Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Lítium:

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na perindopril:

Neutropénia/agranulocytóza:

U pacientov, ktorí dostávali inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu bola hlásená neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s fyziologickou funkciou obličiek a so žiadnymi inými faktormi spôsobujúcimi komplikácie, sa neutropénia objavuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s maximálnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom alebo s kombináciou týchto faktorov spôsobujúcich komplikácie, najmä ak už existuje predispozícia k poruche funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa objavili závažné infekcie, ktoré u malého počtu prípadov nereagovali na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné sledovanie počtu bielych krviniek a pacienti majú byť poučení, aby akýkoľvek príznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka) hlásili.

Precitlivenosť/angioedém:

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Toto môže nastať kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a má sa vykonať adekvátne sledovanie, aby za zabezpečilo úplné odstránenie príznakov pred prepustením pacienta.

V tých prípadoch, kedy sa opuch vzťahoval na tvár a pery, sa tento stav zvyčajne vrátil do pôvodného bez liečby, hoci použitie antihistaminík pomohlo pri zmiernení príznakov.

Angioedém spojený s opuchom hrtanu môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky a hrtan, ktoré by mohli spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa okamžite podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo vykonať opatrenie pre zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest u pacienta.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory v porovnaní s pacientmi bielej pleti hlásili zvýšenú incidenciu angioedému.

U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania ACE inhibítora môže vyskytovať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa objavila abdominálna bolesť (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch sa nevyskytol predchádzajúci angioedém tváre a hladiny C-1 esterázy boli fyziologické. Angioedém bol diagnostikovaný vyšetreniami, ktoré zahrňovali CT vyšetrenie brucha alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom výkone a príznaky vymizli po vysadení ACE inhibítora. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa vyskytuje abdominálna bolesť.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

Objavili sa ojedinelé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli dlhodobé, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie, keď užívali ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely a osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s alergiou, ktorí sú liečení desenzibilizáciou a má sa mu predísť u tých pacientov, ktorí podstupujú imunologickú liečbu jedom. Týmto reakciám sa však môže zabrániť dočasným vysadením ACE inhibítora na minimálne 24 hodín pred začiatkom liečby u pacientov, ktorí vyžadujú aj liečbu ACE inhibítormi a aj desenzibilizáciu.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) so sulfátom dextránu sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo pozastavením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Hemodialýza:

U pacientov s dialýzou vysokopriepustnými membránami (napr. AN 69®) a súbežne liečenými ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo iný typ liečiva s antihypertenzívnym účinkom.

Draslík šetriace diuretiká, soli s obsahom draslíka:

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí s obsahom draslíka sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita:

Počas tehotenstva sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. V prípade potvrdenia gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Vzťahujúce sa na indapamid:

V prípade poruchy funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobovať hepatálnu encefalopatiu. Ak sa toto objaví, má sa podávanie diuretika okamžite zastaviť.

Fotosenzitivita:

Pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu zastaviť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť časti vystavené slnečnému alebo umelému UVA žiareniu.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek:

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná. U niektorých pacientov s hypertenziou bez už existujúcich zjavných poškodení obličiek a u ktorých krvné vyšetrenia obličiek dokazujú funkčné zlyhávanie obličiek, sa má liečba zastaviť a prípadne znovu začať, buď pri nízkych dávkach alebo len s jedným liečivom.

U týchto pacientov bude po dvoch týždňoch liečby lekárske vyšetrenie zvyčajne zahŕňať časté sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu a následne každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Zlyhanie obličiek bolo hlásené najmä u pacientov so závažným zlyhávaním srdca alebo so základným zlyhaním obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:

Existuje riziko náhlej hypotenzie v prípade už existujúcej deplécie sodíka (najmä u jednotlivcov so stenózou renálnej artérie). Z tohto dôvodu sa majú vykonať systematické vyšetrenia na klinické príznaky deplécie elektrolytov a vody, ktoré sa môžu objaviť s opakujúcou sa epizódou hnačky alebo vracania. U takýchto pacientov sa má vykonať pravidelné sledovanie elektrolytov v plazme.

Výrazná hypotenzia si môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie izotonického fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre pokračovanie v liečbe. Po opätovnej úprave uspokojivého krvného objemu a tlaku krvi sa môže s liečbou opäť začať, buď pri zníženej dávke alebo len s jedným z liečiv.

Hladiny draslíka:

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, najmä u pacientov s diabetes mellitus alebo u pacientov so zlyhávaním obličiek. Ako pri každom liečive s antihypertenzívnym účinkom s obsahom diuretika, má sa vykonávať pravidelné sledovanie hladín draslíka v plazme.

Pomocné látky:

PERIDASAN 4 mg/1,25 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Vzťahujúce sa na perindopril

Kašeľ:

Pri použití inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa hlásil suchý kašeľ. Je charakteristický svojím pretrvávaním a jeho vymiznutím po vysadení liečby. V prípade tohto príznaku sa má zvážiť iatrogénna etiológia. Ak sa napriek tomu preferuje predpísanie ACE inhibítora, má sa zvážiť pokračovanie v liečbe.

Deti a dospievajúci:

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu v monoterapii alebo v kombinácii u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo zlyhávania obličiek (v prípadoch zlyhávania srdca, deplécie vody a elektrolytov a pod.)

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón sa pozorovala najmä počas výraznej deplécie vody a elektrolytov (prísna diéta bez obsahu soli alebo dlhodobá liečba diuretikami) u pacientov, u ktorých bol na začiatku tlak krvi nízky, v prípadoch stenózy renálnej artérie, kongestívneho zlyhávania srdca alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, najmä pri prvom podaní a počas prvých dvoch týždňoch liečby, náhly pokles tlaku krvi a/alebo zvýšenie hladín kreatinínu v plazme, poukazujúcim na funkčné zlyhávanie obličiek. Toto môže mať občas náhly nástup, hoci zriedkavo a s rozdielnym časom do nástupu.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať pri nízkych dávkach a postupne zvyšovať.

Starší pacienti:

Pred začatím liečby sa má vyšetriť činnosť obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa má upraviť na základe odpovede krvného tlaku, najmä v prípadoch deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie (pozri časť 4.2).

Pacienti s diagnostikovanou aterosklerózou:

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak osobitná opatrnosť sa vyžaduje na začiatku liečby nízkymi dávkami u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s nedostatočnou cirkuláciou v mozgu.

Renovaskulárna hypertenzia:

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Avšak u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou čakajúcich na chirurgickú korekciu alebo aj u pacientov, u ktorých nie je korekcia možná, môže byť použitie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu výhodné.

Ak sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg predpisuje pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať nízkou dávkou v nemocničnom zariadení a musí sa sledovať činnosť obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov môže dôjsť k funkčnému zlyhaniu obličiek, ktoré je po zastavení liečby zvyčajne reverzibilné.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov:

Liečba pacientov so závažným zlyhávaním srdca (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulín-dependentným diabetes mellitus (spojeným so spontánnou tendenciou k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pri nízkej úvodnej dávke pod prísnym lekárskym dohľadom. U pacientov s hypertenziou s koronárnou insuficienciou sa liečba beta-blokátormi nemusí prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k beta-blokátoru.

Pacienti s diabetes mellitus:

U pacientov s diabetes mellitus po predchádzajúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom, sa majú hladiny glykémie pozorne sledovať.

Etnické rozdiely:

Tak ako pri iných inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u ľudí čiernej pleti, ako u belochov, pravdepodobne v dôsledku vyššej prevalencie stavov z nízkou hladinou renínu u populácie čiernej pleti s hypertenziou.

Chirurgický zákrok/anestézia:

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobiť hypotenziu, najmä ak podávané anestetikum je látka s hypotenzívnym potenciálom. Odporúča sa preto, aby sa liečba dlhodobo pôsobiacimi inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako je napr. perindopril, podľa možnosti vysadila jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Stenóza aorty alebo mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Zlyhávanie pečene:

ACE inhibítory sa zriedkavo spájali so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a vyvíja sa do prudkej nekrózy pečene a (niekedy) končí smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov, sa má liečba ACE inhibítorom zastaviť a má sa im venovať primeraná lekárska starostlivosť (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia:

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie draslíka v sére. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahrňujú pacientov s zlyhávaním obličiek, zhoršenou činnosťou obličiek, vekom ( > 70 rokov), diabetes mellitus, opakujúcimi sa stavmi, najmä s dehydratáciou, akútnou dekompenzáciou srdca, metabolickou acidózou a súbežným užívaním draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov s obsahom draslíka alebo náhrad soli s obsahom draslíka; alebo tých pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladiny draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie doplnkov s obsahom draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka, môže najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k výraznému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv považuje za nevyhnutné, majú sa užívať s opatrnosťou a pri pravidelnom sledovaní hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Vodno-elektrolytová rovnováha:

Hladiny sodíka

Tieto sa majú stanoviť pred začiatkom liečby, potom kontrolovať v pravidelných intervaloch. Všetky liečby diuretikami môžu spôsobiť pokles hladín sodíka, ktoré môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutná pravidelná kontrola. Stanovenie sa má vykonávať častejšie u starších pacientov a u pacientov s cirhózou pečene (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka

Hlavným rizikom pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách je deplécia draslíka spojená s hypokaliémiou. Má sa predchádzať riziku vzniku znížených hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) u niektorých vysoko rizikových populácií, ako sú starší pacienti a/alebo podvýživení jednotlivci, ktorí užívajú alebo neužívajú viaceré lieky, pacienti s cirhózou s edémom a ascitom, pacienti s koronárnym ochorením a pacienti so zlyhávajúcim srdcom.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch srdcového rytmu.

Rizikoví sú tiež jednotlivci s dlhým QT-intervalom, či už vrodeného alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý vedie k vzniku závažných porúch rytmu, najmä torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie stanoveniu hladín draslíka. Prvé stanovenie hladín draslíka v plazme sa má vykonať počas prvého týždňa po začatí liečby.

V prípade, že sa zistia nízke hladiny draslíka, potrebná je úprava.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a dočasné zvýšenie hladín vápnika v plazme. Výrazne zvýšené hladiny vápnika môžu súvisieť s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takýchto prípadoch sa má liečba pred vyšetrením činnosti prištítnej žľazy zastaviť.

Glukóza v krvi:

U pacientov s diabetes mellitus je dôležité sledovanie glukózy v krvi, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Kyselina močová:

U pacientov s hyperurikémiou existuje zvýšená tendencia k záchvatom dny.

Činnosť obličiek a diuretiká:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len vtedy, ak je činnosť obličiek fyziologická alebo len mierne porušená (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l t.j. 220 μmol/l u dospelého).

U starších pacientov sa po zvážení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, majú upraviť hodnoty hladín kreatinínu v plazme na základe Cockroftovho vzorca:

clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť

0,814 x hladina kreatinínu v plazme

kde: vek je vyjadrený v rokoch

telesná hmotnosť je vyjadrená v kg

hladina kreatinínu v plazme je vyjadrená v μmol/l.

Tento vzorec sa vzťahuje na starších pacientov mužského pohlavia a u žien sa má upraviť vynásobením výsledku číslom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka, zapríčinená diuretikami na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Môže viesť k zvýšeným hladinám kyseliny močovej a kreatinínu v krvi. Toto prechodné zlyhávanie obličiek nemá žiadny nežiaduci následok u pacientov s fyziologickou činnosťou obličiek, avšak môže spôsobiť zhoršenie už existujúceho poškodenia obličiek.