Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov, ATC kód: A10BK03

Mechanizmus účinku

Empagliflozín je reverzibilný, vysoko účinný (IC50 1,3 nmol) a selektívny kompetitívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2). Empagliflozín neinhibuje iné transportéry glukózy, ktoré sú dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je 5 000-násobne selektívnejší pre SGLT2 v porovnaní so SGLT1, hlavným transportérom zodpovedným za vstrebávanie glukózy v čreve. SGLT2 je vo vysokej miere exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo k jeho expresii v ostatných tkanivách nedochádza alebo je veľmi nízka. Ako hlavný transportér zodpovedá za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. U pacientov s diabetes mellitus 2. typu a hyperglykémiou sa prefiltruje a reabsorbuje vyššie množstvo glukózy.

Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy vylúčené obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu vylučovania glukózy do moču závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a hyperglykémiou vedie k rozsiahlemu vylučovaniu glukózy do moču. Úvodné podávanie empagliflozínu navyše zvyšuje vylučovanie sodíka, čo spôsobuje osmotickú diurézu a zníženie intravaskulárneho objemu.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vylučovanie glukózy močom zvýšilo okamžite po prvej dávke empagliflozínu a pretrváva počas 24-hodinového intervalu dávkovania. Zvýšené vylučovanie glukózy močom sa na konci 4-týždňového obdobia liečby udržalo, pričom priemer bol približne

78 g/deň. Zvýšené vylučovanie glukózy močom viedlo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu k okamžitému zníženiu plazmatickej hladiny glukózy.

Empagliflozín zlepšuje plazmatickú hladinu glukózy nalačno a aj po jedle. Mechanizmus účinku empagliflozínu nie je závislý od funkcie beta buniek a dráhy inzulínu a to prispieva k nízkemu riziku hypoglykémie. Zaznamenalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek vrátane hodnotenia pomocou modelu homeostázy β (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). Navyše vylučovanie glukózy močom spúšťa úbytok kalórií spojený s úbytkom telesného tuku a znížením telesnej hmotnosti. Glukozúria pozorovaná pri empagliflozíne je spojená s diurézou, ktorá môže prispievať k pretrvávajúcemu a stredne závažnému zníženiu krvného tlaku. Glukosúria, nátriuréza

a osmotická diuréza pozorované pri empagliflozíne môžu prispievať k zlepšeniu kardiovaskulárnych účinkov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnych ochorení a úmrtnosti sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetes 2. typu.

Glykemická účinnosť a kardiovaskulárne účinky boli hodnotené v 12 dvojito zaslepených, placebom a aktívne kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa celkovo liečilo 14 663 pacientov s diabetes mellitus typu 2, z ktorých 9 295 dostávalo empagliflozín (10 mg empagliflozínu: 4 165 pacientov;

25 mg empagliflozínu: 5 130 pacientov). V piatich štúdiách bola dĺžka trvania liečby 24 týždňov; pri predĺžení týchto a ostatných štúdií boli pacienti exponovaní empagliflozínu až do 102 týždňov.

Liečba empagliflozínom vo forme monoterapie a v kombinácii s metformínom, pioglitazónom, sulfonylmočovinou, inhibítormi DPP-4 a inzulínom vedie ku klinicky významným zlepšeniam

v hodnote HbA1c, plazmatickej hladiny glukózy nalačno (FPG), telesnej hmotnosti a systolického

a diastolického krvného tlaku. Podávanie 25 mg empagliflozínu viedlo k vyššiemu podielu pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c menej ako 7 % a k menšiemu podielu pacientov, ktorí

potrebovali záchrannú liečbu glykémie v porovnaní s 10 mg empagliflozínu a placebom. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším poklesom hodnoty HbA1c. Empagliflozín ako doplnok k bežnej liečbe navyše znížil kardiovaskulárnu úmrtnosť u pacientov s diabetes 2. typu

a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením.

Monoterapia

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu v monoterapii sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom a aktívne kontrolovanej štúdii trvajúcej 24 týždňov u pacientov, ktorí sa predtým neliečili. Liečba empagliflozínom viedla k štatisticky významnému (p < 0,0001) zníženiu hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (tabuľka 2) a ku klinicky významnému poklesu FPG.

Vo vopred špecifikovanej analýze pacientov (N = 201) s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8,5 % viedla liečba k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote o -1,44 % pri 10 mg empagliflozínu, -1,43 % pri 25 mg empagliflozínu, -1,04 % pri sitagliptíne a k zvýšeniu o 0,01 % pri placebe.

V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom predĺžení tejto štúdie sa znížené hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku udržali až do 76. týždňa.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie empagliflozínu vo forme monoterapiea

	Placebo	Jardiance		Sitagliptín
	Placebo	10 mg	25 mg	100 mg
N	228	224	224	223
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	7,91	7,87	7,86	7,85
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,08	-0,66	-0,78	-0,66
Rozdiel oproti placebu1		-0,74*	-0,85*	-0,73
(97,5 % IS)		(-0,90, -0,57)	(-1,01, -0,69)	(-0,88, -0,59)3
N	208	204	202	200
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	12,0	35,3	43,6	37,5
N	228	224	224	223
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	78,23	78,35	77,80	79,31
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,33	-2,26	-2,48	0,18
Rozdiel oproti placebu1		-1,93*	-2,15*	0,52
(97,5 % IS)		(-2,48, -1,38)	(-2,70,-1,60)	(-0,04, 1,00)3
N	228	224	224	223
STK (mmHg)4
Východisková hodnota (priemer)	130,4	133,0	129,9	132,5
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-2,6* (-5,2, -0,0)	-3,4* (- 6,0, -0,9)	0,8 (-1,4, 3,1)3

a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného potvrdzujúceho testovania

3 95 % IS

4 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

*hodnota p < 0,0001

Kombinovaná liečba

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, sulfonylmočovine, pioglitazónu Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, metformínu a sulfonylmočovine alebo pioglitazónu s metformínom alebo bez neho viedol k štatisticky významným (p < 0,0001) zníženiam hodnoty HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Okrem toho viedol ku klinicky významnému zníženiu FPG, systolického a diastolického krvného tlaku v porovnaní s placebom.

V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom predĺžení týchto štúdií sa zníženie hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku udržalo až do 76. týždňa.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24-týždňových placebom kontrolovaných štúdiácha

Prídavná liečba k liečbe metformínom
	Placebo	Jardiance
	Placebo	10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	7,90	7,94	7,86
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,13	-0,70	-0,77
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79, -0,48)
N	184	199	191
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	79,73	81,59	82,21
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,45	-2,08	-2,46
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,01* (-2,56, -1,46)
N	207	217	213
STK (mmHg)2
Východisková hodnota (priemer)	128,6	129,6	130,0
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,4	-4,5	-5,2
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Prídavná liečba k liečbe metformínom a sulfonylmočovinou
	Placebo	Jardiance
	Placebo	10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	8,15	8,07	8,10
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,17	-0,82	-0,77
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
N	216	209	202
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216

Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	76,23	77,08	77,50
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,39	-2,16	-2,39
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,50)
N	225	225	216
STK (mmHg)2
Východisková hodnota (priemer)	128,8	128,7	129,3
Zmena od východiskovej hodnoty1	-1,4	-4,1	-3,5
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4,0, -0,2)
Prídavná liečba k pioglitazónu +/− liečba metformínom
	Placebo	Jardiance
	Placebo	10 mg	25 mg
N	165	165	168
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	8,16	8,07	8,06
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,11	-0,59	-0,72
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,48* (-0,69, -0,27)	-0,61* (-0,82, -0,40)
N	155	151	160
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	7,7	24	30
N	165	165	168
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	78,1	77,97	78,93
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,34	-1,62	-1,47
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-1,95* (-2,64, -1,27)	-1,81* (-2,49, -1,13)
N	165	165	168
STK (mmHg)3
Východisková hodnota (priemer)	125,7	126,5	126
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,7	-3,1	-4,0
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-3,9 (-6,23, -1,50)	-4,7 (-7,08, -2,37)

a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného potvrdzujúceho testovania

3 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

* hodnota p < 0,0001

V kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi

Bola vykonaná štúdia faktoriálneho dizajnu v trvaní 24 týždňov na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti empagliflozínu u pacientov doteraz neliečených liekmi. Liečba empagliflozínom v kombinácii s metformínom (5 mg a 500 mg, 5 mg a 1 000 mg, 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávané dvakrát denne) preukázala štatisticky výrazné zlepšenia HbA1c (tabuľka 4) a viedla k vyššej redukcii FPG (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní s metformínom).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni porovnávajúce empagliflozín v kombinácii s metformínom s jednotlivými zložkamia

	Empagliflozín 10 mgb			Empagliflozín 25 mgb			Metformínc
	+ Met 1000 mgc	+ Met 2000 mgc	Bez Met	+ Met 1000 mgc	+ Met 2000 mgc	Bez Met	1000 mg	2000 mg
N	169	171	172	170	170	167	171	170
HbA1c (%)
Východisko vá hodnota (priemer)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmena z východisko- vej hodnoty1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porovnanie s	-0,63*	-0,72*		-0,57*	-0,72*
empa. (95%	(-0,86,	(-0,96,		(-0,81,	(-0,95,
CI)1	-0,40)	-0,49)		-0,34)	-0,48)
Porovnanie s	-0,79*	-0,33*		-0,75*	-0,33*
met. (95%	(-1,03,	(-0,56,		(-0,98,	(-0,56,
CI)1	-0,56)	-0,09)		-0,51)	-0,10)

Met = metformín, empa = empagliflozín

1 priemer prispôsobený podľa východiskovej hodnoty

a Boli vykonané analýzy na celom analyzovanom súbore (FAS) pomocou prístupu pozorovaných prípadov (OC)

b Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne pri podávaní spolu s metformínom

c Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne

*p ≤ 0,0062 pre HbA1c

Empagliflozín u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom U pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom 5 mg, liečba empagliflozínom 10 mg aj 25 mg spôsobila štatisticky významný pokles (p < 0,0001) HbA1c

a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 5). V porovnaní s placebom spôsobila aj klinicky významné poklesy FPG, systolického a diastolického tlaku.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom 5 mg

Prídavná liečba k liečbe metformínom a linagliptínom 5 mg
	Placebo5	Empagliflozín6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Východisková hodnota (priemer)	7,96	7,97	7,97
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,14	-0,65	-0,56
Rozdiel oproti placebu (95 % CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Telesná hmotnosť (kg)3
Východisková hodnota (priemer)	82,3	88,4	84,4
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,3	-3,1	-2,5
Rozdiel oproti placebu (95 % CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
STK (mmHg)4
Východisková hodnota (priemer)	130,1	130,4	131,0
Zmena od východiskovej hodnoty1	-1,7	-3,0	-4,3
Rozdiel oproti placebu (95 % CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne cieľové ukazovatele

3 MMRM model vo FAS (OC) zahŕňal východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR

(MDRD), geografickú oblasť, návštevu, liečbu a liečbu podľa interakcie počas návštevy. Telesná hmotnosť zahŕňa východiskovú hodnotu pre telesnú hmotnosť.

4 MMRM model zahŕňal východiskovú hodnotu STK a východiskovú hodnotu HbA1c ako lineárny kovariant(y) a východiskovú hodnotu eGFR, geografickú oblasť, liečbu, návštevu a návštevu podľa

interakcie liečby ako stálych účinkov.

5 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo dostávali placebo a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom

6 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej empagliflozín 10 mg alebo 25 mg dostávali empagliflozín 10 mg alebo 25 mg a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom

* hodnota p < 0,0001

Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnou 8,5 % bol pokles východiskovej hodnoty HbA1c -1,3 % pri empagliflozíne 10 mg alebo 25 mg v 24. týždni (p < 0,0001) v porovnaní s placebom.

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť 25 mg empagliflozínu oproti glimepiridu (až do 4 mg denne) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie užívajúcich metformín osamote viedla liečba

empagliflozínom podávaným denne k superiórnemu zníženiu hodnoty HbA1c (tabuľka 6) a ku klinicky významnému zníženiu FPG v porovnaní s glimepiridom. Empagliflozín podávaný denne viedol k štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti, systolického a diastolického krvného tlaku a k štatisticky nižšiemu podielu pacientov s udalosťami hypoglykémie v porovnaní s glimepiridom (2,5 % pri empagliflozíne, 24,2 % pri glimepiride, p < 0,0001).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 104. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej empagliflozín s glimepiridom vo forme prídavnej liečby k metformínua

	empagliflozín 25 mg	glimepiridb
N	765	780
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	7,92	7,92
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,66	-0,55
Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-0,11* (-0,20, -0,01)
N	690	715
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	33,6	30,9
N	765	780
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	82,52	83,03
Zmena od východiskovej hodnoty1	-3,12	1,34
Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-4,46** (-4,87, -4,05)
N	765	780
STK (mmHg)2
Východisková hodnota (priemer)	133,4	133,5
Zmena od východiskovej hodnoty1	-3,1	2,5
Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-5,6** (-7,0, -4,2)

a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

b Až do 4 mg glimepiridu

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

* hodnota p < 0,0001 pre non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pre superioritu

** hodnota p < 0,0001

Prídavná liečba k liečbe inzulínom

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu so súbežnou liečbou metformínom alebo bez nej sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 52 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov a posledných 12 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa medzi 19. a

40. týždňom dosiahli hladiny glukózy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] pred jedlom a hladiny glukózy

< 140 mg/dl [7,8 mmol/l] po jedle.

V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (tabuľka 7).

V 52. týždni viedla liečba empagliflozínom k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c a k zníženiu dávky inzulínu v porovnaní s placebom a k zníženiu FPG a telesnej hmotnosti.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu s metformínom alebo bez neho

	Placebo	Jardiance
	Placebo	10 mg	25 mg
N	188	186	189
HbA1c (%) v 18. týždni
Východisková hodnota (priemer)	8,33	8,39	8,29
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,50	-0,94	-1,02
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,44* (-0,61, -0,27)	-0,52* (-0,69, -0,35)
N	115	119	118
HbA1c (%) v 52. týždni2
Východisková hodnota (priemer)	8,25	8,40	8,37
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,81	-1,18	-1,27
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,38*** (-0,62, -0,13)	-0,46* (-0,70, -0,22)
N	113	118	118
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % v 52. týždni	26,5	39,8	45,8
N	115	118	117
Dávka inzulínu (IU/deň) v 52. týždni2
Východisková hodnota (priemer)	89,94	88,57	90,38
Zmena od východiskovej hodnoty1	10,16	1,33	-1,06
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-8,83# (-15,69, -1,97)	-11,22** (-18,09, -4,36)
N	115	119	118
Telesná hmotnosť (kg) v 52. týždni2
Východisková hodnota (priemer)	96,34	96,47	95,37
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,44	-1,95	-2,04
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-2,39* (-3,54, -1,24)	-2,48* (-3,63, -1,33)

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 19.-40. týždeň: režim cieľovej liečby pri úprave dávky inzulínu na dosiahnutie vopred definovaných cieľových hladín glukózy (< 100 mg/dl (5,5 mmol/l) pred jedlom, < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) po jedle).

hodnota p < 0,0001

** hodnota p = 0,0003

*** hodnota p = 0,0005

# hodnota p = 0,0040

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu s metformínom alebo bez neho a/alebo sulfonylmočovinou sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 78 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa v nasledujúcich 60 týždňoch dosiahla FPG

< 110 mg/dl.

V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c (tabuľka 8).

V 78. týždni viedol empagliflozín k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c a k použitiu nižšej dávky inzulínu v porovnaní s placebom. Okrem toho, empagliflozín viedol k zníženiu FPG, telesnej hmotnosti a krvného tlaku.

Tabuľka 8 Výsledky účinnosti v 18. a 78. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu s metformínom alebo bez neho alebo so sulfonylmočovinoua

	Placebo	empagliflozín 10 mg	empagliflozín 25 mg
N	125	132	117
HbA1c (%) v 18. týždni
Východisková hodnota (priemer)	8,10	8,26	8,34
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,01	-0,57	-0,71
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,70* (-0,93, -0,47)
N	112	127	110
HbA1c (%) v 78. týždni
Východisková hodnota (priemer)	8,09	8,27	8,29
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,02	-0,48	-0,64
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,90, -0,34)
N	112	127	110
Dávka bazálneho inzulínu (IU/deň) v 78. týždni
Východisková hodnota (priemer)	47,84	45,13	48,43
Zmena od východiskovej hodnoty1	5,45	-1,21	-0,47
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11,00, -0,85)

a Celý analyzovaný súbor (FAS) - jedinci, ktorí dokončili štúdiu, s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

hodnota p < 0,0001

** hodnota p < 0,025

Pacienti s poškodením funkcie obličiek, údaje z 52-týždňovej štúdie kontrolovanej placebom Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k liečbe antidiabetikami bola vyhodnotená u pacientov s poškodenou funkciou obličiek v dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom počas 52 týždňov. Liečba empagliflozínom viedla k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c (tabuľka 9) a ku klinicky významnému zlepšeniu FPG v porovnaní s placebom v

24. týždni. Zlepšenie hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku pretrvávalo až do 52. týždňa.

Tabuľka 9 Výsledky v 24. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu u pacientov s poškodenou funkciou obličiek a diabetes mellitus 2. typua

	Placebo	empagliflozín 10 mg	empagliflozín 25 mg	Placebo	empagliflozín 25 mg
	eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²			eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²
N	95	98	97	187	187
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
Rozdiel oproti		-0,52*	-0,68*		-0,42*
placebu1 (95 % IS)		(-0,72, -0,32)	(-0,88, -0,49)		(-0,56, -0,28)
N	89	94	91	178	175
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
N	95	98	97	187	187
Telesná hmotnosť (kg)2
Východisková hodnota (priemer)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
Rozdiel oproti		-1,43	-2,00		-0,91
placebu1 (95 % IS)		(-2,09, -0,77)	(-2,66, -1,34)		(-1,41, -0,41)
N	95	98	97	187	187
STK (mmHg)2
Východisková hodnota (priemer)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
Rozdiel oproti		-3,57	-5,12		-4,28
placebu1 (95 % IS)		(-6,86, -0,29)	(-8,41, -1,82)		(-6,88, -1,68)

a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného potvrdzujúceho testovania

* p < 0,0001

Kardiovaskulárne účinky

Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia EMPA-REG OUTCOME porovnávala združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg s placebom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetes typu 2 a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Celkovo bolo liečených 7 020 pacientov (empagliflozín 10 mg: 2 345, empagliflozín 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) a boli sledovaní v priemere 3,1 rokov. Priemerný vek bol 63 rokov, priemerný HbA1c bol 8,1 %, a 71,5 % boli muži. Vo východiskovom bode bolo 74 % pacientov liečených metformínom, 48 % inzulínom a 43 % sulfonylmočovinou. Približne polovica pacientov (52,2 %) mala eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m2.

V 12. týždni bolo pozorované upravené priemerné (SE) zlepšenie v hodnote HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,11 % (0,02) v skupine s placebom, 0,65 % (0,02) v skupine s 10 mg empagliflozínu a 0,71 % (0,02) v skupine s 25 mg empagliflozínu. Po prvých 12 týždňoch bola optimalizovaná kontrola glykémie nezávisle od skúmanej liečby .Účinok bol preto v 94. týždni oslabený, s upraveným priemerným (SE) zlepšením hodnoty HbA1c 0,08 % (0,02) v skupine

s placebom, 0,50 % (0,02) v skupine s 10 mg empagliflozínu a 0,55 % (0,02) v skupine s 25 mg empagliflozínu.

Empagliflozín bol účinnejší ako placebo pri znižovaní primárneho kombinovaného cieľa kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Účinok liečby bol hnaný významným znížením kardiovaskulárneho úmrtia bez významnej zmeny nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Zníženie kardiovaskulárneho úmrtia bolo porovnateľné pre empagliflozín 10 mg a 25 mg (obrázok 1) a potvrdilo ho zlepšené celkové prežívanie (tabuľka 10).

Účinnosť prevencie kardiovaskulárneho úmrtia nebola preukázateľne stanovená u pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 ani u afroamerických pacientov, pretože zastúpenie týchto skupín v štúdii EMPA-REG OUTCOME bolo obmedzené.

Tabuľka 10: Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľ, jeho komponenty a úmrtnosťa

	Placebo	Empagliflozínb
N	2 333	4 687
Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálny IM alebo nefatálna mŕtvica N(%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95,02 % CI)*		0,86 (0,74, 0,99)
p−hodnota pre superioritu		0,0382
KV úmrtie N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,62 (0,49, 0,77)
p-hodnota		<0,0001
Nefatálny IM N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,87 (0,70, 1,09)
p-hodnota		0,2189
Nefatálna mŕtvica N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		1,24 (0,92, 1,67)
p-hodnota		0,1638
Celková úmrtnosť N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,68 (0,57, 0,82)
p-hodnota		<0,0001
Nekardiovaskulárna úmrtnosť N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,84 (0,60, 1,16)

KV = kardiovaskulárne, IM = infarkt myokardu

a Liečený súbor (LS), t.j. pacienti, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku

b Združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg

* Keďže údaje zo skúšania boli súčasťou predbežnej analýzy, uvádza sa 95,02 % spoľahlivosť s dvomi desatinnými miestami

Obrázok 1 Čas do výskytu kardiovaskulárneho úmrtia v štúdii EMPA-REG OUTCOME

Hladina glukózy v plazme nalačno

V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba empagliflozínom vo forme monoterapie alebo prídavnej liečby k metformínu, pioglitazónu alebo metformínu plus sulfonylmočovina

k priemerným zmenám od východiskovej hodnoty v FPG -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pri 10 mg empagliflozínu a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pri 25 mg empagliflozínu v porovnaní s placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Tento účinok sa pozoroval po 24 týždňoch a udržal sa 76 týždňov.

Hladina glukózy 2 hodiny po jedle

Liečba empagliflozínom vo forme prídavnej liečby k metformínu alebo metformínu

a sulfonylmočovine viedla ku klinicky významnému zníženiu hladiny glukózy 2 hodiny po jedle (tolerančný test jedla) v 24. týždni (prídavná liečba k metformínu: placebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflozínu: -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflozínu: -44,6 mg/dl, prídavná liečba k metformínu

a sulfonylmočovine: placebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflozínu: -35,7 mg/dl, 25 mg

empagliflozínu: -36,6 mg/dl).

Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c >10 %

Vo vopred špecifikovanej združenej analýze troch štúdií fázy 3 viedla liečba odslepeným empagliflozínom v dávke 25 mg u pacientov so závažnou hyperglykémiou (N = 184, priemerná východisková hodnota HbA1c 11,15 %) ku klinicky významnému zníženiu hodnoty HbA1c o 3,27 % v 24. týždni oproti východiskovej hodnote; tieto štúdie neobsahovali liečebné rameno s placebom alebo s 10 mg empagliflozínu.

Telesná hmotnosť

Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom k zníženiu telesnej hmotnosti (-0,24 kg pri placebe, -2,04 kg pri 10 mg

empagliflozínu a -2,26 kg pri 25 mg empagliflozínu) v 24. týždni, ktoré sa udržalo až do 52. týždňa (-0,16 kg pri placebe, -1,96 kg pri 10 mg empagliflozínu a -2,25 kg pri 25 mg empagliflozínu).

Krvný tlak

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu sa vyhodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a vysokým krvným tlakom užívajúcich rôzne antidiabetiká a až 2 antihypertenzívne liečby. Liečba empagliflozínom jedenkrát denne viedla k štatisticky významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c a 24-hodinovej priemernej hodnoty systolického a diastolického krvného tlaku na základe ambulantného sledovania krvného tlaku (tabuľka 11). Liečba empagliflozínom poskytla zníženia STK a DTK v sede.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v 12. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nekontrolovaným krvným tlakoma

	Placebo	Jardiance
	Placebo	10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) v 12. týždni1
Východisková hodnota (priemer)	7,90	7,87	7,92
Zmena od východiskovej hodnoty2	0,03	-0,59	-0,62
Rozdiel oproti placebu2 (95 % IS)		-0,62* (-0,72, -0,52)	-0,65* (-0,75, -0,55)
24-hodinový STK v 12. týždni3
Východisková hodnota (priemer)	131,72	131,34	131,18
Zmena od východiskovej hodnoty4	0,48	-2,95	-3,68
Rozdiel oproti placebu4 (95 % IS)		-3,44* (-4,78, -2,09)	-4,16* (-5,50, -2,83)
24-hodinový DTK v 12. týždni3
Východisková hodnota (priemer)	75,16	75,13	74,64
Zmena od východiskovej hodnoty5	0,32	-1,04	-1,40
Rozdiel oproti placebu5 (95 % IS)		-1,36** (-2,15, -0,56)	-1,72* (-2,51, -0,93)

a Celý analyzovaný súbor (FAS)

1 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom

2 Priemer upravený podľa východiskovej HbA1c, východickovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

3 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom alebo po zmene záchrannej liečby antihypertenzívom

4 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty SKT, východiskovej hodnoty HbA1c,

východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

5 Priemer upravený podľa východiskovej hodnot DKT, východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

* hodnota p < 0,0001

** hodnota p < 0,001

Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom k zníženiu systolického krvného tlaku (10 mg empagliflozínu: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozínu: -4,3 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) a diastolického krvného tlaku (10 mg empagliflozínu: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozínu: -2,0 mmHg) v porovnaní s placebom

(-0,5 mmHg) v 24. týždni, ktoré sa udržalo až do 52. týždňa.

Deti a dospievajúci

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jardiance v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).