Lutathera 370 MBq/ml Infúzny roztok

Lutathera je indikovaná na liečbu neresekovateľných metastatických, progredujúcich, dobre diferencovaných (G1 a G2), gastroenteropankreatických neuroendokrinných nádorov pozitívnych na somatostatínový receptor (GEP-NET) u dospelých.

Dôležité bezpečnostné pokyny

Lutatheru majú podávať len osoby oprávnené na manipuláciu s rádiofarmakami v určených klinických

zariadeniach (pozri časť 6.6) a po vyhodnotení pacienta kvalifikovaným lekárom. Identifikácia pacienta

Pred začatím liečby Lutatherou musí snímka somatostatínového receptoru (scintigrafia alebo pozitrónová emisná tomografia [PET]) potvrdiť nadmernú expresiu týchto receptorov v tkanive nádoru s absorpciou nádorom minimálne takou vysokou ako normálna absorpcia pečeňou.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaný režim liečby Lutatherou u dospelých pozostáva zo 4 infúzií, pričom každá má

7 400 MBq. Odporúčaný interval medzi jednotlivými podaniami je 8 týždňov (±1 týždeň).

Informácie o úprave dávkovania na zvládnutie závažných alebo neprijateľných nežiaducich reakcií

na liek sú uvedené nižšie v príslušnom odseku.

Roztok aminokyselín

Na účely ochrany obličiek je potrebné podávať roztok aminokyselín obsahujúci L-lyzín a L-arginín intravenózne počas 4 hodín (zloženie pozri v tabuľkách 1 a 2). Infúzia roztoku aminokyselín sa má začať podávať 30 minút pred začatím podávania infúzie Lutathery. Preferovaným spôsobom podania je infúzia roztoku aminokyselín a Lutathery cez osobitný vstup do žily v oboch ramenách pacienta. Ak však nie je možné použitie dvoch intravenóznych súprav pre zlý vstup do žily alebo vzhľadom

na preferencie zariadenia/klinické preferencie, možno roztok aminokyselín a Lutatheru podať tou istou infúznou súpravou cez trojcestný ventil, pri čom sa zohľadňuje rýchlosť prietoku a udržateľnosť vstupu do žily. Dávka roztoku aminokyselín sa nemá znížiť ani pri podaní zníženej dávky Lutathery.

Roztok aminokyselín, ktorý obsahuje len L-lyzín a L-arginín v množstvách uvedených v tabuľke 1, sa považuje za liek voľby vzhľadom na nižší celkový objem, ktorý má byť infúzne podaný, a nižšiu osmolalitu.

Roztok aminokyselín možno pripraviť ako zložený liek v súlade s osvedčenými postupmi prípravy

sterilných liekov v nemocniciach a v súlade so zložením uvedeným v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Zloženie individualizovaného roztoku aminokyselín

Prípadne možno použiť komerčne dostupné roztoky aminokyselín, ak sú kompatibilné

so špecifikáciou opísanou v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Špecifikácia komerčne dostupných roztokov aminokyselín

Monitoring liečby

Pred každým podaním a počas liečby Lutatherou je potrebné pomocou laboratórnych testov vyhodnotiť stav pacienta a podľa potreby prispôsobiť protokol liečby (dávka, infúzny interval, počet infúzií) (pozri tabuľku 3).

Minimálne laboratórne testy potrebné pred každou infúziou sú:

• rozbor krvi (hemoglobín [Hb], počet bielych krviniek s diferenciálnymi počtami, počet

  trombocytov)

• funkcia obličiek (kreatinín v sére a klírens kreatinínu podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca)

• funkcia pečene (alanínaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], albumín v sére, medzinárodný normalizovaný pomer [INR] a bilirubín)

  Tieto laboratórne testy sa majú vykonať minimálne raz v priebehu 2 až 4 týždňov pred podaním a krátko pred podaním. Tieto testy sa tiež odporúča vykonať každé 4 týždne počas minimálne

  3 mesiacov po poslednej infúzii Lutathery a neskôr každých 6 mesiacov s cieľom zistiť možné oneskorené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8). Dávkovanie možno upraviť na základe výsledkov testov (pozri tabuľku 3).

  Úprava dávkovania

  Zvládnutie závažných alebo neprijateľných nežiaducich reakcií na liek si môže vyžiadať dočasné prerušenie podávania (predĺženie intervalu medzi podaniami z 8 týždňov až na 16 týždňov), zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby Lutatherou (pozri tabuľku 3 a obrázok 1).

  Tabuľka 3 Odporúčané úpravy dávkovania Lutathery pri nežiaducich reakciách na liek

  Nežiaduce reakciana liek	Závažnosť nežiaducej reakciena liek	Úprava dávkovania
  Trombocytopénia	Prvý výskyt:Stupeň 2 (trombocyty < 75 - 50 x 109/l)Stupeň 3 (trombocyty < 50 - 25 x 109/l)Stupeň 4 (trombocyty < 25 x 109/l)	Prerušte podávanie až do úplného alebočiastočného vymiznutia (stupeň 0 až 1).Znovu podajte Lutatheru v dávke 3 700 MBq (100 mCi) pacientom s úplným alebo čiastočným vymiznutím. Ak znížená dávka nevyvolá trombocytopéniu stupňa 2, 3 alebo4, podajte ďalšiu dávku Lutathery 7 400 MBq(200 mCi).Trvale ukončite liečbu Lutatheroupri trombocytopénii stupňa 2 alebo vyššom, ktorá vyžaduje interval medzi podaniami dlhší ako 16 týždňov.
  	Rekurentný stupeň 2, 3 alebo 4	Trvale ukončite liečbu Lutatherou.
  Anémia a neutropénia	Prvý výskyt anémie: Stupeň 3 (Hb < 8,0 g/dl); indikovaná je transfúziaStupeň 4 (následky ohrozujúceživot)Prvý výskyt neutropénie: Stupeň 3 (absolútny počet neutrofilov [ANC]) < 1,0-0,5 x 109/l)Stupeň 4 (ANC < 0,5 x 109/l)	Prerušte podávanie až do úplného alebočiastočného vymiznutia (stupeň 0, 1 alebo 2).Znovu podajte Lutatheru v dávke 3 700 MBq (100 mCi) pacientom s úplným alebo čiastočným vymiznutím. Ak znížená dávka nevyvolá anémiu alebo neutropéniustupňa 3 alebo 4, podajte ďalšiu dávkuLutathery 7 400 MBq (200 mCi).Trvale ukončite liečbu Lutatherou pri anémii alebo neutropénii stupňa 3 alebo vyššom, ktorá vyžaduje interval medzi podaniamidlhší ako 16 týždňov.
  	Rekurentný stupeň 3 alebo 4	Trvale ukončite liečbu Lutatherou.

  Renálna toxicita	Prvý výskyt:aktuálnej telesnej hmotnosti.	Prerušte podávanie až do vymiznutia alebo návratu k východiskovej hodnote.Znovu podajte Lutatheru v dávke 3 700 MBq (100 mCi) pacientom s vymiznutím alebo návratom k východiskovej hodnote. Ak znížená dávka nevyvolá renálnu toxicitu, podajte ďalšiu dávku Lutathery 7 400 MBq (200 mCi).Trvale ukončite liečbu Lutatherou pri renálnej toxicite, ktorá vyžaduje interval medzi podaniami dlhší ako 16 týždňov.
  	Rekurentná renálna toxicita	Trvale ukončite liečbu Lutatherou.
  Hepatotoxicita	Prvý výskyt:30 g/l s INR > 1,5	Prerušte podávanie až do vymiznutia alebo návratu k východiskovej hodnote.Znovu podajte Lutatheru v dávke 3 700 MBq (100 mCi) pacientom s vymiznutím alebo návratom k východiskovej hodnote. Ak znížená dávka Lutathery nevyvolá hepatotoxicitu, podajte ďalšiu dávku Lutathery 7 400 MBq (200 mCi).Trvale ukončite liečbu Lutatheroupri hepatotoxicite, ktorá vyžaduje intervalmedzi podaniami dlhší ako 16 týždňov.
  	Rekurentná hepatotoxicita	Trvale ukončite liečbu Lutatherou.
  Akákoľvek iná CTCAE* nežiaduca reakcia na liek1 stupňa 3 alebostupňa 4	Prvý výskyt stupňa 3 alebo 4	Prerušte podávanie až do úplného alebočiastočného vymiznutia (stupeň 0 až 2).Znovu podajte Lutatheru v dávke 3 700 MBq (100 mCi) pacientom s úplným alebo čiastočným vymiznutím. Ak znížená dávka Lutathery nevyvolá toxicitu stupňa 3 alebo 4, podajte ďalšiu dávku Lutathery 7 400 MBq (200 mCi).Trvale ukončite liečbu Lutatheroupri nežiaducej reakcii stupňa 3 alebo vyššom, ktorá vyžaduje interval medzi podaniamidlhší ako 16 týždňov.
  	Rekurentný stupeň 3 alebo 4	Trvale ukončite liečbu Lutatherou.
  1 Úprava dávky sa nevyžaduje pri hematologickej toxicite stupňa 3 alebo stupňa 4, pokiaľ ide výlučneo lymfopéniu.* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute

  • Klírens kreatinínu nižší ako 40 ml/min; vypočítaný pomocou Cockroftovho-Gaultovho vzorca na základe aktuálnej telesnej hmotnosti, alebo

  • Zvýšenie kreatinínu v sére

    • 40 % oproti východiskovej hodnote, alebo

  • Zníženie klírensu kreatinínu

    • 40 % oproti východiskovej hodnote; vypočítaný pomocou Cockroftovho-Gaultovho vzorca na základe

  • Bilirubinémia vyššia ako 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (stupeň 3 alebo 4), alebo

  • Albuminémia nižšia ako

  Obrázok 1 Prehľad pokynov na úpravu dávkovania

  DMT: Toxicita vyžadujúca úpravu dávkovania

  Ďalšie dôvody na zváženie dočasného prerušenia podávania Lutathery zahŕňajú výskyt pridruženého

  ochorenia (napr. infekcie močových ciest), ktoré podľa názoru lekára môže zvýšiť riziká spojené

  s podávaním Lutathery a ktoré má vymiznúť alebo sa má stabilizovať pred opätovným začatím liečby;

  alebo veľkým chirurgickým zákrokom, v prípade ktorého sa má liečba prerušiť na 12 týždňov

  od dátumu operácie.

  Osobitné skupiny pacientov

  Starší ľudia

  Úprava dávky sa nevyžaduje u pacientov vo veku 65 rokov a starších, keďže na základe klinických skúseností sa nezistili rozdiely v odpovedi medzi staršími a mladšími pacientmi. Keďže bolo u starších pacientov (≥ 70 rokov) opísané zvýšené riziko hematotoxicity, u tejto populácie sa odporúča dôsledné sledovanie umožňujúce prispôsobenie dávky (DMT).

  Porucha funkcie obličiek

  Vzhľadom na možné zvýšenie expozície žiareniu u pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebné u týchto pacientov dôkladne posúdiť rádioaktivitu, ktorá sa má podať. Farmakokinetický profil

  a bezpečnosť lutécia (¹⁷⁷Lu) oxodotreotidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek

  pred začatím liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min pri použití Cockroftovho-Gaultovho vzorca) alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu sa neskúmali. Liečba Lutatherou u pacientov so zlyhávaním obličiek s klírensom kreatinínu < 30 ml/min je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Liečba Lutatherou

  u pacientov s východiskovou hodnotou klírensu kreatinínu < 40 ml/min (pri použití Cockroftovho-Gaultovho vzorca) sa neodporúča. Úprava dávky sa neodporúča u pacientov s poruchou funkcie obličiek s východiskovou hodnotou klírensu kreatinínu ≥ 40 ml/min. Keďže je však známe, že tento liek sa v značnej miere vylučuje obličkami, počas liečby sa má funkcia obličiek častejšie sledovať, pretože u týchto pacientov môže byť zvýšené riziko toxicity.

  Ďalšie údaje o liečbe pacientov s toxickými účinkami na obličky, pozri tabuľku 3 v časti 4.2 a

  časť 4.4.

  Porucha funkcie pečene

  Vzhľadom na možné zvýšenie expozície žiareniu u pacientov s poruchou funkcie pečene, je potrebné u týchto pacientov dôkladne posúdiť rádioaktivitu, ktorá sa má podať. Farmakokinetický profil a bezpečnosť lutécia (¹⁷⁷Lu) oxodotreotidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene pred začatím liečby (celkový bilirubín > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, bez ohľadu na hladinu AST) nebol skúmaný. Pacienti s poruchou funkcie pečene pred začatím liečby, ktorí majú buď celkový bilirubín > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, alebo albuminémiu < 30 g/l a INR > 1,5 sa majú liečiť Lutatherou len po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Úprava dávky sa neodporúča u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene pred začatím liečby.

  Ďalšie údaje o liečbe pacientov s hepatotoxicitou, pozri tabuľku 3 v časti 4.2 a časť 4.4.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť Lutathery u detí vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje u detí vo veku 12 rokov a starších sú popísané v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 11, ale neumožňujú uviesť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

  Spôsob podávania

  Lutathera je určená na intravenózne použitie. Je to rádiofarmakum určené na priame použitie len na jednorazové použitie.

  Pokyny na podávanie

  Gravitačná metóda, metóda peristaltickej pumpy alebo metóda injekčnej pumpy sa môžu použiť na podanie odporúčanej dávky. Ošetrujúci zdravotnícki pracovníci môžu použiť iné metódy považované za vhodné a bezpečné, najmä ak sa požaduje zníženie dávky.

  Ak sa použije gravitačná metóda alebo metóda peristaltickej pumpy, Lutathera sa má podať infúziou priamo z jej pôvodnej nádoby. Metóda peristaltickej pumpy alebo metóda injekčnej pumpy sa majú použiť, ak sa podáva znížená dávka Lutathery po úprave dávky pre nežiaducu reakciu (pozri tabuľku 3 v časti 4.2). Použitie gravitačnej metódy na podanie zníženej dávky Lutathery môže mať za následok podanie nesprávneho objemu Lutathery, ak sa dávka pred podaním neupraví. Bezpečnostné opatrenia týkajúce sa radiácie sa musia vziať do úvahy bez ohľadu na použitú metódu podania (pozri časť 6.6).

  V nasledujúcej tabuľke je zhrnutý celý postup podania Lutathery:

  Tabuľka 4 Postup podania antiemetika, roztoku aminokyselín a Lutathery

  Podané látky	Čas začatia(min)	Rýchlosť infúzie(ml/h)	Trvanie
  Antiemetikum	Najmenej 30 minútpred roztokom aminokyselín	Podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku	Podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku
  Roztok aminokyselín vyhotovenýv čase potreby (1 l) alebo komerčný (1 až 2 l)	0	250–500 v závislosti od objemu	4 hodiny
  Lutathera s injekčným roztokomchloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)	30	až do 400	30 ± 10 minút

  Pokyny týkajúce sa spôsobu prípravy lieku a metód intravenózneho podania, pozri časť 12.

  Odporúčania v prípade extravazácie, pozri časť 4.4.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Potvrdená gravidita alebo podozrenie na graviditu, prípadne ak gravidita nebola vylúčená (pozri

  časť 4.6).

• Zlyhanie obličiek s klírensom kreatinínu ≥ 30 ml/min.

Individuálne hodnotenie prínosu a rizika

Expozícia žiareniu u každého pacienta musí byť odôvodnená pravdepodobným prínosom. Podávaná rádioaktivita má byť v každom prípade čo najnižšia, ale dostatočná na dosiahnutie potrebného liečebného účinku.

Vzhľadom na mechanizmus účinku a profil znášanlivosti Lutathery sa neodporúča začať liečbu Lutatherou u pacientov s viscerálnymi léziami negatívnymi na somatostatínový receptor alebo zmiešanými viscerálnymi léziami podľa snímania somatostatínového receptora.

Myelosupresia

Z dôvodu možných nežiaducich hematologických účinkov je potrebné sledovať krvný obraz

na začiatku a pred každou dávkou Lutathery počas liečby a až do vymiznutia akejkoľvek prípadnej

toxicity (pozri časť 4.2). U pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene a u pacientov, ktorí

v minulosti dostali chemoterapiu alebo externú rádioterapiu (zahŕňajúcu viac ako 25 % kostnej drene),

môže byť počas liečby Lutatherou vyššie riziko hematologickej toxicity. Liečba sa neodporúča

u pacientov s ťažkou poruchou hematologickej funkcie pred začatím liečby a počas liečby (napr. s Hb

< 4,9 mmol/l alebo 8 g/dl, počtom trombocytov < 75 x 10⁹/l, alebo leukocytov < 2 x 10⁹/l), pokiaľ nejde výlučne o lymfopéniu.

Myelodysplastický syndróm a akútna leukémia

Po liečbe Lutatherou sa pozoroval neskorý nástup myelodysplastického syndrómu (MDS) a akútnej leukémie (AL) (pozri časť 4.8), ktoré sa vyskytli približne 29 mesiacov (9–45) od prvej infúzie Lutathery v prípade MDS a 55 mesiacov (32–125) v prípade AL. Etiológia týchto sekundárnych myeloidných novotvarov (t-MN) v súvislosti s liečbou nie je známa. Faktory, ako je napríklad vek

> 70 rokov, porucha funkcie obličiek, východiskové cytopénie, predchádzajúci počet terapií, predchádzajúca expozícia chemoterapeutikám (najmä alkylačným látkam) a predchádzajúca rádioterapia sa naznačujú ako potenciálne riziká a/alebo prediktívne faktory MDS/AL.

Renálna toxicita

Keďže sa lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotreotid eliminuje takmer výlučne prostredníctvom obličkového systému, je povinné súbežne podávať roztok aminokyselín, ktorý obsahuje aminokyseliny L-lyzín a L-arginín. Roztok aminokyselín pomôže znížiť reabsorpciu lutécia (¹⁷⁷Lu) oxodotreotidu

prostredníctvom proximálnych tubulov, čo vedie k výraznému zníženiu dávky absorbovanej obličkami (pozri časť 4.2). Pri odporúčanom súbežnom podávaní infúzie s roztokom aminokyselín za 4 hodiny bolo hlásené priemerné zníženie vystavenia ožiarenia obličiek približne o 47 %.

Pacientom sa má odporučiť, aby zostali hydratovaní a často močili deň pred podaním, v deň podania

a deň po podaní Lutathery (napr. 1 pohár vody každú hodinu).

Pred začatím liečby, počas liečby a minimálne počas prvého roku po liečbe je potrebné vyhodnocovať funkciu obličiek na základe hladiny kreatinínu v sére a vypočítaného klírensu kreatinínu použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek pred začatím liečby alebo abnormalitami obličiek alebo močového traktu môže byť zvýšené riziko toxicity spôsobené zvýšenou expozíciou žiareniu (pozri časť 4.2).

U pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa má tiež vziať do úvahy zvýšené riziko prechodnej

hyperkaliémie vyvolanej roztokom aminokyselín (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní týkajúce sa súbežne podávaného roztoku aminokyselín na ochranu obličiek).

Hepatotoxicita

Keďže mnohí pacienti, ktorým bola odporučená liečba Lutatherou, majú metastázy na pečeni, často sa môžu vyskytnúť pacienti s pozmenenou východiskovou funkciou pečene. U pacientov s metastázami v pečeni alebo už prítomnou pokročilou poruchou funkcie pečene môže byť zvýšené riziko hepatotoxicity spôsobenej expozíciou žiareniu. Preto sa odporúča počas liečby sledovať ALT, AST, bilirubín, albumín v sére a INR (pozri časť 4.2).

Hypersenzitivita

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených Lutatherou hlásené prípady hypersenzitívnych reakcií (vrátane ojedinelých prípadov angioedému) (pozri časť 4.8). V prípade závažných hypersenzitívnych reakcií sa má podanie infúzie Lutathery okamžite ukončiť. Vhodné lieky

a vybavenie na zvládnutie takýchto reakcií majú byť k dispozícii na okamžité použitie. Nevoľnosť a vracanie

Na predchádzanie nevoľnosti a vracaniu súvisiacim s liečbou je potrebné najmenej 30 minút

pred začatím podania infúzneho roztoku aminokyselín injikovať antiemetický liek, aby sa dosiahol

plný antiemetický účinok (pozri časť 4.2). Súbežné používanie somatostatínových analógov

Somatostatín a jeho analógy sa kompetitívne viažu na somatostatínové receptory a môžu ovplyvniť účinnosť Lutathery (pozri časť 4.5).

Neuroendokrinné hormonálne krízy

Krízy z dôvodu nadmerného uvoľňovania hormónov alebo bioaktívnych látok sa môžu vyskytnúť po liečbe Lutatherou, preto je potrebné v niektorých prípadoch zvážiť pozorovanie pacientov počas jednodňovej hospitalizácie (napr. pacienti s nedostatočnou liečbou symptómov liekmi). v prípade hormonálnej krízy sa odporúčajú liečby: intravenózne vysoká dávky somatostatínových analógov, intravenózne podávanie tekutín, kortikosteroidy a úprava porúch elektrolytov u pacientov s hnačkou a/alebo vracaním.

Syndróm z rozpadu nádoru

Po liečbe liekmi obsahujúcimi lutécium-177 bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru. Pacienti s renálnou nedostatočnosťou v anamnéze a s vysokou nádorovou záťažou môžu byť vystavení

väčšiemu riziku a je potrebné liečiť ich so zvýšenou opatrnosťou. Na začiatku liečby a počas liečby je potrebné posúdiť renálnu funkciu a rovnováhu elektrolytov.

Pravidlá ochrany pred žiarením

Pacienti liečení Lutatherou majú byť počas podávania a do dosiahnutia limitov emisií radiačného žiarenia stanovených zákonom, obvykle 4-5 hodín po podaní lieku, mimo ostatných ľudí.

Zdravotnícky pracovník má určiť, kedy môže pacient opustiť kontrolovanú oblasť nemocnice, t. j.

kedy expozícia tretích osôb rádioaktívnemu žiareniu neprekračuje regulačné prahy.

Pacientov je potrebné vyzývať, aby zostali hydratovaní a často močili deň pred podaním, v deň podania a deň po podaní Lutathery (napr. 1 pohár vody každú hodinu) na uľahčenie odbúravania. Je ich tiež potrebné vyzývať, aby sa vyprázdňovali každý deň a v prípade potreby používali laxatíva. Moč a stolicu je potrebné likvidovať v súlade s vnútroštátnymi nariadeniami.

Pokiaľ pokožka pacienta nie je kontaminovaná, ako napríklad z úniku infúzneho systému alebo

z dôvodu inkontinencie moču, neočakáva sa rádioaktívna kontaminácia pokožky a vo vyvrátenej mase. Odporúča sa však, aby sa pri vykonávaní štandardnej starostlivosti alebo vyšetreniach pomocou zdravotníckych pomôcok alebo iných nástrojov, ktoré sa dotýkajú pokožky (napr. elektrokardiogram [EKG]), dodržali základné ochranné opatrenia, ako je nosenie rukavíc, inštalácia materiálu/elektródy pred začatím infúzie rádiofarmaka, výmena materiálu/elektródy po meraní a prípadne monitorovanie rádioaktivity vybavenia po použití.

Pred prepustením sa majú pacientovi vysvetliť potrebné pravidlá ochrany pred žiarením a správanie, ktoré treba dodržať pri interakcii s členmi spoločnej domácnosti a všeobecnou verejnosťou, a ďalšie všeobecné bezpečnostné opatrenia, ktoré má pacient dodržiavať počas každodenných činností

po liečbe (ako sú uvedené v nasledujúcom odseku a písomnej informácii pre používateľa), aby

minimalizoval vystavenie radiácii iných ľudí.

Po každom podaní možno zvážiť nasledujúce všeobecné odporúčania spolu s národnými, miestnymi a inštitucionálnymi postupmi a predpismi:

• Počas 7 dní je potrebné obmedziť blízke kontakty (menej ako 1 meter) s inými ľuďmi.

• V prípade detí a/alebo tehotných žien sa má blízky kontakt (menej ako 1 meter) obmedziť

  na menej ako 15 minút denne počas 7 dní.

• Pacienti majú spať sami v oddelenej spálni počas 7 dní.

• Pacienti majú spať v spálňach oddelene od detí a/alebo tehotných žien počas 15 dní.

  Odporúčané opatrenia v prípade extravazácie

  Je potrebné nosiť jednorazové nepremokavé rukavice. Infúziu lieku je potrebné okamžite ukončiť a pomôcku na podávanie (katéter atď.) vybrať. Je potrebné informovať lekára nukleárnej medicíny a rádiofarmaceuta.

  Všetky materiály a pomôcky na podávanie je potrebné zachovať na meranie reziduálnej rádioaktivity a skutočne podanej rádioaktivity a je potrebné stanoviť absorbovanú dávku. Oblasť extravazácie je potrebné označiť nezmazateľným perom a ak je to možné, je potrebné urobiť snímku. Odporúča sa zaznamenať čas extravazácie a odhadovaný extravazovaný objem.

  Na pokračovanie infúzie Lutathery sa musí použiť nový katéter s jeho možným umiestnením do

  kontralaterálneho žilového prístupu.

  Na tú istú stranu, kde došlo k extravazácii, nemožno podať žiadne ďalšie lieky.

  Na zrýchlenie disperzie lieku a zabránenie jeho stagnácii v tkanive sa odporúča zrýchliť prietok krvi nadvihnutím príslušnej ruky. V závislosti od konkrétneho prípadu je potrebné zvážiť aspiráciu extravazačnej tekutiny, preplachovaciu injekciu s injekčným roztokom chloridu sodného

  s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo aplikáciu teplých kompresných obväzov alebo ohrievacej

  podložky na miesto infúzie na zrýchlenie vazodilatácie.

  Je potrebné liečiť symptómy, najmä zápal a/alebo bolesť. V závislosti od situácie musí lekár nukleárnej medicíny informovať pacienta o rizikách spojených s extravazálnym poranením a poskytnúť radu o potenciálnej liečbe a nutných požiadavkách na následné sledovanie. Extravazačná oblasť sa má sledovať, až kým pacient nebude prepustený z nemocnice. V závislosti od závažnosti je potrebné túto udalosť vyhlásiť za nežiaducu reakciu.

  Pacienti s inkontinenciou moču

  Počas prvých 2 dní po podaní tohto lieku je potrebné prijať osobitné bezpečnostné opatrenia

  u pacientov s inkontinenciou moču, aby sa zabránilo šíreniu rádioaktívnej kontaminácie. Týka sa to aj

  manipulácie s akýmikoľvek materiálmi, ktoré mohli byť potenciálne kontaminované močom.

  Pacienti s metastázami na mozgu

  Nie sú k dispozícii údaje o účinnosti u pacientov so známymi metastázami na mozgu, preto je potrebné u týchto pacientov zhodnotiť pomer prínosu a rizika.

  Sekundárne malígne neoplazmy

  Expozícia ionizujúcemu žiareniu je spojená s indukciou rakoviny a potenciálnym vznikom vrodených chýb. Dávka ožiarenia vyplývajúca z terapeutickej expozície môže viesť k vyššiemu výskytu rakoviny a mutácií. Vo všetkých prípadoch je potrebné zabezpečiť, aby boli riziká spojené s vystavením ožiareniu nižšie než riziká samotného ochorenia.

  Iní pacienti s rizikovými faktormi

  Pacienti s ktorýmkoľvek stavom uvedeným nižšie sú viac náchylný na vznik nežiaducich reakcií. Preto sa odporúča takýchto pacientov počas liečby častejšie sledovať. V prípade toxicity modifikujúcej dávkovanie si pozrite tabuľku 3.

• Kostné metastázy;

• Predchádzajúce rádiometabolické liečby rakoviny zlúčeninami ¹³¹I alebo akékoľvek iné liečby

  s použitím netienených rádioaktívnych zdrojov;

• Iné malígne nádory v anamnéze, pokiaľ sa nepredpokladá, že pacient je v remisii minimálne 5 rokov.

Antikoncepcia u mužov a žien

Pacientky v plodnom veku je potrebné poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby

a počas 7 mesiacov od poslednej dávky Lutathery (pozri časť 4.6).

Pacientov s partnerkami v plodnom veku je potrebné poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a počas 4 mesiacov od poslednej dávky Lutathery (pozri časť 4.6).

Osobitné upozornenia a opatrenia týkajúce sa súbežne podaného roztoku aminokyselín na ochranu

obličiek

Hyperkaliémia

Prechodné zvýšenie koncentrácií draslíka v sére sa môže vyskytnúť u pacientov, ktorým sa podal arginín a lyzín, pričom koncentrácie sa obvykle vrátia na normálne hodnoty do 24 hodín od začiatku infúzie roztoku aminokyselín. U pacientov so zníženým klírensom kreatinínu môže byť zvýšené riziko prechodnej hyperkaliémie (pozri „Renálna toxicita“ v časti 4.4).

Hladiny draslíka v sére sa musia vyšetriť pred každým podaním roztoku aminokyselín. V prípade hyperkaliémie je potrebné overiť si hyperkaliémiu a súbežne podávané lieky v anamnéze pacienta. Hyperkaliémia sa musí patrične korigovať pred začatím infúzie.

V prípade už prítomnej klinicky významnej hyperkaliémie musí druhé vyšetrenie pred podaním infúzie roztoku aminokyselín potvrdiť, že hyperkaliémia bola úspešne korigovaná. U pacienta je potrebné dôsledne sledovať prejavy a príznaky hyperkaliémie, napr. dyspnoe, slabosť, stratu citlivosti, bolesť v hrudníku a srdcové prejavy (poruchy vedenia a srdcové arytmie). pred prepustením pacienta sa má nasnímať jeho elektrokardiogram (EKG).

Počas infúzie sa majú sledovať vitálne funkcie bez ohľadu na východiskové koncentrácie draslíka v sére. Pacientom je potrebné odporučiť, aby zostali hydratovaní a často močili deň pred podaním,

v deň podania a deň po podaní (napr. 1 pohár vody každú hodinu) na uľahčenie vylúčenia nadmerného draslíka v sére.

Ak sa počas infúzie roztoku aminokyselín vyskytnú symptómy hyperkaliémie, musia sa vykonať príslušné korekčné opatrenia. V prípade závažnej symptomatickej hyperkaliémie sa má zvážiť ukončenie infúzie aminokyselín, pri čom sa majú vziať do úvahy prínos a riziko ochrany obličiek verzus akútna hyperkaliémia.

Zlyhávanie srdca

Vzhľadom na možné klinické komplikácie spojené s objemovým preťažením je potrebná opatrnosť pri použití arginínu a lyzínu u pacientov so závažným zlyhávaním srdca definovaným ako trieda III alebo trieda IV podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association). Pacienti so závažným zlyhávaním srdca definovaným ako trieda III alebo trieda IV podľa klasifikácie NYHA sa majú liečiť

len po starostlivom vyhodnotení prínosu a rizika, pri ktorom sa zohľadňuje objem a osmolalita roztoku aminokyselín.

Metabolická acidóza

Metabolická acidóza sa pozorovala pri komplexných roztokoch aminokyselín podávaných podľa protokolov ako súčasť totálnej parenterálnej výživy (TPN). Posuny v acidobázickej rovnováhe menia rovnováhu medzi mimobunkovým a vnútrobunkovým draslíkom a vznik acidózy sa môže spájať

s rýchlym vzostupom draslíka v plazme. Osobitné upozornenia

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje do 3,5 mmol (81,1 mg) sodíka v liekovke, čo zodpovedá 4 % WHO odporúčaného

maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Bezpečnostné opatrenia v súvislosti s rizikom pre životné prostredie nájdete v časti 6.6.

Analógy somatostatínu

Somatostatín a jeho analógy sa kompetitívne viažu na somatostatínové receptory a môžu ovplyvňovať účinnosť Lutathery. Preto sa 30 dní pred podaním tohto lieku sa nemajú podávať somatostatínové analógy s dlhodobým účinkom. V prípade potreby možno pacientov liečiť krátkodobo účinkujúcimi somatostatínovými analógmi až do 24 hodín pred podaním Lutathery.

Glukokortikoidy

Existujú určité dôkazy, že glukokortikoidy môžu indukovať down-reguláciu somatostatínových receptorov podtypu 2 (SSTR2). Preto sa z dôvodu opatrnosti nemajú opakovane podávať vysoké dávky glukokortikoidov počas liečby Lutatherou. Pacienti s anamnézou chronického užívania glukokortikoidov majú byť starostlivo sledovaní s ohľadom na dostatočnú expresiu somatostatínového receptora. Nie je známe, či občasné použitie glukokortikoidov na prevenciu nevoľnosti a vracania počas podávania Lutathery môže indukovať down-reguláciu SSTR2. Kvôli dodržaniu opatrnosti je tiež potrebné vyhýbať sa podávaniu glukokortikoidov ako preventívnej antiemetickej liečby. V prípade, keď liečba podaná na prevenciu nevoľnosti a vracania pred infúziou roztoku aminokyselín nie je dostatočná, možno použiť jednu dávku glukokortikoidov, pokiaľ sa nepodá pred začatím alebo

do jednej hodiny od skončenia infúzie Lutathery.

Ženy v reprodukčnom veku

Keď majú byť žene vo fertilnom veku podané rádiofarmaká, je dôležité zistiť, či nie je gravidná. Každá žena, ktorej vynechala menštruácia, sa považuje za gravidnú, pokiaľ sa nepreukáže opak. Ak sú akékoľvek pochybnosti o možnej gravidite ženy (ak žena nedostala menštruáciu, ak je menštruácia veľmi nepravidelná atď.), pacientke sa majú ponúknuť iné metódy, pri ktorých sa nepoužíva ionizačné žiarenie (ak sú takéto metódy k dispozícii). Pred použitím Lutathery je potrebné vylúčiť graviditu pomocou primeraného/spoľahlivého testu.

Antikoncepcia u mužov a žien

Lutathera môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene.

Pacientky v plodnom veku je potrebné poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby

a počas 7 mesiacov od poslednej dávky Lutathery.

Pacientov s partnerkami v plodnom veku je potrebné poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a počas 4 mesiacov od poslednej dávky Lutathery.

Gravidita

S lutéciom (¹⁷⁷Lu) oxodotreotidom sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Rádionuklidové postupy vykonávané u gravidných žien zahŕňajú aj dávku žiarenia pre plod. Použitie

Lutathery je kontraindikované počas zistenej alebo domnelej gravidity alebo keď nie je gravidita

vylúčená z dôvodu rizika spojeného s ionizujúcim žiarením (pozri časť 4.3). Gravidné ženy majú byť poučené o riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotreotid vylučuje do materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa spojené s ionizujúcim žiarením nemožno vylúčiť. Počas liečby týmto liekom sa nemá dojčiť. Ak je liečba Lutatherou počas dojčenia nevyhnutná, dieťa je potrebné odstaviť.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie účinku lutécia (¹⁷⁷Lu) oxodotreotidu na plodnosť samcov alebo samíc. Ionizujúce žiarenie lutécia (¹⁷⁷Lu) oxodotreotidu môže mať

potenciálne dočasné toxické účinky na ženské a mužské pohlavné žľazy. Ak chce mať pacient deti

po ukončení liečby, odporúča sa genetická konzultácia. Ako jednu z možností pre pacientov pred liečbou možno prekonzultovať kryokonzerváciu spermií alebo vajíčok.

Lutathera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu je pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov potrebné zvážiť celkový stav pacienta a možné nežiaduce reakcie na liečbu.

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Lutathery je založený na súhrnných údajoch zozbieraných od pacientov v klinických štúdiách (NETTER-1 fázy III a Erasmus fázy I/II – pacienti z Holandska) ako aj údajoch zo štúdie NETTER-P fázy II a z programov umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku.

Najčastejšie nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali Lutatheru boli nevoľnosť a vracanie, ktoré sa vyskytli na začiatku infúzie u 58,9 % a 45,5 % pacientov. Príčiny nevoľnosti/vracania sú skreslené emetickým účinkom súbežne podávaného roztoku aminokyselín na ochranu obličiek.

Z dôvodu toxicity Lutathery pre kostnú dreň sa najočakávanejšie nežiaduce reakcie týkali hematologickej toxicity: trombocytopénia (25 %), lymfopénia (22,3 %), anémia (13,4 %), pancytopénia (10,2 %).

Medzi ďalšie hlásené veľmi časté nežiaduce reakcie patrili únava (27,7 %) a zníženie chuti do jedla (13,4 %).

V čase záverečnej analýzy štúdie NETTER-1 po sledovaní s mediánom trvania 76 mesiacov v každom ramene liečby, zostal bezpečnostný profil konzistentný s tým, ktorý bol hlásený skôr.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tieto nežiaduce udalosti sú uvedené v tabuľke 5 podľa frekvencie a triedy orgánových systémov

(System Organ Class – SOC) klasifikácie MedDRA. Kategórie frekvencií sú nasledujúce: veľmi časté

(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až

<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 5 Frekvencia nežiaducich účinkov hlásených z klinických štúdií a dohľadu

po uvedení lieku na trh

1 vrátane asténie a únavy

2 vrátane trombocytopénie a poklesu počtu trombocytov

3 vrátane lymfopénie a poklesu počtu lymfocytov

4 vrátane anémie a pokles hemoglobínu

5 vrátane leukopénie a poklesu počtu bielych krviniek

6 vrátane neutropénie a poklesu počtu neutrofilov

7 vrátane hypertenzie a hypertenznej krízy

8 vrátane artralgie, bolesti končatín, bolesti chrbta, bolesti kostí, bolesti v boku, bolesti svalov a kostí a bolesti krku

9 vrátane zvýšeného bilirubínu v krvi a hyperbilirubinémie

10 vrátane bolestí hlavy a migrény

11 vrátane reakcie v mieste vpichu, precitlivenosti v mieste vpichu, stvrdnutia v mieste vpichu, opuchu v mieste vpichu

*gamaglutamyltransferáza

**alanínaminotransferáza

**aspartátaminotransferáza

****alkalická fosfatáza

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

Väčšinou mierne/stredne závažné toxické účinky na kostnú dreň (myelo-/hematotoxicita) prejavujúce sa vratným alebo prechodným znížením počtu krviniek, ktoré postihuje všetky rodové línie (cytopénia vo všetkých kombináciách, t. j. pancytopénia, bicytopénia, izolovaná monocytopénia – anémia, neutropénia, lymfocytopénia a trombocytopénia). Napriek pozorovanej významnej selektívnej deplécii B-buniek, po peptidovej receptorovej rádionuklidovej liečbe (PRRT) nedošlo k žiadnemu zvýšeniu miery infekčných komplikácií. Po podaní Lutathery boli hlásené prípady nevratných hematologických patologických stavov, t. j. predmalígne a malígne nádory krvi (t. j. myelodyplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia).

V NETTER-1 sa najhlbší pokles trombocytov vyskytoval s mediánom 5,1 mesiacov po prvej dávke.

Spomedzi 59 pacientov, u ktorých sa vyvinula trombocytopénia, prišlo u 68 % k zotaveniu

na východiskové hodnoty alebo normálne počty. Medián času do zotavenia počtu trombocytov bol

2 mesiace. U pätnástich z devätnástich pacientov, u ktorých nebolo zdokumentované obnovenie počtu

trombocytov, sa po najhlbšom poklese vykonalo stanovenie počtu trombocytov.

Renálna toxicita

Lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotreotid sa vylučuje obličkami.

Dlhodobý trend postupného zhoršenia glomerulárnej filtračnej funkcie preukázaný v klinických štúdiách potvrdil, že nefropatia súvisiaca s Lutatherou je chronické ochorenie obličiek, ktoré sa vyvíja postupne v priebehu niekoľkých mesiacov či rokov po expozícii. Pred liečbou liekom Lutathera

u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča vykonať individuálne hodnotenie pomeru prínosu a rizika. Ďalšie údaje, pozri časť 4.2 (tabuľka 3 a odstavec „Renálna toxicita“) a časť 4.4. Použitie Lutathery je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť 4.3).

Neuroendokrinné hormonálne krízy

Zriedkavo bola pozorovaná hormonálna kríza súvisiaca s uvoľňovaním bioaktívnych látok (pravdepodobne z dôvodu rozpadu neuroendokrinných nádorových buniek), ktorá však ustúpila po vhodnej medikamentóznej liečbe (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Na základe publikovanej literatúry a klinických údajov od 11 dospievajúcich s GEP-NET pozitívnymi na somatostatínový receptor alebo feochromocytómom alebo paragangliómom (PPGL), zaradených do štúdie NETTER-P, neboli hlásené žiadne nové bezpečnostné signály.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie Lutatherou je nepravdepodobné, pretože sa dodáva ako jednorazová dávka pripravená na použitie obsahujúca vopred stanovené množstvo rádioaktivity a je podávaná osobami oprávnenými na manipuláciu s rádiofarmakami po vyhodnotení stavu pacienta kvalifikovaným lekárom. V prípade predávkovania sa očakáva zvýšenie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov spojených

s rádioaktívnou toxicitou.

V prípade radiačného predávkovania Lutatherou sa má absorbovaná dávka pre pacienta znížiť, ak je to možné, zvýšením vylučovania rádionuklidu z tela častým močením alebo forsírovanou diurézou

a častým vyprázdňovaním mechúra prvých 48 hodín po infúzii. Môže byť užitočné odhadnúť podanú účinnú dávku.

Počas ďalších 10 týždňov sa majú každý týždeň vykonávať nasledujúce laboratórne vyšetrenia:

• hematologické sledovanie: počet bielych krviniek s diferenciálnymi počtami, krvných doštičiek

  a hemoglobín,

• sledovanie chemického zloženia krvi: kreatinín v sére a glykémia.