Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lopinavir/Ritonavir 200 mg/50 mg
Lopinavir/ritonavir je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV-1).
U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber lopinaviru/ritonaviru založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri časti 4.4 a 5.1).
Liečbu lopinavirom/ritonavirom má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie. Tablety lopinaviru/ritonaviru sa musia prehltnúť vcelku a nesmú sa žuť, zlomiť alebo rozdrviť.
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci
Štandardné odporúčané dávkovanie tabliet lopinaviru/ritonaviru je 400/100 mg (dve 200/50 mg tablety) dvakrát denne, užité spolu s jedlom alebo bez jedla. Dospelým pacientom je možné podávať tablety lopinaviru/ritonaviru ako 800/200 mg (štyri 200/50 mg tablety) raz za deň s jedlom alebo bez jedla v prípadoch, keď je dávkovanie raz denne považované za nevyhnutné pre manažment pacienta. Používanie dávkovania jedenkrát denne sa má obmedziť na tých dospelých pacientov, ktorí majú len veľmi málo mutácií v súvislosti s proteázovým inhibítorom (PI) (t.j. menej ako tri PI mutácie v súlade s výsledkami klinických skúšaní, pozri časť 5.1 pre úplný popis populácie) a je potrebné vziať do úvahy riziko nižšej schopnosti udržať virologickú supresiu (pozri časť 5.1) a vyššie riziko výskytu hnačky (pozri časť 4.8) v porovnaní s odporúčaným štandardným dávkovaním dvakrát denne.
Pediatrická poplácia (vo veku 2 roky a viac)
Dávka tabliet lopinaviru/ritonaviru pre dospelých pacientov (400/100 mg dvakrát denne) sa môže použiť u detí s hmotnosťou 40 kg a viac alebo s plochou povrchu tela* väčšou ako 1,4 m2.. Pre deti s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo s plochou povrchu tela medzi 0,5 a 1,4 m2 a schopné prehltnúť tablety, pozri odporúčanie na dávkovanie tabliet nižšie. Na základe aktuálnych údajov, ktoré sú
k dispozícii sa lopinavir/ritonavir nemá podávať pediatrickým pacientom raz denne (pozri časť 5.1).
Predtým ako sa dojčatám a mladším deťom predpíše lopinavir/ritonavir 100/25 mg tablety, má sa zhodnotiť, či sú schopné prehltnúť celé tablety. V prípade dojčiat a malých detí, ktoré nedokážu prehltnúť tablety, je potrebné overiť, či nie sú dostupné vhodnejšie prípravky obsahujúce lopinavir/ritonavir.
Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania na dávkovanie lopinaviru/ritonaviru 100/25 mg tabliet na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela.
| Odporúčania na pediatrické dávkovanie bez súbežného efavirenzu alebo nevirapínu* | ||
| Telesná hmotnosť (kg) | Plocha povrchu tela (m2) | Odporúčaný počet 100/25 mg tabliet dvakrát denne |
| 15 až 25 | ≥ 0,5 až < 0,9 | 2 tablety (200/50 mg) |
| > 25 až 35 | ≥ 0,9 až < 1,4 | 3 tablety (300/75 mg) |
| > 35 | ≥ 1,4 | 4 tablety (400/100 mg) |
*odporúčania pre dávkovanie na základe telesnej hmotnosti sú založené na obmedzených údajoch
Ak je to pre pacientov vhodnejšie, odporúčaná dávka sa môže dosiahnuť tiež podaním lopinaviru/ritonaviru 200/50 tabliet samostatne alebo v kombinácii s lopinavirom/ritonavirom 100/25 mg tabletami.
*Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:
Plocha povrchu tela (m²) = √ (Výška (cm) x Hmotnosť (kg) / 3600)
Deti mladšie ako 2 roky: bezpečnosť a účinnosť lopinaviru/ritonaviru u detí mladších ako 2 roky neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie.
Sprievodná liečba: efavirenz alebo nevirapín
Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania na dávkovanie lopinaviru/ritonaviru tabliet na základe plochy povrchu tela, keď sa u detí používajú v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.
| Odporúčania pre pediatrické dávkovanie súbežne s efavirenzom alebo nevirapínom | |
| Plocha povrchu tela (m2) | Odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (mg) dvakrát denne.* |
| ≥ 0,5 až < 0,8 | 200/50 mg tablety |
| ≥ 0,8 až < 1,2 | 300/75 mg tablety |
| ≥ 1,2 až < 1,4 | 400/100 mg tablety |
*tablety sa nesmú žuť, zlomiť alebo rozdrviť.
Tablety Lopinaviru/Ritonaviru Viatris 200/50 mg sa môžu užívať samostatne alebo v kombinácii s tabletou Lopinaviru/Ritonaviru Viatris 100/25 mg na dosiahnutie odporúčaného dávkovania.
Porucha funkcie pečene
U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30% v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie lopinavir/ritonavir podávať (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné
v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.
Gravidita a popôrodné obdobie
-
V gravidite a popôrodnom období nie je potrebná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru.
-
Dávkovanie lopinaviru/ritonaviru raz denne sa neodporúča pre gravidné ženy z dôvodu nedostatku farmakokinetických a klinických údajov.
Spôsob podávania
Tablety lopinaviru/ritonaviru sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť celé, nesmú sa žuvať, lámať ani drviť. Tablety lopinaviru/ritonaviru sa môžu užívať s jedlom alebo bez neho.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažká insuficiencia pečene.
Lopinavir/Ritonavir Viatris tablety obsahujú lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Lopinavir/ritonavir sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:
| Skupina liečiv | Liečivá v rámci skupiny | Odôvodnenie |
| Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva | ||
| Antagonisty alfa1-adrenergných receptorov | alfuzosín | Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme, ktoré môžu viesťk ťažkej hypotenzii. Súbežnépodávanie s alfuzosínom je kontraindikované (pozri časť 4.5). |
| Antianginózne lieky | ranolazín | Zvýšené koncentrácie ranolazínu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií(pozri časť 4.5). |
| Skupina liečiv | Liečivá v rámci skupiny | Odôvodnenie |
| Antiarytmiká | amiodarón, dronedarón | Zvýšené koncentrácie amiodarónu a dronedarónuv plazme. Tým sa zvyšuje riziko arytmií alebo iných závažnýchnežiaducich reakcií (pozri časť 4.5). |
| Antibiotikum | kyselina fusidová | Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej v plazme. Súbežné podávanie s kyselinou fusidovou je kontraindikovanépri dermatologických infekciách(pozri časť 4.5). |
| Protinádorové lieky | neratinib | Zvýšené koncentrácie neratinibu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií(pozri časť 4.5). |
| venetoklax | Zvýšené koncentrácie venetoklaxu v plazme. Zvýšené riziko syndrómu z rozpadu nádoru na začiatku dávkovaniaa počas fázy titrácie dávky (pozričasť 4.5). | |
| Lieky proti dne | kolchicín | Zvýšené koncentrácie kolchicínu v plazme. Možné riziko vzniku závážných a/alebo život ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.4 a4.5). |
| Antihistaminiká | astemizol, terfenadín | Zvýšené koncentrácie astemizolu a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobených týmito liečivami(pozri časť 4.5). |
| Antipsychotiká/neuroleptiká | lurasidón | Zvýšené koncentrácie lurasidónu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažnýcha/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5). |
| pimozid | Zvýšené koncentrácie pimozidu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných hematologickýchabnormalít alebo iných závažnýchnežiaducich reakcií spôsobených týmto liečivom (pozri časť 4.5). | |
| kvetiapín | Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme, čo môže viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť4.5). |
| Skupina liečiv | Liečivá v rámci skupiny | Odôvodnenie |
| Námeľové alkaloidy | dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín | Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov vedúce k akútnej toxicite spôsobenej námeľovými alkaloidmi vrátanevazospazmu a ischémie (pozri časť 4.5). |
| Prokinetikum | cisaprid | Zvýšené koncentrácie cisapridu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobenétýmto liečivom (pozri časť 4.5). |
| Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusuhepatitídy C (HCV) | elbasvir/grazoprevir | Zvýšené riziko zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT)(pozri časť 4.5). |
| Látky upravujúce lipidy | ||
| Inhibítory HMG Co-A reduktázyInhibítor mikrozomálneho triglyceridového transportného proteínu(MTTP) | lovastatín, simvastatínlomitapid | Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; tým sa zvyšuje riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).Zvýšené koncentrácie lomitapidu v plazme (pozri časť 4.5). |
| Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5) | avanafil | Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5). |
| sildenafil | Kontraindikované iba pri použití v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a časť 4.5 týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu pacientom s erektilnoudysfunkciou. | |
| vardenafil | Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5). | |
| Sedatíva/hypnotiká | perorálne podávaný midazolam, triazolam | Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného midazolamua triazolamu. Tým sa zvyšuje riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania spôsobené týmito liečivami. Upozornenia týkajúce sa parenterálne podávanéhomidazolamu, pozri časť 4.5. |
| Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme | ||
| Rastlinné produkty | ľubovník bodkovaný | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) spôsobujú riziko znížených koncentrácií lopinaviru a ritonaviru v plazme a zníženieklinických účinkov (pozri časť 4.5). |
Pacienti s pridruženými ochoreniami
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť lopinaviru/ritonaviru neboli stanovené u pacientov so signifikantnou poruchou funkcie pečene. Lopinavir/ritonavir je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivirálnej terapie hepatitídy B alebo C si pozrite príslušné informácie o týchto liekoch.
Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade
so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.
V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.
Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.
Porucha funkcie obličiek
Keďže renálny klírens lopinaviru a ritonaviru je nepatrný, nepredpokladajú sa zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, je nepravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.
Hemofília
U pacientov s hemofíliou typu A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.
Pankreatitída
U pacientov užívajúcich lopinavir/ritonavir vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou liečbou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov
a pankreatitídy.
O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha) alebo abnormality laboratórnych hodnôt, typické pre pankreatitídu (ako zvýšená hladina lipázy alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a liečba lopinavirom/ritonavirom sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).
Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúťv čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba
a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za multifaktoriálnu (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Predĺženie PR intervalu
Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má lopinavir/ritonavir používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Interakcie s liekmi
Lopinavir/Ritonavir Viatris tablety obsahujú lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Lopinavir/ritonavir pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časti 4.3 a 4.5).
Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SmPC bedachilínu).
Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).
Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom
a silnými inhibítormi CYP3A, ako je ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).
Kombinácia lopinaviru/ritonaviru s:
-
adalafilom, indikovaným na liečbu pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť 4.5);
-
riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
-
kyselinou fusidovou podávanou na liečbu osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť 4.5);
-
salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
-
rivaroxabánom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Kombinácia lopinaviru/ritonaviru s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie lopinaviru/ritonaviru s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).
Inhibítory PDE5
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim lopinavir/ritonavir. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní lopinaviru/ritonaviru s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie,
a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva lopinavir/ritonavir spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Lopinavir/ritonavir môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich reakcií. V predklinických štúdiách s lopinavirom/ritonavirom boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potencionálne kardiálne účinky lopinaviru/ritonaviru (pozri časti 4.8 a 5.3).
Súbežné podávanie lopinaviru/ritonaviru s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii
s lopinavirom/ritonavirom zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, keď sa použije vyššia dávka lopinaviru/ritonaviru, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej
a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie lopinaviru/ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5). Iné
Lopinavir/ritonavir nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Aj u ľudí, užívajúcich lopinavir/ritonavir, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.
Lopinavir/Ritonavir Viatris contains sodium
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Lopinavir/Ritonavir Viatris tablety obsahujú lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie lopinaviru/ritonaviru s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť jej terapeutické alebo nežiaduce reakcie. Lopinavir/ritonavir neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).
Ukázalo sa, že lopinavir/ritonavir in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.
Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.
Všetky interakčné štúdie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa vykonali s kapsulami lopinaviru/ritonaviru, pričom dochádza k približne o 20% nižšej expozícii lopinaviru ako u 200/50 mgtabliet.
Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke. Tento zoznam nie je úplný ani konečný. Je potrebné si preštudovať jednotlivé SPC.
Tabuľka interakcií
Interakcie medzi lopinavirom/ritonavirom a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, jedenkrát denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).
Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Antiretrovírusové látky | ||
| Inhibítory nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy (NRTI) | ||
| Lamivudín | Lopinavir: ↔ | Úprava dávky nie je potrebná. |
| Abakavir, Zidovudín | Abakavir, Zidovudín: Koncentrácie sa môžu znížiťv dôsledku zvýšenej glukuronidácie spôsobenejlopinavirom/ritonavirom. | Klinický význam znížených koncentrácií abakaviru a zidovudínu nie je známy. |
| Tenofovir, 300 mg QD | Tenofovir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% | Úprava dávky nie je potrebná. Vyššie koncentrácie tenofoviru môžu zosilniť nežiaduce účinky spojené s tenofovirom vrátaneporúch obličiek. |
| Lopinavir: ↔ | ||
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy (NNRTI) | ||
| Efavirenz, 600 mg QD | Lopinavir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% | Pozri časť 4.2 pre odporúčané dávkovanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris alebo zvážte alternatívnu liečbu. Lopinavir/Ritonavir Viatris sa nesmie podávať jedenkrát dennev kombinácii s efavirenzom. |
| Nevirapín, 200 mg BID | Lopinavir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% | Pozri časť 4.2 pre odporúčané dávkovanie tabliet Lopinaviru/Ritonaviru Viatris alebo zvážte alternatívnu liečbu.Lopinavir/Ritonavir Viatris sa nesmie podávať jedenkrát dennev kombinácii s nevirapínom. |
| Etravirín(Lopinavir/ritonavirtableta 400/100 mg BID) | Etravirín: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30% | Úprava dávky nie je potrebná. |
| Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ | ||
| Rilpivirín(Lopinavir/ritonavir kapsula 400/100 mg BID) | Rilpivirín: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11% Cmax:↔ | Súbežné používanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatriss rilpivirínom spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu, ale úprava dávky nie je potrebná. |
| (inhibícia enzýmov CYP3A) | ||
| Antagonista HIV CCR5 | ||
| Maravirok | Maravirok:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%Spôsobené inhibíciou CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Pri súbežnom podávanís Lopinavirom/Ritonavirom Viatris 400/100 mg dvakrát denne sa má dávka maraviroku znížiť na 150 mg dvakrát denne. |
| Inhibítor integrázy | ||
| Raltegravir | Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinavir: ↔ | Úprava dávky nie je potrebná. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča. | ||
| Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)aleboFosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) | Fosamprenavir: koncentrácie amprenaviru sa signifikantne znižujú. | Súbežné podávanie zvýšených dávok fosamprenaviru (1400 mg BID) s Lopinavirom/Ritonavirom Viatris (533/133 mg BID) pacientom, ktorí už boli liečení inhibítorom proteázy, malo pri tomto kombinovanom režimev porovnaní so štandardnými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšenie triacylglycerolov bez zvýšenia virologickej účinnosti. |
| Preto sa súbežné podávanie týchto liekov neodporúča. | ||
| Tipranavir/ritonavir | Lopinavir: | Súbežné podávanie týchto liekov sa |
| (500/100 mg BID) | AUC: ↓ 55% | neodporúča. |
| Cmin: ↓ -70% | ||
| Cmax: ↓ 47% | ||
| Antacidá | ||
| Omeprazol (40 mg QD) | Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔ | Úprava dávky nie je potrebná. |
| Ranitidín (150 mg jednorazová dávka) | Ranitidín: ↔ | Úprava dávky nie je potrebná. |
| Antagonisty alfa1 adrenoreceptoru | ||
| Alfuzosín | Alfuzosín:kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie alfuzosínu. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože sa môže zvýšiť toxicita súvisiacas alfuzosínom vrátane hypotenzie. |
| Analgetiká | ||
| Fentanyl | Fentanyl:zvýšené riziko nežiaducich účinkov (respiračná depresia, sedácia) kvôli vyšším plazmatickým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4lopinavirom/ritonavirom. | Pri súbežnom podávaní fentanylus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris sa odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov (najmä respiračnej depresie, ale aj sedácie). |
| Antianginózne lieky | ||
| Ranolazín | Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšenékoncentrácie ranolazínu. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa ranolazínu je kontraindikované(pozri časť 4.3). |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Antiarytmiká | ||
| Amiodarón, dronedarón | Amiodarón, dronedarón: koncentrácie môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa amiodarónu alebo dronedarónu je kontraindikované (pozri časť 4.3) kvôli možnému zvýšenému riziku arytmií alebo iných závažnýchnežiaducich účinkov. |
| Digoxín | Digoxín:plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť z dôvodu inhibície P-glykoproteínu lopinavirom/ritonavirom. Zvýšená hladina digoxínu sa môže časom znížiť, pretože sa vyvinie indukcia Pgp. | V prípade súbežného podávania Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa digoxínu je potrebná opatrnosť a pokiaľ je to možné, odporúča sa terapeutické monitorovanie koncentrácií digoxínu. Osobitnápozornosť je nutná pri predpisovaní Lopinaviru/Ritonaviru Viatris pacientom užívajúcim digoxín, pretože je možné očakávať, že akútny inhibičný účinok ritonaviru na Pgp výrazne zvýši hladiny digoxínu. Predpokladá sa, že začatie liečby digoxínom u pacientov, ktorí už užívajú Lopinavir/Ritonavir Viatris, má za následok nižšívzostup koncentrácií digoxínu. |
| Bepridil, systémovo podaný lidokaína chinidín | Bepridil, systémovo podaný lidokaín a chinidín:pri súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom môžu byť ich koncentrácie zvýšené. | Je nutná zvýšená opatrnosť a odporúča sa monitorovanieterapeutických koncentrácií, ak je to možné. |
| Antibiotiká | ||
| Klaritromycín | Klaritromycín:mierne zvýšenie AUC klaritromycínu sa očakáva na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu (pozri časť 4.4). Pri podávaní klaritromycínus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris pacientom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebná zvýšená opatrnosť. |
| Protinádorové lieky a inhibítory kináz | ||
| Abemaciklib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom. | Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu abemaciklibua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, pozri odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovaniav súhrne charakteristických vlastností pre abemaciklib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávanímabemaciklibu. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Apalutamid | Apalutamid je stredne silný až silný induktor CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii lopinaviru/ritonaviru.Sérové koncentrácie apalutamidu môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Znížená expozícia Lopinaviru/Ritonaviru Viatris môže viesť k potenciálnej strate virologickej odpovede.Súbežné podávanie apalutamidu a Lopinaviru/Ritonaviru Viatris môže navyše viesť k závažným nežiaducim udalostiam vrátanezáchvatu v dôsledku vyšších hladín apalutamidu. Súbežné užívanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa apalutamidu sa neodporúča. |
| Afatinib(Ritonavir 200 mg dvakrát denne) | Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑Rozsah zvýšenia závisí od načasovania podávania ritonaviru.Z dôvodu inhibície BCRP (proteín rezistencie rakoviny prsníka/ABCG2) a akútnej inhibície P-gplopinavirom/ritonavirom. | Pri súbežnom podávaní afatinibu a Lopinaviru/Ritonaviru Viatris je potrebná zvýšená opatrnosť. Pozrisúhrn charakteristických vlastností pre afatinib kvôli odporúčaniam na úpravu dávkovania. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiaces podávaním afatinibu. |
| Ceritinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom. | Pri súbežnom podávaní ceritinibus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je nutná zvýšená opatrnosť.Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania pozri v SPC pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávanímceritinibu. |
| Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib, vinkristín, vinblastín | Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib a tiež vinkristína vinblastín:riziko zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov kvôli vyšším sérovým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4lopinavirom/ritonavirom. | Starostlivé monitorovanie tolerancie týchto cytostatík. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Enkorafenib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie enkorafenibu a Lopinaviru/Ritonaviru Viatris môže zvýšiť expozíciuenkorafenibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu enkorafenibua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a Lopinaviru/Ritonaviru Viatris sa musí použiť, pacientov treba starostlivo sledovať kvôlibezpečnosti. |
| Fostamatinib | Zvýšenie expozície metabolitu fostamatinibu R406. | Súbežné podávanie fostamatinibus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris môže zvýšiť expozíciu metabolitu fostamatinibu R406, čo vediek nežiaducim účinkom súvisiacim s dávkou, ako je hepatotoxicita, neutropénia, hypertenzia alebo hnačka. Ak sa takéto udalosti vyskytnú, pozrite si odporúčania na zníženie dávky v súhrne charakteristických vlastností prefostamatinib. |
| Ibrutinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie ibrutinibua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris môže zvýšiť expozíciu ibrutinibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru. Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu ibrutinibua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a Lopinavir/Ritonavir Viatris sa musí použiť, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a u pacientasledujte pozorne toxicitu. |
| Neratinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom. | Súbežné používanie neratinibua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris je kontraindikované z dôvodu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátanehepatotoxicity (pozri časť 4.3). |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Venetoklax | Spôsobené inhibíciou CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej75 %, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax). Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre príznakysúvisiace s toxicitou venetoklaxu. |
| Antikoagulanciá | ||
| Warfarín | Warfarín:pri súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom môžu byť koncentrácie ovplyvnené nazáklade indukcie CYP2C9. | Odporúča sa monitorovanie INR (international normalised ratio). |
| Rivaroxabán (Ritonavir 600 mg dvakrát denne) | Rivaroxabán:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%Spôsobené inhibíciou CYP3Aa P-gp lopinavirom/ritonavirom. | Súčasné podávanie rivaroxabánu a Lopinaviru/Ritonaviru Viatris môže zvýšiť vystavenierivaroxabánu, čo môže zvýšiť riziko krvácania. Použitie rivaroxabánu sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú Lopinavir/RitonavirViatris (pozri časť 4.4). |
| Dabigatran-etexilát, Edoxabán | Dabigatran-etexilát, Edoxabán:Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície P-gp lopinavirom/ritonavirom. | Klinické monitorovanie a/alebo zníženie dávky priamych perorálnych antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOAC) sa má zvážiť, keď sa DOAC transportovaný P-gp, ale nemetabolizovaný CYP3A, vrátane dabigatran-etexilátu a edoxabánu, podáva súbežnes Lopinavirom/Ritonavirom Viatris. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Antikonvulzíva | ||
| Fenytoín | Fenytoín:rovnovážne koncentrácie boli mierne znížené z dôvodu indukcie CYP2C9 a CYP2C19lopinavirom/ritonavirom.Lopinavir:koncentrácie sú znížené z dôvodu indukcie CYP3A fenytoínom. | Pri súbežnom užívaní fenytoínua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris je potrebná zvýšená opatrnosť.Keď sa fenytoín podáva spolus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris, majú sa monitorovať jeho hladiny.Pri súbežnom podávanís fenytoínom možno uvažovať o zvýšení dávky Lopinaviru/Ritonaviru Viatris.Úprava dávky nebola hodnotená v klinickej praxi.Lopinavir/Ritonavir Viatris sav kombinácii s fenytoínom nesmie podávať jedenkrát denne. |
| Karbamazepín a fenobarbital | Karbamazepín:sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.Lopinavir:koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A karbamazepínoma fenobarbitalom. | Pri podávaní karbamazepínu alebo fenobarbitalus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je potrebná zvýšená opatrnosť.Hladiny karbamazepínua fenobarbitalu sa majú monitorovať ak podáva spolus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris.Pri súbežnom podávaní s karbamazepínom alebofenobarbitalom treba zvážiť zvýšenie dávky Lopinaviru/Ritonaviru Viatris. Úprava dávky nebola hodnotená v klinickej praxi.Lopinavir/Ritonavir Viatris sa nesmie podávať jedenkrát denne v kombinácii s karbamazepínoma fenobarbitalom |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Lamotrigín a valproát | Lamotrigín:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Spôsobené indukciou lamotrigínu glukuronidáciou.Valproát: ↓ | Keď sa Lopinavir/Ritonavir Viatris a kyselina valproová alebo valproát podávajú súbežne, je potrebné pacientov starostlivo monitorovať na znížený účinok VPA.Pacienti, ktorí začínajú alebo ukončujú liečbu Lopinavirom/Ritonavirom Viatris počas súbežného užívania udržiavacej dávky lamotrigínu: Môže byť potrebné zvýšiť dávku lamotrigínu, keď sa pridáva Lopinavir/Ritonavir Viatris, alebo znížiť, keď sa ukončuje liečba Lopinavirom/Ritonavirom Viatris, a preto sa má monitorovať plazmatický lamotrigín, najmä pred a počas 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby Lopinavirom/Ritonavirom Viatris, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu.Pacienti, ktorí užívajú v súčasnejdobe Lopinavir/Ritonavir Viatris a začínajú liečbu lamotrigínom: Nie je potrebná žiadna úprava odporúčaného zvyšovania dávkylamotrigínu. |
| Antidepresíva a anxiolytiká | ||
| Trazodón jednorazová dávka(Ritonavir, 200 mg BID) | Trazodón:AUC: ↑ 2,4-násobnePri súbežnom podaní trazodónu a ritonaviru sa zaznamenali nežiaduce účinky ako nauzea,závrat, hypotenzia a synkopa. | Nie je známe, či kombinácia Lopinaviru/Ritonaviru Viatris spôsobuje podobné zvýšenie expozície trazodónu. Kombinácia sa má používať s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodónu. |
| Antimykotiká | ||
| Ketokonazol a itrakonazol | Ketokonazol, itrakonazol: sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibícieCYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Neodporúča sa podávať vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (> 200 mg/deň). |
| Vorikonazol | Vorikonazol:koncentrácie sa môžu znížiť. | Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu vorikonazolu v nízkej dávke ritonaviru (100 mg BID) obsiahnutej v tabletách lopinaviru/ritonaviru, pokiaľ zhodnotenie pomeru prínosu/rizika pre pacienta neodôvodní použitievorikonazolu. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Liečivá proti dne | ||
| Kolchicín jednorazová dávka(Ritonavir 200 mg 2x denne ) | Kolchicín:AUC: ↑ 3-násobne Cmax: ↑ 1,8-násobneZ dôvodu inhibície P-gp a/alebo CYP3A4 ritonavirom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatriss kolchicínom pacientom s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene je kontraindikované kvôli možnému zvýšeniu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií súvisiacichs kolchicínom, ako je neuromuskulárna toxicita (vrátane rabdomyolýzy) (pozričasti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom sa odporúčau pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene, ak je nutná liečba Lopinavirom/Ritonavirom Viatris. Pozri súhrn charakteristických vlastností prekolchicín. |
| Antihistaminiká | ||
| Astemizol, terfenadín | Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris a astemizolu a terfenadínu jekontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažných arytmiíspôsobených týmito liečivami (pozri časť 4.3). |
| Antiinfektíva | ||
| Kyselina fusidová | Kyselina fusidová:môžu sa zvýšiť koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris s kyselinou fusidovou je kontraindikované pridermatologických indikáciách kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov súvisiacich s kyselinou fusidovou, najmä rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). Pri použití v liečbe osteoartikulárnych infekcií, kde sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, sa dôrazne odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkovtýkajúcich sa svalov. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Bedachilín (jednorazová dávka)(Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg 2x denne, opakovaná dávka) | Bedachilín:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Výraznejší vplyv na plazmatické expozície bedachilínu sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom.Inhibícia CYP3A4pravdepodobne spôsobená lopinavirom/ritonavirom. | Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu a Lopinaviru/Ritonaviru Viatris. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4a SmPC bedachilínu). |
| Delamanid (100 mg 2x denne)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x denne) | Delamanid:AUC: ↑ 22 %DM-6705 (aktívny metabolit delamanidu):AUC: ↑ 30 %Výraznejší vplyv na expozície DM-6705 sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávanís lopinavirom/ritonavirom. | Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid). |
| Rifabutín, 150 mg QD | Rifabutín (materské liečivo a aktívny 25-O-desacetylový metabolit):AUC: ↑ 5,7-násobne Cmax: ↑ 3,5-násobne | Pri súbežnom podávanís Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je odporúčaná dávka rifabutínu 150 mg 3-krát týždenne v určených dňoch (napr.pondelok - streda - piatok). Starostlivé monitorovanie s rifabutínom súvisiacich nežiaducich reakcií vrátaneneutropénie a uveitídy sa vyžaduje kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu. Ďalšia redukcia dávky rifabutínu na 150 mg 2-krát týždenne v určených dňoch sa odporúča u pacientov, ktorí netolerovali dávku 150 mg 3-krát týždenne. Treba brať do úvahy, že dávkovanie 150 mg 2-krát denne nemusí poskytovať optimálnu expozíciu rifabutínu, čo môže viesť k riziku vzniku rezistencie na rifamycín a k zlyhaniu liečby.Dávku Lopinaviru/Ritonaviru Viatris nie je potrebné upravovať. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Rifampicín | Lopinavir:môže sa pozorovať výrazné zníženie koncentrácií lopinaviru z dôvodu indukcie CYP3A rifampicínom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris s rifampicínom sa neodporúča.Rifampicín podávaný spolus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris zapríčiňuje veľké zníženie koncentrácií lopinaviru, čo môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Úprava dávky Lopinaviru/Ritonaviru Viatris na 400 mg/400 mg (t.j.Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvakrát denne umožnila vykompenzovať indukčný účinok rifampicínu na CYP 3A4. Takáto úprava dávky však môže byť spojená so vzostupmi hladín ALT/AST a so zvýšenímgastrointestinálnych porúch. Z tohto dôvodu sa takému súbežnému podaniu treba vyhnúť, pokiaľ nie je striktne potrebné. Ak je súbežné podanie nevyhnutné, dávka Lopinaviru/Ritonaviru Viatris zvýšená na 400 mg/400 mg dvakrát denne môže byť podávanás rifampicínom pri pozornom monitorovaní bezpečnostia terapeutického účinku. Dávka Lopinaviru/Ritonaviru Viatris sa má titrovať nahor len potom, keď sa začal podávať rifampicín (pozri časť4.4). |
| Antipsychotiká | ||
| Lurasidón | Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sapredpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu | Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Pimozid | V dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie pimozidu. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa pimozidu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať riziko závažnych hematologických abnormalít alebo iných závažnych nežiaducich reakcií spôsobené týmtoliečivom (pozri časť 4.3). |
| Kvetiapín | Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať toxicitukvetiapínu. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Benzodiazepíny | ||
| Midazolam | Perorálny midazolam: AUC: ↑ 13-násobne Parenterálny midazolam: AUC: ↑ 4-násobneZ dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Lopinavir/Ritonavir Viatris sa nesmie podávať súbežnes perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Lopinaviru/Ritonaviru Viatris a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Ak je Lopinavir/Ritonavir Viatris podávaný spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä aksa podáva viac dávok midazolamu. |
| Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom) | ||
| Salmeterol | Salmeterol: predpokladá sa zvýšeniekoncentrácií kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Kombinácia môže mať za následok zvýšené riziko nežiaducich účinkov na srdce a cievy súvisiacich so salmeterolom vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie. Preto sa súbežné podávanie Lopinaviru/RitonaviruViatris a salmeterolu neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Blokátory kalciového kanála | ||
| Felodipín, nifedipín, nikardipín | Felodipín, nifedipín, nikardipín: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Lopinavirom/Ritonavirom Viatris sa odporúča klinické monitorovanie terapeutickýcha nežiaducich účinkov. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Kortikosteroidy | ||
| Dexametazón | Lopinavir:Koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A dexametazónom. | Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Lopinavirom/Ritonavirom Viatris sa odporúča klinické monitorovanie antivírusovejúčinnosti. |
| Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón | Flutikazónpropionát, 50 µg intranazálne 4-krát denne: plazmatické koncentrácie ↑ hladiny kortizolu ↓ 86% | Väčšie účinky sa dajú očakávať, ak je flutikazónpropionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómua supresie nadobličiek boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; tieto účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované P450 3A, napr. budezonid a triamcinolón. V dôsledku toho sa neodporúča súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa týchto glukokortikoidov, pokiaľpotenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôkladným monitorovaním lokálnycha systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov sa môže počas dlhšej doby postupneznižovať dávka. |
| Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5) | ||
| Avanafil(ritonavir 600 mg BID) | Avanafil:AUC: ↑ 13-násobne kvôliinhibícii CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom. | Podávanie avanafilus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-násobne kvôli inhibícii CYP3A4lopinavirom/ritonavirom. | V liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie: súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris so |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Sildenafil | Sildenafil:AUC: ↑ 11-násobne kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | sildenafilom je kontraindikované (pozri časť 4.3).Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris s tadalafilom sa neodporúča.V liečbe erektilnej dysfunkcie: Predpisovanie sildenafilu alebo tadalafilu pacientom, ktorí užívajú Lopinavir/Ritonavir Viatris si vyžaduje zvýšenú opatrnosťa starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov vrátane hypotenzie, synkopy, porúch videniaa pretrvávajúcej erekcie (pozri časť 4.4).Pri súbežnom podávanís Lopinavirom/Ritonavirom Viatris nesmie byť dávka sildenafilu vyššia ako 25 mg v priebehu každých48 hodín a dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg počas každých72 hodín. |
| Vardenafil | Vardenafil:AUC: ↑ 49-násobne kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom | Užívanie vardenafilus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Námeľové alkaloidy | ||
| Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín | Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris a námeľových alkaloidov jekontraindikované, pretože môže spôsobiť akútnu toxicitu spôsobenú námeľovými alkaloidmi, vrátane vazospazmu a ischémie (pozri časť4.3). |
| Prokinetiká tráviaceho traktu | ||
| Cisaprid | Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa cisapridu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažnych arytmií spôsobenýchtýmto liečivom (pozri časť 4.3). |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV) | ||
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD) | Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-násobne Cmax: ↑ 1,87-násobne C24: ↑ 3,58-násobneGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86-násobne Cmax: ↑ 6,31-násobne C24: ↑ 20,70-násobne(kombinácie mechanizmov vrátane inhibície CYP3A)Lopinavir: ↔ | Súbežné podávanie elbasviru/grazoprevirus Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-glykoproteínu, BCRP a OATP1B lopinavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanie glekapreviru/pibrentasvirua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris sa neodporúča z dôvodu zýšeného rizika zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) spojeného so zvýšenou expozíciouglekapreviru. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir | Sérové koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-glykoproteínu, BCRPa OATP1B/3lopinavirom/ritonavirom. Klinicky významné je len zvýšenie expozície voxilapreviru. | Neodporúča sa súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatrisa sofosbuviru/velpatasviru/ voxilapreviru. |
| Rastlinné prípravky | ||
| Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) | Lopinavir:koncentrácie sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A rastlinným prípravkom ľubovníkom bodkovaným. | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú kombinovať s lopinaviroma ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba ukončiť jeho užívanie a ak je to možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny lopinavirua ritonaviru sa po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť. Môže byť potrebné upraviť dávku Lopinaviru/Ritonaviru Viatris. Účinok indukcie pretrváva minimálne 2 týždne od ukončenia podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3). Bezpečné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris sa preto môže začať 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkombodkovaným. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Imunosupresíva | ||
| Cyklosporín, sirolimus (rapamycín)a takrolimus | Cyklosporín, sirolimus (rapamycín) a takrolimus: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3Alopinavirom/ritonavirom. | Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutických koncentrácií, až kým nedôjde k stabilizácii plazmatických hladín týchto liekov. |
| Hypolipidemiká | ||
| Lovastatín a simvastatín | Lovastatín, simvastatín:výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Pretože zvýšené koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu spôsobovať myopatiu vrátane rabdomyolýzy, kombinácia týchto liekov s Lopinavirom/Ritonavirom Viatris je kontraindikovaná (pozričasť 4.3). |
| Látky upravujúce lipidy | ||
| Lomitapid | Inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sapredpokladajú zvýšené koncentrácie lomitapidu. | Súbežné použitie Lopinaviru/Ritonaviru Viatriss lomitapidom je kontraindikované (pozri súhrn charakterisitckýh vlastností lieku pre lomitapid) (pozri časť 4.3). |
| Atorvastatín | Atorvastatín:AUC: ↑ 5,9-násobne Cmax: ↑ 4,7-násobnez dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom. | Kombinácia Lopinaviru/Ritonaviru Viatris s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižších možných dávkach za starostlivého monitorovania bezpečnosti (pozričasť 4.4). |
| Rosuvastatín, 20 mg QD | Rosuvastatín:AUC: ↑ 2-násobne Cmax: ↑ 5-násobneRosuvastatín sa len slabo metabolizuje CYP3A4, napriek tomu však bolo pozorované zvýšenie jeho plazmatickej koncentrácie. Mechanizmus tejto interakcie môže vyplývaťz inhibície transportných proteínov. | Pri súbežnom podávaní Lopinaviru/Ritonaviru Viatris s rosuvastatínom je potrebnáopatrnosť a má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4). |
| Fluvastatín alebo pravastatín | Fluvastatín, pravastatín: neočakáva sa žiadna klinicky relevantná interakcia.Pravastatín sa nemetabolizuje CYP450.Fluvastatín sa čiastočnemetabolizuje CYP2C9. | Ak je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa fluvastatín alebo pravastatín. |
| Súbežne podávané liečivá podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liečiva Geometrický priemer zmien(%) AUC, Cmax, Cmin Mechanizmus interakcie | Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias Lopinavirom/RitonaviromViatris |
| Ópioidy | ||
| Buprenorfín, 16 mg QD | Buprenorfín: ↔ | Úprava dávky nie je potrebná. |
| Metadón | Metadón: ↓ | Odporúča sa monitorovanieplazmatických koncentrácií metadónu. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol | Etinylestradiol: ↓ | V prípade súbežného podávania Lopinaviru/Ritonaviru Viatriss kontraceptívami obsahujúcimi etinylestradiol (akýkoľvek typ kontraceptív, napr. perorálne alebo náplasť) sa majú použiť ďalšiemetódy antikoncepcie. |
| Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia | ||
| Bupropión | Bupropión a jeho aktívny metabolit hydroxybupropión: AUC a Cmax ↓ ~50%Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu. | Ak je súbežné podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatriss bupropiónom nevyhnutné, má sa podávať za podrobného klinického monitorovania účinnosti bupropiónu a, napriek pozorovanej indukcii, bez prekročenia odporúčanéhodávkovania. |
| Substitučna liečba hormónov štítnej žľazy | ||
| Levotyroxín | Boli hlásené prípady po uvedení lieku na trh, z ktorých vyplýva potenciálna interakcia medzi liekmi obsahujúcimi ritonavira levotyroxínom. | V prípade pacientov liečených levotyroxínom sa má minimálne počas prvého mesiaca od začiatku a/alebo ukončenia liečby ritonavirom sledovať hormónstimulujúci štítnu žľazu (thyroid-stimulating hormone, TSH). |
| Vazodilatanciá | ||
| Bosentan | Lopinavir - ritonavir: plazmatické koncentrácie lopinaviru/ritonaviru sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A4 bosentanom.Bosentan:AUC: ↑ 5- násobne Cmax: ↑ 6-násobneNa začiatku, bosentan Cmin:↑ približne 48-násobneZ dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom. | Podávanie Lopinaviru/Ritonaviru Viatris s bosentanom si vyžaduje opatrnosť.Ak sa Lopinavir/Ritonavir Viatris podáva súbežne s bosentanom, má sa monitorovať liečba HIVa pacienti majú byť starostlivo sledovaní na toxicitu bosentanu, najmä v priebehu 1. týždňa súbežného podávania. |
| Riociguát | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A a P-gplopinavirom/ritonavirom. | Súčasné podávanie riociguátua Lopinaviru/Ritonaviru Viatris sa neodporúča (pozri časť 4.4 a SPCpre riociguát). |
| Iné lieky | ||
| Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi lopinavirom/ritonavirom a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom aleboflukonazolom. | ||
Gravidita
Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám
a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.
Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.
V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri
sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou
u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.
Dojčenie
Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby lopinavirom/ritonavirom bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť lopinaviru/ritonaviru bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok, viac ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bol lopinavir/ritonavir
v niektorých štúdiách používaný v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami, súvisiacimi s liečbou lopinaviru/ritonaviru, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Riziko hnačky môže byť vyššie pri dávkovaní lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne. Hnačka, nevoľnosť
a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7% pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.
Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich lopinavir/ritonavir vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas liečby lopinavirom/ritonavirom (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických pacientov:
Nasledovné udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
| Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov | ||
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Infekcie horných dýchacích ciest |
| Časté | Infekcie dolných dýchacích ciest, infekcie kože vrátane celulitídy, folikulitídya furunkulózy | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Časté | Anémia, leukopénia, neutropénia, lymfadenopatia |
| Poruchy imunitného systému | ČastéMenej časté | Hypersenzitivita vrátane urtikárie a angioedémuImunitný rekonštitučný zápalový syndróm |
| Poruchy endokrinného systému | Menej časté | Hypogonadizmus |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté | Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia,pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla. |
| Menej časté | Zvýšenie hmotnosti, zvýšenie chuti do jedla | |
| Psychické poruchy | Časté | Úzkosť |
| Menej časté | Abnormálne sny, znížené libido | |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závraty,nespavosť |
| Menej časté | Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy chuti, strata chuti, tras | |
| Poruchy oka | Menej časté | Porucha zraku |
| Poruchy ucha a labyrintu | Menej časté | Tinitus, vertigo |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Menej časté | Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu, atrioventrikulárna blokáda, insuficienciatrikuspidálnej chlopne |
| Poruchy ciev | Časté | Hypertenzia |
| Menej časté | Hlboká žilová trombóza | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka, nevoľnosť |
| Časté | Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída, bolesť brucha (hornej aj dolnej časti), abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy,flatulencia | |
| Menej časté | Gastrointestinálna hemorágia vrátane gastrointestinálneho vredu, duodenitída, gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,zápcha, sucho v ústach | |
| Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov | ||
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT a GMT |
| Menej časté | Žltačka, steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída, hyperbilirubinémia | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky, dermatitída/exantém vrátane ekzémua seboroickej dermatitídy, nočné potenie,svrbenie |
| Menej časté | Alopécia, kapilaritída, vaskulitída | |
| Zriedkavé | Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátaneartralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako sú slabosť a spazmy |
| Menej časté | Rabdomyolýza, osteonekróza | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Menej časté | Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída, hematúria |
| Neznáme | Nefrolitiáza | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Časté | Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie - amenorea, menorágia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Únava vrátane asténie |
1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a lipidy Popis vybraných nežiaducich reakcií
Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časti 4.4 a 4.5).
Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba
a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním lopinavirom/ritonavirom u ľudí.
Nežiaduce klinické prejavy, pozorované u psov boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica. Prejavy toxicity pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní lopinavirom/ritonavirom. Liečba predávkovania lopinavirom/ritonavirom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné
na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že lopinavir/ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.
Farmakologické vlastnosti - Lopinavir/Ritonavir 200 mg/50 mg
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10
Mechanizmus účinku
Antivírusový účinok lopinaviru/ritonaviru je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie
k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov. Účinky na elektrokardiogram
QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95% horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní
s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke 800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne)
prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne 1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.
U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms
a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).
Antivírusová aktivita in vitro
Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytov z periférnej krvi. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50% ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.
Rezistencia
In vitro selekcia rezistencie
V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii lopinavirom/ritonavirom. Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.
Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV
V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na inhibítor proteázy na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.
Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy
Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na lopinavir/ritonavir a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom
a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).
Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií
aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali
v izolátoch po s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir
a u pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.
Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.
Antivírusová aktivita lopinaviru/ritonaviru u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu lopinavirom/ritonavirom, s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby lopinavirom/ritonavirom, efavirenzom a inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA ≤ 400 kópií/ml u 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) pacientov s < 10-násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91% (21/23), 71% (15/21) a 33% (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku lopinaviru/ritonaviru alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali lopinavir/ritonavir.
Skrížená rezistencia
Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní lopinaviru/ritonaviru u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s lopinavirom/ritonavirom u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy.
V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty
s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významnú skríženú rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do
8-násobného v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty
s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri v súhrne charakteristických vlastností Aptivisu.
Klinické výsledky
Účinky lopinaviru/ritonaviru (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách lopinaviru/ritonaviru, trvajúcich 48 až 360 týždňov.
Použitie u dospelých
Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie
Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnával lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrát denne)
s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/ mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).
Tabuľka 1
| Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863 | ||
| Lopinavir/ritonavir (N=326) | Nelfinavir (N=327) | |
| HIV RNA < 400 kópií/ml* | 75% | 63% |
| HIV RNA < 50 kópií/ml*† | 67% | 52% |
| Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oprotivýchodiskovej hodnote | 207 | 195 |
* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním
† p < 0,001
Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43%) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0%) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.
Štúdia M05-730 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická skúška porovnávajúca liečbu lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg raz denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom a liečbu lopinavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom u 664 pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Vzhľadom na farmakokinetickú interakciu medzi lopinavirom/ritonavirom a tenofovirom (pozri časť 4.5) nemusia byť výsledky tejto štúdie striktne extrapolovateľné v prípade, že sa používa iný základný režim s lopinavirom/ritonavirom.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď lopinavir/ritonavir 800/200 mg raz denne (n = 333) alebo lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne (n = 331). Ďalšie rozdelenie v rámci každej skupiny bolo 1:1 (tablety a mäkké kapsuly). Pacienti dostávali buď tablety alebo mäkké kapsuly počas 8 týždňov, potom bola všetkým pacientom podávaná tabletová lieková forma raz denne alebo dvakrát denne až do ukončenia štúdie. Pacienti dostávali emtricitabín 200 mg raz denne
a tenofovir DF 300 mg raz denne. V protokole definovaná non-inferiorita dávkovania raz denne v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne bola preukázaná, ak dolná hranica 95% intervalu
spoľahlivosti pre rozdiel v pomere reagujúcich subjektov (raz denne mínus dvakrát denne) vylúčila - 12% v 48. týždni. Priemerný vek zaradených pacientov bol 39 rokov (rozpätie: 19 až 71); 75% bolo kaukazskej rasy a 78% bolo mužov. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 216 buniek/mm3 (rozpätie: 20 až 775 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA
v plazme bola 5,0 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 7,0 log10 kópií/ml). Tabuľka 2
| Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni a v 96. týždni | ||||||
| 48. týždeň | 96. týždeň | |||||
| Raz denne | Dvakrát denne | Rozdiel [95% IS] | Raz denne | Dvakrát denne | Rozdiel [95% IS] | |
| NC = zlyhanie | 257/333 (77,2%) | 251/331 (75,8%) | 1,3%[-5,1; 7,8] | 216/333 (64,9%) | 229/331 (69,2%) | -4,3%[-11,5; 2,8] |
| Pozorované hodnoty | 257/295 (87,1%) | 250/280 (89,3%) | -2,2%[-7,4; 3,1] | 216/247 (87,4%) | 229/248 (92,3%) | -4,9%[-10,2; 0,4] |
| Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni a v 96. týždni | ||||||
| 48. týždeň | 96. týždeň | |||||
| Raz denne | Dvakrát denne | Rozdiel [95% IS] | Raz denne | Dvakrát denne | Rozdiel [95% IS] | |
| Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovejhodnote | 186 | 198 | 238 | 254 | ||
Počas 96. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 25 pacientov užívajúcich liek raz denne a 26 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa rezistencia na lopinavir nepozorovala
u žiadneho pacienta a v skupine pacientov, užívajúcich liek 2-krát denne sa u 1 pacienta so signifikantnou rezistenciou na inhibítor proteázy na začiatku liečby pozorovala aj rezistencia na lopinavir v skúšaní.
Pretrvávajúca virologická odpoveď na lopinavir/ritonavir (v kombinácii s inhibítormi nukleozidovej/nukleotidovej reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii fázy II (M97-720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne lopinavirom/ritonavirom liečených 101 pacientov (vrátane 51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi
48. týždňom a 72. týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie s lopinavirom/ritonavirom s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov (39%) vrátane 16 (16%) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).
Tabuľka 3
| Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720 | |
| Lopinavir/ritonavir (N=100) | |
| HIV RNA < 400 kópií/ml | 61% |
| HIV RNA < 50 kópií/ml | 59% |
| Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote | 501 |
Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28 pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.
Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou
M06-802 bola randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa porovnávala bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusová aktivita tabliet lopinaviru/ritonaviru v dávkovaní jedenkrát denne a dvakrát denne
u 599 pacientov s detekovateľnou vírusovou záťažou počas užívania ich súčasnej antivírusovej liečby. Pacienti sa predtým neliečili lopinavirom/ritonavirom. Pacienti boli náhodne vybraní v pomere 1:1 na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 800/200 mg jedenkrát denne (n = 300) alebo na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne (n = 299). Pacienti dostávali minimálne dva nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vybral skúšajúci. Zaradená populácia mala stredne veľkú skúsenosť s PI, pričom viac ako polovica pacientov nikdy predtým nedostávala PI a približne 80% pacientov malo vírusový kmeň s menej ako 3 mutáciami PI. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41 rokov (rozpätie: 21 až 73); 51% bolo kaukazskej rasy a 66% bolo mužov. Priemerný východiskový počet CD4+ T-buniek bol 254 buniek/mm3 (rozpätie: 4 až
952 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,3 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 6,6 log10 kópií/ml). Asi 85% pacientov malo vírusovú záťaž < 100 000 kópií/ml.
Tabuľka 4
| Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni skúšania 802 | |||
| Raz denne | Dvakrát denne | Rozdiel [95% IS] | |
| NC = zlyhanie | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) | 3,2%[-4,8%, 11,1%] |
| Pozorované hodnoty | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) | 3,8%[-4,3%, 11,9%] |
| Priemerný nárast počtu CD4+ T- buniek (bunky/mm3) oprotivýchodiskovej hodnote | 135 | 122 | |
Počas 48. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 75 pacientov užívajúcich liek raz denne a 75 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa u 6/75 (8%) pacientov pozorovali novoobjavené primárne mutácie proteázových inhibítorov (kodóny 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), rovnako ako u 12/77 (16%) pacientov zo skupiny, užívajúcej liek 2-krát denne.
Pediatrické použitie
M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou lopinavir/ritonaviru u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44%) alebo liečených (56%) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený inhibítorom nenukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T-buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet HIV-1 RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.
Tabuľka 5
| Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940 | ||
| Bez predchádzajúcejantiretrovírusovej liečby (N=44) | S predchádzajúcouantiretrovírusovou liečbou (N=56) | |
| HIV RNA < 400 kópií/ml | 84% | 75% |
| Priemerný nárast počtu CD4+T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote | 404 | 284 |
KONCERT/PENTA 18 je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila farmakokinetický profil, účinnosť a bezpečnosť podávania tabliet lopinaviru/ritonaviru 100 mg/25 mg dávkovaných na základe telesnej hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s podávaním jedenkrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV-1 infikovaných detí s virologickou supresiou (n = 173). Deti mohli byť zaradené do štúdie, ak boli vo veku
< 18 rokov, mali telesnú hmotnosť ≥ 15 kg, dostávali terapiu cART, ktorá zahŕňala lopinavir/ritonavir, mali < 50 kópií HIV-1 ribonukleovej kyseliny (RNA)/ml počas najmenej 24 týždňov a boli schopné prehĺtať tablety. V 48. týždni bola účinnosť a bezpečnosť dávkovania tabliet lopinaviru/ritonaviru
100 mg/25 mg dvakrát denne u pediatrickej populácie (n = 87) v súlade so zisteniami o účinnosti a bezpečnosti v predchádzajúcich štúdiách u dospelých a pediatrických pacientoch s podávaním
lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne. Percento pacientov, u ktorých sa potvrdila obnovená replikácia vírusu ≥ 50 kópií /ml počas 48 týždňov sledovania, bolo vyššie u pediatrických pacientov užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne (12%) ako u pacientov, ktorí dostávali dávku dvakrát denne (8%, p = 0,19), najmä z dôvodu nižšieho dodržiavania liečby v skupine s liečbou jedenkrát denne. Údaje o účinnosti v prospech režimu dávkovania dvakrát denne sú potvrdené rozdielom vo farmakokinetických parametroch, ktoré sú významne v prospech režimu dvakrát denne (pozri časť 5.2).
Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIV infikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie lopinaviru/ritonaviru v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7% hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne 10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok lopinaviru/ritonaviru je teda spôsobený lopinavirom.
Absorpcia
Viacnásobné podávanie 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne počas 2 týždňov
bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru± SD 12,3 ± 5,4 µg/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 µg/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 µgh/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.
Účinky potravy na perorálnu absorpciu
Podanie jednorazovej dávky 400/100 mg tabliet lopinaviru/ritonaviru po jedle (s vysokým obsahom tuku, 872 kcal, z toho 56% tuk) v porovnaní s podaním nalačno sa nespájal so signifikantnými zmenami v Cmax a AUCinf. Preto sa tablety lopinaviru/ritonaviru môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ukázalo sa, že bez ohľadu na stav príjmu potravy majú tablety lopinaviru/ritonaviru v porovnaní s mäkkými kapsulami lopinaviru/ritonaviru menšiu farmakokinetickú variabilitu.
Distribúcia
V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99%. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.
Biotransformácia
Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89% plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke lopinaviru/ritonaviru tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické
enzýmy, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňov.
Eliminácia
Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3% podanej dávky 14C-lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5% do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne 2,2% podanej dávky do moču a 19,8% do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3% dávky lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.
Dávkovanie raz denne: Hodnotila sa farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru podávanej raz denne HIV-infikovaným subjektom bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg sa podávala v kombinácii s emtricitabínom 200 mg a tenofovirom DF 300 mg v dávkovacom režime raz denne. Pri viacnásobnom podaní 800/200 mg lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne počas
2 týždňov bez obmedzenia jedla (n = 16) bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) lopinaviru ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, ktorá sa dosahovala približne 6 hodín po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred rannou dávkou bola 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinaviru pri 24-hodinovom dávkovacom intervale bola v priemere 206,5 ± 89,7 μg h/ml.
V porovnaní s dávkovacím režimom dvakrát denne je podávanie raz denne spojené s redukciou hodnôt Cmin/Ctrough približne o 50%.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru perorálneho roztoku 300/75 mg/m2 dvakrát denne a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bola študovaná celkovo u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná AUC lopinaviru v rovnovážnom stave bola 72,6±31,1µg h/ml, Cmax 8,2±2,9µg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 µg/ml po podávaní lopinaviru/ritonaviru perorálneho roztoku 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu (n = 12) a boli 85,8 ± 36,9 µg h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml a 3,6 ± 3,5 µg/ml pri dávke 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom (n = 12). Dávkovací režim 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu a 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom viedlo k plazmatickým koncentráciám lopinaviru podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.
Pohlavie, rasa a vek
Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.
Gravidita a popôrodné obdobie
V otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 12 HIV-infikovaných gravidných žien, ktoré boli na začiatku štúdie v menej ako 20. týždni gravidity a boli na antiretrovírusovej liečbe, dávku lopinaviru/ritonaviru 400 mg/100 mg (dve tablety 200/50 mg) až do 30. týždňa gravidity.
Od 30. týždňa gravidity sa dávka zvýšila na 500/125 mg (dve tablety 200/50 mg a jedna tableta
100/25 mg) dvakrát denne až do 2. týždňa po pôrode. Plazmatické koncentrácie lopinaviru boli merané počas štyroch 12-hodinových časových úsekov, a to v priebehu druhého trimestra (20. – 24. týždeň gravidity), v treťom trimestri pred zvýšením dávky (30. týždeň gravidity), v treťom trimestri po zvýšení dávky (32. týždeň gravidity) a v 8. týždni po pôrode. Zvýšenie dávky neviedlo
k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru.
V ďalšej otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 19 HIV-infikovaných gravidných žien dávku lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby
počas gravidity od doby pred počatím. Séria krvných vzoriek bola odobratá pred podaním dávky
a v intervaloch v priebehu 12 hodín v 2. a 3. trimestri, pri pôrode, a 4 - 6 týždňov po pôrode (u žien, ktoré pokračovali v liečbe po pôrode) na farmakokinetickú analýzu hladín celkového a voľného lopinaviru v plazme.
Farmakokinetické údaje u HIV-1 infikovaných gravidných žien, užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne sú uvedené v tabuľke 6 (pozri časť 4.2).
Tabuľka 6
| Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných gravidných žien | |||
| Pharmakokinetický parameter | 2. trimester n = 17* | 3. trimester n = 23 | Popôrodné obdobie n = 17** |
| AUC0-12 μgh/ml | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cpred podaním dávky μg/ml | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 pre Cmax** n = 16 pre Cpred podaním dávky | |||
Renálna insuficiencia
Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.
Hepatálna insuficiencia
Farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných pacientov
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene, v štúdii s viacnásobnými dávkami
lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30% nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Lopinavir/Ritonavir 200 mg/50 mg
Tableta obsahuje
sorbitánlaurát
koloidný oxid kremičitý bezvodý kopovidón
nátrium-stearylfumarát Filmový obal
hypromelóza
oxid titaničitý (E171) macrogol hydroxypropylcelulóza mastenec
koloidný oxid kremičitý polysorbát 80
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg filmom obalené tablety OPA/Al/PVC-hliníkové blistrové balenie. Dostupné veľkosti balenia sú:
-
60 (2 škatuľky po 30 alebo 2 škatuľky po 30 x1 jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet.
HDPE fľaška s bielym nepriehľadným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s indukčne tesniacou hliníkovou vložkou a vysúšadlom. Dostupné veľkosti balenia sú:
-
1 fľaška po 60 filmom obalených tabliet.
Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmom obalené tablety OPA/Al/PVC-hliníkové blistrové balenie. Dostupné veľkosti balenia sú:
-
120 (4 škatuľky po 30 alebo 4 škatuľky po 30 x1 jednotlivá dávka) alebo 360 (12 škatuliek po 30) filmom obalených tabliet.
HDPE fľaška s bielym nepriehľadným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom skrutkovacím uzáverom s indukčne tesniacou hliníkovou vložkou a vysúšadlom. Dostupné veľkosti balenia sú:
-
1 fľaška po 120 filmom obalených tabliet.
-
Viacpočetné balenie obsahujúce 360 (3 fľašky po 120) filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.