PERINDASAN 4 mg/1,25 mg tablety

Liečba esenciálnej hypertenzie; PERINDASAN 4 mg/1,25 mg sa používa u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným perindoprilom.

Dávkovanie

Jedna tableta PERINDASANU 4 mg/1,25 mg denne ako jednorazová dávka, ktorá sa užíva ráno a pred jedlom.

Ak je to možné, odporúča sa individuálna titrácia dávky zložkami lieku. PERINDASAN 4 mg/1,25 mg sa má použiť v prípade, keď krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný

PERINDASANOM 2 mg/0,625 mg (kde je dostupný). Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť

priama zmena z monoterapie na kombináciu perindopril/indapamid. Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia (pozri časť 4.4)

Liečba sa má začať po prehodnotení odpovede tlaku krvi a činnosti obličiek.

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min), je liečba

kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-60 ml/min), sa odporúča začať liečbu adekvátnou dávkou voľnej kombinácie. U pacientov s klírensom kreatinínu

vyšším ako alebo rovným 60 ml/min nie je potrebná úprava dávky. Obvyklé sledovanie lekárom bude

zahŕňať časté sledovanie hladiny kreatinínu a draslíka.

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie perindoprilerbumín/indapamid u pediatrickej populácie neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. PERINDASAN 4 mg/1,25 mg sa u detí

a dospievajúcich nemá používať.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Vzťahujúce sa na perindopril:

• Precitlivenosť na perindopril alebo ktorýkoľvek iný ACE inhibítor

• Angioedém (Quinckeho edém) spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom v anamnéze

  (pozri časť 4.4)

• Vrodený/idiopatický angioedém

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

• Súbežné používanie PERINDASANU 4 mg/1,25 mg s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)

• Súbežná liečba sakubitrilom/valsartanom. Liečba PERINDASANOM 4 mg/1,25 mg sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri tiež časti 4.4 a 4.5)

• Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5)

• Významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza artérie jednej funkčnej obličky (pozri časť 4.4).

  Vzťahujúce sa na indapamid:

• Precitlivenosť na indapamid alebo na ktorékoľvek iné sulfónamidy

• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min)

• Hepatálna encefalopatia

• Ťažká porucha funkcie pečene

• Hypokaliémia

• Vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liečivami bez antiarytmického účinku,

  ktoré spôsobujú torsades de pointes (pozri časť 4.5)

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

  Vzťahujúce sa na PERINDASAN 4 mg/1,25 mg tablety:

  Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

  Na základe nedostatočných terapeutických skúseností sa PERINDASAN 4 mg/1,25 mg nemá

  používať u:

• dialyzovaných pacientov

• pacientov s neliečeným dekompenzovaným zlyhávaním srdca.

Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Lítium

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na perindopril:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Draslík šetriace lieky, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia/anémia

U pacientov, ktorí dostávali ACE inhibítory bola hlásená neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s fyziologickou funkciou obličiek a so žiadnymi inými faktormi spôsobujúcimi komplikácie, sa neutropénia objavuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s maximálnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom alebo s kombináciou týchto faktorov spôsobujúcich komplikácie, najmä ak už existuje predispozícia k poruche funkcie obličiek.

U niektorých z týchto pacientov sa objavili závažné infekcie, ktoré u malého počtu prípadov nereagovali na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné sledovanie počtu bielych krviniek a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka) (pozri časť 4.5 a 4.8).

Renovaskulárna hypertenzia

Existuje zvýšené riziko hypotenzie a renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, liečených inhíbítormi ACE (pozri časť 4.3). Liečba diuretikami môže byť podporný faktor. Strata funkcie obličiek sa môže objaviť len

s minimálnymi zmenami sérového kreatinínu aj u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

Precitlivenosť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Toto môže nastať kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a má sa vykonať adekvátne sledovanie, aby za zabezpečilo úplné odstránenie príznakov pred prepustením pacienta.

V tých prípadoch, kedy sa opuch vzťahoval na tvár a pery, sa tento stav zvyčajne vrátil do pôvodného

bez liečby, hoci použitie antihistaminík pomohlo pri zmiernení príznakov.

Angioedém spojený s opuchom hrtanu môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky a hrtan, ktoré by mohli spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa okamžite podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo vykonať opatrenie pre zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest u pacienta.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory v porovnaní s pacientmi bielej pleti hlásili zvýšenú

incidenciu angioedému.

U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania

ACE inhibítora môže vyskytovať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky PERINDASANU 4 mg/1,25 mg. Liečba PERINDASANOM 4 mg/1,25 mg sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné užívanie inhibítorov ACE s NEP inhibítormi (napr. racekadotril), inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE je potrebná opatrnosť.

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa objavila abdominálna bolesť (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch sa nevyskytol predchádzajúci angioedém tváre a hladiny C-1 esterázy boli fyziologické. Angioedém bol diagnostikovaný vyšetreniami, ktoré zahrňovali CT vyšetrenie brucha alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom výkone a príznaky vymizli po vysadení ACE inhibítora. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa vyskytuje abdominálna bolesť.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Objavili sa ojedinelé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli dlhodobé, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie, keď užívali ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s alergiou, ktorí sú liečení desenzibilizáciou a má sa mu predísť u tých pacientov, ktorí podstupujú imunologickú liečbu jedom. Týmto reakciám sa však môže zabrániť dočasným vysadením ACE inhibítora na minimálne 24 hodín pred začiatkom liečby u pacientov, ktorí vyžadujú aj liečbu ACE inhibítormi a aj desenzibilizáciu.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) so sulfátom dextránu sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo pozastavením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Hemodializovaní pacienti

U pacientov s dialýzou vysokopriepustnými membránami (napr. AN 69^®) a súbežne liečenými ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo iný typ liečiva s antihypertenzným účinkom.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti nebudú odpovedať na antihypertenzívnu liečbu pôsobiacu prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín. Preto sa užívanie tohto lieku neodporúča.

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie

v gravidite. V prípade potvrdenia gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a ak je to

vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Hepatálna encefalopatia

V prípade poruchy funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobovať, najmä v prípade nerovnováhy elektrolytov, hepatálnu encefalopatiu, ktorá môže progredovať do hepatálnej kómy. Ak sa toto objaví, má sa podávanie diuretika okamžite zastaviť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu zastaviť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť časti vystavené slnečnému alebo umelému UVA žiareniu.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná. U niektorých pacientov s hypertenziou bez už existujúcich zjavných poškodení obličiek a u ktorých krvné vyšetrenia obličiek dokazujú funkčné zlyhávanie obličiek, sa má liečba zastaviť a prípadne znovu začať, buď pri nízkych dávkach alebo len s jedným liečivom.

U týchto pacientov bude po dvoch týždňoch liečby následné lekárske vyšetrenie zvyčajne zahŕňať časté sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu a následne každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Zlyhanie obličiek bolo hlásené najmä u pacientov so závažným zlyhávaním srdca alebo so základným zlyhaním obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov

Existuje riziko náhlej hypotenzie v prípade už existujúcej deplécie sodíka (najmä u jednotlivcov so stenózou renálnej artérie). Z tohto dôvodu sa majú vykonať systematické vyšetrenia na klinické príznaky deplécie elektrolytov a vody, ktoré sa môžu objaviť s opakujúcou sa epizódou hnačky alebo vracania. U takýchto pacientov sa má vykonať pravidelné sledovanie elektrolytov v plazme.

Výrazná hypotenzia si môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie izotonického roztoku chloridu sodného.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre pokračovanie v liečbe. Po opätovnej úprave uspokojivého krvného objemu a tlaku krvi sa môže s liečbou opäť začať, buď pri zníženej dávke alebo len s jedným z liečiv.

Hladiny draslíka

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, najmä u pacientov

s diabetom mellitus alebo u pacientov so zlyhávaním obličiek. Ako pri každom liečive

s antihypertenzným účinkom v kombinácii s diuretikom, má sa vykonávať pravidelné sledovanie

hladín draslíka v plazme.

Pomocné látky

PERINDASAN 4 mg/1,25 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Vzťahujúce sa na perindopril

Kašeľ

Pri použití inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa hlásil suchý kašeľ. Je charakteristický svojím pretrvávaním a jeho vymiznutím po vysadení liečby. V prípade tohto príznaku sa má zvážiť iatrogénna etiológia. Ak sa napriek tomu preferuje predpísanie ACE inhibítora, má sa zvážiť pokračovanie v liečbe.

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu v monoterapii alebo v kombinácii u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo zlyhávania obličiek (v prípadoch zlyhávania srdca, deplécie vody a elektrolytov a pod.)

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón sa pozorovala najmä počas výraznej deplécie vody a elektrolytov (prísna diéta bez obsahu soli alebo dlhodobá liečba diuretikami) u pacientov, u ktorých bol na začiatku tlak krvi nízky, v prípadoch stenózy renálnej artérie, kongestívneho zlyhávania srdca alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, najmä pri prvom podaní a počas prvých dvoch týždňoch liečby, náhly pokles tlaku krvi a/alebo zvýšenie hladín kreatinínu v plazme, poukazujúcim na funkčné zlyhávanie obličiek. Toto môže mať občas náhly nástup, hoci zriedkavo a s rozdielnym časom do nástupu.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať pri nízkych dávkach a postupne zvyšovať.

Starší ľudia

Pred začatím liečby sa má vyšetriť činnosť obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa má upraviť na základe odpovede krvného tlaku, najmä v prípadoch deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Ateroskleróza

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak osobitná opatrnosť sa vyžaduje na začiatku liečby nízkymi dávkami u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s nedostatočnou cirkuláciou v mozgu.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Avšak u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou čakajúcich na chirurgickú korekciu alebo aj u pacientov, u ktorých nie je korekcia možná, môže byť použitie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu výhodné.

Ak sa PERINDASAN 4 mg/1,25 mg predpisuje pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať nízkou dávkou v nemocničnom zariadení a musí sa sledovať činnosť obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov môže dôjsť k funkčnému zlyhaniu obličiek, ktoré je po zastavení liečby zvyčajne reverzibilné.

Srdcové zlyhávanie/závažná srdcová nedostatočnosť

U pacientov so závažnou srdcovou nedostatočnosťou (stupeň IV) sa má liečba začať pri nízkej začiatočnej dávke pod prísnym lekárskym dohľadom. U pacientov s hypertenziou s koronárnou insuficienciou sa liečba betablokátormi nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Pacienti s diabetom mellitus

U pacientov s inzulín dependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou začiatočnou dávkou. U pacientov s diabetom mellitus po predchádzajúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom, sa majú hladiny glykémie pozorne sledovať (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely

Tak ako pri iných inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u ľudí čiernej pleti, ako u belochov, pravdepodobne v dôsledku vyššej prevalencie stavov z nízkou hladinou renínu u populácie čiernej pleti s hypertenziou.

Chirurgický zákrok/anestézia

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobiť hypotenziu, najmä ak podávané anestetikum je látka s hypotenzívnym potenciálom. Odporúča sa preto, aby sa liečba dlhodobo pôsobiacimi inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako je napr. perindopril, podľa možnosti vysadila jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Stenóza aorty alebo mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej

komory.

Zlyhávanie pečene

ACE inhibítory sa zriedkavo spájali so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a vyvíja sa do prudkej nekrózy pečene a (niekedy) končí smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov, sa má liečba ACE inhibítorom zastaviť a má sa im venovať primeraná lekárska starostlivosť (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie draslíka v sére. Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patrí renálna insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, opakujúce sa stavy, najmä dehydratácia, akútna kardiálna dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík alebo pacienti, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladiny draslíka v sére (napr. heparíny, kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol, iné inhibítory ACE, blokátory receptorov angiotenzínu II, kyselina acetylsalicylová ≥ 3 g/deň, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim) a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Užívanie doplnkov s obsahom draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka, môže najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k výraznému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká a blokátory angiotenzínových receptorov sa majú používať opatrne u pacientov užívajúcich ACE inhibítory a majú byť monitorované sérové hladiny draslíka a funkcia obličiek. Ak sa súbežné užívanie vyššie uvedených látok považuje za potrebné,

majú sa používať s opatrnosťou a s častým monitorovaním sérového draslíka a renálnej funkcie (pozri

časť 4.5).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Vodno-elektrolytová rovnováha:

Hladiny sodíka

Tieto sa majú stanoviť pred začiatkom liečby, potom kontrolovať v pravidelných intervaloch. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutná pravidelná kontrola.

Stanovenie sa má vykonávať častejšie u starších pacientov a u pacientov s cirhózou pečene (pozri časti 4.8 a 4.9). Akákoľvek diuretická liečba môže spôsobiť hyponatriémiu, niekedy s veľmi závažnými následkami. Hyponatriémia s hypovolémiou môže spôsobiť dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

Spolu so stratou chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze:

výskyt a stupeň tohto účinku je mierny.

Hladiny draslíka

Hlavným rizikom pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách je deplécia draslíka spojená s hypokaliémiou. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové poruchy. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy, hlavne v súvislosti so závažnou hypokaliémiou. Má sa predchádzať riziku vzniku znížených hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) u niektorých vysoko rizikových populácií, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživení jednotlivci, ktorí užívajú alebo neužívajú viaceré lieky, pacienti

s cirhózou s edémom a ascitom, pacienti s koronárnym ochorením a pacienti so zlyhávajúcim srdcom. V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch srdcového rytmu.

Rizikoví sú tiež jednotlivci s dlhým QT-intervalom, či už vrodeného alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý vedie k vzniku závažných porúch rytmu, najmä torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie stanoveniu hladín draslíka. Prvé stanovenie hladín draslíka v plazme sa má vykonať počas prvého týždňa po začatí liečby.

V prípade, že sa zistia nízke hladiny draslíka, potrebná je úprava. Hypokaliémia zistená v súvislosti s nízkou koncentráciou horčíka v sére môže byť refraktérna na liečbu, pokiaľ nie je sérový horčík upravený.

Horčík v plazme:

Je preukázané, že tiazidy a podobné diuretiká vrátane indapamidu zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže mať za následok hypomagneziémiu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom

a spôsobiť mierne a dočasné zvýšenie hladín vápnika v plazme. Výrazne zvýšené hladiny vápnika môžu súvisieť s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takýchto prípadoch sa má liečba pred vyšetrením činnosti prištítnej žľazy zastaviť.

Glukóza v krvi

U pacientov s diabetom mellitus je dôležité sledovanie glukózy v krvi, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Kyselina močová

U pacientov s hyperurikémiou existuje zvýšená tendencia k záchvatom dny.

Činnosť obličiek a diuretiká

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len vtedy, ak je činnosť obličiek fyziologická alebo len mierne porušená (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l t.j. 220 μmol/l u dospelého).

U starších ľudí sa po zvážení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, majú upraviť hodnoty hladín kreatinínu v plazme na základe Cockroftovho vzorca:

clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť

0,814 x hladina kreatinínu v plazme

kde: vek je vyjadrený v rokoch

telesná hmotnosť je vyjadrená v kg

hladina kreatinínu v plazme je vyjadrená v μmol/l.

Tento vzorec sa vzťahuje na starších pacientov mužského pohlavia a u žien sa má upraviť vynásobením výsledku číslom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka, zapríčinená diuretikami na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Môže viesť k zvýšeným hladinám kyseliny močovej

a kreatinínu v krvi. Táto prechodná nedostatočnosť obličiek nemá žiadny nežiaduci následok

u pacientov s normálnou funkciou obličiek, avšak môže spôsobiť zhoršenie už existujúcej poruchy funkcie obličiek.

Športovci

Športovci by mali vziať na vedomie, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže spôsobiť pozitívny

výsledok dopingovej kontroly.

Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Lieky obsahujúce sulfónamid alebo deriváty sulfónamidu môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, tranzientnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Medzi príznaky patrí akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť

a zvyčajne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začiatku liečby. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je čo najrýchlejšie prerušiť užívanie lieku. Ak vnútroočný tlak zostáva nekontrolovaný, bude potrebné zvážiť rýchle lekárske alebo chirurgické ošetrenie. Medzi rizikové faktory rozvoja akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť anamnéza alergie na sulfónamid alebo penicilín.

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča:

Lítium

Počas súbežnej liečby lítiom s ACE inhibítormi sa hlásilo reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Použitie kombinácie perindoprilu a indapamidu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa

kombinácia preukáže ako nevyhnutná, má sa vykonávať pozorné sledovanie hladín lítia v sére (pozri

časť 4.4).

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť:

Baklofén

Zvýšenie antihypertenzného účinku. Potrebné je sledovať tlak krvi a upraviť dávku antihypertenzíva.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) (vrátane kyseliny acetylsalicylovej ≥3 g/deň)

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. kyselina acetylsalicylová v protizápalovom dávkovacom režime, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID), môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie ACE inhibítorov a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia činnosti obličiek, vrátane možného zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, najmä u pacientov s už existujúcou slabou činnosťou obličiek. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou najmä u starších pacientov. Na začiatku súbežnej liečby majú byť pacienti dostatočne hydratovaní a následne sa má zvážiť sledovanie činnosti obličiek v pravidelných intervaloch.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

• Antidepresíva imipramínového typu (tricyklické antidepresíva), neuroleptiká

  Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

  Vzťahujúce sa na perindopril:

• Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) inhibítormi ACE, blokátormi receptora angiotenzínu II alebo aliskirénom

  Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia

  obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS

  v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

• Lieky indukujúce hyperkaliémiu

  Niektoré lieky alebo terapeutické triedy môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, soli draslíka, draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II, NSAID, heparíny, imunosupresíva, ako sú cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), pretože je známe, že trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum ako amilorid. Kombinácia týchto liečiv zvyšuje riziko hyperkaliémie. Kombinácia tohto lieku s vyššie uvedenými liekmi sa preto neodporúča. Ak je indikované súbežné použitie, majú sa používať opatrne a s častým monitorovaním draslíka v sére.

  Súbežné používanie - kontraindikované (pozri časť 4.3):

• Aliskirén

  U diabetikov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek je riziko hyperkaliémie, zhoršenia renálnych funkcií a kardiovaskulárnej morbidity a mortality vyššie.

• Extrakorporálne terapie

  Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi, ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysoko-priepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou so síranom dextránu v dôsledku zvýšeného rizika závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pokiaľ je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

  Lieky zvyšujúce riziko angioedému

  Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože sa zvyšuje riziko angioedému (pozri časť 4.3 a 4.4). Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.4).

  Súbežné užívanie ACE inhibítorov s racekadotrilom, mTOR inhibítormi (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

  Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

• Aliskirén

  U pacientov iných ako diabetických a pacientov s poruchou funkcie obličiek je riziko hyperkaliémie,

  zhoršenia renálnych funkcií a kardiovaskulárnej morbidity a mortality vyššie (pozri časť 4.4).

• Súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptoru angiotenzínu

  V literatúre bolo zaznamenané, že u pacientov so stanovenou aterosklerotickou chorobou, srdcovým zlyhávaním alebo s diabetom s poškodením cieľových orgánov, je súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptora angiotenzínu spojená s častejším výskytom hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršenia renálnej funkcie (vrátane akútneho zlyhávania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva systému renín-angiotenzín-aldosterón samostatne. Duálna inhibícia (napr. kombináciou inhibítora ACE a blokátora receptora angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne definované prípady s podrobným monitorovaním renálnej funkcie, hladín draslíka a krvného tlaku (pozri časť 4.4).

• Estramustín

  Riziko zvýšených nežiaducich udalostí, ako je angioneurotický edém (angioedém).

• Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén v monoterapii alebo v kombinácii), doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík

  Hoci sérové hladiny draslíka zvyčajne zostávajú v rámci normálnych hodnôt, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. ACE inhibítory znižujú stratu draslíka spôsobenú diuretikami. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky s obsahom draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka môžu viesť k významnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní perindoprilu s inými liekmi, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, napríklad trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), keďže trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum, rovnako ako amilorid. Preto sa užívanie perindoprilu v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi neodporúča. Ak je na základe zdokumentovanej hypokaliémie indikované súbežné užívanie, majú sa užívať s opatrnosťou a pri častom sledovaní hladiny draslíka v sére a pomocou EKG (pozri časť 4.4). Použitie spironolaktónu pri srdcovom zlyhávaní, pozri časť „Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť“.

  Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť:

• Antidiabetiká (inzulín, perorálne hypoglykemiká)

  Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné používanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemika) môže spôsobiť zvýšenie účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento fenomén sa častejšie vyskytuje počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

• Lieky zvyšujúce riziko angioedému

  ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke), inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín

  v dôsledku zníženej aktivity dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) gliptínom) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.4).

• Draslík nešetriace diuretiká

  Pacienti užívajúci diuretiká, najmä tí, ktorí majú depléciu objemu a/alebo soli, môžu zaznamenať nadmerné zníženie krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Výskyt hypotenzného účinku možno znížiť prerušením diuretickej liečby, zvýšením objemu alebo príjmu soli pred začatím liečby s nízkymi a progresívnymi dávkami perindoprilu.

  V prípade arteriálnej hypertenzie, keď predchádzajúca diuretická liečba mohla spôsobiť depléciu soli/objemu, sa musí diuretcká liečba ukončiť pred začatím liečby inhibítorom ACE, v tomto prípade diuretikum nešetriace draslík môže byť potom znovu zavedené, alebo sa musí inhibítor ACE začať podávať v nízkej dávke a postupne zvyšovať.

  V prípade diuretickej liečby kongestívneho srdcového zlyhávania, Inhibítor ACE sa má začať na veľmi

  nízkej dávke, po znížení dávky súvisiaceho diuretika nešetriaceho draslík.

  Vo všetkých prípadoch sa musí počas prvých týždňov liečby inhibítorom ACE monitorovať renálna

  funkcia (hladiny kreatinínu).

• Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón)

  S eplerenónom alebo spironolaktónom v dávkach 12,5 mg až 50 mg na deň a s nízkymi dávkami

  inhibítorov ACE:

  Pri liečbe srdcového zlyhávania triedy II-IV (NYHA) s ejekčnou frakciou <40% a predchádzajúcou liečbou inhibítormi ACE a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľnej, najmä v prípade nedodržiavania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

  Pred začatím podávania kombinácie, skontrolujte absenciu hyperkaliémia a poruchy funkcie obličiek. Odporúča sa podrobné sledovanie kaliémie a kreatinémie na začiatku raz týždenne počas prvého mesiaca liečby a následne mesačne.

  -Cyklosporín

  Pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s cyklosporínom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča

  sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

  -Heparín

  Hyperkaliémia sa môže vyskytnúť pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s heparínom. Odporúča sa

  monitorovanie hladiny draslíka v sére.

  Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

• Antihypertenzíva a vazodilatanciá

  Súbežné používanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné používanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže ešte viac znížiť krvný tlak.

• Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid

  Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie (pozri časť 4.4).

• Anestetiká

  ACE inhibítory môžu zvýšiť hypotenzné účinky niektorých liekov s anestetickým účinkom (pozri

  časť 4.4).

• Sympatomimetiká

  Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok inhibítorov ACE.

• Zlato

  U pacientov liečených zlatom (nátriumaurotiomalát) podávaným injekčne a súbežnej liečbe ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo hlásené nitroidné reakcie (príznaky zahrňujú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu).

  Vzťahujúce sa na indapamid:

  Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť:

• Lieky, ktoré indukujú torsades de pointes

  V dôsledku rizika vzniku hypokaliémie sa má indamapid podávať s opatrnosťou v prípade, ak sa pridáva k liekom, ktoré indukujú torsades de pointes, ako napr. antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulprid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), ostatné neuroleptiká (pimozid); ostatné liečivá ako bepridil, cisaprid, difenamil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, vinkamín i.v., metadón, astemizol, terfenadín.

  Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby úprava: sledovanie QT-intervalu.

• Lieky znižujúce hladinu draslíka: amfotericín B (podávaný i.v.), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémovo podávané), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva Zvýšené riziko výskytu nízkych hladín draslíka (aditívny účinok).

  Sledovanie hladín draslíka a v prípade potreby úprava; osobitné posúdenie sa vyžaduje v prípadoch

  liečby digitalisom Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

• Lieky s obsahom digitalisu

  Hypokaliémia a/alebo hypomagneziémia predisponujú k toxickým účinkom digitalisu. Odporúča sa

  monitorovanie draslíka a horčíka v plazme a EKG. V prípade potreby sa má liečba upraviť.

• Alopurinol

  Súbežná liečba s indapamidom môže zvýšiť výskyt hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

  Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

• Draslík šetriace diuretiká (amilorid, spironolaktón, triamterén)

  Aj keď racionálne kombinácie sú u niektorých pacientov prospešné, môže sa stále vyskytnúť hypokaliémia alebo hyperkaliémia (najmä u pacientov s renálnym zlyhávaním alebo diabetom). Má sa monitorovať plazmatický draslík a EKG a pokiaľ je potrebné, liečba sa má prehodnotiť.

• Metformín

  Laktátová acidóza zapríčinená metformínom, spôsobená možným funkčným zlyhaním obličiek, vzťahujúcim sa na diuretiká a najmä na kľučkové diuretiká. Nepoužívajte metformín, ak hladiny kreatinínu v plazme presiahnu 15 mg/l (135 μmol/l) u mužov a 12 mg/l (110 μmol/l) u žien.

• Jódované kontrastné látky

  V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho zlyhávania obličiek, najmä ak sa používajú vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej látky sa má zabezpečiť rehydratácia.

• Vápnik (soli)

  Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika do moču.

• Cyklosporín, takrolimus

Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, hoci sa nevyskytuje deplécia soli alebo vody.

Kortikosteroidy, tetrakozaktid (systémové podávanie)

Redukcia antihypertenzného účinku (retencia soli a vody spôsobená kortikosteroidom).

Pri posúdení účinkov jednotlivých zložiek na graviditu a dojčenie v tomto kombinovanom lieku, sa PERINDASAN 4 mg/1,25 mg neodporúča počas prvého trimestra gravidity. PERINDASAN

4 mg/1,25 mg je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

PERINDASAN 4 mg/1,25 mg je kontraindikovaný počas dojčenia. Má sa preto rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť užívanie PERINDASANU 4 mg/1,25 mg, po zvážení dôležitosti tejto liečby pre matku.

Gravidita

Vzťahujúce sa na perindopril:

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika sa nemôže vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. V prípade potvrdenia gravidity, sa má liečba ACE inhibítormi okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že vystavenie sa liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená činnosť obličiek, oligohydramnión, oneskorená osifikácia lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhávanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii ACE inhibítormi od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola činnosti obličiek a lebky ultrazvukom.

Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory sa majú pozorne sledovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4)

Vzťahujúce sa na indapamid:

Nie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené údaje o použití indapamidu u gravidných žien (menej ako 300 výsledkov gravidít).

Dlhodobé vystavenie sa tiazidovým diuretikám počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť objem plazmy u matky, ako aj uteroplacentárny prietok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu

a rozvoj retardácie.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu indapamidu počas gravidity. Dojčenie

PERINDASAN 4 mg/1,25 mg je počas dojčenia kontraindikovaný.

Vzťahujúce sa na perindopril:

Keďže nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa počas dojčenia neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Vzťahujúce sa na indapamid:

Nie sú ddostatočné informácie o vylučovaní indapamidu/metabolitov do materského mlieka u ľudí. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov a hypokaliémia. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť.

Indapamid je veľmi podobný tiazidovým diuretikám, ktoré sa počas dojčenia spájali so znížením alebo dokonca potlačením laktácie.

Indapamid je kontraindikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Časté pre perindopril a indapamid:

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc

(pozri časť 5.3). Nepredpokladá sa účinok na fertilitu u ľudí.

Vzťahujúce sa na perindopril, indapamid a PERINDASAN 4 mg/1,25 mg tablety

Dve liečivá, samostatne alebo v kombinácii pri PERINDASANE 4 mg/1,25 mg nemajú žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s inou antihypertenzívnou liečbou.

Výsledkom môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Podávanie perindoprilu inhibuje os renín-angiotenzín-aldosterón a vedie k zníženiu straty draslíka spôsobeného indapamidom. U štyroch percent pacientov liečených perindopril/indapamidom sa objavila hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie sú:

• s perindoprilom: závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia, porucha zraku, vertigo, tinnitus, hypotenzia, kašeľ, dyspnoe, bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, svrbenie, vyrážka, svalové kŕče a asténia.

• s indapamidom: hypokaliémia, hypersenzitívne reakcie, hlavne dermatologické, u jedincov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie a makulopapulárne vyrážky.

  Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

  Počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení na trh boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky

  a boli usporiadané podľa nasledujúcej frekvencie:

  veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100);

  zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

  Triedy orgánovpodľa MedDRA	Nežiaduce účinky	Frekvencia
  		Perindopril	Indapamid
  Infekcie a nákazy	Rinitída	Veľmi zriedkavé	-
  Poruchy krvi a lymfatického systému	Eozinofília	Menej časté*	-
  	Agranulocytóza (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  	Aplastická anémia	-	Veľmi zriedkavé
  	Pancytopénia	Veľmi zriedkavé	-
  	Leukopénia	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  	Neutropénia (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	-
  	Hemolytická anémia	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  	Trombocytopénia (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (hlavne dermatologické reakcie u pacientov s predispozíciou na alergické aastmatické reakcie)	-	Časté
  Poruchy endokrinného systému	Syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH, Syndrome of inappropriateantidiuretic hormone secretion)	Zriedkavé	-
  Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5)	Menej časté*	-
  	Hyperkaliémia, reverzibilná povysadení (pozri časť 4.4)	Menej časté*	-
  	Hyponatriémia (pozri časť 4.4)	Menej časté*	Menej časté
  	Hyperkalciémia	-	Veľmi zriedkavé
  	Hypokaliémia(pozri časť 4.4)	-	Časté
  	Hypochlorémia	-	Zriedkavé
  	Hypomagneziémia	-	Zriedkavé
  Poruchy psychiky	Zmenená nálada	Menej časté	-
  	Poruchy spánku	Menej časté	-
  	Zmätenosť	Veľmi zriedkavé	-

  	Depresia	Menej časté	-
  Poruchy nervového systému	Závrat	Časté	-
  	Bolesť hlavy	Časté	Zriedkavé
  	Parestézia	Časté	Zriedkavé
  	Dysgeúzia	Časté	-
  	Somnolencia	Menej časté*	-
  	Synkopa	Menej časté*	Neznáme
  	Cievna mozgová príhoda pravdepodobne sekundárna v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozričasť 4.4)	Veľmi zriedkavé	-
  	Možnosť vzniku hepatálnejencefalopatie v prípade hepatálnejinsuficiencie (pozri časť 4.3 a 4.4)	-	Neznáme
  Poruchy oka	Porucha zraku	Časté	Neznáme
  	Myopia (pozri časť 4.4)	-	Neznáme
  	Rozmazané videnie	-	Neznáme
  	Choroidálna efúzia (pozri časť 4.4)	-	Neznáme
  	Glaukóm s uzavretým uhlom (pozričasť 4.4)	-	Neznáme
  Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo	Časté	Zriedkavé
  	Tinnitus	Časté	-
  Poruchy srdca asrdcovej činnosti	Palpitácie	Menej časté*	-
  	Tachykardia	Menej časté*	-
  	Angína pektoris (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	-
  	Arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie, atriálnejfibrilácie)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  	Infarkt myokardu pravdepodobne v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozričasť 4.4)	Veľmi zriedkavé	-
  	Torsade de pointes (potenciálnesmrteľné) (pozri časť 4.4 a 4.5)	-	Neznáme
  Poruchy ciev	Hypotenzia (a účinky súvisiace s hypotenziou) (pozri časť 4.4)	Časté	Veľmi zriedkavé
  	Vaskulitída	Menej časté*	-
  	Začervenanie	Zriedkavé	-
  	Raynaudov fenoménon	Neznáme	-
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ (pozri časť 4.4)	Časté	-
  	Dyspnoe	Časté	-
  	Bronchospazmus	Menej časté	-
  	Eozinofilná pneumónia	Veľmi zriedkavé	-
  Poruchy gastronintestinálneho traktu	Bolesť brucha	Časté	-
  	Zápcha	Časté	Zriedkavé
  	Hnačka	Časté	-
  	Dyspepsia	Časté	-
  	Nauzea	Časté	Zriedkavé
  	Vracanie	Časté	Menej časté
  	Suchosť v ústach	Menej časté	Zriedkavé
  	Pankreatitída	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  Poruchy žlčníka a žlčových ciest	Hepatitída (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Neznáme
  	Abnormálna funkcia pečene	-	Veľmi zriedkavé

  Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus	Časté	-
  	Vyrážka	Časté	-
  	Makulopapulárna vyrážka	-	Časté
  	Žihľavka (pozri časť 4.4)	Menej časté	Veľmi zriedkavé
  	Angioedém (see section 4.4)	Menej časté	Veľmi zriedkavé
  	Purpura	-	Menej časté
  	Hyperhidróza	Menej časté	-
  	Fotosenzitívna reakcia	Menej časté*	Neznáme
  	Pemfigoid	Menej časté*	-
  	Zhoršenie psoriázy	Zriedkavé*	-
  	Multiformný erytém	Veľmi zriedkavé	-
  	Toxická epidermálna nekrolýza	-	Veľmi zriedkavé
  	Stevensov- Johnsonov syndróm	-	Veľmi zriedkavé
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče	Časté	Neznáme
  	Možné zhoršenie už existujúcehoakútneho diseminovaného lupusu erythematosus	-	Neznáme
  	Artralgia	Menej časté*	-
  	Myalgia	Menej časté*	Neznáme
  	Svalová slabosť		Neznáme
  	Rabdomyolýza		Neznáme
  Poruchy obličiek a močových ciest	Renálna insuficiencia	Menej časté	Veľmi zriedkavé
  	Anúria/Oligúria	Zriedkavé	-
  	Akútne zlyhanie obličiek	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
  Poruchyreprodukčnéhosystému a prsníkov	Erektilná dysfunkcia	Menej časté	Menej časté
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Časté	-
  	Bolesť na hrudníku	Menej časté*	-
  	Malátnosť	Menej časté*	-
  	Periférny edém	Menej časté*	-
  	Horúčka	Menej časté*	-
  	Únava	-	Zriedkavé
  Laboratórne afunkčné vyšetrenia	Zvýšená hladina močoviny v krvi	Menej časté*	-
  	Zvýšený hladina kreatinínu v krvi	Menej časté*	-
  	Zvýšený hladina bilirubínu v krvi	Zriedkavé	-
  	Zvýšená hladina hepatálnychenzýmov	Zriedkavé	Neznáme
  	Zníženie hemoglobínu a hematokrytu(pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	-
  	Zvýšená hladina glukózy v krvi	-	Neznáme
  	Zvýšená hladina kyseliny močovej vkrvi	-	Neznáme
  	Predĺžený QT interval na elektrokardiograme (pozri časť 4.4 a 4.5)	-	Neznáme
  Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu	Pád	Menej časté*	-

  * Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní nežiaducich udalostí zistených zo spontánnych hlásení.

  Popis vybraných nežiaducich reakcií

  Počas štúdií fázy II a III porovnávajúcich indapamid 1,5 mg a 2,5 mg preukázala analýza draslíka

  v plazme od dávky závislý účinok indapamidu:

• Indapamid 1,5 mg: plazmatický draslík < 3,4 mmol/l bol pozorovaný u 10 % pacientov

  a < 3,2 mmol/l u 4 % pacientov po 4 až 6 týždňoch liečby. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný

  pokles plazmatického draslíka 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: plazmatický draslík < 3,4 mmol/l bol pozorovaný u 25 % pacientov

a < 3,2 mmol/l u 10 % pacientov po 4 až 6 týždňoch liečby. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný

pokles plazmatického draslíka 0,41 mmol/l.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Najpravdepodobnejšou nežiaducou reakciou v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy spojená s nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, duševnou zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa objaviť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Liečba

Prvé opatrenie, ktoré sa má vykonať, predstavuje rýchle odstránenie užitého lieku (liekov) výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, následne obnova rovnováhy tekutín a elektrolytov

v špecializovanom centre dovtedy, kým sa neupravia na fyziologické.

Ak nastane výrazná hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy v ľahu s hlavou uloženou nižšie.

V prípade potreby sa môže podať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného alebo sa môže použiť iná metóda doplnenia zníženého objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa môže dialyzovať (pozri časť 5.2).