CEVENFACTA 5 mg (225 KIU) Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Koagulačné faktory, ATC kód: B02BD08 Mechanizmus účinku

Za normálnych podmienok je FVIIa faktor spúšťajúci koaguláciu po interakcii s tkanivovým faktorom (TF) na povrchu bunky. Po vytvorení komplexu sa aktivuje najmä premena faktora X na faktor Xa

a tiež faktora IX na faktor IXa. Aktivácia premeny faktora X na faktor Xa spúšťa spoločnú dráhu koagulačnej kaskády, pri ktorej sa aktivuje premena protrombínu na trombín s následnou konverziou fibrinogénu na fibrín vytvárajúci hemostatickú zátku, čím sa dosahuje tvorba zrážania v mieste krvácania (hemostáza). Táto reakcia je niekoľkonásobne amplifikovaná pri prítomnosti faktora VIII a faktora IX. U pacientov s hemofíliou A a B molekuly faktora VIII a faktora IX absentujú alebo nie

sú funkčné, čo bráni amplifikácii koagulácie. To vedie k oslabujúcemu krvácaniu, ktoré môže niekedy byť život ohrozujúce.

U týchto pacientov faktor FVIIa aktivuje koaguláciu prostredníctvom prirodzeného mechanizmu, závislého od TF. Potrebné terapeutické dávky na dosiahnutie hemostázy prostredníctvom FVIIa sú však oveľa vyššie ako je normálna obehová koncentrácia FVII(a). Prítomnosť týchto supranaturálnych dávok FVIIa ovplyvňuje ďalšie dve koagulačné dráhy.

Druhá, od TF nezávislá koagulačná dráha, podobne ako tá závislá od TF, vedie režim účinku k tvorbe FXa na povrchu aktivovaných krvných doštičiek bez potreby TF na ukotvenie FVIIa na povrchu bunky a modifikáciu jej štruktúry. Okrem toho, použitie vysokých dávok FVIIa tiež znižuje prirodzenú a konštantnú inhibície FVIIa prostredníctvom zymogénu FVII.

V tretej dráhe FVIIa pôsobí s aktivovaným proteínom C (aPC) prostredníctvom väzby na receptor endoteliálneho proteínu C (EPCR). FVIIa teda demoduluje antikoaguláciu obmedzením štiepenia faktora Va, kofaktora Xa, prostredníctvom aPC.

Kombinácia týchto troch dráh umožňuje faktoru FVIIa obísť potrebu faktora FVIIIa alebo FIXa a obnoviť hemostázu pri ich absencii či dokonca pri prítomnosti inhibítorov.

Farmakodynamické účinky

Laboratórne vyšetrenie koagulácie nemusí nevyhnutne korelovať s hemostatickou účinnosťou tohto lieku alebo ju predikovať.

Vo fáze Ib klinickej štúdie tento liek preukázal farmakodynamický účinok závislý na dávke a koncentrácii na koagulačný systém vrátane skrátenia času aPTT a PT a zvýšil výsledok test

generácie trombínu (TGT) pri doštičkách a maximálnej pevnosti trombozrazeniny (tromboelastometria na základe fibrínu).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť tohto lieku bola hodnotená v troch klinických štúdiách fázy III s celkovým počtom 60 mužských pacientov s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi. V týchto troch štúdiách bola tiež hodnotená bezpečnosť tohto lieku vo fáze Ib (15 pacientov) a v dodatočnej klinickej štúdii s hlavným cieľom farmakokinetického hodnotenia (28 pacientov) s celkovým počtom 103 jedinečných mužských pacientov s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi.

Účinnosť v liečbe krvácania u dospelých a dospievajúcich:

PerSept 1 bola fáza III, multicentrická, otvorená, randomizovaná, skrížená štúdia s dvomi počiatočnými režimami dávky. Celkovými cieľmi tejto štúdie bolo hodnotiť bezpečnosť a účinnosť týchto dvoch režimov dávky tohto lieku naprieč všetkými druhmi závažnosti krvácavých epizód (mierne, stredne závažné a závažné) a hodnotenie farmakokinetiky. Na základe protokolu štúdie boli zaradení pacienti ≥12 rokov (do 75 rokov, vrátane) s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi faktorov FVIII alebo FIX (hranica pre pozitívny test na inhibítor bola stanovená na 5 BU).

Pacienti, ktorí splnili všetky kritéria pre zaradenie, boli randomizovaní do skupín s liečebným režimom začínajúcim dávkou 75 µg/kg alebo 225 µg/kg tohto lieku.

Dvadsaťsedem dospelých a dospievajúcich pacientov ( ≥12 rokov do menej ako 65 rokov veku) boli zahrnutí a hodnotení na liečbu 468 krvácavých epizód s mediánom 12 krvácavých epizód na jedného pacienta.

Výsledky analýzy pomeru úspešne liečených krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou (pomocou štvorbodovej hodnotiacej škály) bez ohľadu na závažnosť 12 hodín po podaní počiatočnej dávky tohto lieku (primárny ukazovateľ účinnosti), v ktorej boli chýbajúce odpovede hodnotené ako zlyhania, sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Pomer krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou, bez ohľadu na závažnosť, 12 hodín po podaní počiatočnej dávky lieku CEVENFACTA (liečená populácia) – Chýbajúce odpovede boli hodnotené ako zlyhania – Štúdia PerSept 1

Skratka: CI = interval spoľahlivosti.

Poznámka: Tabuľka vrstvená podľa režimu dávky v čase krvácavej epizódy. Pacienti, ktorí absolvovali fázu A bez akýkoľvek obáv ohľadom bezpečnosti začali s fázou B v tom istom liečebnom režime s liekom CEVENFACTA do ktorého boli randomizovaní pre fázu A (75 µg/kg alebo 225 µg/kg). Potom boli pacienti prevedení na druhý liečebný režim každých 12 týždňov až do konca štúdie.

¹ hodnota p z normálneho jednostranného aproximačného testu H0: p ≤0,55, kde p je skutočný pomer úspešne liečených krvácavých epizód v 12 hodinách s úpravou korelácie medzi krvácavými epizódami daného pacienta. Test sa vykonal na úrovni 0,0125 (upravený z 0,025 na 0,0125 na zohľadnenie multiplicity testovania).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program na hodnotenie účinnosti rekombinantného faktora sedem v prospektívnych klinických štúdiách)

Okrem toho, v 24 hodinách bola väčšina krvácavých epizód hodnotená ako dobrá alebo vynikajúca – odpoveď bola 96,7 % [93,3 %, 100 %] a 99,5 % [98,6 %, 100 %] pre dávkové režimy 75 µg/kg a 225 µg/kg v tomto poradí. Medián času na dosiahnutie hodnotenia dobrá alebo vynikajúca odpoveď pacienta na krvácavú epizóda bola 5,98 hodiny pre dávkový režim 75 μg/kg a 3 hodiny pre dávkový režim 225 μg/kg.

Čo sa týka použitia lieku, bol potrebný medián 1 a 2 injekcií na liečbu krvácavej epizódy pre režimy dávky 225 a 75 µg/kg.

PerSept 2 bola fáza III, celosvetová, multicentrická, otvorená, randomizovaná, skrížená štúdia dvoch režimov počiatočnej dávky. Celkovými cieľmi tejto štúdie bolo posúdenie bezpečnosti a účinnosti dvoch režimov dávok tohto lieku naprieč všetkými druhmi závažnosti krvácavých epizód (mierne, stredne závažné a závažné) a hodnotenie farmakokinetiky. Na základe protokolu. Do štúdie boli zahrnutí pacienti <12 rokov s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi FVIII alebo FIX (hranica pre pozitívny test na inhibítor bola stanovená na 5 BU).

Pacienti, ktorí splnili všetky kritéria pre zaradenie, boli randomizovaní do skupín s liečebným režimom začínajúcim dávkou 75 µg/kg alebo 225 µg/kg tohto lieku.

Do štúdie bolo zahrnutých dvadsaťpäť detí (od 11,3 mesiaca do <12 rokov), ktoré boli hodnotené v liečbe 549 krvácavých epizód s mediánom 17 krvácavých epizód na jedného pacienta.

Výsledky analýzy pomeru úspešne liečených krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou (pomocou štvorbodovej hodnotiacej škály) bez ohľadu na závažnosť 12 hodín po podaní počiatočnej dávky tohto lieku (primárny ukazovateľ účinnosti) pri hodnotení premeškaných hodnotení ako zlyhaní, sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Pomer krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou, bez ohľadu na závažnosť, 12 hodín po podaní počiatočnej dávky lieku CEVENFACTA (liečená populácia) – Štúdia PerSept 2

Poznámka: Tabuľka vrstvená podľa liečebného režimu v čase krvácavej epizódy. Pacienti, ktorí absolvovali fázu A bez akýkoľvek obáv ohľadom bezpečnosti začali s fázou B v tom istom liečebnom režime s liekom CEVENFACTA do ktorého boli randomizovaní pre fázu A (75 µg/kg alebo 225 µg/kg). Potom boli pacienti prevedení na druhý liečebný režim každých 12 týždňov až do konca štúdie.

¹ hodnota p z normálneho jednostranného aproximačného testu H0: p ≤0,55, kde p je skutočný pomer úspešne liečených miernych/strednej závažných/závažných krvácavých epizód v 12 hodinách s úpravou korelácie medzi krvácavými epizódami daného pacienta. Test sa vykonal na úrovni 0,0125 (upravený z 0,025 na 0,0125 na zohľadnenie multiplicity testovania). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program na hodnotenie účinnosti rekombinantného faktora sedem v prospektívnych klinických štúdiách)

Výsledky účinnosti sa pre štúdiu PerSept 2 považujú za bezvýsledné: primárny ukazovateľ účinnosti nebol splnený (t.j. objektívne výkonnostné kritérium (OPC) nebolo presiahnuté). Pozri časť 4.2.

Účinnosť v prevencii krvácania pri chirurgických zákrokoch a invazívnych procedúrach:

PerSept 3 bola fáza III, multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia s jedným ramenom, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u pacientov vo veku ≥6 mesiacov do ≤7 rokov

s hemofíliou A alebo B s inhibítormi FVIII alebo FIX (hranica pre pozitívny test na inhibítor bola stanovená na 5 BU) a ktorí mali naplánovanú elektívnu chirurgickú alebo inú invazívnu procedúru. Do štúdie bolo zaradených 12 pacientov (6 do skupiny s malou chirurgickou procedúrou a 6 do skupiny

s veľkou chirurgickou procedúrou).

Pre veľkú chirurgickú alebo invazívnu procedúru bola podaná liečba v počiatočnej bolusovej dávke 200 μg/kg počas ≤2 minútovej intravenóznej injekcie bezprostredne pred chirurgickým rezom alebo začiatkom invazívnej procedúry. Pre malú elektívnu chirurgickú alebo invazívnu procedúru bol tento liek podaný v počiatočnej bolusovej dávke 75 μg/kg počas ≤2 minútovej intravenóznej injekcie bezprostredne pred chirurgickým rezom alebo začiatkom invazívnej procedúry. Pri malej i veľkej procedúre sa podanie opakovalo vo frekvencii najmenej 2 hodín v dávke 75 μg/kg počas a po chirurgickej alebo invazívnej procedúre. Medián doby expozície bol 18 dní (veľké procedúry)

a 2,2 dňa (malé procedúry).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo percento chirurgických alebo iných invazívnych procedúr s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou na liečbu 48 (±4) hodín po poslednom podaní tohto lieku na základe hodnotenia skúšajúceho. Toto hodnotenie sa opieralo o celok uskutočnených hodnotení pacienta

v každom časovom bode a so zohľadnením intraoperatívneho hemostatického hodnotenia chirurga, počtu (intervencií z dôvodu) krvácavých epizód, exsudácie, krvných transfúzií a množstva použitého lieku. Primárna analýza sa opierala o nechýbajúce hodnotenia.

Šesť dospelých (do 56 rokov) a 6 pediatrických pacientov (1 dospievajúci (14-ročný) a 5 detí (vo veku od 2 do 9 rokov)) dostalo tento liek pre celkom 12 invazívnych procedúr, z ktorých bolo 6 veľkých a 6 malých. Štyria pacienti, ktorí sa predtým zúčastnili štúdie PerSept 1 (2 pacienti) a štúdie PerSept 2

(2 pacienti) boli zaradení do štúdie PerSept 3.

Z 12 vykonaných chirurgických výkonov bolo 9 (81,8 %) procedúr skúšajúcim vykázaných ako úspešne liečených (dobrá alebo vynikajúca odpoveď) 48 hodín po poslednom podaní tohto lieku, 2

(18,2 %) predstavovali zlyhanie (slabá odpoveď) a jedno hodnotenie bolo chýbajúce z dôvodu ukončenia účasti v štúdii (odvolanie súhlasu) pred hodnotím po 48 hodinách.

Dve zlyhania liečby (slabá odpoveď) boli v skupine s veľkými chirurgickými procedúrami. Jedna z ich odpovedí bola zadaná ako „slabá” pre ukončenie štúdie z dôvodu, že nežiaduce udalosti po začatí podávania skúšaného (TEAE) viedli k smrti (pooperačný hematóm do 2 dní po poslednej dávke tohto lieku so záchrannou liečbou proti krvácaniu do 52 hodín po poslednej dávke tohto lieku): išlo

o pacienta, ktorý mal 1 deň po podaní lieku pooperačný hematóm a 3 dni po podaní lieku mal závažné gastrointestinálne krvácanie a závažnú anémiu zo straty krvi, čo v ten istý deň viedlo k smrti.

Gastrointestinálne krvácanie a anémia zo straty krvi boli pôvodne hodnotené ako nepravdepodobne súvisiace a neskôr boli skúšajúcim aktualizované na pravdepodobne súvisiace s týmto liekom.

Napokon po hodnotení nezávislého výboru pre monitorovanie údajov (Data Monitoring Committee –

DMC) a opakovanom hodnotení kauzality predkladateľa bolo hodnotenie kauzality vyhodnotené ako

„nesúvisiace”. Iné zlyhanie liečby vyžadovalo záchrannú liečbu v 7. pooperačný deň po čom bolo stanovené hodnotenie zlyhania liečby.

Intraoperačný hemostatický účinok bol hodnotený ako vynikajúci alebo dobrý pre všetkých 12 malých

i veľkých chirurgických procedúr. Priemerná odhadovaná intraoperačná strata krvi bola nižšia v porovnaní s priemernom maximálnou predikovanou stratou krvi (pre pacienta bez poruchy

krvácania, podstupujúceho tú istú procedúru) pre malé chirurgické procedúry (2,3 ml pre skutočnú intraoperatívnu a 4,2 ml pre maximálnu predikovanú) a veľké chirurgické procedúry (270,0 ml a 350,0 ml v tomto poradí).

V klinickej štúdii LFB-FVIIA-009-19 bolo uskutočnené farmakokinetické hodnotenie u 28 pacientov s hemofíliou A s alebo bez inhibítorov FVII (priemerný vek 37,2 (medián 15,1 (rozsah 19-70 rokov)), ktorí dostali jednorazovú dávku eptakogu beta (aktivovaného) (75 µg/kg alebo 225 µg/kg).

Tento liek preukázal porovnateľný farmakokinetický profil s inými rhFVIIa liekmi so zvýšením

v plazmatických hladinách krátko po injekcii a následného bi-exponenciálneho poklesu z maximálnej koncentrácie na návrat k počiatočnej hodnote približne 8-12 hodín po podaní.

Údaje boli analyzované prostredníctvom nekompartmentovej analýzy (NCA). Výsledky farmakokinetickej analýzy po intravenóznom podaní jednorazovej bolusovej injekcie v dávke 75 μg/kg alebo 225 μg/kg tohto lieku u 28 dospelých pacientov sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre lieku CEVENFACTA(Geometrický priemer [CV%])

u dospelých

Cmax= maximálna plazmatická koncentrácia, AUC0-inf = plocha pod krivkou od času 0 do nekonečna, t1/2= terminálny polčas eliminácie, Vd= distribučný objem

Nekompartmentová analýza preukázala približnú proporcionalitu dávky medzi 75 μg/kg a 225 μg/kg eptakogu beta (aktivovaného) s geometrickým priemerom AUC0-inf a Cmax so zvýšením 3,5-násobne a 3,4-násobne v tomto poradí pre 3-násobný prírastok dávky.

Je potrebné poznamenať, že vyššia expozícia (AUC a Cmax) bola pozorovaná pri zvyšujúcej sa telesnej hmotnosti (relevantné najmä pri účastníkoch s obezitou) pre jednu z dostupných dávok (75µg/kg a 225µg/kg). Bolo uznané, že údaje v tejto podskupine sú v súčasnosti obmedzené, no možné odporúčania dávkovania budú aktualizované po tom, ako budú údaje dostupné.

V súvislosti so staršou populáciou existujú obmedzené farmakokinetické údaje: 3 starší pacienti

z farmakokinetickej štúdie LFB-FVIIA-009-19 boli zaradení do klinických štúdií – jeden 70-ročný pacient do ramena s jednorazovou intravenóznou dávkou 75 µg/kg a dvaja starší pacienti (starší z nich bol 67-ročný) do ramena s jednorazovou intravenóznou dávkou 225 µg/kg.

Nie sú dostupné žiadne údaje ohľadom pacientov s poškodením obličiek a pečene.

Klinické štúdie s týmto liekom na hodnotenie hmotnostnej bilancie neboli uskutočnené. Podľa dostupnej literatúry sa však očakáva, že k metabolizmu dochádza prostredníctvom proteolýzy v pečeni a k eliminácii dochádza v moči a stolici (aminokyseliny).

Prášok

Arginínium-chlorid izoleucín

citrónan sodný, dihydrát glycín

lyzínium-chlorid polysorbát 80

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Rozpúšťadlo

Voda na injekcie

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

3 roky.

Po rekonštitúcii musí byť liek uchovávaný v liekovke a podaný do 4 hodín. Po 4 hodinách sa musí zlikvidovať všetok nepoužitý roztok.

Viac informácii o pokynoch na rekonštitúciu lieku, pozri časť 6.6.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Liekovku uchovávajte vo vonkajšom kartónovom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Každé balenie obsahuje:

CEVENFACTA 1 mg (45 KIU) prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

• 1 sklenená liekovka s práškom (1 mg) na injekčný roztok,

• 1 sterilný adaptér na injekčnú liekovku na rekonštitúciu, vybavený 5 µm filtrom,

• 1 injekčná striekačka naplnená vodou na injekcie (1,1 ml),

• 1 piest a zátka.

  CEVENFACTA 2 mg (90 KIU) prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

• 1 sklenená liekovka s práškom (2 mg) na injekčný roztok,

• 1 sterilný adaptér na injekčnú liekovku na rekonštitúciu, vybavený 5 µm filtrom,

• 1 injekčná striekačka naplnená vodou na injekcie (2,2 ml),

• 1 piest a zátka.

  CEVENFACTA 5 mg (225 KIU) prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

• 1 sklenená liekovka s práškom (5 mg) na injekčný roztok,

• 1 sterilný adaptér na injekčnú liekovku na rekonštitúciu, vybavený 5 µm filtrom,

• 1 injekčná striekačka naplnená vodou na injekcie (5,2 ml),

• 1 piest a zátka.

Po rekonštitúcii pomocou dodanej súpravy je roztok číra až mierna zakalená bezfarebná tekutina bez obsahu cudzorodých častíc.

Rekonštituovaný liek je potrebné pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice. Roztok nepoužívajte, ak je zakalený alebo obsahuje usadeniny.

Pokyny na rekonštitúciu

Počas rekonštitúcie sa musí vždy použiť aseptická technika a rovná pracovná plocha.

1. Liekovka CEVENFACTA s práškom a injekčná striekačka naplnená rozpúšťadlom musia mať pri rekonštitúcii izbovú teplotu (medzi 15 °C a 25 °C).

   A

2. Z liekovky odstráňte plastový uzáver (obr. A). Ak sa uzáver stratil alebo ak chýba, liekovku nepoužívajte.

3. Očistite gumovú zátku na liekovke alkoholovým tampónom. Alkohol nechajte vyschnúť. Po

   B

   vyčistení tampónom sa gumovej zátky nedotýkajte prstami a zabráňte kontaktu zátky s akýmkoľvek iným predmetom pokým nepripojíte adaptér, pretože by mohlo dôjsť k preneseniu mikroorganizmov (obr. B).

4. Otvorte obal adaptéra na liekovku stiahnutím ochranného papierového krytu bez toho, aby ste sa dotkli vnútra. Adaptér na liekovku z obalu neodstraňujte. Špička adaptéra by mala byť

   v strednej úrovni sivej gumovej zátky (obr. C).

   C

   D

5. Otočte obal. Pevne pritlačte, aby ste úplne vsunuli špičku adaptéra na liekovku cez gumovú zátku liekovky (obr. D).

6. Jemne stlačte plastový obal a podvihnite ho, aby ste ho sňali z adaptéra na liekovku.

   E

   Nedotýkajte sa obnaženej špičky adaptéra na liekovku (obr. E).

   F

7. Odstráňte uzáver z naplnenej injekčnej striekačky tak, že podržíte telo striekačky jednou rukou a druhou odskrutkujete uzáver zo striekačky (otáčajte doľava). Nedotýkajte sa hrotu striekačky. Naplnenú injekčnú striekačku nepoužívajte, ak sa uzáver striekačky stratil alebo chýba (obr. F).

   G

8. Pri držaní krajov adaptéra na liekovku zaskrutkujte naplnenú injekčnú striekačku (otáčajte dopravu) niekoľkými otočeniami, až kým bude utiahnutá. Dávajte pozor, aby ste ju nadmerne neutiahli, pretože neskôr budete musieť injekčnú striekačku odstrániť (obr. G).

   H

9. Držte jednou rukou piest za širokú vrchnú časť a druhou rukou držte telo injekčnej striekačky. Zasuňte piest do injekčnej striekačky a potom ju niekoľkými otočeniami zaskrutkujte (otáčajte doprava), aby bol piest pripojený k sivej gumovej zátke v striekačke (obr. H).

10. Veľmi pomaly stláčajte piest dolu injekčnou striekačkou, aby ste premiestnili všetku tekutinu zo striekačky do liekovky. Nestláčajte piest príliš rýchlo, pretože by mohlo dôjsť

    I

    k nadmernému peneniu a vzduchu v liekovke (obr. I).

11. Jemne pokrúžte liekovkou alebo si ju otáčajte v rukách až kým sa všetok prášok nerozpustí.

    Jemne

    pokrúžte

    J

    Liekovkou netraste, pretože to vytvára penu a vzduch (obr. J).

12. Bez toho, aby ste vracali liek späť do injekčnej striekačky, odskrutkujte striekačku z adaptéra na liekovku (otáčajte doľava) až pokým nebude úplne odpojená. Adaptér na liekovku

    K

    z liekovky neodstraňujte (obr. K).

13. Vyberte tekutý liek z liekovky pomocou injekčnej striekačky poskytnutej vašou špecializovanou lekárňou, ktorá ma dostatočnú kapacitu na vašu predpísanú dávku.

Ak vaša dávka vyžaduje viac ako jednu liekovku, opakujte vyššie uvedené kroky pomocou dodatočných súprav, kým nedosiahnete vašu potrebnú dávku.

Pokyny na podávanie

Tento liek sa musí po rekonštitúcii podať do 4 hodín.

Tento liek sa môže podať ako intravenózna infúzia po dobu 2 minút alebo menej.

Pokyny na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.