ZEPATIER 50 mg/100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo účinkujúce antivirotiká, antivirotiká na liečbu hepatitídy C, ATC kód: J05AP54.

Mechanizmus účinku

ZEPATIER obsahuje kombináciu dvoch priamo účinkujúcich antivirotík s odlišnými mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie voči cieľovému HCV vo viacerých krokoch životného cyklu vírusu.

Elbasvir je inhibítor HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a tvorbu viriónu. Grazoprevir je inhibítor HCV NS3/4A proteázy, ktorá je potrebná na proteolytické štiepenie

polyproteínu kódovaného HCV (na dozreté formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nevyhnutná pre replikáciu vírusu. V biochemickej analýze grazoprevir inhiboval proteolytickú aktivitu rekombinantných enzýmov proteázy NS3/4A z HCV genotypu 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50

v rozmedzí od 4 do 690 pM. Protivírusová aktivita

Hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikónom s ^{úplnou dĺžkou alebo chimérickým}

replikónom kódujúcim sekvencie NS5A alebo NS3 z referenčných sekvencií a klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru v referenčných sekvenciách GT 1a, GT 1b a GT 4 a klinických izolátoch v bunkách s replikónom

Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre pre genotypy 1a, 1b a 4 sa izolovali replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči

elbasviru a grazopreviru.

Pri elbasvire bola jeho protivírusová aktivita v replikónoch HCV genotypu 1a znížená samostatnými substitúciami Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N v NS5A 6- až 2 000-násobne. V replikónoch genotypu 1b sa samostatnými substitúciami L31F a Y93H v NS5A znížila protivírusová aktivita

elbasviru 17-násobne. V replikónoch genotypu 4 sa samostatnými substitúciami L30S, M31V a Y93H v NS5A znížila protivírusová aktivita elbasviru 3- až 23-násobne. Pri HCV genotype 1a, 1b alebo 4 sa kombináciami substitúcií spojených s rezistenciou voči elbasviru vo všeobecnosti ďalej znižovala

protivírusová aktivita elbasviru.

Pri grazoprevire bola jeho protivírusová aktivita v replikónoch HCV genotypu 1a znížená samostatnými substitúciami D168A/E/G/S/V v NS3 2- až 81-násobne. V replikónoch genotypu 1b sa samostatnými substitúciami F43S, A156S/T/V a D168A/G/V v NS3 znížila protivírusová aktivita grazopreviru 3- až 375-násobne. V replikónoch genotypu 4 sa samostatnými substitúciami D168A/V v NS3 znížila protivírusová aktivita grazopreviru 110- až 320-násobne. Pri replikónoch HCV genotypu 1a, 1b alebo 4 sa kombináciami substitúcií spojených s rezistenciou voči grazopreviru vo všeobecnosti ďalej znižovala protivírusová aktivita grazopreviru.

V klinických štúdiách

V združenej analýze osôb liečených režimami obsahujúcimi elbasvir/grazoprevir alebo elbasvir + grazoprevir s ribavirínom alebo bez neho v klinických štúdiách fázy 2 a 3 sa analýzy rezistencie vykonali u 50 osôb, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu a u ktorých boli k dispozícii údaje týkajúce sa sekvencií (6 s virologickým zlyhaním počas liečby, 44 s relapsom po ukončení liečby).

Substitúcie získané počas liečby pozorované v populáciách vírusu týchto osôb na základe genotypov sú uvedené v tabuľke 6. Substitúcie získané počas liečby sa zistili v obidvoch cieľových miestach

liečiv na HCV u 23/37 (62 %) osôb s genotypom 1a, u 1/8 (13 %) osôb s genotypom 1b a u 2/5 (40 %) osôb s genotypom 4.

*Referenčné sekvencie pre NS5A na 28. aminokyseline sú M (genotyp 1a) a L (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d).

†Referenčné sekvencie pre NS5A na 31. aminokyseline sú L (genotyp 1a a genotyp 1b) a M (genotyp 4a a 4d).

‡Referenčné sekvencie pre NS5A na 58. aminokyseline sú H (genotyp 1a) a P (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d).

Skrížená rezistencia

Elbasvir je účinný in vitro proti substitúciám M28V a Q30L v NS5A genotypu 1a, substitúciám L28M/V, R30Q, L31V, Y93C v NS5A genotypu 1b a substitúcii M31V v NS5A genotypu 4, ktoré

spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom NS5A. Vo všeobecnosti môžu ostatné substitúcie

v NS5A spôsobujúce rezistenciu voči inhibítorom NS5A tiež spôsobiť rezistenciu voči elbasviru. Substitúcie v NS5A spôsobujúce rezistenciu voči elbasviru môžu znížiť protivírusovú aktivitu ostatných inhibítorov NS5A.

Grazoprevir je účinný in vitro proti nasledujúcim substitúciám v NS3 genotypu 1a, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je

účinný in vitro proti nasledujúcim substitúciám v NS3 genotypu 1b, ktoré spôsobujú rezistenciu voči

ostatným inhibítorom proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Niektoré

substitúcie A156 a D168 v NS3 spôsobujú zníženú protivírusovú aktivitu grazopreviru ako aj

ostatných inhibítorov proteázy NS3/4A.

Substitúcie spojené s rezistenciou voči inhibítorom NS5B neovplyvňujú aktivitu elbasviru alebo grazopreviru.

Pretrvávanie substitúcií spojených s rezistenciou

Pretrvávanie substitúcií aminokyselín v NS5A získaných počas liečby elbasvirom a substitúcií aminokyselín v NS3 získaných počas liečby grazoprevirom sa hodnotilo s použitím sekvenovania populácie (alebo Sanger) v štúdiách fázy 2 a 3 u osôb infikovaných genotypom 1, u ktorých na cieľovom mieste pre liečivo na víruse došlo počas liečby k substitúcii spojenej s rezistenciou

a u ktorých boli k dispozícii údaje počas minimálne 24 týždňov po ukončení liečby.

Vírusové populácie so substitúciami v NS5A spojenými s rezistenciou získanými počas liečby zvyčajne pretrvávali dlhšie ako substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou. Medzi osobami infikovanými genotypom 1a substitúcie v NS5A spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami

u 95 % (35/37) osôb počas kontroly v 12. týždni a u 100 % (9/9) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami infikovanými genotypom 1b substitúcie v NS5A spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 100 % (7/7) osôb počas kontroly v 12. týždni a u 100 % (3/3) osôb

počas kontroly v 24. týždni.

Medzi osobami infikovanými genotypom 1a substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 31 % (4/13) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami

infikovanými genotypom 1b substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými

hladinami u 50 % (1/2) osôb počas kontroly v 24. týždni.

Z dôvodu obmedzeného počtu osôb infikovaných genotypom 4 so substitúciami v NS5A a NS3 spojenými s rezistenciou získanými počas liečby nie je pri tomto genotype možné určiť tendenciu pretrvávania substitúcií získaných počas liečby.

Dlhodobý klinický vplyv vzniku alebo pretrvávania vírusu obsahujúceho substitúcie spojené s rezistenciou voči ZEPATIERU nie je známy.

Vplyv východiskového polymorfizmu HCV na odpoveď na liečbu

V združených analýzach osôb, ktoré dosiahli SVR12 alebo splnili kritérium virologického zlyhania sa hodnotili prevalencia a vplyv polymorfizmov NS5A (vrátane M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N) a polymorfizmov NS3 (substitúcie v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132,

155, 156, 158, 168, 170 a 175), ktoré vyvolali viac ako 5-násobné zníženie protivírusovej aktivity

elbasviru, resp. grazopreviru in vitro. Pozorované rozdiely v odpovediach na liečbu podľa liečebného režimu v špecifických populáciách pacientov s prítomnými alebo chýbajúcimi východiskovými polymorfizmami NS5A alebo NS3 sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: SVR u osôb infikovaných GT 1a, GT 1b alebo predtým liečených osôb infikovaných GT 4 s východiskovými polymorfizmami NS5A alebo NS3

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť elbasviru/grazopreviru (podávaných súbežne ako kombinácia fixnej dávky; EBR/GZR) alebo elbasviru + grazopreviru (podávaných súbežne ako samostatné liečivá; EBR + GZR) sa hodnotili v 8 klinických štúdiách u dospelých a v 1 klinickej štúdii u pediatrických pacientov

u približne 2 000 osôb (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Štúdie vykonané so ZEPATIEROM

• EBR/GZR* počas 12 týždňov (N = 316)

• placebo počas 12 týždňov (N = 105)

• EBR/GZR počas 12 týždňov (N = 218)

• EBR* + GZR* počas 12 týždňov (N = 122)

• placebo počas 12 týždňov (N = 113)

• EBR* + GZR* počas 8

• EBR* + GZR* + RBV^†

• EBR* + GZR* počas 12 týždňov (N = 14)

• EBR* + GZR* + RBV^†

• EBR/GZR počas 12 (N

• EBR/GZR + RBV^†

• EBR* + GZR* + RBV^†

• EBR/GZR počas 12 týždňov (N = 201)

• placebo počas 12

• EBR/GZR počas 12

GT = genotyp.

TN = predtým neliečení.

TE = predtým liečení (zlyhanie predchádzajúcej liečby interferónom [IFN] alebo peginterferónom alfa [peg-IFN] s ribavirínom (RBV) alebo bez neho alebo neznášanlivosť predchádzajúcej liečby).

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = súbežné podávanie ako fixná kombinácia

dávky; EBR + GZR = súbežné podávanie separátne, ako samostatné liečivá.

^†RBV bol podávaný v celkovej dennej dávke 800 mg až 1 400 mg na základe telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

^‡Zlyhanie predchádzajúcej liečby boceprevirom, telaprevirom alebo simeprevirom v kombinácii s peg-IFN + RBV.

Trvalá virologická odpoveď (sustained virologic response, SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách a bola definovaná ako hladina HCV RNA menej ako spodná hranica kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml okrem štúdií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) v 12. týždni po ukončení liečby (SVR12).

Medzi osobami infikovanými genotypom 1b alebo iným genotypom 1 bol medián veku 55 rokov (rozmedzie: 22 až 82); 61 % osôb bolo mužov; 60 % bolo bielej rasy; 20 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 6 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 82 % osôb bolo predtým neliečených, 18 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m²;

64 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 22 % malo cirhózu;71 %

malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 18 % malo koinfekciu HCV/HIV-1.

Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1b liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir

počas 12 týždňov sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: SVR u osôb infikovaných genotypom 1b^†¶

†Zahŕňa štyri osoby infikované podtypmi genotypu 1 inými ako je 1a alebo 1b.

¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER.

*Zahŕňa osoby s virologickým prielomom.

‡Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, vypadli zo sledovania alebo vylúčené

osoby.

Medzi osobami infikovanými genotypom 1a bol medián veku 54 rokov (rozmedzie: 19 až 76); 71 % osôb bolo mužov; 71 % bolo bielej rasy; 22 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 9 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 74 % osôb bolo predtým neliečených, 26 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 27 kg/m²; 75 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 23 % malo cirhózu;72 % malo non-C/C IL28B alely

(CT alebo TT); 30 % malo koinfekciu HCV/HIV-1.

Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1a liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: SVR u osôb infikovaných genotypom 1a^¶

¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER.

*Zahŕňa osoby s virologickým prielomom.

^‡Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, vypadli zo sledovania alebo vylúčené

osoby.

^†Zahŕňa osoby s východiskovými sekvenovanými údajmi a ktoré buď dosiahli SVR počas 12 týždňov, alebo splnili kritérium virologického zlyhania.

§Polymorfizmy GT 1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.

Medzi osobami infikovanými genotypom 4 bol medián veku 51 rokov (rozmedzie: 28 až 75); 66 % osôb bolo mužov; 88 % bolo bielej rasy; 8 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 11 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 77 % osôb bolo predtým neliečených, 23 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 25 kg/m²; 56 % malo východiskové

hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 22 % malo cirhózu;73 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 40 % malo koinfekciu HCV/HIV-1.

Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 4 liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené

v tabuľke 11.

Tabuľka 11: SVR u osôb infikovaných genotypom 4^¶

¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE a C-SCAPE.

*Zahŕňa osoby s virologickým prielomom.

†Obe osoby s relapsom mali východiskovú HCV RNA > 800 000 IU/ml.

‡Obe osoby, ktoré nedosiahli SVR z dôvodov iných ako je virologické zlyhanie, mali východiskovú HCV RNA

<= 800 000 IU/ml.

^§Zahŕňa 1 osobu zo štúdie C-SCAPE so stavom cirhózy “neznámy”.

Klinická štúdia u osôb s pokročilým chronickým ochorením obličiek s infekciou CHC genotypu 1

V štúdii C-SURFER sa celková SVR dosiahla u 94 % (115/122) osôb dostávajúcich EBR + GZR

počas 12 týždňov.

Pediatrická populácia

Účinnosť ZEPATIERU sa hodnotila v otvorenej klinickej štúdii u 22 pediatrických osôb vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov, koré dostávali ZEPATIER počas 12 týždňov. Osoby infikované HCV GT 1a s jednou alebo viacerými východiskovými substitúciami v NS5A spojenými s rezistenciou boli

zo štúdie vylúčené.

V tejto štúdii boli predtým neliečené alebo predtým liečené osoby vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s CHC genotypom 1 alebo 4 bez cirhózy liečené ZEPATIEROM počas 12 týždňov. Medián veku bol 13,5 rokov (rozsah: 12 až 17); 50 % bolo žien; 95 % bolo bielej rasy; rozsah telesnej hmotnosti bol 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % malo genotyp 1 a 4,5 % malo genotyp 4; 63,6 % bolo predtým neliečených, 36,4 % bolo predtým liečených; 45,5 % malo východiskové hladiny HCV RNA

vyššie ako 800 000 IU/ml. Celková miera SVR12 bola 100 % (22/22). Bezpečnosť, farmakokinetika

a účinnosť pozorované v tejto štúdii boli porovnateľné s tými pozorovanými u dospelých.

Absorpcia

Po podaní elbasviru/grazopreviru osobám infikovaným HCV sa maximálne plazmatické koncentrácie elbasviru objavujú pri mediáne Tmax ^{3 hodiny (rozmedzie 3 až 6 hodín);} maximálne plazmatické koncentrácie grazopreviru pri mediáne Tmax ^{2 hodiny (rozmedzie 30 minút až 3 hodiny).} Odhadovaná

absolútna biologická dostupnosť elbasviru je 32 %. Absolútna biologická dostupnosť grazopreviru po

jednorazovej dávke 200 mg bola v rozsahu 15 – 27 % a po viacnásobnom podaní dávky 200 mg v rozsahu 20 – 40 %.

V porovnaní so stavom nalačno viedlo podanie jednorazovej dávky elbasviru/grazopreviru s jedlom

s vysokým obsahom tukov (900 kcal, 500 kcal z tuku) u zdravých osôb k ^{zníženiam AUC}0-inf elbasviru o ^{približne 11} % a Cmax o ^{približne 15} % a k ^{zvýšeniam AUC}0-inf ^{grazopreviru približne 1,5}-násobne

a Cmax ^{približne 2,8}-násobne. Tieto rozdiely v expozícii elbasviru a grazopreviru nie sú klinicky významné, elbasvir/grazoprevir sa preto môžu užívať bez ohľadu na jedlo.

Farmakokinetika elbasviru je podobná u zdravých osôb a osôb s infekciou HCV. Expozície grazopreviru po perorálnom podaní sú približne 2-násobne vyššie u osôb infikovaných HCV v porovnaní so zdravými osobami.

Na základe populačného farmakokinetického modelovania u osôb infikovaných HCV bez cirhózy bol geometrický priemer AUC0-24 elbasviru v ^{rovnovážnom stave pri dávke 50} mg 2 180 ^nM•hod a Cmax 137 nM a geometrický priemer AUC0-24 grazopreviru v ^{rovnovážnom stave pri dávke 100} mg

1 860 ^{nM•hod a} Cmax 220 nM. Po podávaní elbasviru/grazopreviru jedenkrát denne osobám

infikovaným HCV sa rovnovážny stav pri elbasvire a grazoprevire dosiahol približne v priebehu 6 dní. Distribúcia

Elbasvir (> 99,9 %) a grazoprevir (98,8 %) sa vo veľkej miere viažu na ľudské plazmatické ^{bielkoviny. Elbasvir a aj grazoprevir sa viažu na ľudský sérový albumín aα}1^{-kyslý glykoproteín.} Väzba na plazmatické bielkoviny u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je

významne zmenená. Eliminácia

Geometrický priemer zdanlivého terminálneho biologického polčasu (% variačný koeficient geometrického priemeru) u osôb infikovaných HCV je približne 24 (24 %) hodín pri dávke 50 mg elbasviru a približne 31 (34 %) hodín pri dávke 100 mg grazopreviru.

Metabolizmus

Elbasvir a grazoprevir sa čiastočne eliminujú oxidatívnym metabolizmom, primárne prostredníctvom CYP3A. V ľudskej plazme sa nezistili žiadne cirkulujúce metabolity elbasviru ani grazopreviru.

Exkrécia

Hlavná cesta eliminácie elbasviru a grazopreviru je prostredníctvom stolice s takmer celou (> 90 %)

rádioaktívne značenou dávkou vylúčenou v stolici v porovnaní s < 1 % v moči.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika elbasviru bola približne dávkovo úmerná v rozmedzí dávok 5 – 100 mg jedenkrát denne. Farmakokinetika grazopreviru sa zvyšuje viac ako dávkovo úmerným spôsobom v rozmedzí dávok 10 – 800 mg jedenkrát denne u osôb infikovaných HCV.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Porucha funkcie obličiek

U osôb, ktoré neboli infikované HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR

< 30 ml/min/1,73 m²), ktoré neboli na dialýze, boli hodnoty AUC elbasviru zvýšené o 86 %

a grazopreviru o 65 % v porovnaní s osobami, ktoré neboli infikované HCV s normálnou funkciou

obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). U osôb, ktoré neboli infikované HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek závislou od dialýzy, boli hodnoty AUC elbasviru a grazopreviru nezmenené

v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Vo vzorkách dialyzátu nebolo možné kvantifikovať koncentrácie elbasviru. Počas 4-hodinovej dialýzy bolo v dialyzáte vylúčených menej

ako 0,5 % grazopreviru.

V analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov infikovaných HCV bola AUC elbasviru o 25 % a grazopreviru o 10 % vyššia u pacientov závislých od dialýzy a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí neboli závislí od dialýzy, bola AUC elbasviru o 46 % a grazopreviru o 40 % vyššia v porovnaní s AUC elbasviru a grazopreviru u pacientov bez ťažkej poruchy funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

U osôb, ktoré neboli infikované HCV s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A [CP-A], skóre 5 - 6), bola AUC0-inf ^{elbasviru znížená} o 40 % a AUC0-24 grazopreviru v ^rovnovážnom stave zvýšená o 70 % v porovnaní s príslušnými zdravými osobami.

U osôb, ktoré neboli infikované HCV so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B [CP-B], skóre 7 - 9) a ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C [CP-C], ^{skóre 10 - 15),bola AUC elbasviru znížená o28 % a 12 % vuvedenom poradí, zatiaľ čo AUC}0-24 grazopreviru v rovnovážnom stave bola zvýšená 5-násobne a 12-násobne v uvedenom poradí,

v porovnaní s príslušnými zdravými osobami (pozri časti 4.2 a 4.3).

Analýzy populačnej FK ^{pacientov infikovaných HCV v} štúdiách fázy 2 a ^{3 preukázali}, že AUC0-24

grazopreviru v rovnovážnom stave bola zvýšená o približne 65 % u pacientov infikovaných HCV

s kompenzovanou cirhózou (všetci s CP-A) v porovnaní s pacientmi infikovanými HCV bez cirhózy,

zatiaľ čo AUC elbasviru v rovnovážnom stave bola podobná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetiky elbasviru a grazopreviru sa hodnotili u 22 pediatrických osôb vo veku 12 rokov a starších, ktoré dostávali dennú dávku ZEPATIERU (50 mg elbasviru/100 mg grazopreviru).

Expozície elbasviru a grazopreviru u pediatrických osôb boli porovnateľné s tými pozorovanými

u dospelých.

U pediatrických osôb vo veku 12 rokov a ^{starších bol geometric}ký priemer AUC0-24 elbasviru

v ^{rovnovážnom stave} pri dávke 50 mg 2 410 ^nM•hod a Cmax 190 nM a geometrický priemer AUC0-24 grazopreviru v ^{rovnovážnom stave pri dávke 100} mg bol 1 450 ^{nM•hod a} Cmax 246 nM.

Staršie osoby

V analýzach populačnej farmakokinetiky sa u osôb vo veku ≥ 65 rokov odhadla o 16 % vyššia AUC

elbasviru a o 45 % vyššia AUC grazopreviru v porovnaní s osobami vo veku menej ako 65 rokov. Tieto zmeny nie sú klinicky významné, preto sa na základe veku neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pohlavie

V analýzach populačnej farmakokinetiky sa u žien odhadla o 50 % vyššia AUC elbasviru a o 30 % vyššia AUC grazopreviru v porovnaní s mužmi. Tieto zmeny nie sú klinicky významné, preto sa na základe pohlavia neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.4).

Telesná hmotnosť/BMI

V analýzach populačnej farmakokinetiky sa neobjavil žiadny vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku elbasviru. Odhadlo sa, že AUC grazopreviru u osoby s telesnou hmotnosťou 53 kg je o 15 % vyššia v porovnaní s osobou s telesnou hmotnosťou 77 kg. Táto zmena nie je pre grazoprevir klinicky významná. Na základe telesnej hmotnosti/BMI sa preto neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.4).

Rasa/etnická príslušnosť

V analýzach populačnej farmakokinetiky sa u osôb ázijskej rasy odhadla o 15 % vyššia AUC elbasviru

a o 50 % vyššia AUC grazopreviru v porovnaní s osobami bielej rasy. Odhady expozície elbasviru a grazopreviru pri populačnej farmakokinetike boli porovnateľné medzi osobami bielej

a čiernej/afroamerickej rasy. Tieto zmeny nie sú klinicky významné, preto sa na základe rasy/etnickej príslušnosti neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.4).

Jadro tablety laurylsíran sodný

polyetylénglykol-sukcinát vitamínu E kopovidón

hypromelóza mikrokryštalická celulóza manitol (E 421)

monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy chlorid sodný

koloidný bezvodý oxid kremičitý

strearát horečnatý

Filmový obal monohydrát laktózy hypromelóza

oxid titaničitý

triacetín

žltý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172) čierny oxid železitý (E 172) karnaubský vosk

Neaplikovateľné.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Až do použitia

uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tablety sú balené v škatuli obsahujúcej dve (2) papierové karty, každá papierová karta obsahuje (2) hliníkové blistre po 7 tabliet zalepené do papierovej karty, celkovo 28 tabliet.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.