Xoanacyl 1 g filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xoanacyl 1 g
Xoanacyl je indikovaný na súbežnú liečbu zvýšenej hladiny fosforu v sére a nedostatku železa u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD).
Dávkovanie
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti so starostlivosťou o pacientov s poruchami obličiek.
Začiatočná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka lieku Xoanacyl je:
-
u pacientov s CKD, ktorí nie sú závislí od dialýzy: 3 g denne
-
u pacientov s CKD závislých od dialýzy, ktorí ešte nedostávajú látku viažucu fosfát: 3 – 6 g
denne na základe parametrov železa a hladín fosforu v sére
-
u pacientov s CKD závislých od dialýzy, ktorí už dostávajú látku viažucu fosfát a prešli na Xoanacyl: 6 g denne
Xoanacyl sa musí užívať s jedlom alebo bezprostredne po jedle. Celková denná dávka sa má podľa možnosti rovnomerne rozdeliť medzi jednotlivé jedlá dňa a zaokrúhliť na najbližšiu celú filmom obalenú tabletu. Ak sa celková denná dávka nedá rovnomerne rozdeliť, má sa užiť vyšší počet filmom obalených tabliet s najväčším jedlom daného dňa.
Účinnosť lieku Xoanacyl v klinických štúdiách nebola skúmaná u pacientov závislých od dialýzy bez povolenia súbežnej liečby intravenóznym železom a/alebo látkou stimulujúcou erytropoézu (ESA) podľa potreby.
Po začatí liečby liekom Xoanacyl sa má ukončiť iná perorálna liečba železom a liečba látkou viažucou fosfát. Môže byť tiež potrebné zníženie alebo prerušenie podávania intravenózneho železa (pozri
časť 4.4).
Pacienti, ktorí dostávajú tento liek, majú dodržiavať predpísanú diétu s nízkym obsahom fosfátu.
Titrácia dávky
Parametre železa (napr. hemoglobín, feritín v sére a saturáciu transferínu (TSAT)) a koncentrácie fosforu v sére je potrebné monitorovať 2 až 4 týždne od začatia alebo zmeny dávkovania lieku Xoanacyl a približne každé 2 – 3 mesiace pri stabilnom dávkovaní. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 1 až 2 filmom obalené tablety denne v 2- až 4-týždňových intervaloch podľa potreby tak, aby sa parametre železa a fosfor v sére udržali na odporúčanej cieľovej hladine, maximálne do
12 filmom obalených tabliet denne. Má sa zvážiť dvojitý účinok lieku, aby sa zabránilo nadmernej liečbe (pozri časť 4.4).
U pacientov s CKD, ktorí nie sú liečení dialýzou, sú pre dávky vyššie ako 9 filmom obalených tabliet denne k dispozícii len obmedzené údaje. Preto u pacientov s CKD, ktorí nie sú závislí od dialýzy, sa dávky vyššie ako 9 filmom obalených tabliet denne nemajú používať, pokiaľ sa nevykonáva intenzifikované monitorovanie.
Liečba sa má dočasne prerušiť, ak dôjde k hypofosfatémii alebo ak hladina feritínu v sére prekročí 700 ng/ml a/alebo TSAT prekročí 40 %. Po ich odznení je možné pokračovať v liečbe nižšou dávkou (pozri časť 4.4).
Ak sa vynechá dávka počas dňa, pacientov treba poučiť, aby neužili vynechanú dávku pri ďalšom jedle.
Osobitné populácie
Staršia populácia
U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má začať liečba s nižšou začiatočnou dávkou, 3 filmom
obalené tablety denne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Xoanacyl u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa musia prehltnúť celé; filmom obalené tablety sa nesmú žuť ani drviť, pretože to môže spôsobiť zmenu farby úst a zubov.
-
precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
-
aktívne závažné poruchy gastrointestinálneho traktu,
-
hemochromatóza a akékoľvek iné poruchy akumulácie železa.
Monitorovanie parametrov železa
U všetkých pacientov, ktorí dostávajú tento liek, sa vyžaduje najmenej štvrťročné monitorovanie parametrov zásob železa v sére (feritín v sére a TSAT), aby sa zabezpečil dostatočný účinok a aby sa zabránilo preťaženiu železom, ktoré môže mať negatívne zdravotné následky, ako je znížená minerálna hustota kostí.
Xoanacyl sa má dočasne krátkodobo vysadiť, ak je hladina feritínu v sére vyššia ako 700 ng/ml a/alebo TSAT je nad 40 %. V tejto situácii sa má prehodnotiť stratégia používania doplnkov železa (v prípade potreby vrátane súbežne používaného intravenózneho železa).
Môže byť potrebná súbežná liečba intravenóznym železom a ESA, najmä u pacientov závislých od dialýzy. Dávky sa majú starostlivo zvoliť tak, aby sa dosiahli primerané hladiny hemoglobínu, pri zohľadnení cieľových hodnôt odporúčaných pre takéto lieky. Potreba intravenózneho železa a ESA sa môže časom meniť.
Hladiny feritínu v sére a TSAT sa zvyšujú po intravenóznom podaní železa. Preto je potrebné odobrať krvné vzorky na meranie parametrov zásob železa v čase vhodnom na určenie stavu železa u pacienta po intravenóznom podaní železa s ohľadom na použitý liek, množstvo podaného železa a frekvenciu podávania, avšak minimálne 7 dní od intravenózneho podania železa.
Pacienti liečení pomocou lieku Xoanacyl sa nemajú súčasne liečiť s inými perorálnymi prípravkami s obsahom železa.
Monitorovanie hladín fosforu v sére
U všetkých pacientov, ktorí dostávajú tento liek, sa vyžaduje najmenej štvrťročné monitorovanie hladiny fosforu v sére. Ak dôjde k hypofosfatémii, liečba liekom Xoanacyl sa má dočasne prerušiť (pozri časť 4.8).
Pacienti liečení liekom Xoanacyl nemajú dostávať súbežnú liečbu inými látkami viažucimi fosfát. Zápalové ochorenie čriev a gastrointestinálne krvácanie
Xoanacyl je kontraindikovaný u pacientov s aktívnymi závažnými poruchami gastrointestinálneho traktu (pozri časť 4.3).
Pacienti s aktívnym, symptomatickým zápalovým ochorením čriev a nedávnym symptomatickým krvácaním gastrointestinálneho traktu boli vylúčení z klinických štúdií. Xoanacyl sa má u týchto pacientov používať len po starostlivom posúdení pomeru prínosu a rizika. Po začatí liečby treba monitorovať gastrointestinálne symptómy a v prípade exacerbácie treba liečbu ukončiť.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Boli hlásené gastrointestinálne nežiaduce reakcie vrátane závažných prípadov hnačky, bolesti brucha a nevoľnosti a ich výskyt treba monitorovať (pozri časť 4.8).
Xoanacyl sa musí vysadiť u pacientov s aktívnymi závažnými poruchami gastrointestinálneho traktu (pozri časť 4.3).
Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,99 mg farbiva žlť oranžová FCF (E110) a 0,70 mg farbiva
červeň Allura AC (E129), ktoré môže spôsobiť alergickú reakciu.
Súbežné použitie sa neodporúča
Keďže o citráte je známe, že zvyšuje absorpciu hliníka, počas užívania lieku Xoanacyl sa treba vyhnúť zlúčeninám na báze hliníka (napr. antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý).
Lieky s osobitnými odporúčaniami na súbežné použitie s liekom Xoanacyl
Lieky, ktoré môžu pôsobiť na absorpciu železa v gastrointestinálnom trakte
Nasledujúce lieky majú potenciál interagovať s liekom Xoanacyl a nemali by sa užívať súčasne, ale aspoň 2 hodiny pred liekom Xoanacyl alebo po ňom:
-
výživové doplnky obsahujúce vápnik,
-
antacidá na báze vápnika a horčíka (napr. obsahujúce oxidy, hydroxidy alebo soli horčíka
a vápnika).
Lieky, ktoré môžu interagovať s liekom Xoanacyl
Nasledujúce lieky majú potenciál interagovať s liekom Xoanacyl a nemali by sa užívať súčasne, ale aspoň 2 hodiny pred liekom Xoanacyl alebo po ňom:
-
levotyroxín (tyroxín). Keďže o prípravkoch na báze železa je známe, že znižujú absorpciu levotyroxínu, mohlo by dôjsť k zníženiu dostupnosti levotyroxínu. Je potrebné monitorovať funkciu štítnej žľazy, najmä po začatí liečby a úprave dávkovania lieku Xoanacyl. Počas liečby liekom Xoanacyl môže byť potrebné upraviť dávkovanie levotyroxínu.
-
určité antiparkinsoniká (levodopa, benserazid, entakapon),
-
kaptopril (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín so sulfhydrylovou skupinou),
-
látky tvoriace cheláty so železom (napr. penicilamín),
-
bisfosfonáty (napr. alendronát sodný),
-
metyldopa (agonista alfa-2 adrenergných receptorov);
-
niektoré antibiotiká: tetracyklíny (napr. doxycyklín), cefdinir, fluorochinolóny (napr. ciprofloxacín, levofloxacín). V štúdiách interakcie medzi liekmi na zdravých mužoch a ženách Xoanacyl znižoval biologickú dostupnosť súbežne podávaného ciprofloxacínu (na základe merania podľa plochy od krivkou [AUC]) o približne 45 %. Keď sa však Xoanacyl
a ciprofloxacín užívali s odstupom 2 hodiny, nenastávali žiadne interakcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití koordinačného komplexu citrónanu železitého u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity. Xoanacyl sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa koordinačný komplex citrónanu železitého alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť
dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Xoanacyl sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
O potenciálnom vplyve lieku Xoanacyl na fertilitu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Xoanacyl nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov s CKD liečených liekom Xoanacyl boli hnačka
a zmena farby stolice, čo sa vyskytlo u 20,2 %, respektíve 19,5 % pacientov. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené na základe klinických štúdií u pacientov s CKD (N = 858) sú uvedené
v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu, pričom najčastejšie nežiaduce reakcie sú uvedené ako prvé. Frekvencie nežiaducich reakcií sa definujú pomocou nasledujúceho kľúča: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií, v ktorých sa Xoanacyl
podával pacientom s CKD.
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| poruchy metabolizmu a výživy | hypofosfatémia | preťaženie železom | ||
| poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka, zmena farby stolice | bolesť/diskomfort/distenzia brucha, nauzea, zápcha, dyspepsia, flatulencia | hematochézia, hemoroidy |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najčastejšie nežiaduce účinky sa vyskytli v triede orgánových systémov Poruchy gastrointestinálneho traktu (42,1 %) vrátane závažných prípadov (2,7 %) a prípadov, ktoré viedli k ukončeniu užívania lieku (5,9 %). Závažné gastrointestinálne nežiaduce reakcie zahŕňali hnačku (1,3 %), bolesť brucha (0,6 %) a nevoľnosť (0,1 %). Gastrointestinálne nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby boli najčastejšie hlásené v dôsledku hnačky (3,4 %).
Preťaženie železom
Pri použití lieku Xoanacyl sa pozorovalo zvýšenie obsahu feritínu a TSAT nad hranicu bezpečných hodnôt (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie železom je nebezpečné a vyžaduje si okamžitú pozornosť. Medzi symptómy akútneho predávkovania železom patrí vracanie, hnačka, bolesť brucha, podráždenosť a ospanlivosť. Ak sa
o niekom vie alebo existuje podozrenie, že niekto neúmyselne alebo úmyselne požil nadmernú dávku lieku Xoanacyl, má sa vyhľadať okamžitá lekárska starostlivosť. Mali by sa zaviesť podporné a symptomatické opatrenia odrážajúce najlepšiu štandardnú lekársku starostlivosť a malo by sa zvážiť použitie chelátora železa, ako je desferioxamín.
Predávkovanie liekom Xoanacyl môže vyvolať aj hypofosfatémiu, ktorá by mohla viesť k nevoľnosti
a bolesti hlavy, a má sa liečiť štandardnou klinickou praxou.
Farmakologické vlastnosti - Xoanacyl 1 g
Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné terapeutické liečivá; liečivá na liečbu hyperkaliémie a hyperfosfatémie, ATC kód: V03AE08
Mechanizmus účinku
Tento liek obsahuje ako liečivo koordinačný komplex citrónanu železitého, ktorý je osobitne navrhnutý tak, aby mal veľkú vysokú povrchovú plochu a definovaný molárny pomer trojmocného železa a citrátu. Veľká povrchová plocha koordinačného komplexu citrónanu železitého má vplyv
na rozpustnosť trojmocného železa pri fyziologickom pH a umožňuje, aby sa časť trojmocného železa absorbovala a dodávala železo do metabolickej dráhy.
Koordinačný komplex citrónanu železitého má dvojitý mechanizmus účinku, pričom jeden je spojený s poskytnutím zdroja trojmocného železa a druhý je spojený s znížením absorpcie fosforu. Dvojitý mechanizmus účinku vedie k priamemu vplyvu na zníženie funkčne aktívneho intaktného fibroblastového rastového faktora 23 (iFGF-23).
Po perorálnom podaní sa rozpustné trojmocné železo v gastrointestinálnom trakte redukuje zo železitej na železnatú formu pomocou železitej reduktázy. Po prenose pomocou enterocytov do krvi oxidované trojmocné železo cirkuluje naviazané na plazmatický proteín transferín a môže sa začleniť do hemoglobínu.
Neabsorbovaná časť komplexu reaguje s fosfátom z potravy v gastrointestinálnom trakte a precipituje fosfát ako komplex citrónanu železitého. Táto zlúčenina je nerozpustná a vylučuje sa v stolici, čím sa znižuje množstvo fosforečanu, ktoré sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Viazaním fosfátu v gastrointestinálnom trakte a znížením absorpcie koordinačný komplex citrónanu železitého znižuje hladiny fosforu v sére. Po vstrebaní sa v tkanivách citrónan premení na bikarbonát.
Klinická účinnosť
Vykonali sa tri pivotné klinické štúdie na potvrdenie účinnosti koordinačného komplexu citrónanu železitého pri súbežnej liečbe nedostatku železa a zvýšenej hladiny fosforu v sére u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD). Dve štúdie sa uskutočnili u pacientov s CKD, ktorí neboli závislí od dialýzy, a jedna štúdia bola u pacientov s CKD, ktorí boli závislí od dialýzy.
Štúdia 1 (KRX-0502 – 204)
Celkovo 149 účastníkov, ktorí nevyžadujú dialýzu, s CKD a anémiou v dôsledku nedostatku železa (hemoglobín > 9,0 a < 12,0 g/dl [> 5,6 a < 7,5 mmol/l), feritínom v sére ≤ 300 ng/ml, saturáciou transferínu [TSAT] ≤ 30 %, feritínom v sére ≤ 300 ng/ml) a zvýšenou hladinou fosforu v sére (≥ 4 a < 6 mg/dl [≥ 1,3 a < 1,9 mmol/l) bolo randomizovaných buď do skupiny, v ktorej sa
podával koordinačný komplex citrónanu železitého (N = 75), alebo do skupiny, v ktorej sa podávalo placebo (N = 74). Počiatočná dávka bola 3 filmom obalené tablety/deň, ktorá bola titrovaná na základe hladín fosforu v sére, pričom maximálna dávka bola 12 filmom obalených tabliet/deň.
Súbežným primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena TSAT v porovnaní s východiskovou hodnotou do 12. týždňa a zmena hladiny fosforu v sére z východiskovej hodnoty do 12. týždňa.
Hlavné sekundárne koncové parametre účinnosti zahŕňali zmenu feritínu v sére, hemoglobínu
a intaktného fibroblastového rastového faktora -23 (iFGF-23) z východiskovej hodnoty do 12. týždňa.
Pri zaradení do štúdie malo 20,3 %, 52,7 % a 25,7 % účastníkov štádium 3, 4 a 5 CKD, v uvedenom poradí. Priemerný vek účastníkov bol 65,1 roka (rozpätie od 21 do 88 rokov; 56,1 % ≥ 65 rokov), pričom väčšina z nich bola belosi (77,7 %) a ženy (64,9 %). Priemerná denná dávka koordinačného komplexu citrónanu železitého bola 5,1 filmom obalenej tablety/deň.
Primárne a sekundárne koncové parametre týkajúce sa homeostázy železa a fosforu sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Štúdia 1 – Zhrnutie výsledkov z primárnych a kľúčových sekundárnych sledovaných parametrov
| Parameter | Placebo (N = 69) | Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 72) | |
| TSAT v sére, % | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 21,0 (8,26) | 21,6 (7,44) | |
| 12. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -1,1 (1,20) | 10,2 (1,18) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) | - | 11,3 (1,70) | |
| 95 % IS pre rozdiel | 8,0, 14,7 | ||
| Hodnota p | - | < 0.001a | |
| Fosfor v sére, mg/dl [a] | Východisková hodnota: | ||
| Priemer (SD) | 4,7 (0,60) | 4,5 (0,61) | |
| 12. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -0,2 (0,07) | -0,7 (0,07) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) | - | -0,5 (0,10) | |
| 95 % IS pre rozdiel | -0,7, -0,3 | ||
| Hodnota p | - | < 0,001a | |
| Feritín v sére, ng/ml | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 110,0 (80,88) | 115,8 (83,11) | |
| 12. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -4,2 (7,67) | 73,3 (7,51) | |
| Rozdiel v porovnanís placebom (SE) | - | 77,5 (10,83) | |
| 95 % IS pre rozdiel | 56,2, 98,7 | ||
| Hodnota p | - | < 0,001a | |
| Hemoglobín,g/dL [b] | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 10,6 (1,07) | 10,5 (0,81) | |
| 12. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -0,2 (0,10) | 0,4 (0,10) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) | - | 0,6 (0,14) | |
| 95 % interval spoľahlivosti (CI) v porovnaní s placebom | 0,4, 0,9 | ||
| Hodnota p | - | < 0,001a | |
| iFGF-23, pg/ml | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 263,2 (226,30) | 319,0 (577,48) | |
| 12. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | 17,4 (37,10) | -108 (36,21) | |
| Rozdiel v porovnanís placebom (SE) | - | -125 (52,42) | |
| 95 % IS pre rozdiel | -220, -21,7 | ||
| Hodnota p | - | 0, 017 [c] |
Pre primárne a sekundárne parametre účinnosti sa použila stratégia sekvenčného hierarchického testovania.
IS = interval spoľahlivosti; iFGF-23=intaktný fibroblastový rastový faktor-23; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TSAT = saturácia transferínu.
[a] hodnoty možno odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,3229; [b] hodnoty možno odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,6206; [c] model ANCOVA s liečbou ako pevným efektom a východiskovou hodnotou ako kovariátom.
Štúdia 2 (KRX-0502 – 306)
Do štúdie boli zaradení účastníci, ktorí nevyžadujú dialýzu, s CKD a anémiou z deficitu železa (hemoglobín ≥ 9,0 a ≤ 11,5 g/dl [≥ 5, 6 a ≤ 7,1 mmol/l], feritínom v sére ≤ 200 ng/ml a TSAT ≤ 25 %) s fosforom v sére ≥ 3,5 mg/dl [– 1,1 mmol/l]. Celkovo 234 účastníkov bolo randomizovaných do skupiny dostávajúcej buď koordinačný komplex citrónanu železitého (N = 117), alebo placebo (N = 117) počas 16 týždňov so začiatočnou dávkou 3 filmom obalené tablety/deň, ktorá bola následne titrovaná na základe hladín hemoglobínu s maximálnou dávkou 12 filmom obalených tabliet/deň.
V 16. týždni mohli účastníci vstúpiť do 8-týždňovej predĺženej fázy, v ktorej všetci účastníci dostávali koordinačný komplex citrónanu železitého v dávke 3 filmom obalených tabletách/deň, ktorý sa mohol titrovať na základe klinickej odpovede.
Primárnym parametrom účinnosti bolo percento účastníkov odpovedajúcich na hemoglobín, definované ako účastníci so zvýšením o ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] v ktoromkoľvek bode počas 16-týždňovej fázy kontrolovanej placebom. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali parametre železa aj fosforu: zmena hladiny hemoglobínu oproti východiskovej hodnote do 16. týždňa, TSAT, feritínu v sére, percento pacientov s dlhodobou odpoveďou na hemoglobín (priemerná zmena ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] počas akéhokoľvek 4-týždňového obdobia počas 16-týždňovej fázy kontrolovanej placebom, za predpokladu, že počas tohto obdobia sa dosiahlo ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) a zmena hladiny fosforu v sére z východiskovej hodnoty do 16. týždňa.
Pri zaradení do štúdie malo 48,1 %, 42,1 % a 9,9 % účastníkov štádium 3, 4 a 5 CKD, v uvedenom poradí. Priemerný vek účastníkov bol 65,4 roka (rozpätie od 26 do 93 rokov; 58,8 % ≥ 65 rokov), pričom väčšina z nich bola belosi (68,7 %) a ženy (63,1 %). Priemerná denná dávka koordinačného komplexu citrónanu železitého bola 5,0 filmom obalených tabliet/deň.
Primárne a sekundárne koncové ukazovatele sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 3: Zhrnutie výsledkov z primárnych a sekundárnych sledovaných parametrov v štúdii
2
| Parameter | Placebo (N = 115) | Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 117) | |
| Pacienti odpovedajúci na hemoglobín, % | Počas randomizovanéhoobdobia | ||
| % účastníkov | 19,1 | 52,1 | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (95 % CI) | - | 33,0 (21,4, 44,6) | |
| Hodnota p | - | <0,001 [c] | |
| Pacienti s pretrvávajúcou odpoveďou na hemoglobín, % | Počas randomizovanéhoobdobia | ||
| % účastníkov | 14,8 | 48,7 | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (95 % CI) | - | 33,9 (22,8, 45,1) | |
| Hodnota p | - | <0,001 [c] | |
| Hemoglobín, g/dl[a] | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 10,38 (0,78) | 10,44 (0,73) | |
| 16. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -0,08 (0,10) | 0,75 (0,09) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) | - | 0,84 (0,13) | |
| 95 % IS pre rozdiel | 0,58, 1,10 | ||
| Hodnota p | - | <0,001 [d] | |
| TSAT, % | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 19,6 (6,63) | 20,2 (6,43) | |
| 16. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -0,6 (1,37) | 17,8 (1,37) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) | - | 18,4 (1,94) | |
| 95 % IS pre rozdiel | 14,6, 22,2 | ||
| Hodnota p | - | <0,001 [d] | |
| Feritín v sére,ng/ml | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 81,7 (58,26) | 85,9 (55,74) | |
| 16. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -7,7 (9,23) | 162,6 (9,00) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) | - | 170,3 (12,89) | |
| 95 % IS pre rozdiel | 144,9, 195,7 | ||
| Hodnota p | - | <0,001 [d] | |
| Fosfor v sére, mg/dl [b] | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 4,12 (0,68) | 4,23 (0,91) | |
| 16. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -0,22 (0,07) | -0,43 (0,06) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) | - | -0,21 (0,09) | |
| 95 % IS pre rozdiel | -0,39, -0,03 | ||
| Hodnota p | - | 0,020 [d] | |
Pre primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti sa použila stratégia sekvenčného hierarchického testovania.
IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TSAT = saturácia transferínu.
[a] hodnoty sa môžu odhadnúť na mmol/l pomocou konverzného faktora 0,6206; [b] hodnoty sa môžu odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,3229 [c] dvojstranný chí-kvadrát test; [d] zmiešaný model – metóda opakovaných meraní s podmienkami liečby, východiskovou hodnotou, hodnotou týždeň po východiskovom bode a liečbou v týždňových interakciách po východiskovom bode.
Štúdia 3 (KRX-0502 – 304)
Táto štúdia bola otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia trvajúca 52 týždňov, po ktorej nasledovala 4-týždňová fáza kontrolovaná placebom. Do štúdie boli zaradení účastníci, ktorí vyžadujú dialýzu, s CKD (hemodialýza 3-krát týždenne alebo peritoneálna dialýza) so zvýšenou hladinou fosforu (fosfor v sére ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] po vymytí existujúcej látky viažucej fosfát), feritín < 1 000 ng/ml a TSAT < 50 %. Subjekty boli randomizované (N = 441), aby dostávali buď koordinačný komplex citrónanu železitého (N = 292), alebo aktívnu kontrolu (N = 149) v pomere 2:1. Aktívna kontrolná
skupina dostávala octan vápenatý, sevelamériumkarbonát alebo ich kombináciu, ktorá bola podaná na základe poslednej dávky podanej pred začiatkom vymývania, alebo ak nezostala na tej istej látke viažucej fosfát, podľa informácií o predpisovaní podľa uváženia výskumného pracovníka. Účastníci by mohli naďalej dostávať intravenózne železo a liečivá stimulujúce erytropoetín, podľa klinickej potreby Vo východiskovom stave 61 % (265/438) populácie štúdie dostávalo intravenózne látky stimulujúce železo, a 82 % (359/438) populácie dostávalo erytropoetín. Skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého bola podaná dávka 6 filmom obalených tabliet/deň a dávka sa titrovala na základe hladín fosforu v sére s maximálnou dávkou 12 filmom obalených tabliet/deň. Na konci 52-týždňovej aktívnej kontrolovanej fázy boli pacienti, ktorí dostávali koordinačný komplex citrónanu železitého, randomizovaní buď na ďalšie užívanie koordinačného komplexu citrónanu železitého alebo na užívanie placeba počas ďalších 4 týždňov.
Priemerný vek pacientov, ktorí vyžadujú dialýzu, s CKD v štúdii bol 54,4 roka (rozsah 19 až 90 rokov; 20,5 % ≥ 65 rokov). Väčšinu účastníkov tvorili afroameričania/černosi (53,0 %) a muži (61,2 %).
Počas 52-týždňového aktívneho kontrolovaného obdobia bola priemerná denná dávka koordinačného komplexu citrónanu železitého 8,8 filmom obalených tabliet denne.
V rámci primárneho parametra účinnosti sa hodnotila zmena hladiny fosforu v sére z východiskovej hodnoty do 12. týždňa v skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého v porovnaní
s pacientmi, ktorí dostávali sevelamer karbonát ako jediný liek v skupine s aktívnou kontrolnou látkou (N = 78). Priemer LS (95 % IS) bol –2,03 mg/dl (- 2,21, –1,86) v skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého v porovnaní s –2,17 mg/dl (-2,51, –1,84) v skupine, ktorá dostávala sevelamer karbonát; s priemerom LS pre liečebný rozdiel 0,14 mg/dl (95 % IS pre rozdiel: -0,24, 0,52). To približne zodpovedá priemerným poklesom -0,66 mmol/l v koordinačnej skupine pre citrónan železitý a -0,70 mmol/l v skupine, v ktorej sa podával sevelamer (rozdiel 0,04 mmol/l).
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hodnotili liečebný účinok koordinačného komplexu citrónanu železitého v porovnaní s aktívnou kontrolnou skupinou (všetky liečby) a boli to zmena feritínu v sére z východiskovej hodnoty do 52. týždňa a TSAT a kumulatívne použitie intravenózneho železa a ESA do 52. týždňa (stredná denná dávka).
V 4-týždňovej fáze kontrolovanej placebom sa v skupine, ktorá prešla na placebo, pozoroval nárast fosforu v sére (priemerná hodnota LS [95 % IS] od 52. týždňa do 56. týždňa o 1,86 mg/dl [1,57, 2,15]) a pokračujúci pokles v skupine, ktorá naďalej dostávala koordinačný komplex citrónanu železitého (-0,32 mg/dl [-0,61, – 0,03]). Priemerný rozdiel v liečbe LS bol -2,18 (95 % IS pre rozdiel: —2.59, - 1,77), čo bolo signifikantné (p & 0.0001).
Výsledky zo sekundárnych sledovaných parametrov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 4: Súhrn výsledkov sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii 3
| Parameter | Aktívnakontrola (N = 146) [a] | Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 281) | |
| Feritín v sére,ng/ml | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 609,50 (307,69) | 592,80 (292,86) | |
| 52. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | 26,13 (34,28) | 300,04 (25,22) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) | - | 273,92 (42,57) | |
| 95 % IS pre rozdiel | - | 190,22, 357,61 | |
| Hodnota p | - | < 0,0001 [b] | |
| TSAT v sére, % | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 30,8 (11,57) | 31,3 (11,21) | |
| 52. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -1,25 (1,27) | 8,07 (0,94) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) | - | 9,33 (1,58) | |
| 95 % IS pre rozdiel | - | 6,22, 12,44 | |
| Hodnota p | - | < 0,0001 [b] | |
| Intravenóznepodávanie železa, mg/deň | Medián denného príjmu počas 52 týždňov | 3,83 | 1,87 |
| Hodnota p | - | < 0,0001 [c] | |
| Intravenózne podávanie ESA,jednotky/deň | Medián denného príjmu počas 52 týždňov | 993,46 | 755,80 |
| Hodnota p | - | 0,0473 [c] | |
Pre primárne a sekundárne parametre účinnosti sa použila stratégia sekvenčného hierarchického testovania.
IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TSAT = saturácia transferínu; ESA = činidlo stimulujúce erytropoietín
[a] zahŕňa octan vápenatý, sevelamer karbonát alebo ich kombináciu; [b] model ANCOVA s liečbou ako pevným účinkom a východiskovou hodnotou štúdie ako kovariátom; [c] 2-stranný Wilcoxon Rank Sum test.
V post- hoc analýze bol v oboch liečených skupinách zaznamenaný pokles sérového hemoglobínu počas 52 týždňov (pozri tabuľku nižšie), ktorý bol menší v skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého.
Tabuľka 5: Zhrnutie výsledkov hemoglobínu v štúdii 3
| Parameter | Aktívnakontrola (N = 146) [a] | Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 281) | |
| Hemoglobín vsére, g/dL [b] | Východisková hodnota | ||
| Priemer (SD) | 11,71 (1,26) | 11,61 (1,24) | |
| 52. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote | |||
| Priemerná hodnota LS (SE) | -0,52 (0,11) | -0,22 (0,08) | |
| Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) | - | 0,30 (0,14). | |
| 95 % IS pre rozdiel | - | 0,02, 0,57 | |
| Hodnota p | - | 0,034 [c] | |
IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba
[a] zahŕňa octan vápenatý, sevelamer karbonát alebo ich kombináciu; [b] hodnoty sa môžu odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,6206; [c] model ANCOVA s liečbou ako pevným účinkom a východiskovou hodnotou štúdie ako kovariátom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s koordinačným komplexom citrónanu železitého v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe anémie s nedostatkom železa pri chronickej chorobe obličiek (CKD) so zvýšenými hladinami fosforu v sére (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Formálne farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili.
Po perorálnom podaní sa rozpustné trojmocné železo v gastrointestinálnom trakte redukuje zo železitej na železnatú formu pomocou železitej reduktázy. Po prenose pomocou enterocytov do krvi oxidované trojmocné železo cirkuluje naviazané na plazmatický proteín transferín. Distribuuje sa najmä do pečene, sleziny, kostnej drene a je využité začlenením do červených krviniek.
Neabsorbované železo z koordinačného komplexu citrónanu železitého interaguje s fosfátom v GI
trakte a vytvára komplex citrónanu železitého, nerozpustný komplex vylučovaný v stolici. Po vstrebaní v tkanivách sa citrónan mení na bikarbonát.
Farmaceutické informácie - Xoanacyl 1 g
Jadro tablety
Predželatinovaný škrob Stearát vápenatý
Obal tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Triacetín
Žlť oranžová FCF (E110). Farbivo červeň Allura AC (E129) Indigokarmín (E132)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Fľašku uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) utesnené polypropylénovými skrutkovacími detskými bezpečnostnými uzávermi, tepelne zatavenou hliníkovou fóliou s polyetylénovou vložkou a dvoma vreckami so silikagélom.
Každá fľaša obsahuje 200 filmom obalených tabliet a je balená do papierovej škatuľky.