Wakix 4,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na nervový systém, ATC kód: N07XX11. Mechanizmus účinku

Pitolisant je silný, perorálne pôsobiaci antagonista/inverzný agonista histamínového receptora H3, ktorý prostredníctvom blokády histamínových autoreceptorov zvyšuje činnosť histamínergných neurónov v mozgu, významného aktivačného systému, ktorý výrazne ovplyvňuje celý mozog.

Pitolisant moduluje aj rôzne systémy neurotransmiterov, pričom zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu, noradrenalínu a dopamínu v mozgu. Pri užívaní pitolisantu sa však nezistilo zvýšenie uvoľňovania dopamínu v komplexe prúžkovaného telesa vrátane nucleus accumbens.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s narkolepsiou s kataplexiou alebo bez nej pitolisant zlepšuje úroveň a trvanie bdenia a dennej pozornosti posudzovaných na základe objektívnych parametrov schopnosti udržať si bdelosť (napr. test udržania bdelosti (Maintenance of Wakefulness Test – MWT)) a pozornosť (napr. test udržania schopnosti reagovať (Sustained Attention to Response Task – SART)).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Populácia dospelých pacientov

Narkolepsia (s kataplexiou alebo bez nej) je chronický stav. Účinnosť pitolisantu v dávke do 36 mg raz denne pri liečbe narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej bola stanovená v dvoch hlavných, 8-týždňových multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, paralelných skúšaniach (Harmony I a Harmony CTP). Štúdia Harmony Ibis s podobným rozvrhom bola obmedzená na dávku 18 mg raz denne. Dlhodobé údaje o bezpečnosti lieku Wakix v tejto indikácii sú dostupné v otvorenej dlhodobej štúdii HARMONY III.

Hlavná štúdia (Harmony 1), dvojito zaslepené, randomizované, placebom a modafinilom

(400 mg/deň) kontrolované, paralelné štúdie s pružným prispôsobením dávky zahŕňali 94 pacientov (31 pacientov liečených pitolisantom, 30 pacientov liečených placebom a 33 pacientov liečených modafinilom). Dávkovanie sa začalo dávkou 9 mg raz denne a zvyšovalo sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Väčšina pacientov (60 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne. Na posúdenie účinnosti pitolisantu pri nadmernej dennej ospanlivosti (Excessive Daytime Sleepiness – EDS) sa ako primárne kritérium účinnosti použilo skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (Epworth Sleepiness Scale – ESS). Výsledky v skupine s pitolisantom boli výrazne lepšie ako výsledky v skupine s placebom (priemerný rozdiel: –3,33; 95 % IS [–5,83 až –0,83], p < 0,05), ale výrazne sa nelíšili od výsledkov v skupine s modafinilom (priemerný rozdiel: 0,12; 95 % IS [–2,5 až 2,7]). Prebúdzací účinok stanovený pre obe liečivá bol podobný (obrázok 1).

Účinok na ESS sa potvrdil v dvoch laboratórnych testoch bdelosti a pozornosti (test udržania bdelosti (MWT) (p = 0,044) a test udržania schopnosti reagovať (SART) (p = 0,053; takmer, ale nie významný rozdiel)).

Frekvencia záchvatov kataplexie u pacientov s týmto príznakom sa pri užívaní pitolisantu výrazne (p = 0,034) znížila (–65 %) v porovnaní s placebom (–10 %). Denná miera kataplexie (geometrické priemery) bola 0,52 na začiatku liečby a 0,18 v čase záverečnej návštevy v prípade pitolisantu a 0,43

na začiatku liečby a 0,39 v čase záverečnej návštevy v prípade placeba, pričom pomer týchto mier bol

rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Druhá hlavná štúdia (Harmony Ibis) zahŕňala 165 pacientov (67 liečených pitolisantom, 33 placebom a 65 modafinilom). Rozvrh štúdie bol podobný ako v štúdii Harmony I okrem toho, že maximálna dávka pitolisantu, ktorú dosiahlo 75 % pacientov, bola 18 mg raz denne namiesto 36 mg v štúdii Harmony I. Keďže významná nerovnováha viedla k tomu, že výsledky sa porovnávali so zoskupením pracovísk alebo bez neho, v prípade najkonzervatívnejšieho prístupu sa zistil nevýznamný pokles

skóre ESS s pitolisantom v porovnaní s placebom (pitolisant-placebo = –1,94 s p = 0,065). Výsledky pre mieru kataplexie pri dávke 18 mg raz denne nezodpovedali výsledkom z prvej hlavnej štúdie

(36 mg raz denne).

Zlepšenie v dvoch objektívnych testoch bdelosti a pozornosti (MWT a SART) s pitolisantom bolo významné v porovnaní s placebom (p = 0,009 a p = 0,002 v danom poradí) a nevýznamné v porovnaní s modafinilom (p = 0,713 a p = 0,294 v danom poradí).

Podporná dvojito zaslepená, randomizovaná, paralelná štúdia Harmony CTP, porovnávajúca pitolisant s placebom, bola navrhnutá na stanovenie účinnosti pitolisantu u pacientov s vysokou frekvenciou kataplexie počas narkolepsie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena v priemernom počte záchvatov kataplexie za týždeň medzi 2 týždňami na začiatku liečby a 4 týždňami obdobia stabilnej liečby na konci štúdie. Do štúdie bolo zahrnutých 105 pacientov s narkolepsiou s vysokou týždennou frekvenciou kataplexie na začiatku liečby (54 pacientov liečených pitolisantom a 51 placebom). Dávkovanie sa začalo dávkou 4,5 mg raz denne a zvyšovalo sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 9 mg, 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Väčšina pacientov (65 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne.

Pokiaľ ide o primárny koncový ukazovateľ účinnosti, teda týždennú frekvenciu epizód kataplexie (Weekly Rate of Cataplexy episodes – WRC), boli výsledky v skupine s pitolisantom výrazne lepšie ako výsledky v skupine s placebom (p < 0,0001), pričom táto frekvencia od začiatku do konca liečby postupne klesla o 64 % (obrázok 2). Na začiatku liečby bol geometrický priemer hodnoty WRC 7,31 (medián = 6,5 [4,5; 12]) v skupine s placebom a 9,15 (medián = 8,5 [5,5; 15,5]) v skupine s pitolisantom. V stabilnom období (do konca liečby) sa geometrický priemer hodnoty WRC

u pacientov, ktorí zažili aspoň jednu epizódu kataplexie, znížil na 6,79 (medián = 6 [3, 15]) v skupine s placebom a na 3,28 (medián = 3 [1,3; 6]) v skupine s pitolisantom. Pozorovaná hodnota WRC

v skupine s pitolisantom bola približne polovicou hodnoty WRC v skupine s placebom: rozsah účinku pitolisantu v porovnaní s placebom bol vyjadrený mierou pomeru rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95 % IS [0,435 až 0,603], p < 0,0001). Rozsah účinku pitolisantu v porovnaní s placebom s použitím modelu pre hodnotu WRC na základe preneseného východiskového pozorovania (Baseline Observation Carried Forward – BOCF) so stredom ako fixným účinkom bol 0,581; 95 % IS [0,493 až 0,686],

p < 0,0001.

*p < 0,0001 v porovnaní s placebom

Účinok pitolisantu na EDS sa v tejto populácii hodnotil aj s použitím skóre ESS. V skupine s pitolisantom sa v porovnaní s placebom výrazne znížilo skóre ESS medzi začiatkom a koncom liečby,

pričom sa pozorovala priemerná zmena –1,9 ± 4,3 (priemer ± SD) v prípade placeba a –5,4 ± 4,3 v prípade pitolisantu (p < 0,0001) (obrázok 3). Tento účinok na EDS potvrdili výsledky testu udržania bdelosti (MWT). Geometrický priemer pomerov (MWTna konci/MWTna začiatku) bol 1,8 (95 % IS 1,19; 2,71; p = 0,005). Hodnota MWT v skupine s pitolisantom bola o 80 % vyššia ako v skupine

s placebom.

Dlhodobá bezpečnosť pitolisantu u pacientov s narkolepsiou (s kataplexiou alebo bez nej) sa posudzovala v otvorenej dlhodobej štúdii fázy III (HARMONY III) počas 12 mesiacov s predĺžením až na 5 rokov. Do obdobia sledovania v trvaní 12 mesiacov bolo zahrnutých 102 pacientov, ktorí majú narkolepsiu s kataplexiou alebo bez nej. Prvé 12-mesačné obdobie ukončilo 68 pacientov. 2-ročné obdobie sledovania ukončilo 45 pacientov, 3-ročné 38 pacientov, 4-ročné 34 pacientov a 5-ročné

14 pacientov.

Maximálnu dávku 36 mg/deň dostalo počas štúdie 85 % pacientov. Po 12 mesiacoch liečby zlepšenie EDS hodnotené pomocou skóre ESS u zvyšných pacientov je rovnako vysoké ako zlepšenie, ktoré sa pozorovalo v ostatných klinických skúšaniach vykonaných u pacientov s narkolepsiou. Po jednom roku predstavoval pokles priemerného skóre ESS (SD) -3,62 (4,63).

Po 12 mesiacoch liečby pitolisantom sa zlepšila frekvencia príznakov, napr. spánkových záchvatov,

spánkovej paralýzy, kataplexie a halucinácií.

Nebolo zistené žiadne závažné bezpečnostné riziko. Pozorované výsledky týkajúce sa bezpečnosti boli podobné ako tie, ktoré boli nahlásené v predchádzajúcich klinických skúšaniach, v rámci ktorých sa pitolisant podával v dávke 36 mg raz denne len počas maximálneho obdobia 3 mesiacov.

Pediatrická populácia

Účinnosť pitolisantu v dávke do 36 mg jedenkrát denne počas 8 týždňov sa skúmala na liečbu narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej u detí vo veku od 6 do 18 rokov v multicentrickom randomizovanom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami. Zúčastnilo sa jej 110 pacientov (72 pacientov v skupine s pitolisantom, 38 v skupine s placebom). Začiatočná dávka bola 4,5 mg raz denne a zvyšovala sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg zostali na maximálnej dávke 18 mg. Väčšina pacientov (60 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne. 35 pacientov (31,8 %) bolo vo veku 6 až 11 rokov a 75 pacientov (68,2 %) bolo vo veku 12 až 18 rokov. Pri posudzovaní účinnosti pitolisantu z hľadiska nadmernej dennej spavosti (EDS) a kataplexie (CTP) bolo za primárne kritérium účinnosti zvolené celkové skóre podľa Ullanlinnskej škály narkolepsie (UNS), ktoré sa hodnotilo ako zmena oproti východiskovej hodnote na konci dvojito zaslepeného obdobia. Odhadovaný rozdiel priemerov LS (SE) [95 % CI] pri UNS medzi

liečenými skupinami (pitolisant mínus placebo) predstavoval -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila pediatrická škála dennej spavosti (PDSS), podskóre kataplexie (CTP) podľa UNS, a týždenná miera kataplexie (WRC). Odhadovaný rozdiel priemerov LS (SE) [95 % CI] celkového skóre PDSS medzi liečenými skupinami (pitolisant mínus placebo) predstavoval -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. V podskupine pacientov s narkolepsiou 1. typu bez požadovanej minimálnej úrovne kataplexie pri zaradení (N=61 v skupine s pitolisantom; N=29 v skupine s placebom) bol odhadovaný rozdiel priemerov LS (SE) [95 % CI] podskóre CTP podľa UNS medzi liečenými skupinami (pitolisant mínus placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229 a pomer medzi týždennými mierami kataplexie WRC v skupine s pitolisantom a v skupine s placebom po úprave východiskovej hodnoty v prospech pitolisantu (0,42 [95 % CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

*merané len u pacientov s narkolepsiou typu I

(priemer ± SEM) od východiskovej hodnoty do konca liečby (úplná analýza)

Východisková hodnota = [skóre V1 (D-14) + skóre V2 (D0)]/2

Koniec liečby = [skóre V6 (D49) + skóre V7 (D56)]/2 SEM = štandardná chyba priemeru

Expozícia zdravých dobrovoľníkov pitolisantu sa skúmala v štúdiách zahŕňajúcich viac než 200 jedincov, ktorým bol podávaný pitolisant v individuálnych dávkach, ktoré neprevýšili 216 mg, počas maximálne 28 dní.

Absorpcia

Pitolisant sa dobre a rýchlo absorbuje, pričom maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne približne

tri hodiny od podania.

Distribúcia

Pitolisant vykazuje vysokú úroveň viazania na sérové proteíny (> 90 %) a približne rovnakú distribúciu medzi červené krvinky a plazmu.

Biotransformácia

Metabolizmus pitolisantu u ľudí je úplne charakterizovaný. Hlavné nekonjugované metabolity sú deriváty hydroxylované na rôznych pozíciách a štiepené formy pitolisantu vedúce k vzniku neaktívneho hlavného metabolitu vo forme karboxylovej kyseliny, ktorý sa nachádza v moči a sére. Tvoria sa pôsobením cytochrómov CYP3A4 a CYP2D6. Boli identifikované viaceré konjugované metabolity, pričom hlavné (neaktívne) sú dva glycínové konjugáty kyslého metabolitu pitolisantu a glukuronid ketónového metabolitu monohydroxylovaného desaturovaného pitolisantu.

Na pečeňových mikrozómoch pitolisant a jeho hlavné metabolity výrazne neinhibujú pôsobenie cytochrómov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 a CYP3A4 a izoforiem uridíndifosfát-glukuronozyl-transferáz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 do koncentrácie 13,3 µM, čo je výrazne vyššia hladina ako hladiny dosiahnuté pri terapeutickej dávke. Pitolisant je inhibítor CYP2D6 so stredne silnou účinnosťou (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Očakávajú sa klinicky významné interakcie so substrátmi CYP3A4 a CYP2B6 a extrapoláciou aj so substrátmi UGT, CYP2C a P-gp (pozri časť 4.5).

Štúdie in vitro naznačujú, že pitolisant nie je substrátom ani inhibítorom ľudského P-glykoproteínu ani proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (BCRP). Pitolisant nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie je významným inhibítorom OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K v testovanej koncentrácii. Pitolisant v množstve 1,33 µM vykazuje vyššiu ako 50 % inhibíciu OCT1 (transportér organických katiónov 1), pričom extrapolovaná hodnota ^IC50 ^{pitolisantu je 0,795 µM (pozri časť 4.5).}

Eliminácia

Pitolisant má polčas v plazme 10 – 12 hodín. Po opakovaných podaniach sa stabilný stav, keď sa hladina v sére zvýši na približne 100 %, dosiahne po 5 – 6 dňoch podávania. Variabilita medzi jedincami je pomerne vysoká, pričom u niektorých dobrovoľníkov sa zistil profil s odľahlými vysokými hodnotami (bez problémov s toleranciou).

Eliminácia prebieha najmä močom (približne 63 %) prostredníctvom neaktívneho nekonjugovaného metabolitu (BP2.951) a glycínového konjugovaného metabolitu. 25 % dávky sa vylučuje vydychovaným vzduchom a malá frakcia (< 3 %) sa vylučuje stolicou, v ktorej je množstvo pitolisantu alebo BP2.951 zanedbateľné.

Linearita/nelinearita

Keď sa dávka pitolisantu zdvojnásobí z 27 na 54 mg, hodnota AUC0-∞ sa zvýši o približne 2,3.

Osobité populácie

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu u pacientov vo veku 68 až 80 rokov sa v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku 18 až 45 rokov) nelíšia. Vo veku vyššom ako 80 rokov sa kinetika mierne mení bez klinického významu. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u starších pacientov. Dávkovanie sa má preto upraviť podľa ich stavu funkcie obličiek a pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (stupeň 2 až 4 podľa medzinárodnej klasifikácie chronického ochorenia obličiek, t. j. klírens kreatinínu 15 až 89 ml/min.) sa hodnoty Cmax a AUC často zvyšovali 2,5-násobne, bez vplyvu na polčas (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nedošlo k žiadnym významným zmenám vo farmakokinetických vlastnostiach v porovnaní s normálnymi zdravými dobrovoľníkmi. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa hodnota AUC zvýšila 2,4-násobne a polčas sa zdvojnásobil (pozri časť 4.2). Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu po opakovanom podávaní pacientom s poruchou funkcie pečene sa zatiaľ neskúmali.

Pomalí metabolizátori CYP2D6

Expozícia pitolisantu bola vyššia u pomalých metabolizátorov CYP2D6 po jednej dávke

a v rovnovážnom stave; Cmax a AUC(0-tau) bola približne 2,7- a 3,2-násobne vyššia v 1. deň a 2,1- a 2,4-násobne vyššia v 7. deň. Eliminačný polčas pitolisantu v sére bola u pomalých metabolizátorov CYP2D6 dlhšia ako u rýchlych metabolizátorov.

Rasa

Vplyv rasy na metabolizmus pitolisantu sa neskúmal.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika pitolisantu v dávke 18 mg u detí vo veku od 6 do 18 rokov s narkolepsiou sa skúmala v multicentrickom klinickom skúšaní s jednorazovou dávkou. Vo farmakokinetickej analýze populácie s modelom závislým od telesnej hmotnosti bola pri porovnaní s dospelými pacientmi systémová expozícia pitolisantu pri dávke 18 mg podľa odhadu na základe Cmax a AUC0-10h približne 3-násobne vyššia u detí s telesnou hmotnosťou do 40 kg a 2-násobne vyššia u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nad 40 kg v porovnaní s dospelými. Preto sa má titrácia dávky začať s najnižšou dávkou 4,5 mg a u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa má obmedziť na 18 mg (pozri

časť 4.2).

Vnútro tablety

mikrokryštalická celulóza krospovidón typu A mastenec

stearát horečnatý

koloidný bezvodný oxid kremičitý

Obal

Poly(vinylalkohol) oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec

Neaplikovateľné.

Fľaša: 4 roky

Blistre: 3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

Fľaša:

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným polypropylénovým závitovým

uzáverom odolným voči otvoreniu deťmi obsahujúca desikant (silikagél). Fľaša s 30 alebo 90 filmom obalenými tabletami.

Wakix 4,5 mg

Dostupný v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 30 tabletami. Wakix 18 mg

Dostupný v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 30 tabletami alebo v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 90 tabletami alebo v multibaleniach obsahujúcich 90 (3 fľaše s 30) tabletami.

Blistre:

(OPA/Al/PVC//Al) blistre s 28, 30 alebo 90 filmom obalenými tabletami. Wakix 4,5 mg

Dostupné v balení s 2 blistrami po 14 tabliet alebo v balení s 2 blistrami po 15 tabliet. Wakix 18 mg

Dostupné v balení s 2 blistrami po 14 tabliet, v balení s 2 blistrami po 15 tabliet alebo v balení s 6 blistrami po 15 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Žiadne zvláštne požiadavky.