Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiandrogény, ATC kód: L02BB05 Mechanizmus účinku

Apalutamid je perorálne podávaný selektívny inhibítor androgénneho receptora (AR), ktorý sa viaže priamo na doménu AR viažucu ligand. Apalutamid bráni nukleárnej translokácii AR, inhibuje väzbu DNA, bráni transkripcii sprostredkovanej AR a chýba mu aktivita agonistu androgénneho receptora. Liečba apalutamidom znižuje proliferáciu nádorových buniek a zvyšuje apoptózu, čo vedie k silnej protinádorovej aktivite. Jeden z hlavných metabolitov, N-demetyl apalutamid, vykazoval jednu tretinu aktivity apalutamidu in vitro.

Kardiálna elektrofyziológia

Účinok apalutamidu 240 mg jedenkrát denne na QTc interval bol hodnotený v otvorenej, nekontrolovanej, multicentrickej, jednoramennej klinickej štúdii zameranej na QT u 45 pacientov

s CRPC. V rovnovážnom stave bola maximálna priemerná zmena QTcF oproti východiskovej hodnote 12,4 ms (2-stranná 90 % horná IS 16,0 ms). Analýza vplyvu expozície na QT naznačila nárast QTcF

v závislosti od koncentrácie apalutamidu a jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť apalutamidu bola stanovená v dvoch randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3, v štúdii ARN-509-003 (nmCRPC) a 56021927PCR3002 (mHSPC).

TITAN: Metastatický, hormonálne citlivý karcinóm prostaty (mHSPC)

TITAN bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, mnohonárodná, multicentrická klinická štúdia, v ktorej bolo 1052 pacientov s mHSPC (1:1) randomizovaných, aby dostávali perorálne buď apalutamid v dávke 240 mg jedenkrát denne (N = 525) alebo placebo jedenkrát denne (N = 527). Vyžadovalo sa, aby mali všetci pacienti najmenej jednu kostnú metastázu potvrdenú kostným skenom Technetium 99m. Pacienti boli vylúčení, ak bola oblasť metastáz obmedzená buď na lymfatické uzliny alebo vnútorné orgány (napr. pečeň alebo pľúca). Všetci pacienti v štúdii TITAN dostávali súbežne analóg GnRH alebo mali predchádzajúcu bilaterálnu orchiektómiu. Približne 11 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu docetaxelom (maximum 6 cyklov, posledná dávka ≤ 2 mesiace pred randomizáciou a zachovaná odpoveď pred randomizáciou). Vylučovacie kritériá zahŕňali známe mozgové metastázy; predchádzajúcu liečbu inými antiandrogénmi novej generácie (napr. enzalutamid), inhibítormi CYP17 (napr. abiraterón acetát), imunoterapiou (napr. sipuleucel-T), rádiofarmakami alebo inými spôsobmi liečby karcinómu prostaty; anamnézu záchvatu alebo stavu, ktorý môže byť predispozíciou na záchvat. Pacienti boli stratifikovaní podľa Gleasonovho skóre pri stanovení diagnózy, predchádzajúceho použitia docetaxelu a podľa regiónu sveta. Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s veľkoobjemovým aj maloobjemovým mHSPC. Veľkoobjemové ochorenie bolo definované buď ako viscerálne metastázy a najmenej 1 kostná lézia alebo najmenej 4 kostné lézie s minimálne 1 kostnou léziou mimo chrbtice alebo panvy. Maloobjemové ochorenie bolo definované ako prítomnosť kostnej lézie (lézií), ktoré nespĺňali definíciu veľkoobjemového ochorenia.

Pacienti boli rozdelení do liečebných skupín rovnomerne podľa nasledujúcich demografických charakteristík a východiskových charakteristík ochorenia. Medián veku bol 68 rokov (rozmedzie 43 až

94) a 23 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo viac. Rasová distribúcia bola 68 % belosi, 22 % Aziati a 2 % černosi. Šesťdesiattri percent (63 %) pacientov malo veľkoobjemové ochorenie a 37 % malo maloobjemové ochorenie. Šestnásť percent (16 %) pacientov podstúpilo predchádzajúci chirurgický zákrok, rádioterapiu prostaty alebo oboje. Väčšina pacientov mala Gleasonovo skóre 7 alebo viac (92 %). Šesťdesiatosem percent (68 %) pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu antiandrogénom prvej generácie v nemetastatickom prostredí. Napriek tomu, že v úvode neboli stanovené kritériá pre kastračnú rezistenciu, 94 % pacientov preukázalo pokles prostatického špecifického antigénu (PSA) od začatia androgénnej deprivačnej liečby (ADT) do prvej dávky apalutamidu alebo placeba. Všetci pacienti okrem jedného zo skupiny s placebom mali pri vstupe do

štúdie skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 alebo 1. Medzi pacientmi, ktorí prerušili skúšanú liečbu (N = 271 pre placebo a N = 170 pre Erleadu), bola v oboch skupinách najčastejším dôvodom prerušenia progresia ochorenia. Väčší podiel (73 %) pacientov s placebom dostal následnú protinádorovú liečbu v porovnaní s pacientmi liečenými Erleadou (54 %).

Hlavnými mierami účinnosti použitými v štúdii boli celkové prežívanie (OS) a prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS). Výsledky účinnosti zo štúdie TITAN sú zhrnuté v tabuľke 2 a na obrázkoch 1 a 2.

Tabuľka 2: Súhrn výsledkov účinnosti – populácia ITT s mHSPC (TITAN)

Cieľový ukazovateľ	Erleada N = 525	Placebo N = 527
Celkové prežívanie
Úmrtia (%)	83 (16 %)	117 (22 %)
Medián, mesiace (95 % IS)	NO (NO, NO)	NO (NO, NO)
Pomer rizika (95 % IS)a	0,671 (0,507; 0,890)
Hodnota pb	0,0053
Prežívanie bez rádiografickej progresie
Progresia ochorenia alebo smrť (%)	134 (26 %)	231 (44 %)
Medián, mesiace (95 % IS)	NO (NO, NO)	22,08 (18,46; 32,92)
Pomer rizika (95 % IS)a	0,484 (0,391; 0,600)
Hodnota pb	< 0,0001

a Pomer rizika je zo stratifikovaného modelu proporcionálnych rizík. Pomer rizika < 1 uprednostňuje aktívnu liečbu.

b hodnota p je z log-rank testu stratifikovaného podľa Gleasonovho skóre pri stanovení diagnózy (≤ 7 verzus > 7), regiónu (NA/EU verzus iné krajiny) a predchádzajúceho použitia docetaxelu (áno verzus nie).

NO = nemožno odhadnúť

Štatisticky významné zlepšenie OS a rPFS sa preukázalo u pacientov randomizovaných na liečbu Erleadou v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo. Konzistentné zlepšenie rPFS sa pozorovalo vo všetkých podskupinách pacientov vrátane veľkoobjemového alebo maloobjemového ochorenia, predchádzajúceho použitia docetaxelu (áno alebo nie), veku (< 65, ≥ 65 alebo ≥ 75 rokov), východiskovej hodnoty PSA nad mediánom (áno alebo nie) a počtu kostných lézií (≤ 10 alebo > 10).

Obrázok 1: Kaplanov-Meierov diagram celkového prežívania (OS); populácia ITT s mHSPC (TITAN)

Obrázok 2: Kaplanov-Meierov diagram prežívania bez rádiografickej progresie (rPFS); populácia ITT s mHSPC (TITAN)

Liečba Erleadou štatisticky významne oneskorila začatie cytotoxickej chemoterapie (HR = 0,391, IS = 0,274, 0,558; p < 0,0001), čo viedlo k 61 % zníženiu rizika pre subjekty v liečebnom ramene

v porovnaní s placebom.

SPARTAN: Nemetastatický karcinóm prostaty rezistentný na kastráciu (nmCRPC)

Celkovo bolo 1207 subjektov s nmCRPC randomizovaných v pomere 2:1 a následne dostávali buď apalutamid perorálne v dávke 240 mg jedenkrát denne v kombinácii s androgénnou deprivačnou liečbou (ADT) (medikamentóznou kastráciou alebo predchádzajúcou chirurgickou kastráciou) alebo placebom v kombinácii s ADT v multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii (štúdia

ARN-509-003). Pacienti zaradení do štúdie mali čas do zdvojnásobenia prostatického špecifického antigénu (PSADT) ≤ 10 mesiacov, a preto sa považujú za osoby s vysokým rizikom bezprostredného metastatického ochorenia a úmrtia na rakovinu prostaty. Všetci pacienti, ktorí nepodstúpili chirurgickú kastráciu, dostávali ADT nepretržite počas celej štúdie. Výsledky PSA boli zaslepené a neboli použité na ukončenie liečby. Pacienti randomizovaní do oboch liečebných skupín mali pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia definovanej zaslepeným centrálnym zobrazovacím hodnotením (BICR), do iniciácie novej liečby, neprijateľnej toxicity alebo odstúpenia zo štúdie.

Pacienti boli rozdelení medzi liečebné skupiny rovnomerne podľa nasledujúcich demografických charakteristík a východiskových charakteristík ochorenia. Medián veku bol 74 rokov (rozsah 48 až 97) a 26 % pacientov bolo vo veku 80 rokov alebo viac. Rozdelenie podľa rasy bolo 66 % belosi, 5,6 % černosi, 12 % ázijská rasa a 0,2 % iná. Sedemdesiatsedem percent (77 %) pacientov v oboch liečebných skupinách malo predtým operáciu alebo rádioterapiu prostaty. Väčšina pacientov mala Gleasonovo skóre 7 alebo viac (81 %). Pätnásť percent (15 %) pacientov malo na začiatku štúdie

< 2 cm panvové lymfatické uzliny. Sedemdesiattri percent (73 %) pacientov dostalo predchádzajúcu

liečbu antiandrogénom prvej generácie; 69 % pacientov dostalo bikalutamid a 10 % pacientov dostávalo flutamid. Všetci zaradení pacienti boli potvrdení ako nemetastatickí zaslepeným centrálnym zobrazovacím hodnotením a pri zaradení do štúdie mali výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 alebo 1.

Prežitie bez metastáz (MFS) bolo primárnym koncovým ukazovateľom definovaným ako čas od randomizácie až po prvý dôkaz vzdialených metastáz v kostiach alebo mäkkých tkanivách potvrdených BICR alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr. Liečba Erleadou výrazne zlepšila MFS. Erleada znížila relatívne riziko vzdialených metastáz alebo úmrtia o 70 %

v porovnaní s placebom (HR = 0,30; 95 % IS: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Stredná hodnota MFS pre Erleadu bola 41 mesiacov a pre placebo bola 16 mesiacov (pozri obrázok 3). Konzistentné zlepšenie MFS bolo s Erleadou pozorované vo všetkých vopred definovaných podskupinách, vrátane veku, rasy, pôvodu, nodálneho stavu, predchádzajúceho počtu hormonálnych liečob, východiskovej hodnoty PSA, času zdvojnásobenia PSA, východiskovej hodnoty ECOG a použitia liekov na zachovanie kostí.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežitia bez metastáz (MFS) v štúdii ARN-509-003

Pacienti liečení Erleadou a ADT vykazovali významné zlepšenie oproti pacientom liečeným samotným ADT pre nasledujúce sekundárne koncové ukazovatele: čas do metastáz (HR = 0,28, 95 % IS: 0,23; 0,34, p < 0,0001), prežitie bez progresie (PFS) (HR = 0,30, 95 % IS: 0,25, 0,36; p < 0,0001);

čas do symptomatickej progresie (HR = 0,45, 95 % IS: 0,32, 0,63; p <0,0001) a trend celkového prežitia (OS) (HR = 0,70, 95 % IS: 0,47, 1,04; p = 0,0742).

Čas do symptomatickej progresie bol definovaný ako čas od randomizácie po vznik udalosti súvisiacej so skeletom, bolesť/príznaky vyžadujúce iniciáciu novej systémovej protinádorovej liečby alebo lokálnu/regionálnu nádorovú progresiu vyžadujúcu rádioterapiu/chirurgický zákrok. Napriek tomu, že celkový počet prípadov bol malý, rozdiel medzi dvoma skupinami bol dostatočne veľký na to, aby dosiahol štatistický význam. V skupine s apalutamidom došlo u 64 (7,9 %) pacientov

k symptomatickej progresii v porovnaní so 63 (16 %) v skupine s placebom, s pomerom rizika 0,447 (95 % IS: 0,315; 0,634), čím bola splnená predpísaná hranica účinnosti podľa O’Brien Fleminga pre

významnosť, p < 0,00008. Medián času do symptomatickej progresie nebol dosiahnutý ani v jednej z liečebných skupín.

V skupine s apalutamidom zomrelo 62 (7.7 %) pacientov v porovnaní so 42 (10,5 %) pacientmi

v skupine s placebom. Medián prežívania v skupine s apalutamidom nebol dosiahnutý v porovnaní s 39,03 mesiacmi s 95 % IS (39,03; NE) v skupine s placebom. Vo vopred definovanej predbežnej analýze nebol dosiahnutý štatistický význam v celkovom prežívaní.

Prežitie po progresii (PFS-2, definované ako čas do progresie ochorenia po prvej následnej liečbe alebo do úmrtia) bolo dlhšie u pacientov liečených Erleadou v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (HR = 0,489; 95 % IS: 0,361, 0,662; p < 0,0001).

Neboli pozorované žiadne štatisticky významné rozdiely v zmene oproti východiskovej analýze Funkčného hodnotenia liečby karcinómu – prostata (FACT-P) pre celkové skóre alebo niektorú

z podskupín medzi pacientmi liečenými Erleadou pridanou k ADT v porovnaní s placebom s ADT.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Erleadou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre pokročilé štádium karcinómu prostaty. Informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2.