobné. Ne-enzymatická hydrolýza talidomidu, ktorá je primárnym mechanizmom jeho klírensu, naznačuje, že potenciál interakcií liekov s talidomidom je nízky.

Zosilnenie sedatívnych účinkov iných liekov

Talidomid má sedatívne účinky, a preto môže zosilniť sedatívny účinok vyvolaný anxiolytikami, hypnotikami, antipsychotikami, H1-antihistaminikami, opiátovými derivátmi, barbiturátmi

a alkoholom. Pri podávaní talidomidu v kombinácii s liekmi, ktoré spôsobujú ospalosť, je potrebné postupovať opatrne.

Bradykardický účinok

Keďže talidomid môže vyvolať bradykardiu, je potrebná opatrnosť pri predpisovaní liekov, ktoré majú rovnaký farmakodynamický účinok, ako sú látky indukujúce arytmiu typu torsade de pointes, napríklad betablokátory alebo inhibítory cholínesterázy.

Lieky spôsobujúce periférnu neuropatiu

Lieky, ktoré sa spájajú s periférnou neuropatiou (napr. vinkristín a bortezomib) sa majú pacientom užívajúcim talidomid podávať opatrne.

Hormonálna antikoncepcia

K vzájomnej interakcii talidomidu a hormonálnej antikoncepcie nedochádza. Na 10 zdravých ženách sa vykonala štúdia farmakokinetických profilov noretindrónu a etinylestradiolu po podaní jednej dávky s obsahom 1,0 mg noretindrón acetátu a 0,75 mg etinylestradiolu. Výsledky boli podobné ako pri súčasnom podávaní talidomidu v dávke 200 mg/deň až do ustáleného stavu, tak aj v prípadoch, kedy sa talidomid nepodával. Kombinovaná hormonálna antikoncepcia sa však kvôli zvýšenému riziku venóznej tromboembolickej choroby neodporúča.

Warfarín

Podávanie viacerých dávok talidomidu 200 mg raz denne počas 4 dní nemalo u zdravých dobrovoľníkov vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international normalized ratio, INR). Kvôli zvýšenému riziku trombózy u onkologických pacientov a potenciálnej akcelerácie metabolizmu warfarínu kortikosteroidmi sa však počas kombinovanej liečby talidomidom a prednizónom, ako aj počas prvých týždňov po ukončení takejto liečby, odporúča dôsledné sledovanie hodnôt INR.

Digoxín

K vzájomnej interakcii talidomidu a digoxínu nedochádza. U 18 zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia nemalo podanie viacerých dávok talidomidu 200 mg žiadny zjavný vplyv na farmakokinetiku jednej dávky digoxínu. Navyše, podanie jednej dávky digoxínu 0,5 mg nemá žiadny zjavný vplyv na farmakokinetiku talidomidu. Nie je známe, či sa účinok bude líšiť u pacientov s mnohopočetným myelómom.

Ženy, ktoré môžu otehotnieť/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať jednu účinnú formu antikoncepcie, a to minimálne

4 týždne pred začatím liečby, počas liečby vrátane prerušení liečby a minimálne 4 týždne po ukončení liečby talidomidom (pozri časť 4.4). Ak dôjde u ženy liečenej talidomidom k otehotneniu, liečba sa musí okamžite ukončiť a pacientka sa musí odkázať na špecializovaného alebo skúseného teratológa, ktorý situáciu vyhodnotí a poskytne poradenstvo.

Keďže talidomid sa nachádza v sperme, všetci muži musia v rámci preventívnych opatrení počas liečby, počas prerušenia liečby a minimálne 7 dní po ukončení liečby používať kondóm pri pohlavnom styku s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu.

Vzťahuje sa to aj na muža, ktorý podstúpil vazektómiu.

Ak dôjde k otehotneniu partnerky pacienta, ktorý užíva talidomid, partnerku je nutné poslať k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii, aby vyhodnotil situáciu a poradil.

Tehotenstvo

Talidomid je kontraindikovaný počas tehotenstva a u žien, ktoré môžu otehotnieť, ak nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie tehotenstva (pozri časť 4.3).

Talidomid je silný ľudský teratogén vyvolávajúci časté (približne 30 %) vážne a život ohrozujúce vrodené chyby, ako napríklad: ektromélia (amélia, fokomélia, hemimélia) horných a/alebo dolných končatín, mikrócia s abnormalitou vonkajšieho zvukovodu (nepriechodný alebo chýbajúci), lézie stredného a vnútorného ucha (menej časté), očné lézie (anoftalmia, mikroftalmia), vrodená srdcová chyba, anomálie obličiek. Boli opísané aj iné menej časté abnormality.

Dojčenie

Nie je známe, či sa talidomid vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách potvrdili vylučovanie talidomidu do materského mlieka. Z tohto dôvodu sa má dojčenie počas liečby talidomidom ukončiť.

Fertilita

Štúdie na králikoch nepreukázali vplyv na ukazovatele fertility u samcov a samíc, hoci u samcov bola pozorovaná testikulárna degenerácia.

Thalidomide BMS, podávaný podľa odporúčaného dávkovania, má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Talidomid môže spôsobiť únavu (veľmi časté), závrat (veľmi časté), ospanlivosť (veľmi časté)

a rozmazané videnie (časté) (pozri časť 4.8). Pacietov treba poučiť, že pokiaľ pri liečbe talidomidom pociťujú únavu, majú závraty, sú ospanliví alebo vidia rozmazane, nemajú viesť vozidlá, obsluhovať stroje, ani vykonávať nebezpečné činnosti.

Súhrn bezpečnostného profilu

Možno očakávať, že nežiaduce účinky sa prejavia u väčšiny pacientov užívajúcich talidomid. Najčastejšími pozorovanými nežiaducimi účinkami súvisiacimi s použitím talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom sú: neutropénia, leukopénia, zápcha, ospanlivosť, parestézia, periférna neuropatia, anémia, lymfopénia, trombocytopénia, závrat, dyzestézia, tremor a periférny edém.

Okrem nežiaducich reakcií uvedených vyššie viedlo používanie talidomidu v kombinácii

s dexametazónom v iných klinických štúdiách k veľmi častej nežiaducej reakcii vo forme únavy; častým nežiaducim reakciám vo forme tranzitórnej ischemickej príhody, synkopy, vertiga, hypotenzie, zmeny nálady, úzkosti, rozmazaného videnia, nauzey a dyspepsie; a menej častým nežiaducim reakciám vo forme cerebrovaskulárnej príhody, divertikulárnej perforácie, peritonitídy, ortostatickej hypotenzie a bronchitídy.

Klinicky najzávažnejšie nežiaduce účinky súvisiace s použitím talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo dexametazónom sú nasledovné: hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia, periférna neuropatia, závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi, synkopa, bradykardia a závrat (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Zhrnutie nežiaducich reakcií do tabuľky

V tabuľke č. 3 sú uvedené len nežiaduce reakcie, pri ktorých mohol byť odôvodnene stanovený kauzálny vzťah s liečbou liekom, a ktoré sa zistili počas pivotnej štúdie a na základe skúseností

s liekom po jeho uvedení na trh. Uvedené údaje o frekvencii výskytu sú založené na pozorovaniach počas pivotnej komparatívnej klinickej štúdie, v rámci ktorej sa skúmal účinok talidomidu

v kombinácii s melfalánom a prednizónom u predtým neliečených pacientov s mnohopočetným

myelómom.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každého frekvenčného zoskupenia sú nežiaduce reakcie uvádzané v klesajúcom poradí závažnosti.

Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie (adverse drug reactions, ADR) nahlásené v pivotnej klinickej štúdii s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom a po uvedení na trh

* pozri časť 4.8 popis vybraných nežiaducich účinkov

† zistené z údajov po uvedení lieku na trh

^ Akútna myeloidná leukémia a myelodysplastický syndróm sa pozorovali v jednej klinickej štúdii u pacientov s predtým

neliečeným mnohopočetným myelómom, užívajúcich kombináciu melfalánu, prednizónu a talidomidu (MPT)

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Poruchy krvi a lymfatického systému

Uvedené sú nežiaduce reakcie týkajúce sa hematologických porúch v porovnaní s kontrolnou

skupinou, keďže kontrolná skupina má značný vplyv na tieto poruchy (tabuľka č. 4).

Tabuľka č. 4: Porovnanie hematologických porúch pri kombináciách melfalán

a prednizón (MP) a melfalán, prednizón a talidomid (MPT) v štúdii IFM 99-06 (pozri časť 5.1).

* kritériá WHO

Ďalšie nežiaduce reakcie zo skúseností s talidomidom po uvedení na trh, ktoré sa nepozorovali

v pivotnej štúdii, sú febrilná neutropénia a pancytopénia.

Teratogenita

Riziko vnútromaternicového úmrtia alebo závažných vrodených chýb, najmä fokomélie, je extrémne vysoké. Talidomid sa nesmie užívať v žiadnej fáze tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody

U pacientov liečených talidomidom sa hlásilo zvýšené riziko venóznej tromboembólie (ako je hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia) a arteriálnej tromboembólie (ako je infarkt myokardu

a cerebrovaskulárna príhoda); (pozri časť 4.4).

Periférna neuropatia

Periférna neuropatia je veľmi častá, potenciálne závažná nežiaduca reakcia na liečbu talidomidom, ktorá môže spôsobiť nezvratné poškodenie (pozri časť 4.4). Periférna neuropatia sa vo všeobecnosti vyskytuje po chronickom užívaní lieku počas niekoľkých mesiacov. Existujú však aj hlásenia o jej výskyte po relatívne krátkodobom užívaní. Výskyt neuropatických udalostí vedúcich k vysadeniu, zníženiu dávky alebo prerušeniu sa zvyšuje s kumulatívnymi dávkami a trvaním liečby. Príznaky sa môžu objaviť nejaký čas po ukončení liečby talidomidom a môžu ustupovať len pomaly, prípadne neustúpiť vôbec.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/ Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Zaznamenali sa prípady syndrómu PRES/RPLS. Prejavy a príznaky zahŕňali poruchu zraku, bolesť hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnózu syndrómu PRES/RPLS je nutné potvrdiť vyšetrením mozgu zobrazovacou metódou. U väčšiny hlásených prípadov boli zistené rizikové faktory pre vznik syndrómu PRES/RPLS, vrátane hypertenzie, poškodenia obličiek a súbežného používania vysokých dávok kortikosteroidov a/alebo chemoterapie.

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS)

AML a MDS sa pozorovali v jednej klinickej štúdii u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, užívajúcich kombináciu melfalánu, prednizónu a talidomidu (pozri časť 4.4).

Alergické reakcie a závažné kožné reakcie

Pri použití talidomidu boli hlásené prípady alergických reakcií, ktoré zahŕňali angioedém,

anafylaktickú reakciu a závažné kožné reakcie vrátane SJS, TEN a DRESS. Ak existuje podozrenie na

angioedém, anafylaktickú reakciu, Stevensov-Johnsonov syndróm, TEN alebo DRESS, v liečbe talidomidom sa nesmie pokračovať (pozri časti 4.2 a 4.4).

Staršia populácia

Profil nežiaducich reakcií zaznamenaný u pacientov > 75 rokov liečených talidomidom 100 mg jedenkrát denne bol podobný profilu nežiaducich reakcií pozorovanému u pacientov ≤ 75 rokov liečených talidomidom 200 mg jedenkrát denne (pozri tabuľku č.3). U pacientov vo veku > 75 rokov je však potenciálne riziko vyššej frekvencie závažných nežiaducich reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V literatúre, ktorá sa zaoberá dávkami do 14,4 gramov, bolo hlásených osemnásť prípadov predávkovania. V trinástich z nich užívali pacienti samotný talidomid v množstve od 350 mg do

4 000 mg. U týchto pacientov sa buď neprejavili žiadne príznaky alebo sa prejavili príznaky v podobe ospanlivosti, podráždenosti, „pocitu choroby“ a/alebo bolesti hlavy. U jedného 2-ročného dieťaťa, ktoré užívalo 700 mg, sa okrem ospanlivosti a podráždenosti objavila abnormálna plantárna reakcia. Neboli hlásené žiadne smrteľné prípady a všetci predávkovaní pacienti sa zotavili bez následkov. Na predávkovanie talidomidom neexistuje žiadna špeciálna protilátka. V prípade predávkovania je potrebné sledovať vitálne funkcie pacienta a poskytnúť mu vhodnú podpornú starostlivosť v záujme udržania krvného tlaku a dýchania.