Otulfi 130 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a) na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, 1. ktorí napriek úplnej a primeranej liečbe kortikosteroidmi alebo imunosupresívami na túto liečbu neodpovedali, alebo ktorí túto liečbu netolerujú alebo je u nich táto liečba z liečebných dôvodov kontraindikovaná a nie sú vhodní na liečbu infliximabom, alebo im je liečba infliximabom kontraindikovaná. 2. alebo u ktorých odpoveď na terapiu infliximabom bola neadekvátna alebo došlo k strate odpovede alebo takúto terapiu infliximabom netolerujú. Hradená liečba sa môže indikovať na Gastroenterologickej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava – nemocnica sv. Cy…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Otulfi 26 ml/130 mg
Crohnova choroba u dospelých
Otulfi je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu alebo na terapiu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa – TNFα bola neadekvátna, alebo došlo k strate odpovede, alebo takúto terapiu netolerujú.
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Otulfi je indikovaný na liečbu pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou vo veku 2 rokov a starších, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu alebo biologickú terapiu bola neadekvátna alebo takúto terapiu netolerujú.
Ulcerózna kolitída
Liek Otulfi je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou, u ktorých odpoveď na konvenčnú terapiu alebo biologickú terapiu bola neadekvátna, alebo takúto terapiu netolerujú.
Otulfi koncentrát na infúzny roztok je určený na podávanie pod vedením a dozorom lekárov, ktorí
majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy. Otulfi koncentrát na infúzny roztok sa má použiť iba na intravenóznu indukčnú dávku.
Dávkovanie
Crohnova choroba a ulcerózna kolitída
Liečba liekom Otulfi sa má začať jednorazovou intravenóznou dávkou na základe telesnej hmotnosti. Infúzny roztok sa má skladať z počtu injekčných liekoviek Otulfi 130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 1 (prípravu pozri v časti 6.6).
Tabuľka 1: Úvodná intravenózna dávka lieku Otulfi
| Telesná hmotnosť pacienta v časedávkovania | Odporúčanádávkaa | Počet injekčnýchliekoviek 130 mg |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg až ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Približne 6 mg/kg
Prvá subkutánna dávka sa má podať v 8. týždni po intravenóznej dávke. Dávkovanie nasledujúcich subkutánnych dávok, pozri časť 4.2 v SPC Otulfi injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere.
Starší ľudia
Starším pacientom (vo veku ≥ 65 rokov) nie je potrebné upravovať dávkovanie (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek a pečene
Použitie ustekinumabu sa neskúmalo v tejto populácii pacientov. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania ohľadne dávkovania.
Pediatrická populácia
Crohnova choroba u pediatrických pacientov (2 roky a starší)
Pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg (dávkovanie na základe plochy telesného povrchu)
Liečba sa má začať jednorazovou intravenóznou (i.v.) dávkou na základe plochy telesného povrchu pacienta (BSA, Body Surface Area), pozri tabuľku 2. Infúzny roztok sa má skladať z objemu infúzneho roztoku z celkového počtu injekčných liekoviek Otulfi 130 mg, ktorý je uvedený
v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Úvodná intravenózna dávka Otulfi
| Rozsah BSA (m²) pacienta v čase dávkovaniaTelesná hmotnosť < 40 kg | Odporúčaná dávka (mg) | Objem infúzneho roztoku (ml) | Počet injekčných liekoviek 130 mg |
| 0,40 až < 0,62 | 130 mg | 26 ml | 1 injekčná liekovka |
| 0,62 až < 0,95 | 200 mg | 40 ml | 2 injekčné liekovky |
| 0.95 až < 1,25 | 260 mg | 52 ml | 2 injekčné liekovky |
| ≥ 1,25 | 325 mg | 65 ml | 3 injekčné liekovky |
Pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg (dávkovanie na základe telesnej hmotnosti)
Liečba liekom Otulfi sa má začať jednorazovou intravenóznou dávkou na základe telesnej hmotnosti.
Infúzny roztok sa má skladať z počtu injekčných liekoviek Otulfi 130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 3 (prípravu pozri v časti 6.6).
Tabuľka 3: Úvodná intravenózna dávka Otulfi
| Telesná hmotnosť pacienta v časedávkovania | Odporúčaná dávkaa | Počet injekčných liekoviek 130 mg |
| ≥ 40 kg to ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg to ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
| a Približne 6 mg/kg |
Prvá subkutánna dávka sa má podať v 8. týždni po intravenóznej dávke. Dávkovanie nasledujúcich subkutánnych dávok, pozri časť 4.2 v SPC Otulfi injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v liečbe Crohnovej choroby u pediatrických pacientov vo veku menej ako 2 roky a s hmotnosťou nižšou ako 10 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov
Bezpečnosť a účinnosť Otulfi pri liečbe ulceróznej kolitídy u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Otulfi 130 mg je len na intravenózne podanie. Má sa podávať najmenej jednu hodinu.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Klinicky závažná aktívna infekcia (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má zreteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Infekcie
Ustekinumab môže mať potenciál zvyšovať riziko vzniku infekcií a reaktivovať latentné infekcie.
V klinických štúdiách a v postmarketingovej observačnej štúdii u pacientov so psoriázou sa pozorovali závažné bakteriálne, plesňové a vírusové infekcie u pacientov liečených ustekinumabom
(pozri časť 4.8).
U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane reaktivácie tuberkulózy, iné oportúnne bakteriálne infekcie (vrátane atypickej mykobakteriálnej infekcie, listériovej meningitídy, legionelovej pneumónie a nokardiózy), oportúnne plesňové infekcie, oportúnne vírusové infekcie (vrátane encefalitídy spôsobenej herpes simplex 2) a parazitárne infekcie (vrátane očnej formy toxoplazmózy).
Pri zvažovaní použitia lieku Otulfi u pacientov s chronickou infekciou alebo s anamnézou rekurentnej
infekcie je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.3).
Pred začatím terapie liekom Otulfi je potrebné pacienta vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy. Otulfi sa nesmie podávať chorým s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). K liečbe latentnej infekcie tuberkulózy treba pristúpiť pred podaním lieku Otulfi. Antituberkulóznu terapiu treba takisto zvážiť pred začatím liečby liekom Otulfi u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v minulosti, u ktorých nie je možné zaručiť adekvátny priebeh liečby. U pacientov užívajúcich Otulfi treba počas liečby a po nej starostlivo sledovať známky a symptómy aktívnej tuberkulózy.
Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak sa vyskytnú známky alebo symptómy poukazujúce na infekciu. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a nesmie sa mu Otulfi podávať, kým nie je infekcia vyliečená.
Malignity
Imunosupresíva ako ustekinumab majú potenciál zvyšovať riziko vzniku malignity. U niektorých pacientov, ktorí dostávali ustekinumab v klinických skúšaniach a v postmarketingovej observačnej štúdii u pacientov so psoriázou, sa rozvinuli kutánne a nekutánne malignity (pozri časť 4.8). Riziko malignity môže byť vyššie u pacientov so psoriázou, ktorí boli v priebehu ochorenia liečení inými biologickými liekmi.
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, do ktorých by boli zaradení pacienti s anamnézou malignity alebo pacienti, u ktorých by liečba pokračovala, ak u nich počas terapie ustekinumabom došlo k vzniku malignity. Preto je potrebné starostlivo zvažovať použitie lieku Otulfi u týchto pacientov.
U všetkých pacientov, predovšetkým u pacientov starších ako 60 rokov, u pacientov s predĺženou imunosupresívnou liečbou v anamnéze alebo u pacientov s liečbou PUVA v anamnéze, je potrebné sledovať, či sa neobjaví rakovina kože (pozri časť 4.8).
Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, v niektorých prípadoch niekoľko dní po liečbe. Vyskytla sa anafylaxia a angioedém. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo iná závažná reakcia z precitlivenosti, je potrebné pristúpiť k náležitej liečbe a Otulfi vysadiť
(pozri časť 4.8).
V klinických skúšaniach boli pozorované reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií na infúziu. Ak sa spozoruje závažná alebo život ohrozujúca reakcia, má sa začať vhodná liečba a liečba ustekinumabom sa má ukončiť.
Počas používania ustekinumabu po schválení boli hlásené prípady alergickej alveolitídy, eozinofilnej pneumónie a neinfekčnej organizujúcej sa pneumónie. Klinické prejavy zahŕňali kašeľ, dyspnoe a intersticiálne infiltráty po podaní jednej až troch dávok. Závažné dôsledky zahŕňali respiračné zlyhanie a predĺženú hospitalizáciu. Zlepšenie bolo hlásené po ukončení podávania ustekinumabu a v niektorých prípadoch tiež po podaní kortikosteroidov. V prípade, že bola vylúčená infekcia a diagnóza bola potvrdená, ukončite liečbu ustekinumabom a začnite vhodnú liečbu (pozri časť 4.8).
Kardiovaskulárne príhody
U pacientov so psoriázou, ktorí dostávali ustekinumab v postmarketingovej observačnej štúdii boli pozorované kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody. Počas liečby liekom Otulfi sa majú pravidelne hodnotiť rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení.
Očkovania
Odporúča sa nepodávať živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny (ako Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) súbežne s liekom Otulfi. Špeciálne klinické štúdie s účasťou pacientov, ktorí nedávno dostali živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny, sa neuskutočnili. K dispozícii nie sú žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených ustekinumabom. Pred očkovaním živými vírusovými alebo živými bakteriálnymi vakcínami sa terapia liekom Otulfi nemá podávať najmenej 15 týždňov od poslednej dávky a k terapii sa možno vrátiť najskôr 2 týždne po očkovaní. Indikujúci lekári sa majú oboznámiť so súhrnmi charakteristických vlastností lieku pre špecifické vakcíny pre podrobnejšie informácie a pokyny o súbežnom používaní imunosupresív po očkovaní.
Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.5 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne
dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné. Pacienti liečení liekom Otulfi môžu súbežne dostať inaktivované alebo mŕtve vakcíny.
Dlhodobá liečba liekom Otulfi nepotláča humorálnu imunitnú odpoveď na pneumokokovú
polysacharidovú alebo tetanovú vakcínu (pozri časť 5.1).
Súbežná imunosupresívna liečba
V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických látok alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie MTX malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. Je potrebné starostlivo zvážiť súbežné podávanie iných imunosupresív a lieku Otulfi alebo prechod na túto terapiu z iného imunosupresívneho biologického liečiva (pozri časť 4.5).
Imunoterapia
Ustekinumab sa nehodnotil u pacientov, ktorí podstúpili alergénovú imunoterapiu. Nie je známe, či
Otulfi môže mať vplyv na alergénovú imunoterapiu.
Závažné ochorenia kože
U pacientov so psoriázou bola po liečbe ustekinumabom hlásená exfoliatívna dermatitída
(pozri časť 4.8). U pacientov s ložiskovou psoriázou sa môže v rámci prirodzeného priebehu ich ochorenia vyskytnúť erytrodermálna psoriáza s príznakmi, ktoré môžu byť klinicky na nerozoznanie od exfoliatívnej dermatitídy. V rámci sledovania psoriázy u pacienta si majú lekári pozorne všímať príznaky erytrodermálnej psoriázy alebo exfoliatívnej dermatitídy. Ak sa tieto príznaky objavia, má sa začať vhodná liečba. Liečba liekom Otulfi sa má ukončiť, ak existuje podozrenie na reakciu na liek.
Ochorenia súvisiace s lupusom
U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené prípady ochorení súvisiacich s lupusom vrátane kožného lupusu erythematosus a syndrómu podobnému lupusu. Ak sa objavia lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku, alebo ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak sa potvrdí diagnóza ochorenia súvisiaceho s lupusom, ustekinumab sa má vysadiť a má sa začať vhodná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
U pacientov starších ako 65 rokov, ktorí dostávali ustekinumab, sa v klinických štúdiách so schválenými indikáciami nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti v porovnaní s mladšími pacientmi; počet pacientov starších ako 65 rokov však nie je dostatočný na to, aby sa dalo určiť, či odpovedajú na liečbu odlišne ako mladší pacienti. Keďže sa vo všeobecnosti u starších pacientov vyskytujú infekcie vo vyššej miere, liečbe tejto skupiny pacientov treba venovať zvýšenú pozornosť.
Pomocné látky so známym účinkom
Obsah sodíka
Otulfi obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Otulfi sa však riedi v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Toto sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka (pozri časť 6.6).
Polysorbát 80 (E 433)
Otulfi obsahuje 10,4 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke s objemom 26 ml, čo zodpovedá 0,40 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie. V tejto súvislosti je potrebné zvážiť pacientov so známymi alergiami.
Živé vakcíny sa nesmú podávať súbežne s liekom Otulfi.
Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.
V populačných farmakokinetických analýzach klinických štúdií fázy 3 sa skúmal účinok najčastejšie používaných súbežne podávaných liekov u pacientov so psoriázou (vrátane paracetamolu, ibuprofénu, kyseliny acetylsalicylovej, metformínu, atorvastatínu, levotyroxínu) na farmakokinetiku ustekinumabu. Nezistili sa žiadne náznaky interakcie s týmito súbežne podávanými liekmi. Daná analýza vychádzala zo základu, že najmenej 100 pacientov (> 5 % sledovanej populácie) dostávalo súbežnú liečbu týmito liekmi počas najmenej 90 % z času trvania štúdie. Farmakokinetika ustekinumabu nebola ovplyvnená súbežným užívaním MTX, NSAID, 6-merkaptopurínu, azatioprínu a perorálnych kortikosteroidov u pacientov so psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou alebo predchádzajúcou expozíciou anti-TNFα látkam u pacientov so psoriatickou artritídou alebo Crohnovou chorobou alebo expozíciou biologikám (t. j. anti-TNFα látky a/alebo vedolizumab) u pacientov s ulceróznou kolitídou.
Výsledky štúdie in vitro a štúdie fázy 1 u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou nenaznačujú potrebu úpravy dávky u pacientov, ktorí užívajú zároveň substráty CYP450 (pozri časť 5.2).
V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických látok alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie MTX malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 15 týždňov po liečbe.
Gravidita
Údaje zo stredne veľkého počtu prospektívne zozbieraných gravidít po expozícii ustekinumabu so známymi výsledkami vrátane 450 gravidít s expozíciou počas prvého trimestra, nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených malformácií u novorodenca.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu,
embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri 5.3).
Dostupné klinické skúsenosti sú však obmedzené. Z dôvodu bezpečnosti sa neodporúča užívať Otulfi
počas gravidity.
Ustekinumab prechádza placentou a bol zistený v sére detí narodených pacientkam liečeným ustekinumabom počas gravidity. Klinický vplyv tohto stavu nie je známy, avšak riziko infekcie u detí vystavených ustekinumabu in utero môže byť po narodení zvýšené. Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným in utero ustekinumabu sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné
(pozri časti 4.4 a 4.5). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.
Dojčenie
Obmedzené údaje z publikovanej literatúry naznačujú, že ustekinumab sa vylučuje do ľudského materského mlieka vo veľmi malých množstvách. Nie je známe, či sa ustekinumab po požití systémovo absorbuje. Vzhľadom na potenciál pre vznik nežiaducich reakcií spôsobených ustekinumabom u dojčiat je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie počas liečby a ešte 15 týždňov po liečbe, alebo či prerušiť terapiu liekom Otulfi so zreteľom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre pacientku.
Fertilita
Vplyv ustekinumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal (pozri časť 5.3).
Otulfi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie v kontrolovaných obdobiach klinických štúdií u dospelých boli nazofaryngitída (vyskytujúca sa u 6,9 % pacientov liečených ustekinumabom a u 5,4 % pacientov liečených placebom) a bolesť hlavy (vyskytujúca sa u 7,0 % pacientov liečených ustekinumabom a u 5,2 % pacientov liečených placebom).
Najzávažnejšia nežiaduca reakcia, ktorá bola hlásená pre ustekinumab, je závažná reakcia z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.4). Celkový bezpečnostný profil bol u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou podobný.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách
Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odzrkadľujú expozíciu ustekinumabu u dospelých v 14 štúdiách fázy 2 a 3 s účasťou 6 710 pacientov (4 135 so psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, 1 749 s Crohnovou chorobou a 826 s ulceróznou kolitídou). Toto zahŕňa expozíciu ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou počas najmenej 6 mesiacov (4 577 pacientov) alebo aspoň 1 roka (3 648 pacientov). 2 194 pacientov so psoriázou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou bolo vystavených najmenej 4 roky, zatiaľ čo 1 148 pacientov so psoriázou alebo Crohnovou chorobou bolo vystavených najmenej 5 rokov.
Tabuľka 4 obsahuje zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií zameraných na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu u dospelých, ako aj nežiaducich účinkov hlásených z postmarketingových skúseností. Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4: Zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia: nežiaduci účinok |
| Infekcie a nákazy | Časté: infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída,sinusitídaMenej časté: celulitída, infekcia zubov, herpes zoster, infekcia dolných dýchacích ciest, vírusová infekcia horných dýchacíchciest, vulvovaginálna mykotická infekcia |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté: reakcie z precitlivenosti (vrátane vyrážky, žihľavky)Zriedkavé: závažné reakcie z precitlivenosti (vrátaneanafylaxie, angioedému) |
| Psychické poruchy | Menej časté: depresia |
| Poruchy nervového systému | Časté: závraty, bolesti hlavy |
| Menej časté: ochrnutie tváre | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté: orofaryngeálna bolesť Menej časté: upchaný nosZriedkavé: alergická alveolitída, eozinofilná pneumóniaVeľmi zriedkavé: Organizujúca sa pneumónia* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté: hnačka, nauzea, vracanie |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté: svrbenieMenej časté: pustulárna psoriáza, odlupovanie kože, akné Zriedkavé: exfoliatívna dermatitída, hypersenzitívna vaskulitídaVeľmi zriedkavé: bulózny pemfigoid, kožný lupuserythematosus |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté: bolesti chrbta, myalgia, artralgia Veľmi zriedkavé: syndróm podobný lupusu |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté: únava, erytém v mieste vpichu injekcie, bolesť v miestepodania injekcieMenej časté: reakcie v mieste vpichu injekcie (vrátanehemorágie, hematómu, zatvrdnutia, opuchu a svrbenia), asténia |
* Pozri časť 4.4, Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola miera prípadov infekcie alebo závažnej infekcie podobná medzi pacientmi liečenými ustekinumabom a pacientmi, ktorí dostávali placebo. V placebom kontrolovanej časti týchto klinických štúdií bola miera prípadov infekcie 1,36 na pacientorok sledovania u chorých liečených ustekinumabom a 1,34 u pacientov dostávajúcich placebo. Závažné infekcie sa vyskytli v miere 0,03 na pacientorok sledovania v skupine chorých, ktorým sa podával ustekinumab
(30 závažných infekcií z 930 pacientorokov sledovania), a 0,03 v skupine chorých dostávajúcich placebo (15 závažných infekcií z 434 pacientorokov sledovania) (pozri časť 4.4).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 227 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Miera prípadov infekcií bola 0,85 na pacientorok sledovania u chorých liečených ustekinumabom a miera závažných infekcií bola 0,02 na pacientorok sledovania u chorých liečených ustekinumabom (289 závažných infekcií z 15 227 pacientorokov sledovania) a k hláseným závažným infekciám patrili pneumónia, análny absces, celulitída, divertikulitída, gastroenteritída a vírusové infekcie.
V klinických štúdiách u pacientov s latentnou tuberkulózou, ktorí boli súbežne liečení izoniazidom, sa
tuberkulóza nerozvinula.
Malignity
V placebom kontrolovanej časti klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bol výskyt malignít s výnimkou nemelanómových kožných nádorov 0,11 na 100 pacientorokov sledovania u chorých liečených ustekinumabom (1 pacient z
929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,23 u pacientov, ktorí dostávali placebo (1 pacient zo 434 pacientorokov sledovania). Výskyt nemelanómových kožných nádorov bol 0,43 na
100 pacientorokov sledovania u chorých liečených ustekinumabom (4 pacienti z 929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,46 u pacientov dostávajúcich placebo (2 pacienti z 433 pacientorokov sledovania).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 205 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Malignity s výnimkou nemelanómovej rakoviny kože boli hlásené u
76 pacientov z 15 205 pacientorokov sledovania (incidencia 0,50 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom). Výskyt malignít hlásených u pacientov liečených ustekinumabom bol porovnateľný s výskytom predpokladaným v bežnej populácii (štandardizovaná miera incidencie = 0,94 [95 % interval spoľahlivosti: 0,73; 1,18], upravené podľa veku, pohlavia a rasy).
Najčastejšie pozorované malignity, iné ako nemelanómová rakovina kože, boli rakovina prostaty, melanóm, rakovina kolorekta a rakovina prsníka. Incidencia nemelanómovej rakoviny kože bola 0,46 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (69 pacientov z
15 165 pacientorokov sledovania). Pomer pacientov s bazocelulárnym verzus skvamocelulárnym karcinómom kože (3:1) je porovnateľný s pomerom predpokladaným vo všeobecnej populácii (pozri časť 4.4).
Reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu
V úvodných (indukčných) štúdiách u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou neboli po jednorazovej intravenóznej dávke hlásené žiadne prípady anafylaxie ani iných závažných reakcií súvisiacich s infúziou. V týchto štúdiách 2,2 % zo 785 placebom liečených pacientov a 1,9 % zo 790 pacientov liečených odporúčanou dávkou ustekinumabu hlásilo nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli počas infúzie alebo do jednej hodiny po nej. V štúdii u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou sa vyskytla jedna závažná a jedna nezávažná reakcia na infúziu. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií na infúziu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s ložiskovou psoriázou
Bezpečnosť ustekinumabu bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou. Prvá štúdia skúmala 110 pacientov vo veku 12 až 17 rokov liečených počas až 60 týždňov a druhá štúdia skúmala 44 pacientov vo veku 6 až 11 rokov liečených počas až 56 týždňov. Vo všeobecnosti boli nežiaduce udalosti hlásené v týchto dvoch štúdiách s údajmi o bezpečnosti do až 1 roka podobné ako udalosti pozorované v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s ložiskovou psoriázou.
Pediatrickí pacienti vo veku 2 rokov a starší s Crohnovou chorobou
Bezpečnosť ustekinumabu sa skúmala v jednej štúdii fázy 1 a jednej štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou. 34 pacientov v štúdii fázy 1 bolo sledovaných až 240 týždňov a 101 pacientov v štúdii fázy 3 bolo sledovaných až 68 týždňov. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil podobný profilu pozorovanému v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s Crohnovou chorobou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách sa podávali intravenózne jednotlivé dávky v množstve do 6 mg/kg bez dávkového obmedzenia vzhľadom na toxicitu. V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta sledovať akékoľvek známky alebo symptómy nežiaducich účinkov a bezodkladne začať náležitú symptomatickú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Otulfi 26 ml/130 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC05.
Otulfi je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Mechanizmus účinku
Ustekinumab je plne humánna monoklonová protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže so špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite buniek s receptormi IL-
12 a/alebo IL-23. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitnej funkcii; IL-12 aktivuje „prirodzených zabíjačov“ (NK, z angl. natural killer) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T buniek smerom k fenotypu Th1 (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Th17 (T helper 17).
Neprimerané regulovanie IL 12 a IL 23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanými ochoreniami,
ako napríklad psoriáza, psoriatická artritída, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída.
Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení.
U pacientov s Crohnovou chorobou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy. Toto zníženie sa počas udržiavacej fázy zachovalo. Hodnoty CRP boli hodnotené počas predĺženej štúdie a zníženie pozorované počas udržiavacej fázy sa zachovalo do 252. týždňa.
U pacientov s ulceróznou kolitídou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane CRP a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy, ktoré sa zachovalo počas udržiavacej fázy a predĺženej štúdie do 200. týždňa.
Imunizácia
V priebehu dlhodobého predĺženia druhej štúdie psoriázy (PHOENIX 2) došlo u dospelých pacientov liečených ustekinumabom najmenej 3,5 roka k podobným protilátkovým odpovediam na pneumokokovú polysacharidovú ako aj na tetanovú vakcínu, ako u sledovanej skupiny s nesystematicky liečenou psoriázou. Podobné podiely dospelých pacientov rozvinuli ochranné hladiny anti-pneumokokových a anti-tetanových protilátok a titre protilátok boli u pacientov liečených ustekinumabom a u sledovaných pacientov podobné.
Klinická účinnosť
Crohnova choroba
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (skóre CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývoj predstavovali dve 8-týždňové indukčné štúdie s intravenóznym podaním (UNITI-1 a UNITI-2), po ktorých nasledovala 44 týždňov trvajúca randomizovaná štúdia so subkutánnym podávaním (IM-UNITI), sledujúca udržanie účinku u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v indukčných štúdiách, čo celkovo predstavovalo 52 týždňov liečby.
Indukčné štúdie zahŕňali 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientov. Primárnym
koncovým ukazovateľom v oboch indukčných štúdiách bol podiel jedincov s klinickou odpoveďou
(definovanou ako zníženie skóre CDAI o ≥ 100 bodov) v 6. týždni. V oboch štúdiách boli údaje o účinnosti zbierané a analyzované až do 8. týždňa. Súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov, aminosalicylátov a antibiotík boli povolené a 75 % pacientov naďalej dostávalo najmenej jeden z týchto liekov. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie buď odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v 0. týždni.
Pacienti v UNITI-1 na predchádzajúcej anti-TNFα terapii zlyhali alebo ju netolerovali. Približne 48 % pacientov zlyhalo na 1 predchádzajúcej anti-TNFα terapii a 52 % zlyhalo na 2 alebo
3 predchádzajúcich anti-TNFα terapiách. V tejto štúdii 29,1 % pacientov nedosiahlo dostačujúcu úvodnú odpoveď (primárni non-respondéri), 69,4 % odpovedalo, ale odpoveď neudržalo (sekundárni non-respondéri) a 36,4 % netolerovalo anti-TNFα terapie.
Pacienti v UNITI-2 zlyhali aspoň na jednej konvenčnej terapii, vrátane kortikosteroidov alebo imunomodulátorov, a buď predtým nedostali anti-TNF-α terapiu (68,6 %), alebo anti-TNFα terapiu predtým dostali, ale na nej nezlyhali (31,4 %).
V oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2 bol významne vyšší podiel pacientov s klinickou odpoveďou a remisiou v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 5). Klinická odpoveď a remisia boli významné už od 3. týždňa u pacientov liečených ustekinumabom a ďalej sa zlepšovali do
8. týždňa. V týchto indukčných štúdiách bola účinnosť vyššia a lepšie udržateľná v skupine s odstupňovanou dávkou v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou, a preto sa odstupňované dávkovanie odporúča pre intravenóznu indukčnú dávku.
Tabuľka 5: Indukcia klinickej odpovede a remisie v UNITI-1 a UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Placebo N = 247 | Odporúčaná dávka ustekinumabuN = 249 | Placebo N = 209 | Odporúčaná dávka ustekinumabuN = 209 | |
| Klinická remisia, 8. týždeň | 18 (7,3 %) | 52 (20,9 %)a | 41 (19,6 %) | 84 (40,2 %)a |
| Klinická odpoveď(100 bodov), 6. týždeň | 53 (21,5 %) | 84 (33,7 %)b | 60 (28,7 %) | 116 (55,5 %)a |
| Klinická odpoveď(100 bodov), 8. týždeň | 50 (20,2 %) | 94 (37,8 %)a | 67 (32,1 %) | 121 (57,9 %)a |
| Odpoveď 70 bodov, 3. týždeň | 67 (27,1 %) | 101 (40,6 %)b | 66 (31,6 %) | 106 (50,7 %)a |
| Odpoveď 70 bodov, 6. týždeň | 75 (30,4 %) | 109 (43,8 %)b | 81 (38,8 %) | 135 (64,6 %)a |
Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre CDAI
minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.
Odpoveď 70 bodov je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 70 bodov.
* Zlyhania na anti-TNFα
** Zlyhania na konvenčných terapiách
a p < 0,001
b p < 0,01
Udržiavacia štúdia (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 100 bodov v
8. týždni indukcie s ustekinumabom v štúdiách UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (odporúčané udržiavacie dávkovanie,
pozri časť 4.2 v SPC Otulfi injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere).
Významne vyššie podiely pacientov udržali klinickú remisiu a odpoveď v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní so skupinou s placebom v 44. týždni (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Udržanie klinickej odpovede a remisie v IM-UNITI (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)
| Placebo*N = 131† | 90 mg ustekinumabu každých8 týždňovN = 128† | 90 mg ustekinumabu každých12 týždňovN = 129† | |
| Klinická remisia | 36 % | 53 %a | 49 %b |
| Klinická odpoveď | 44 % | 59 %b | 58 %b |
| Klinická remisia bez kortikosteroidov | 30 % | 47 %a | 43 %c |
| Klinická remisia u pacientov: | |||
| v remisii na začiatku udržiavacej liečby | 46 % (36/79) | 67 % (52/78)a | 56 % (44/78) |
| ktorí boli zaradení zo štúdie CRD3002‡ | 44 % (31/70) | 63 % (45/72)c | 57 % (41/72) |
| ktorí neboli doteraz liečení anti-TNFα | 49 % (25/51) | 65 % (34/52)c | 57 % (30/53) |
| ktorí pristúpili zo štúdie CRD3001§ | 26 % (16/61) | 41 % (23/56) | 39 % (22/57) |
Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie CDAI
minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.
* Skupina s placebom sa skladala z pacientov, ktorí odpovedali na ustekinumab a boli randomizovaní na
placebo na začiatku udržiavacej liečby.
† Pacienti so 100 bodovou klinickou odpoveďou na ustekinumab na začiatku udržiavacej liečby.
‡ Pacienti, ktorí zlyhali na konvenčnej terapii, ale nie na anti-TNFα terapii.
§ Pacienti, ktorí sú anti-TNFα refraktórni/intolerantní.
a p < 0,01
b p < 0,05
c nominálne významné (p < 0,05)
V IM-UNITI, 29 zo 129 pacientov si neudržalo odpoveď na ustekinumab, keď boli liečení každých 12 týždňov a mali povolenú úpravu dávky tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týždňov. Strata odpovede bola definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 bodov a zvýšenie o 100 bodov oproti skóre CDAI pri vstupe do štúdie. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá v prípade 41,4 % pacientov 16 týždňov po úprave dávky.
Pacienti, ktorí nezaznamenali klinickú odpoveď na indukciu ustekinumabu v 8. týždni indukčných štúdií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti udržiavacej štúdie (IM-UNITI) a dostávali celý čas 90 mg subkutánnu injekciu ustekinumabu. O osem týždňov neskôr dosiahlo 50,5 % pacientov klinickú odpoveď a pokračovalo v užívaní udržiavacieho dávkovania každých 8 týždňov; spomedzi týchto pacientov s pokračujúcim udržiavacím dávkovaním si väčšina udržala odpoveď (68,1 %) a dosiahla remisiu (50,2 %) v 44. týždni, t. j. v podieloch, ktoré boli podobné ako u pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na indukciu ustekinumabu.
Zo 131 pacientov, ktorí odpovedali na indukciu ustekinumabu a boli randomizovaní do skupiny s placebom na začiatku udržiavacej štúdie, 51 následne stratilo odpoveď a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánne každých 8 týždňov. Väčšina pacientov, ktorá stratila odpoveď a vrátila sa k ustekinumabu tak urobila do 24 týždňov od indukčnej infúzie. Z týchto 51 pacientov 70,6 % dosiahlo klinickú odpoveď a 39,2 % dosiahlo klinickú remisiu 16 týždňov po podaní prvej subkutánnej dávky ustekinumabu.
V IM-UNITI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu až do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 567 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom v predĺženej štúdii, boli klinická remisia a odpoveď zvyčajne udržané do 252. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na TNF terapiách ako aj u tých, ktorí zlyhali na konvenčných terapiách.
V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 5 rokoch
liečby u pacientov s Crohnovou chorobou.
Endoskopia
V podštúdii sa hodnotil endoskopický vzhľad sliznice u 252 pacientov s vhodnou východiskovou endoskopickou aktivitou ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému skóre SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), zloženému skóre hodnotiacemu 5 ileo-kolonických segmentov na prítomnosť/veľkosť vredov, podiel
povrchu sliznice pokrytej vredmi, podiel povrchu sliznice postihnutej akýmikoľvek inými léziami a prítomnosť/typ zúženia/striktúr. V 8. týždni bola po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke zmena v SES-CD skóre väčšia v skupine s ustekinumabom (n = 155, priemerná zmena = – 2,8) ako v skupine s placebom (n = 97, priemerná zmena = – 0,7, p = 0,012).
Odpoveď fistuly
V podskupine pacientov so secernujúcou fistulou v úvode (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %)
ustekinumabom liečených pacientov dosiahlo odpoveď fistuly v priebehu 44 týždňov (definovaná ako
≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v indukčnej štúdii v počte secernujúcich fistúl) v porovnaní s 5/11 (45,5 %) dostávajúcimi placebo.
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Kvalita života súvisiaca so zdravím bola posúdená na základe dotazníkov Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týždni prejavovali pacienti dostávajúci ustekinumab štatisticky významne väčšie a klinicky významnejšie zlepšenia na celkovom skóre IBDQ a SF-36 Mental Component Summary Score v oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2, a SF-36 Physical Component Summary Score v UNITI-2, pri porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia boli všeobecne lepšie udržateľné u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii IM-UNITI až do 44. týždňa pri porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím bolo všeobecne udržané počas predĺženia do 252. týždňa.
Ulcerózna kolitída
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12; endoskopické podskóre ≥ 2). Program klinického vývoja pozostával z jednej indukčnej štúdie s intravenóznym podávaním lieku (označovanej ako UNIFI-I) s liečbou do 16 týždňov, po ktorej nasledovala 44-týždňová randomizovaná udržiavacia štúdia so subkutánnym podávaním lieku a s vysadením lieku (ďalej len UNIFI-M), ktorá predstavovala najmenej 52 týždňov liečby.
Výsledky účinnosti prezentované pre UNIFI-I a UNIFI-M boli založené na centrálnom prehľade endoskopických vyšetrení.
Štúdia UNIFI-I zahŕňala 961 pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom pre indukčnú štúdiu bol podiel pacientov v klinickej remisii v týždni 8. Pacienti boli randomizovaní na jedno intravenózne podanie odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v týždni 0.
Boli povolené súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a aminosalicylátov
a 90 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov. U pacientov zaradených do štúdie musela zlyhať konvenčná liečba (kortikosteroidy alebo imunomodulátory) alebo aspoň jeden biologický liek (antagonista TNFα a/alebo vedolizumab). U 49 % pacientov zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba (94 % z nich bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby). U 51 % pacientov zlyhala biologická liečba alebo ju netolerovali. U približne 50 % pacientov zlyhala najmenej 1 predchádzajúca anti-TNF liečba (48 % z nich bolo primárni non-respondéri) a u 17 % zlyhala najmenej 1 anti-TNFα liečba a vedolizumab.
V týždni 8 bol v štúdii UNIFI-I významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 7). Už v týždni 2 pri najskoršej plánovanej návšteve v rámci štúdie a pri každej nasledujúcej návšteve vyšší podiel pacientov s ustekinumabom nemal rektálne krvácanie alebo dosiahol normálnu frekvenciu stolíc v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Významné rozdiely v čiastkovom Mayo skóre a symptomatickej remisii boli pozorované medzi ustekinumabom a placebom už v týždni 2.
Účinnosť bola vyššia v skupine s odstupňovanou dávkou (6 mg/kg) v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou vo vybraných koncových ukazovateľoch, a preto je odstupňované dávkovanie odporúčanou intravenóznou indukčnou dávkou.
Tabuľka 7: Zhrnutie kľúčových výsledkov účinnosti v štúdii UNIFI-I (týždeň 8)
| Placebo N = 319 | Odporúčaná dávkaustekinumabu£ N = 322 | |
| Klinická remisia* | 5% | 16%a |
| U pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba | 9% (15/158) | 19% (29/156)c |
| U pacientov, u ktorých zlyhala biologická liečba¥ | 1% (2/161) | 13% (21/166)b |
| U pacientov, u ktorých zlyhal TNF a vedolizumab | 0% (0/47) | 10% (6/58)c |
| Klinická odpoveď§ | 31% | 62%a |
| U pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale niebiologická terapia | 35% (56/158) | 67% (104/156)b |
| U pacientov, u ktorých zlyhala biologická liečba¥ | 27% (44/161) | 57% (95/166)b |
| U pacientov, u ktorých zlyhal TNF a vedolizumab | 28% (13/47) | 52% (30/58)c |
| Zhojenie sliznice† | 14% | 27%a |
| U pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale niebiologická terapia | 21% (33/158) | 33% (52/156)c |
| U pacientov, u ktorých zlyhala biologická liečba | 7% (11/161) | 21% (35/166)b |
| Symptomatická remisia‡ | 23% | 45%b |
| Kombinovaná symptomatická remisia a zhojenie sliznice⸸ | 8% | 21%b |
£ Infúzna dávka ustekinumabu s použitím dávkovacieho režimu založeného na hmotnosti špecifikovaného v tabuľke 1.
* Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1.
§ Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.
¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.
† Zhojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.
‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.
⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a zhojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.
a p <0,001
b Nominálne významné (p < 0,001)
c Nominálne významné (p < 0,05)
Štúdia UNIFI-M hodnotila 523 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď pri jednorazovom i.v. podaní ustekinumabu v štúdii UNIFI-I. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (pre odporúčané udržiavacie dávkovanie pozri časť 4.2 SPC Otulfi injekčný roztok (liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke alebo SPC pre naplnené injekčné pero).
V týždni 44 bol v oboch skupinách liečených ustekinumabom významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8: Súhrn hlavných meradiel účinnosti v štúdii UNIFI-M (týždeň 44; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)
| Placebo* N = 175 | 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňovN = 176 | 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov N = 172 | |
| Klinická remisia** | 24% | 44% a | 38% b |
| U pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, | 31% | 48% (41/85)d | 49% (50/102) d |
| ale nie biologická liečba | (27/87) | ||
| U pacientov, u ktorých zlyhala biologická | 17% | 40% (36/91) c | 23% (16/70)d |
| liečba¥ | (15/88) | ||
| U pacientov, u ktorých zlyhal TNF a vedolizumab | 15% (4/27) | 33% (7/21)e | 23% (5/22)e |
| Udržanie klinickej odpovede do týždňa 44§ | 45% | 71% a | 68% a |
| U pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba | 51% (44/87) | 78% (66/85)c | 77% (78/102)c |
| U pacientov, u ktorých zlyhala biologickáliečba¥ | 39% (34/88) | 65% (59/91)c | 56% (39/70)d |
| U pacientov, u ktorých zlyhal TNF a vedolizumab | 41% (11/27) | 67% (14/21)e | 50% (11/22)e |
| Zhojenie sliznice† | 29% | 51% a | 44%b |
| Udržanie klinickej remisie do týždňa 44£ | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40)c |
| Klinická remisia bez kortikosteroidov€ | 23% | 42% a | 38% b |
| Dlhodobá remisiaǁ | 35% | 57% c | 48% d |
| Symptomatická remisia‡ | 45% | 68% c | 62% d |
| Kombinovaná symptomatická remisia a zhojenie sliznice⸸ | 28% | 48% c | 41% d |
* Po odpovedi na i.v. ustekinumab.
** Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1.
§ Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.
¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.
† Zhojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.
£ Udržanie klinickej remisie do týždňa 44 je definované ako klinická remisia do týždňa 44 u pacientov v klinickej remisii na začiatku udržiavacej liečby.
€ Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako klinická remisia bez podávania
kortikosteroidov v týždni 44.
ǁ Dlhodobá remisia je definovaná ako čiastočná Mayo remisia pri ≥ 80 % všetkých návštev pred týždňom 44 a čiastočná Mayo remisia pri poslednej návšteve (týždeň 44).
‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.
⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a zhojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.
a p <0,001
b p <0,05
c Nominálne významné (p < 0,001)
d Nominálne významné (p < 0,05)
e Nie je štatisticky významné
Priaznivý účinok ustekinumabu na klinickú odpoveď, hojenie slizníc a klinickú remisiu sa pozoroval pri indukčnej a udržiavacej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba, ako aj u pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistom TNFα vrátane pacientov bez primárnej odpovede na terapiu antagonistami TNFα. Priaznivý účinok sa pozoroval aj pri indukčnej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistami TNFα a vedolizumab, avšak počet pacientov v tejto podskupine bol príliš malý na to, aby sa dali vyvodiť konečné závery o priaznivom účinku v tejto skupine počas udržiavacej liečby.
Respondéri na indukčnú liečbu ustekinumabom v týždni 16
Pacienti liečení ustekinumabom, ktorí neodpovedali v týždni 8 štúdie UNIFI-I, dostali 90 mg s.c. ustekinumabu v týždni 8 (36 % pacientov). Z týchto pacientov 9 % pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na odporúčanú indukčnú dávku, dosiahlo klinickú remisiu a 58 % dosiahlo klinickú odpoveď v týždni 16.
Pacienti, ktorí nedosiahli po indukčnej dávke ustekinumabu klinickú odpoveď v týždni 8 štúdie UNFI I, ale dosiahli odpoveď v týždni 16 (157 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti štúdie UNIFI-M a naďalej dostávali udržiavacie dávky každých 8 týždňov; u týchto pacientov si väčšina (62
%) udržala odpoveď a 30 % dosiahlo remisiu v týždni 44.
Predĺženie štúdie
V UNIFI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 400 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v predĺženej štúdii, bola symptomatická remisia udržaná do 200. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na konvenčnej terapii (ale nie na biologickej terapii) a u tých, ktorí zlyhali na biologickej terapii vrátane tých, ktorí zlyhali na anti-TNF terapii a terapii vedolizumabom. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali ustekinumab počas 4 rokov liečby a boli hodnotení pomocou úplného Mayo skóre v
200. udržiavacom týždni, 74,2 % (69/93) dosiahlo hojenie sliznice a 68,3 % (41/60) dosiahlo klinickú
remisiu.
Analýza bezpečnosti zahŕňajúca 457 pacientov (1 289,9 osoborokov) sledovaných do 220 týždňov ukázala bezpečnostný profil medzi 44. a 220. týždňom, ktorý bol porovnateľný s profilom pozorovaným do 44. týždňa.
V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 4 rokoch liečby u
pacientov s ulceróznou kolitídou.
Endoskopická normalizácia
Endoskopická normalizácia bola definovaná ako endoskopické Mayo podskóre 0 a bola pozorovaná už v týždni 8 štúdie UNIFI-I. V týždni 44 štúdie UNIFI-M bola dosiahnutá u 24 % resp. 29 % pacientov liečených ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v porovnaní s 18 % pacientov v skupine s placebom.
Histologické a histo-endoskopické zhojenie slizníc
Histologické zhojenie (definované ako infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, bez deštrukcie a bez erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva) sa hodnotilo v týždni 8 štúdie UNIFI-I a v týždni 44 štúdie UNIFI-M. V týždni 8 po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke významne vyššie podiely pacientov v odporúčanej dávkovej skupine dosiahli histologické zhojenie (36 %) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (22 %). V týždni 44 sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologickým zhojením v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (54 %) resp. každých 8 týždňov (59 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (33 %).
Kombinovaný koncový ukazovateľ histo-endoskopického zhojenia sliznice definovaný ako stav, keď pacienti dosiahli zhojenia sliznice aj histologické zhojenie, sa hodnotil v týždni 8 štúdie UNIFI-I a v týždni 44 štúdie UNIFI-M. Pacienti liečení ustekinumabom v odporúčanej dávke preukázali významné zlepšenie v koncovom ukazovateli histo-endoskopického zhojenia sliznice v týždni 8 v skupine s ustekinumabom (18 %) v porovnaní so skupinou s placebom (9 %). V týždni 44 sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histo-endoskopickým zhojením sliznice v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (39 %) resp. každých 8 týždňov (46 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (24 %).
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou Dotazníka pre zápalové ochorenie čriev
(IBDQ), dotazníkov SF-36 a EuroQoL-5D (EQ-5D).
V týždni 8 štúdie UNIFI-I pacienti liečení ustekinumabom vykazovali významne väčšie a klinicky významné zlepšenie celkového skóre IBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS, skóre súhrnnej hodnoty mentálnych komponentov SF-36 a skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 v porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia sa udržali u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii UNIFI-M až do týždňa 44. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, merané pomocou IBDQ a SF-36, sa udržalo počas predĺženia až do 200. týždňa.
Pacienti, ktorí dostávali ustekinumab, mali významne väčšie zlepšenie v produktivite práce, ktoré sa prejavilo väčším znížením celkového obmedzenia v práci, aj v obmedzení aktivity hodnotenej podľa dotazníka WPAI-GH v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.
Hospitalizácie a operácie súvisiace s ulceróznou kolitídou (UC)
Do týždňa 8 štúdie UNIFI-I bol podiel pacientov hospitalizovaných v súvislosti s UC významne nižší u pacientov v skupine s odporúčanou dávkou ustekinumabu (1,6 %, 5/322) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (4,4 %, 14/319) a žiaden pacient nebol operovaný v súvislosti s UC spomedzi tých, ktorí dostávali ustekinumab v odporúčanej indukčnej dávke, v porovnaní s 0,6 % (2/319) pacientov v skupine s placebom.
Do týždňa 44 štúdie UNIFI-M sa pozoroval významne nižší počet hospitalizácií spojených s UC u pacientov v kombinovanej skupine s ustekinumabom (2,0 %, 7/348) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (5,7 %, 10/175). Nižší počet pacientov v skupine s ustekinumabom (0,6 %, 2/348) podstúpil do týždňa 44 operácie súvisiace s UC v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (1,7 %, 3/175).
Imunogenita
Počas liečby ustekinumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti ustekinumabu a väčšina z nich sú neutralizujúce protilátky. Tvorba protilátok proti ustekinumabu je spojená so zvýšeným klírensom ustekinumabu u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou. Nebola pozorovaná znížená účinnosť. Neexistuje jasná korelácia medzi prítomnosťou protilátok proti ustekinumabu a výskytom reakcií v mieste vpichu injekcie.
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 101 pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 10 kg v multicentrickej štúdii fázy 3 (UNITI-Jr) pre pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (definovanou ako skóre > 30 podľa indexu aktivity Crohnovej choroby v pediatrickej populácii [PCDAI]) počas 48 týždňov liečby (8 týždňov indukčnej a 40 týždňov udržiavacej liečby). Do štúdie boli zaradení 2 pacienti vo veku 2 až 5 rokov a 18 pacientov vo veku 6 až 11 rokov; 29 pacientov malo hmotnosť menej ako 40 kg, z toho 11 pacientov malo hmotnosť menej ako 30 kg. Pacienti zaradení do štúdie buď adekvátne nereagovali na predchádzajúcu biologickú terapiu alebo konvenčnú terapiu Crohnovej choroby, alebo ju netolerovali. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu (pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 60 mg/m2 (pacienti s hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2 v SPC Otulfi injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke) podávaného buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov.
Výsledky účinnosti
Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. indukčnom týždni (definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 46,5 % (47/101) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých.
Klinická odpoveď sa pozorovala už v 3. týždni. Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni (definovanou ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nie vyšším ako 30) bol 84,2 % (85/101).
Zo 101 pacientov, ktorí dostali intravenóznu indukčnú liečbu, 97 (96,0 %) vstúpilo do udržiavacej fázy, z ktorých 85 reagovalo na indukčnú liečbu.
V tabuľke 9 sú uvedené analýzy sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby.
Tabuľka 9: Súhrn sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby
| 90 mg alebo 60 mg/m2 ustekinumabu každých8 týždňovN = 41 | 90 mg alebo 60 mg/m2 ustekinumabu každých12 týždňovN = 44 | Celkový početpacientov N = 85 | |
| Klinická remisia* | 48,8 % (20/41) | 59,1 % (26/44) | 54,1 % (46/85) |
| Klinická remisia bez kortikosteroidov§ | 46,3 % (19/41) | 59,1 % (26/44) | 52,9 % (45/85) |
| boli v klinickej remisii v 8. týždni indukčnej liečby* | 73,9 % (17/23) | 62,5 % (15/24) | 68,1 % (32/47) |
| Klinická odpoveď† | 56,1 % (23/41) | 63,6 % (28/44) | 60,0 % (51/85) |
| Endoskopická odpoveď£ | 25,0 % (10/40) | 30,2 % (13/43) | 27,7 % (23/83) |
* Klinická remisia je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10.
§ Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre PCDAI ≤10 bodov a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred týždňom M-44.
† Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o ≥ 12,5 bodu s celkovým
skóre PCDAI najviac 30 bodov.
£ Endoskopická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre SES-CD o ≥ 50 % alebo skóre SES-CD ≤ 2 u pacientov
s východiskovým skóre SES-CD ≥ 3.
Úprava frekvencie dávkovania
Pacienti, ktorí prešli na udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede na základe skóre PCDAI, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby 19 každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov, alebo zostali na liečbe každých 8 týždňov (simulovaná úprava). U 2 pacientov bola dávka upravená na kratší dávkovací interval. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá u 100 % (2/2) pacientov 8 týždňov po úprave dávky.
Pacienti s obidvoma liečebnými režimami (liečba každých 12 týždňov alebo 8 týždňov) bez odpovede do 8. týždňa udržiavacej liečby alebo pacienti, ktorí stratili odpoveď a mali nízke hladiny ustekinumabu (rovnovážna spodná hodnota koncentrácie ustekinumabu počas 8 týždňov < 1,4 µg/ml), boli oprávnení na zaradenie do voliteľnej podštúdie zameranej na optimalizáciu expozície.
Táto otvorená podštúdia trvala minimálne 16 týždňov s režimom subkutánnej udržiavacej liečby s 90 mg ustekinumabu alebo 60 mg/m2 (na základe BSA) podávaného každé 4 týždne. Do tejto podštúdie bolo zaradených celkovo 26 pacientov. Spomedzi zúčastnených pacientov 11 (42,3 %)
prešlo z 12-týždňového na 4-týždňové dávkovanie a 15 (57,7 %) prešlo z 8-týždňového na 4-týždňové dávkovanie. Po 16 týždňoch od zmeny frekvencie dávkovania 95,0 % (19/20) hodnotiteľných pacientov malo klinickú odpoveď a 50,0 % (10/20) bolo v klinickej remisii.
Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov v pediatrickej populácii vo veku 2 rokov a starších je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený v populácii dospelých s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.8).
Sérové a fekálne zápalové biomarkery
Priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote v 44. týždni udržiavacej liečby v koncentráciách
C-reaktívneho proteínu (CRP) bola -6,65 (18,609) mg/l a fekálneho kalprotektínu -716,9 (2 597,66) mg/kg.
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Celkové skóre IMPACT-III a všetky subdomény (črevné príznaky, systémové príznaky súvisiace s únavou a pohoda) vykazovali po 52 týždňoch klinicky významné zlepšenie.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ustekinumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre ulceróznu kolitídu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Po podaní odporúčanej intravenóznej indukčnej dávky bol medián maximálnej koncentrácie ustekinumabu v sére pozorovaný 1 hodinu po infúzii u pacientov s Crohnovou chorobou 126,1 μg/ml a u pacientov s ulceróznou kolitídou 127,0 µg/ml.
Distribúcia
Medián distribučného objemu počas terminálnej fázy (Vz) po jednorazovom intravenóznom podaní
pacientom so psoriázou sa pohyboval v rozsahu od 57 do 83 ml/kg.
Biotransformácia
Presná metabolická dráha ustekinumabu nie je známa.
Eliminácia
Medián systémového klírensu (CL) po jednorazovom intravenóznom podaní sa u pacientov so psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Medián polčasu (t1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov s ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou, psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu a psoriatickú artritídu.
Linearita dávky
U pacientov so psoriázou sa systémová expozícia ustekinumabu (Cmax a AUC) zvyšovala proporcionálne v závislosti na dávke po jednorazovom intravenóznom podaní v rozsahu dávok od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.
Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii. Neuskutočnili sa žiadne špeciálne štúdie s intravenóznym ustekinumabom so staršími pacientmi.
U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolidítou bola variabilita klírensu ustekinumabu ovplyvnená telesnou hmotnosťou, hladinou albumínu v sére, pohlavím a úrovňou protilátok proti ustekinumabu, pričom telesná hmotnosť bol hlavný kovariát ovplyvňujúci distribučný objem. Okrem toho pri Crohnovej chorobe bol klírens ovplyvnený C-reaktívnym proteínom, úrovňou zlyhania antagonistov TNF a rasou (ázijská rasa oproti neázijskej rase). Vplyv týchto kovariátov bol
v rozmedzí ± 20 % typickej alebo referenčnej hodnoty príslušného PK parametra, takže úprava dávky nie je pre tieto kovariáty potrebná. Súbežné používanie imunomodulátorov nemalo významný vplyv na dispozíciu ustekinumabu.
Regulovanie enzýmov CYP450
Účinky IL-12 alebo IL-23 na reguláciu enzýmov CYP450 boli hodnotené v in vitro štúdii na ľudských hepatocytoch, čo preukázalo, že IL-12 a/alebo IL-23 v sérových koncentráciách 10 ng/ml nemenia aktivitu ľudských enzýmov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4; pozri časť 4.5).
Uskutočnila sa otvorená štúdia liekových interakcií fázy 1, štúdia CNTO1275CRD1003, na vyhodnotenie účinku ustekinumabu na enzýmové aktivity cytochrómu P450 po indukčnom a udržiavacom dávkovaní u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (n = 18). Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v expozícii kofeínu (substrát CYP1A2), warfarínu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextrometorfánu (substrát CYP2D6) ani midazolamu (substrát CYP3A) pri ich súbežnom použití s ustekinumabom v schválenej odporúčanej dávke u pacientov s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Koncentrácie ustekinumabu v sére u pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 10 kg s Crohnovou chorobou boli vo všeobecnosti porovnateľné s koncentráciami u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou.
Farmaceutické informácie - Otulfi 26 ml/130 mg
disodná soľ kyseliny etyléndiamín-tetraoctovej (EDTA), dihydrát (E385) L-histidín
L-histidínium-chlorid, monohydrát L-metionín
polysorbát 80 (E433) sacharóza
voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Otulfi sa má iba
riediť roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Otulfi sa nemá podávať v tej istej intravenóznej linke súbežne s inými liekmi.
3 roky.
Neuchovávajte v mrazničke.
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania (in-use) bola preukázaná počas 24 hodín pri 15 - 25 °C.
Po zriedení nedávajte späť do chladničky.
Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob riedenia nevylučuje riziko mikrobiologickej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepodá ihneď, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti užívateľa.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
26 ml sterilného roztoku v 30 ml injekčnej liekovke zo skla typu I uzavretej brómbutylovou zátkou. Otulfi je dostupný v balení po 1 injekčnej liekovke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Injekčná liekovka sa nemá pretrepávať. Pred podaním treba roztok vizuálne skontrolovať, či nevidno pevné prachové častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Roztok je číry, bezfarebný až mierne hnedožltý. Liek sa nemá použiť, ak roztok zmenil farbu alebo je mútny, alebo ak sú prítomné cudzorodé pevné častice.
Riedenie
Otulfi koncentrát na infúzny roztok musí byť zriedený a pripravený zdravotníckym pracovníkom použitím aseptickej techniky.
-
U dospelých a pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 40 kg vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Otulfi na základe hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2, tabuľka 1, tabuľka 3) alebo u pediatrických pacientov, ktorých hmotnosť je menej ako 40 kg, vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Otulfi na základe plochy povrchu tela (BSA) pacienta. Jedna 26 ml injekčná liekovka Otulfi obsahuje 130 mg ustekinumabu.
-
Z 250 ml infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte objem roztoku chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) rovnajúci sa objemu lieku Otulfi, ktorý sa má pridať (odstráňte 26 ml chloridu sodného na každú potrebnú injekčnú liekovku Otulfi, pri 2 injekčných liekovkách – odstráňte 52 ml, pri 3 injekčných liekovkách – odstráňte 78 ml, pri 4 injekčných liekovkách – odstráňte 104 ml).
-
Odoberte 26 ml lieku Otulfi z každej potrebnej injekčnej liekovky a pridajte ich do 250 ml
infúzneho vaku. Konečný objem v infúznom vaku má byť 250 ml. Jemne pomiešajte.
-
U pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou s hmotnosťou menej ako 40 kg je dávka na
základe BSA pacienta ako jednorazová intravenózna (i. v.) dávka Otulfi. Zo 100 ml
infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte objem 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného zodpovedajúci objemu Otulfi, ktorý sa má pridať. Z každej potrebnej injekčnej liekovky odoberte príslušný objem Otulfi a pridajte ho do 100 ml infúzneho vaku. Konečný objem
v infúznom vaku má byť 100 ml. Jemne premiešajte.
-
Pred podaním vizuálne skontrolujte zriedený roztok. Nepoužite ho, ak spozorujete viditeľné nepriehľadné častice, sfarbenie alebo cudzie častice.
-
Zriedený roztok podávajte počas najmenej jednej hodiny. Po zriedení sa má podanie infúzie dokončiť do 24 hodín od zriedenia v infúznom vaku.
-
Použite len infúzny set s in-line sterilným nepyrogénnym filtrom s nízkou väzbou bielkovín
(veľkosť pórov 0,2 mikrometra).
-
Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie a akýkoľvek nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.