Ultomiris 1 100 mg/11 ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ultomiris 11 ml/1100 mg
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH)
Ultomiris je indikovaný dospelým pacientom a pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou 10 kg alebo vyššou na liečbu PNH:
-
pacientom s hemolýzou, s klinickým príznakom (klinickými príznakmi) poukazujúcim (poukazujúcimi) na vysokú aktivitu ochorenia.
-
pacientom, ktorí sú klinicky stabilní po liečbe ekulizumabom počas minimálne uplynulých 6 mesiacov.
Atypický hemolyticko-uremický syndróm (atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS)
Ultomiris je indikovaný dospelým a pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou 10 kg alebo vyššou na liečbu aHUS, ktorí predtým nepodstúpili liečbu inhibítorom komplementu alebo sa najmenej 3 mesiace liečili ekulizumabom a mali preukázanú odpoveď na ekulizumab.
Generalizovaná myasténia gravis (generalized myasthenia gravis, gMG)
Ultomiris ako doplnková terapia k štandardnej terapii je indikovaný dospelým pacientom na liečbu gMG, ktorí majú pozitívne protilátky proti acetylcholínovému receptoru (AChR).
Spektrum ochorení neuromyelitis optica (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)
Ultomiris je indikovaný dospelým pacientom na liečbu NMOSD, ktorí majú pozitívne protilátky proti aquaporínu-4 (anti-aquaporin 4, AQP4) (pozri časť 5.1).
Ravulizumab musí podávať zdravotnícky pracovník a musí sa podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými, renálnymi, neuromuskulárnymi alebo zápalovými neurologickými ochoreniami.
U pacientov, ktorí dobre tolerovali infúzie v nemocničnom prostredí, sa môže zvážiť podanie infúzie v domácom prostredí. Po posúdení a odporučení ošetrujúceho lekára sa pacient môže rozhodnúť pre podanie infúzie v domácom prostredí. Infúzie v domácom prostredí má podávať kvalifikovaný zdravotnícky pracovník.
Dávkovanie
Dospelí pacienti s PNH, aHUS, gMG alebo NMOSD
Odporúčaný dávkovací režim pozostáva z nasycovacej dávky, po ktorej nasleduje udržiavacie dávkovanie, podávané intravenóznou infúziou. Dávky, ktoré sa majú podávať, závisia od telesnej hmotnosti pacienta, ako je uvedené v tabuľke 1. Dospelým pacientom (vo veku ≥ 18 rokov) sa majú udržiavacie dávky podávať v intervale jedenkrát každých 8 týždňov, začína sa 2 týždne po podaní nasycovacej dávky.
Dávkovací režim sa môže príležitostne odchýliť od naplánovaného dňa podania infúzie o ± 7 dní (s výnimkou prvej udržiavacej dávky ravulizumabu) za predpokladu, že sa nasledujúca dávka podá podľa pôvodného rozpisu.
Tabuľka 1: Dávkovací režim ravulizumabu v závislosti od telesnej hmotnosti pre dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 40 kg
| Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg) | Nasycovacia dávka (mg) | Udržiavacia dávka (mg)* | Interval dávok |
| ≥ 40 až < 60 | 2 400 | 3 000 | každých 8 týždňov |
| ≥ 60 až < 100 | 2 700 | 3 300 | každých 8 týždňov |
| ≥ 100 | 3 000 | 3 600 | každých 8 týždňov |
*Prvá udržiavacia dávka sa podáva 2 týždne po nasycovacej dávke
Inštrukcie na začatie liečby u pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítormi komplementu alebo tých, ktorí prechádzajú z ekulizumabu sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Inštrukcie na začatie liečby ravulizumabom
| Populácia | Na hmotnosti závislá nasycovacia dávka ravulizumabu | Čas prvej udržiavacej na hmotnosti závislej dávky ravulizumabu |
| V súčasnosti bez liečby ravulizumabom alebo ekulizumabom | Na začiatku liečby | 2 týždne po nasycovacej dávke ravulizumabu |
| V súčasnosti na liečbe ekulizumabom | V čase ďalšej plánovanej dávky ekulizumabu | 2 týždne po nasycovacej dávke ravulizumabu |
Pediatrickí pacienti s PNH alebo aHUS
Pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg
Títo pacienti majú byť liečení v súlade s odporúčaniami pre dospelých (pozri tabuľku 1).
Pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 10 kg až < 40 kg
Dávky podľa telesnej hmotnosti a interval dávok pre pediatrických pacientov s ≥ 10 kg až < 40 kg sú uvedené v tabuľke 3.
U pacientov prechádzajúcich z ekulizumabu na ravulizumab sa má nasycovacia dávka ravulizumabu podať 2 týždne po poslednej infúzii ekulizumabu a udržiavacie dávky sa majú potom podávať podľa dávkovacieho režimu na základe telesnej hmotnosti ako je uvedené v tabuľke 3, so začiatkom podávania 2 týždne po podaní nasycovacej dávky.
Tabuľka 3: Dávkovací režim ravulizumabu podľa telesnej hmotnosti pre pediatrických pacientov s PNH alebo s aHUS s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg
| Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg) | Nasycovacia dávka (mg) | Udržiavacia dávka (mg)* | Interval dávok |
| ≥ 10 až < 20 | 600 | 600 | každé 4 týždne |
| ≥ 20 až < 30 | 900 | 2 100 | každých 8 týždňov |
| ≥ 30 až < 40 | 1 200 | 2 700 | každých 8 týždňov |
*Prvá udržiavacia dávka sa podáva 2 týždne po nasycovacej dávke
Ravulizumab sa neskúmal u pediatrických pacientov s PNH s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg. Odporúčané dávkovanie pre týchto pacientov vychádza z dávkovania používaného pre pediatrických pacientov s aHUS na základe farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) údajov dostupných u pacientov s aHUS a PNH liečených ravulizumabom.
PNH je chronické ochorenie a odporúča sa, aby liečba ravulizumabom pokračovala u pacienta celoživotne za predpokladu, že ukončenie liečby ravulizumabom nie je klinicky indikované (pozri časť 4.4).
Liečba na úpravu prejavov trombotickej mikroangiopatie (thrombotic microangiopathy, TMA) pri aHUS má trvať najmenej 6 mesiacov, pričom dĺžka liečby po tomto období sa má posudzovať individuálne u každého pacienta. U pacientov s vyšším rizikom návratu TMA, čo stanovuje ošetrujúci zdravotnícky pracovník poskytujúci liečbu (alebo, ak je to klinicky indikované), môže byť potrebná dlhodobá liečba (pozri časť 4.4).
U dospelých pacientov s gMG alebo NMOSD sa liečba ravulizumabom skúmala len pri režime dlhodobého podávania (pozri časť 4.4).
Ravulizumab sa neskúmal u pacientov s gMG triedy V podľa klasifikácie MGFA.
Doplnkové podávanie po liečbe výmenou plazmy (plasma exchange, PE), plazmaferézou (plasmapheresis, PP) alebo intravenózne podávaným imunoglobulínom (intravenous immunoglobulin, IVIg)
Je potvrdené, že výmena plazmy (PE), plazmaferéza (PP) a intravenózne podávanie imunoglobulínu (IVIg) znižuje sérové hladiny ravulizumabu. V prípade PE, PP alebo IVIg je potrebná doplnková dávka ravulizumabu (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Doplnkové podávanie ravulizumabu po PP, PE alebo IVIg
| Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg) | Naposledy podaná dávka ravulizumabu (mg) | Doplnková dávka (mg) po každej intervencii PE alebo PP | Doplnková dávka (mg) po ukončení cyklu IVIg |
| ≥ 40 až < 60 | 2 400 | 1 200 | 600 |
| 3 000 | 1 500 | ||
| ≥ 60 až < 100 | 2 700 | 1 500 | 600 |
| 3 300 | 1 800 | ||
| ≥ 100 | 3 000 | 1 500 | 600 |
| 3 600 | 1 800 | ||
| Načasovanie podania doplnkovej dávky ravulizumabu | Do 4 hodín po každej intervencii PE alebo PP | Do 4 hodín po ukončení cyklu IVIg |
Skratky: IVIg = intravenózne podávaný imunoglobulín, kg = kilogram, PE = výmena plazmy, PP = plazmaferéza
Špeciálne populácie
Staršie osoby
U pacientov s PNH, aHUS, gMG alebo NMOSD vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky. Napriek tomu, že skúsenosti s podávaním ravulizumabu u starších pacientov s PNH, aHUS alebo NMOSD v klinických štúdiách sú obmedzené, neexistuje žiaden dôkaz, ktorý poukazuje na potrebu akýchkoľvek osobitných opatrení pri liečbe geriatrickej populácie.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť ravulizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmali avšak farmakokinetické údaje naznačujú, že u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosti ravulizumabu u detí s telesnou hmotnosťou menšou ako 10 kg s PNH alebo aHUS neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v časti 4.8, ale odporúčanie na dávkovanie nie je možné urobiť.
Bezpečnosť a účinnosť ravulizumabu u detí s gMG alebo NMOSD neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Len na intravenóznu infúziu.
Tento liek sa musí podávať cez 0,2 µm filter a nesmie sa podávať vo forme rýchlej intravenóznej injekcie (push) alebo bolusovej injekcie.
Po podaní Ultomirisu prepláchnite celú infúznu linku 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného.
Koncentrát na infúzny roztok Ultomiris je dostupný v injekčných liekovkách s objemom 3 ml a 11 ml a na výslednú koncentráciu 50 mg/ml sa musí zriediť. Po zriedení sa Ultomiris podáva vo forme intravenóznej infúzie injekčnou pumpou alebo infúznou pumpou počas minimálne 0,17 až 1,3 hodiny (10 až 75 minút), v závislosti od telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 5 a tabuľku 6 nižšie).
Tabuľka 5: Rýchlosť podávania dávok Ultomirisu
| Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg)a | Nasycovacia dávka (mg) | Minimálny čas trvania infúzie minúty (hodiny) | Udržiavacia dávka (mg) | Minimálny čas trvania infúzie minúty (hodiny) |
| ≥ 10 až < 20b | 600 | 45 (0,8) | 600 | 45 (0,8) |
| ≥ 20 až < 30b | 900 | 35 (0,6) | 2 100 | 75 (1,3) |
| ≥ 30 až < 40b | 1 200 | 31 (0,5) | 2 700 | 65 (1,1) |
| ≥ 40 až < 60 | 2 400 | 45 (0,8) | 3 000 | 55 (0,9) |
| ≥ 60 až < 100 | 2 700 | 35 (0,6) | 3 300 | 40 (0,7) |
| ≥ 100 | 3 000 | 25 (0,4) | 3 600 | 30 (0,5) |
a Telesná hmotnosť v čase liečby.
b Len pre indikácie PNH a aHUS.
Tabuľka 6: Rýchlosť podávania doplnkových dávok Ultomirisu
| Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg)a | Doplnková dávkab (mg) | Minimálna dĺžka infúzie minúty (hodiny) |
| ≥ 40 až < 60 | 600 | 15 (0,25) |
| 1 200 | 25 (0,42) | |
| 1 500 | 30 (0,5) | |
| ≥ 60 až < 100 | 600 | 12 (0,20) |
| 1 500 | 22 (0,36) | |
| 1 800 | 25 (0,42) | |
| ≥ 100 | 600 | 10 (0,17) |
| 1 500 | 15 (0,25) | |
| 1 800 | 17 (0,28) |
a Telesná hmotnosť v čase liečby.
b Zvolenú doplnkovú dávku ravulizumabu pozri v tabuľke 4.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Pacienti s nevyliečenou infekciou spôsobenou baktériou Neisseria meningitidis v čase začatia liečby (pozri časť 4.4).
-
Pacienti, ktorí momentálne nie sú očkovaní proti infekcii spôsobenej baktériou Neisseria meningitidis, pokiaľ počas 2 týždňov po očkovaní neužívajú profylaktickú liečbu príslušnými antibiotikami (pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Závažná meningokoková infekcia
Náchylnosť pacienta na meningokokovú infekciu/sepsu (Neisseria meningitidis) je vzhľadom na mechanizmus účinku pri použití ravulizumabu zvýšená. Môže sa vyskytnúť meningokoková infekcia ktorejkoľvek séroskupiny (pozri časť 4.8). Aby sa znížilo riziko infekcie, všetci pacienti musia byť očkovaní proti meningokokovým infekciám minimálne dva týždne pred začatím liečby ravulizumabom, pokiaľ riziko oneskorenia liečby ravulizumabom neprevažuje nad rizikom rozvinutia meningokokovej infekcie. Pacienti, u ktorých sa liečba ravulizumabom začína v čase kratšom
ako 2 týždne po podaní meningokokovej vakcíny, musia užívať príslušnú profylaktickú antibiotickú liečbu ešte 2 týždne po očkovaní. V prevencii bežných patogénnych meningokokových séroskupín sa odporúčajú vakcíny proti všetkým dostupným séroskupinám vrátane A, C, Y, W135 a B. Pacienti musia byť očkovaní a preočkovaní podľa aktuálnych národných smerníc pre očkovanie. Ak pacient prechádza z liečby ekulizumabom, lekár si má overiť, že očkovanie pacienta proti meningokokovej infekcii je podľa národných smerníc pre očkovanie aktuálne.
Očkovanie nemusí byť na prevenciu meningokokovej infekcie dostatočné. Zvýšená pozornosť sa má venovať oficiálnej smernici o správnom používaní antibakteriálnych látok. U pacientov liečených ravulizumabom a u pacientov liečených inými inhibítormi terminálneho komplementu boli hlásené prípady závažných alebo smrteľných meningokokových infekcií/sepsí. U všetkých pacientov sa musia sledovať včasné prejavy meningokokovej infekcie a sepsy, v prípade podozrenia na infekciu sa majú tieto prejavy okamžite zhodnotiť a liečiť vhodnými antibiotikami. Pacientov je potrebné o týchto prejavoch a príznakoch informovať a zabezpečiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Lekári majú pacientom poskytnúť príručku pre pacienta a kartu pacienta.
Imunizácia
Pred začatím liečby ravulizumabom sa u pacientov odporúča začať imunizáciu podľa aktuálnych smerníc na očkovanie.
Očkovanie môže ďalej aktivovať komplement. Následne sa u pacientov s ochorením sprostredkovaným komplementom môžu zhoršiť prejavy a príznaky ich základného ochorenia. Preto sa po odporúčanom očkovaní majú u pacientov pozorne sledovať príznaky ochorenia.
Pacienti vo veku nižšom ako 18 rokov musia byť očkovaní proti Haemophilus influenzae
a pneumokokovým infekciám a je potrebné presne dodržať národné odporúčania očkovania pre každú vekovú skupinu.
Iné systémové infekcie
Liečba ravulizumabom sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s aktívnymi systémovými infekciami. Ravulizumab blokuje aktiváciu terminálneho komplementu; preto môže byť u pacientov zvýšená náchylnosť na infekcie spôsobené baktériami rodu Neisseria a opuzdrenými baktériami.
Hlásili sa závažné infekcie baktériami rodu Neisseria (inými ako Neisseria meningitidis) vrátane diseminovaných gonokokových infekcií.
Pacientom majú byť poskytnuté informácie z písomnej informácie pre pacienta, aby sa zvýšilo ich povedomie o možných závažných infekciách a ich prejavoch a príznakoch. Lekári majú poučiť pacientov o prevencii gonorey.
Reakcie spojené s infúziou
Podanie ravulizumabu môže spôsobiť systémové reakcie spojené s infúziou a alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8).
V prípade systémovej reakcie spojenej s infúziou a výskytu prejavov kardiovaskulárnej nestability alebo respiračnej tiesne sa má infúzia ravulizumabu prerušiť a majú byť zavedené príslušné podporné opatrenia.
Ukončenie liečby pri PNH
Ak pacienti s PNH ukončia liečbu ravulizumabom, majú sa u nich pozorne sledovať prejavy a príznaky závažnej intravaskulárnej hemolýzy, ktorá sa prejavuje zvýšenými hladinami LDH
(laktátdehydrogenázy), spolu s náhlym poklesom veľkosti PNH klonov alebo hladiny hemoglobínu, alebo znovuobjavením príznakov ako sú únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), závažná nežiaduca cievna udalosť (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia.
Každý pacient, u ktorého sa ukončí liečba ravulizumabom, má byť sledovaný najmenej 16 týždňov, aby sa odhalila hemolýza a iné reakcie. Ak sa po ukončení liečby objavia prejavy a príznaky hemolýzy, vrátane zvýšenej hladiny LDH, zvážte obnovenie liečby ravulizumabom.
Ukončenie liečby pri aHUS
Nie sú dostupné žiadne údaje o ukončení liečby ravulizumabom. V dlhodobej prospektívnej observačnej štúdii viedlo ukončenie liečby inhibítorom C5 komplementu (ekulizumabom)
k 13,5-násobne zvýšenej miere opätovného výskytu TMA a bol preukázaný trend k zníženiu funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v liečbe.
Ak sa musí liečba ravulizumabom u pacientov ukončiť, majú byť priebežne starostlivo sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov TMA. Na predpovedanie alebo prevenciu závažných komplikácií TMA však môže byť sledovanie nedostatočné.
Komplikácie TMA po ukončení liečby možno identifikovať, ak sa pozoruje čokoľvek z nasledovného:
-
minimálne 2 z nasledovných laboratórnych výsledkov pozorovaných súčasne: pokles počtu trombocytov o 25 % alebo vyšší v porovnaní buď s východiskovou hodnotou alebo s najvyšším počtom trombocytov počas liečby ravulizumabom; vzostup sérového kreatinínu o 25 % alebo vyšší v porovnaní buď s východiskovou hodnotou alebo najnižšou hodnotou počas liečby ravulizumabom; alebo vzostup LDH v sére o 25 % alebo vyšší v porovnaní buď
s východiskovou hodnotou alebo najnižšou hodnotou počas liečby ravulizumabom (výsledky sa majú potvrdiť druhým meraním)
alebo
-
akýkoľvek z nasledovných príznakov TMA: zmena duševného stavu alebo záchvaty alebo ďalšie extrarenálne prejavy TMA vrátane kardiovaskulárnych abnormalít, perikarditídy, gastrointestinálnych príznakov/hnačky; alebo trombóza.
Ak sa po ukončení liečby ravulizumabom vyskytnú komplikácie TMA, má sa zvážiť opätovné začatie liečby ravulizumabom, počnúc nasycovacou dávkou a udržiavacou dávkou (pozri časť 4.2).
Ukončenie liečby pri gMG
Vzhľadom na skutočnosť, že gMG je chronické ochorenie, pacienti, ktorí majú prínos z liečby ravulizumabom a ukončia liečbu, majú byť sledovaní z hľadiska príznakov základného ochorenia. Ak sa po ukončení liečby objavia príznaky gMG, zvážte opätovné začatie liečby ravulizumabom.
Ukončenie liečby pri NMOSD
Vzhľadom na skutočnosť, že NMOSD je chronické ochorenie, je u pacientov, ktorí majú prínos
z liečby ravulizumabom a ukončia liečbu, potrebné sledovať príznaky relapsu NMOSD. Ak sa po ukončení liečby vyskytnú príznaky relapsu NMOSD, zvážte opätovné začatie liečby ravulizumabom.
Prechod z liečby ekulizumabom na liečbu ravulizumabom
Pacientom s gMG, ktorí neodpovedajú na liečbu ekulizumabom podľa schváleného režimu dávkovania, sa liečba ravulizumabom neodporúča.
Obsah sodíka
Po nariedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) tento liek obsahuje pri maximálnej dávke 0,18 g sodíka v 72 ml, čo zodpovedá 9,1 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Obsah polysorbátu 80
Tento liek obsahuje 1,5 mg polysorbátu 80 v každej 3 ml injekčnej liekovke a 5,5 mg polysorbátu 80 v každej 11 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,53 mg/kg alebo menej pri maximálnej dávke pre
dospelých pacientov a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 10 kg. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe možného inhibičného účinku ravulizumabu na cytotoxicitu rituximabu, ktorá je závislá od komplementu, môže ravulizumab znižovať očakávané farmakodynamické účinky rituximabu.
Dlhodobá liečba intravenózne podávaným ľudským imunoglobulínom (IVIg) môže zasahovať do mechanizmu recyklácie endozomálneho neonatálneho Fc receptora (FcRn) monoklonálnych protilátok ako je ravulizumab, a tak znižovať sérové koncentrácie ravulizumabu.
Pokyny v prípade súbežnej liečby PE, PP alebo IVIg, pozri časť 4.2.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas 8 mesiacov po liečbe.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ravulizumabu u gravidných žien.
Predklinické štúdie reprodukčnej toxicity s ravulizumabom sa neuskutočnili, pozri časť 5.3. Štúdie reprodukčnej toxicity, ktoré hodnotili účinok blokády C5 na reprodukčný systém, sa uskutočnili na myšiach pomocou myšacej náhradnej molekuly BB5.1.V týchto štúdiách neboli identifikované žiadne reprodukčné toxicity špecifické pre testovaný liek. Je známe, že ľudské imunoglobulíny G (IgG) prechádzajú ľudskou placentárnou bariérou a z toho dôvodu ravulizumab môže potenciálne spôsobiť inhibíciu terminálneho komplementu v krvnom obehu plodu.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Použitie ravulizumabu u gravidných žien sa môže po zhodnotení rizík a prínosov zvážiť. Dojčenie
Nie je známe, či sa ravulizumab vylučuje do ľudského mlieka. Predklinické štúdie reprodukčnej toxicity, ktoré sa vykonali na myšiach s myšacou náhradnou molekulou BB5.1, nepreukázali žiadny nežiaduci vplyv na potomstvo, ktoré konzumovalo mlieko od liečených samíc.
Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Vzhľadom na to, že mnoho liekov a imunoglobulínov sa vylučuje do ľudského mlieka a vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce reakcie u dojčených detí, sa má dojčenie v priebehu liečby ravulizumabom a počas 8 mesiacov po liečbe prerušiť.
Fertilita
Žiadna špecifická, predklinická štúdia fertility s ravulizumabom sa nevykonala.
Predklinické štúdie reprodukčnej toxicity, ktoré sa vykonali na myšiach s myšacou náhradnou molekulou (BB5.1), nepreukázali žiadny nežiaduci vplyv na fertilitu liečených samíc alebo samcov.
Ultomiris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri ravulizumabe sú bolesť hlavy (30,6 %), infekcia horných dýchacích ciest (21,6 %), nazofaryngitída (20,4 %), hnačka (18,7 %), pyrexia (17,7 %), nauzea (15 %), artralgia (14,4 %), bolesť chrbta (13,6 %), únava (13,3 %), bolesť brucha (12,3 %), závrat (10,7 %) a infekcia močových ciest (10,7 %). Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami sú
meningokoková infekcia (0,7 %), ktorá zahŕňa meningokokovú sepsu, meningokokovú meningitídu, meningokokovú encefalitídu, meningokokovú infekciu (pozri časť 4.4) a diseminovaná gonokoková infekcia (0,2 %), ktorá zahŕňa diseminovanú gonokokovú infekciu a gonokokovú infekciu.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
V tabuľke 7 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (SOC, system organ class)
MedDRA a frekvencie s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100
až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní a z obdobia po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Veľmi časté(≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) | Menej časté (≥1/1 000 až< 1/100) |
| Infekcie a nákazy | infekcia močových ciesta, infekcia horných dýchacích ciest,nazofaryngitída | meningokoková infekciab, diseminovaná gonokoková infekciac | |
| Poruchy imunitného systému | hypersenzitivitae | anafylaktická reakciad | |
| Poruchy nervového systému | závrat, bolesť hlavy | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka,nauzea, bolesť brucha | vracanie, dyspepsia | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | urtikária, pruritus, vyrážka | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia, bolesť chrbta | myalgia, svalové kŕče | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia, únava | ochorenie podobné chrípke, zimnica,asténia | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | reakcie spojené s infúziou |
a Infekcia močových ciest je skupinový termín, ktorý zahŕňa preferované termíny: infekcia močových ciest, bakteriálna infekcia močových ciest, enterokoková infekcia močových ciest a infekcia močových ciest spôsobená baktériou Escherichia
b Meningokoková infekcia zahŕňa preferované termíny meningokoková infekcia, meningokoková sepsa, meningokoková meningitída a meningokoková encefalitída
c Diseminovaná gonokoková infekcia zahŕňa preferované termíny diseminovaná gonokoková infekcia a gonokoková infekcia
d Odhadované zo skúseností po uvedení lieku na trh
e Hypersenzitivita je skupinový termín pre preferovaný termín liekovej hypersenzitivity so súvisiacou kauzalitou a preferovaný termín hypersenzitivita
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Meningokoková infekcia/sepsa/encefalitída
Očkovanie znižuje, ale nevylučuje riziko meningokokových infekcií. V klinických skúšaniach sa
v priebehu liečby ravulizumabom u < 1 % pacientov vyskytli závažné meningokokové infekcie; všetci pacienti boli dospelí, mali PNH alebo NMOSD a boli zaočkovaní.
Informácie o prevencii a liečbe pri podozrení na meningokokovú infekciu pozrite v časti 4.4.
U pacientov liečených ravulizumabom sa meningokokové infekcie prejavovali ako meningokoková sepsa a meningokoková encefalitída. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch meningokokovej infekcie a poučiť o nutnosti okamžite vyhľadať lekársku pomoc.
Reakcie spojené s infúziou
V klinických skúšaniach boli reakcie spojené s infúziou časté (≥ 1 %). Tieto udalosti, ktoré boli mierne až stredne závažné a prechodné, zahŕňali bolesť chrbta, bolesť brucha, svalové kŕče, pokles krvného tlaku, zvýšenie krvného tlaku, stuhnutosť (rigor), nepríjemné pocity v končatinách, precitlivenosť (alergickú reakciu), dysgeúziu (nepríjemnú chuť) a ospalosť. Tieto reakcie neviedli k potrebe ukončenia liečby ravulizumabom.
Imunogenicita
V štúdiách s dospelými pacientmi s PNH (n = 475), v štúdii s pediatrickými pacientmi s PNH (n = 13), v štúdiách s aHUS (n = 89), v štúdii s gMG (n = 86) a v štúdii s NMOSD (n = 58), sa pri liečbe ravulizumabom hlásili iba 2 (0,3 %) prípady rozvoja protilátok proti lieku vyvolaných liečbou
(1 dospelý pacient s PNH a 1 dospelý pacient s aHUS). Výskyt protilátok proti lieku bol prechodný, s nízkym titrom a nekoreloval s klinickou odpoveďou ani s nežiaducimi udalosťami.
Pediatrická populácia
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH)
U pediatrických pacientov s PNH (n = 13, vo veku 9 až 17 rokov) zaradených do pediatrickej štúdie s PNH (ALXN1210-PNH-304) sa bezpečnostný profil zdal podobný profilu, ktorý sa pozoroval
u dospelých pacientov s PNH. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými u pediatrických pacientov s PNH boli bolesť brucha, nauzea, nazofaryngitída a bolesť hlavy, ktoré sa vyskytli u 3 pacientov (23,1 %).
Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS)
U pediatrických pacientov s preukázaným aHUS (n = 34, vo veku od 10 mesiacov do menej ako 18 rokov) zaradených v štúdii ALXN1210-aHUS-312 sa bezpečnostný profil ravulizumabu javil
podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých pacientov s preukázaným aHUS. Bezpečnostné profily u pediatrických podskupín v rôznom veku sa javia podobne. Údaje o bezpečnosti u pacientov vo veku menej ako 2 roky sú obmedzené na údaje od 4 pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami
(> 20 %) hlásenými u pediatrických pacientov boli pyrexia, vracanie, hnačka, bolesť hlavy, nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest a bolesť brucha.
Generalizovaná myasténia gravis (gMG)
Ravulizumab sa neskúmal u pediatrických pacientov s gMG.
Spektrum ochorení neuromyelitis optica (NMOSD)
Ravulizumab sa neskúmal u pediatrických pacientov s NMOSD. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Ultomiris 11 ml/1100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04A J02 Mechanizmus účinku
Ravulizumab je monoklonálna protilátka IgG2/4K, ktorá sa špecificky viaže na proteín komplementu C5, čím inhibuje jeho štiepenie na C5a (prozápalový anafylatoxín) a C5b (iniciačná subjednotka membránolytického komplexu [MAC alebo C5b-9]) a zabraňuje vzniku C5b-9. Ravulizumab zachováva počiatočné komponenty aktivácie komplementu, ktoré sú nutné pre opsonizáciu mikroorganizmov a klírens imunitných komplexov.
Farmakodynamické účinky
Po liečbe ravulizumabom sa u dospelých a pediatrických pacientov s PNH v štúdiách 3. fázy, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu, aj u pacientov s PNH predtým liečených ekulizumabom, na konci prvej infúzie pozorovala okamžitá, kompletná a trvalá inhibícia voľného C5 v sére (koncentrácia < 0,5 µg/ml), ktorá u všetkých pacientov pretrvávala počas celého obdobia liečby
v dĺžke 26 týždňov. Okamžitá a úplná inhibícia voľného C5 v sére sa pozorovala aj na konci prvej infúzie a počas primárneho obdobia liečby u dospelých a pediatrických pacientov s aHUS,
u dospelých pacientov s gMG a u dospelých pacientov s NMOSD.
Rozsah a trvanie farmakodynamickej odpovede u pacientov s PNH, aHUS, gMG alebo NMOSD boli závislé od expozície ravulizumabu. Hladiny voľného C5 nižšie ako 0,5 µg/ml korelovali s maximálnou kontrolou intravaskulárnej hemolýzy a kompletnou inhibíciou terminálneho komplementu. Pri gMG vedie aktivácia terminálneho komplementu k ukladaniu MAC na neuromuskulárnom spojení
a k poruche neuromuskulárneho prenosu. Aktivácia terminálneho komplementu pri NMOSD vedie k tvorbe MAC a k zápalu závislému od C5, k nekróze astrocytov a poškodeniu okolitých gliových buniek a neurónov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH)
Bezpečnosť a účinnosť ravulizumabu u dospelých pacientov s PNH sa hodnotili v dvoch otvorených, randomizovaných, aktívne kontrolovaných skúšaniach 3. fázy:
-
štúdia s dospelými pacientmi s PNH, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu,
-
štúdia s dospelými pacientmi s PNH predtým liečenými ekulizumabom, ktorí boli v klinicky stabilizovanom stave po liečbe ekulizumabom počas minimálne predchádzajúcich 6 mesiacov.
Ravulizumab sa podával podľa odporúčaného dávkovania opísaného v časti 4.2 (4 infúzie ravulizumabu počas 26 týždňov), zatiaľ čo ekulizumab sa podával podľa schváleného dávkovacieho režimu 600 mg ekulizumabu každý týždeň počas prvých 4 týždňov a 900 mg každé 2 týždne
(15 infúzií počas 26 týždňov).
Pacienti boli očkovaní proti meningokokovej infekcii pred alebo v čase začatia liečby ravulizumabom alebo ekulizumabom, alebo dostávali profylaktickú liečbu vhodnými antibiotikami počas 2 týždňov po očkovaní.
V žiadnej štúdii 3. fázy sa nevyskytli významné rozdiely v demografickej alebo vstupnej charakteristike medzi skupinami liečenými ravulizumabom a ekulizumabom. Anamnéza transfúzií
počas 12 mesiacov bola v štúdiách 3. fázy podobná v skupinách s liečbou ravulizumabom a ekulizumabom.
Štúdia s dospelými pacientmi s PNH, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu (ALXN1210-PNH-301)
Štúdia s pacientmi, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia 3. fázy, s dĺžkou trvania 26 týždňov a zahŕňala
246 pacientov, ktorí sa pred vstupom do štúdie neliečili inhibítorom komplementu a potom nasledovalo dlhodobé obdobie predĺženia, počas ktorého bol všetkým pacientom podávaný ravulizumab. Spôsobilosť pacientov na vstup do tohto skúšania boli dôkaz vysokej aktivity ochorenia, definovaný hladinou LDH ≥ 1,5 × horná hranica normy (ULN, upper limit of normal) počas skríningového vyšetrenia, spolu s prítomnosťou 1 alebo viacerých z nasledovných prejavov
alebo príznakov súvisiacich s PNH v priebehu 3 mesiacov skríningového vyšetrenia: únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), anémia (hladina hemoglobínu < 10 g/dl), závažná nežiaduca cievna udalosť v anamnéze (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia, alebo transfúzie koncentrátu červených krviniek (pRBC, packed red-blood cell)
v anamnéze z dôvodu PNH.
U viac ako 80 % pacientov v oboch liečených skupinách bola anamnéza transfúzie v období 12 mesiacov pred vstupom do štúdie. U väčšiny populácie v štúdii bez predchádzajúcej liečby
inhibítorom komplementu bola pri vstupe prítomná výrazná hemolýza; 86,2 % zaradených pacientov malo zvýšené hladiny LDH ≥ 3 × ULN, čo je priamym meradlom intravaskulárnej hemolýzy pri PNH.
V tabuľke 8 sú uvedené vstupné charakteristiky pacientov s PNH zaradených do štúdie
bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu, pričom medzi liečebnými skupinami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely.
Tabuľka 8: Vstupná charakteristika v štúdii bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu
| Parameter | Štatistiky | Ravulizumab (n = 125) | Ekulizumab (n = 121) |
| Vek (v rokoch) v čase diagnózy PNH | Priemer | 37,9 (14,90) | 39,6 (16,65) |
| (SD) | |||
| Medián | 34,0 | 36,5 | |
| Min., max. | 15; 81 | 13; 82 | |
| Vek (v rokoch) v čase prvej infúzie | Priemer | 44,8 (15,16) | 46,2 (16,24) |
| v štúdii | (SD) | ||
| Medián | 43,0 | 45,0 | |
| Min., max. | 18; 83 | 18; 86 | |
| Pohlavie (n, %) | Muži | 65 (52,0) | 69 (57,0) |
| Ženy | 60 (48,0) | 52 (43,0) | |
| Hladiny LDH pred liečbou | Priemer (SD) | 1 633,5 (778,75) | 1 578,3 (727,06) |
| Medián | 1 513,5 | 1 445,0 | |
| Počet pacientov s transfúziou koncentrátu červených krviniek (pRBC) v období 12 mesiacov pred prvou dávkou | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) |
| Jednotky transfúzií pRBC v období 12 mesiacov pred prvou dávkou | Celkovo | 925 | 861 |
| Priemer(SD) | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) | |
| Medián | 6,0 | 6,0 | |
| Celková veľkosť PNH klonov RBC | Medián | 33,6 | 34,2 |
| Celková veľkosť PNH klonov granulocytov | Medián | 93,8 | 92,4 |
| Parameter | Štatistiky | Ravulizumab (n = 125) | Ekulizumab (n = 121) |
| Pacienti s akýmkoľvek prejavoma PNH pred podpísaním informovanéhosúhlasu | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) |
| Anémia | 103 (82,4) | 105 (86,8) | |
| Hematúria alebo hemoglobinúria | 81 (64,8) | 75 (62,0) | |
| Aplastická anémia | 41 (32,8) | 38 (31,4) | |
| Zlyhanie obličiek | 19 (15,2) | 11 (9,1) | |
| Myelodysplastický syndróm | 7 (5,6) | 6 (5,0) | |
| Komplikácie v gravidite | 3 (2,4) | 4 (3,3) | |
| Inéb | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
a Na základe anamnézy
b „Iné“, ktoré boli špecifikované vo formulári hlásenia prípadu zahŕňajúce trombocytopéniu, chronické ochorenie obličiek a pancytopéniu, ako aj mnoho ďalších ochorení.
Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli možnosť nepodania transfúzie a hemolýza stanovená priamo ako normalizácia hladín LDH (hladiny LDH ≤ 1 × ULN; ULN pre LDH je 246 U/l). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali percentuálnu zmenu od vstupných hladín LDH, zmenu kvality života (FACIT škála únavy), podiel pacientov s opätovným výskytom hemolýzy
a podiel pacientov so stabilizovanou hladinou hemoglobínu.
Ravulizumab bol neinferiórny v porovnaní s ekulizumabom v oboch spoločných primárnych koncových ukazovateľoch, možnosti nepodania transfúzie pRBC podľa pravidiel špecifikovaných protokolom, a normalizácii hladiny LDH v období od 29. dňa do 183. dňa, a vo všetkých 4 kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch (Obrázok 1).
Obrázok 1: Analýza spoločných primárnych a sekundárnych koncových
ukazovateľov - kompletný súbor analýzy (štúdia bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu)
| Ravulizumab (n = 125) | Ekulizumab (n = 121) | Rozdiel (95 % CI) | |||
| Možnosť nepodať transfúziu (%) | 73,6 | 66,1 | 6,8 (-4,7; 18,1) | ||
| Normalizácia hladiny LDH | Mierapravdepodobnosti (95 % CI) | ||||
| (Miera pravdepodobnosti) | 53,6 | 49,4 | 1,19 (0,80; 1,77) | ||
| Rozdiel (95 % CI) | |||||
| Zmena hladiny LDH od vstupnej hodnoty (%) | -76,8 | -76,0 | 0,8 (-3,6; 5,2) | ||
| Zmena vo FACIT škále únavy | 7,1 | 6,4 | 0,7 (-1,2; 2,6) | ||
| Opätovný výskyt hemolýzy (%) | 4,0 | 10,7 | 6,7 (-0,2; 14,2) | ||
| Stabilizácia hladiny hemoglobínu (%) | 68,0 | 64,5 | 2,9 (-8,8; 14,6) | ||
| Lepšie hodnotený ekulizumab | Lepšie hodnotený ravulizumab | ||||
Poznámka: Čierny trojuholník označuje hranicu neinferiority a sivá bodka označuje bodový odhad. Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spoľahlivosti; FACIT = funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia.
Záverečná analýza účinnosti štúdie zahŕňala všetkých pacientov, ktorí boli niekedy liečení ravulizumabom (n = 244) a medián trvania liečby bol 1 423 dní. Záverečná analýza potvrdila, že odpovede na liečbu ravulizumabom pozorované počas primárneho hodnotiaceho obdobia sa udržali počas celého trvania štúdie.
Štúdia s dospelými pacientmi s PNH predtým liečenými ekulizumabom (ALXN1210-PNH-302)
Štúdia s pacientmi predtým liečenými ekulizumabom bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia 3. fázy, s dĺžkou trvania 26 týždňov a zahŕňala 195 pacientov s PNH, ktorí boli po liečbe ekulizumabom minimálne 6 mesiacov v klinicky stabilizovanom stave
(LDH ≤ 1,5 × ULN) a potom nasledovalo dlhodobé obdobie predĺženia, počas ktorého bol všetkým pacientom podávaný ravulizumab.
Anamnéza PNH bola v skupinách liečených ravulizumabom a ekulizumabom podobná. Anamnéza transfúzií počas12 mesiacov bola v skupinách liečených ravulizumabom a ekulizumabom podobná a viac ako 87 % pacientov v oboch liečených skupinách nedostalo transfúziu počas 12 mesiacov po
vstupe do štúdie. Priemerná veľkosť PNH klonov RBC bola 60,05 %, priemerná veľkosť PNH klonov granulocytov bola 83,30 % a celková priemerná veľkosť PNH klonov monocytov bola 85,86 %.
V tabuľke 9 sú zobrazené vstupné charakteristiky pacientov s PNH predtým liečených ekulizumabom zaradených do štúdie, pričom medzi liečebnými skupinami sa nepozorovali žiadne evidentné klinicky významné rozdiely.
Tabuľka 9: Vstupné charakteristiky v štúdii s pacientmi predtým liečenými ekulizumabom
| Parameter | Štatistiky | Ravulizumab (n = 97) | Ekulizumab (n = 98) |
| Vek (v rokoch) v čase diagnózy PNH | Priemer (SD) Medián Min., max. | 34,1 (14,41)32,06; 73 | 36,8 (14,14)35,011; 74 |
| Vek (v rokoch) v čase prvej infúzie v štúdii | Priemer (SD)Medián Min., max. | 46,6 (14,41)45,018; 79 | 48,8 (13,97)49,023; 77 |
| Pohlavie (n, %) | Muži Ženy | 50 (51,5)47 (48,5) | 48 (49,0)50 (51,0) |
| Hladiny LDH pred liečbou | Priemer (SD) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) |
| Medián | 224,0 | 234,0 | |
| Počet pacientov s transfúziou pRBC/kompletnej krvi v priebehu12 mesiacov pred prvou dávkou | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) |
| Jednotky transfúzií pRBC/kompletnej krvi v priebehu12 mesiacov pred prvou dávkou | Celkovo | 103 | 50 |
| Priemer (SD) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) | |
| Medián | 4,0 | 2,5 | |
| Pacienti s akýmikoľvek prejavmi PNH a pred podpísaním informovaného súhlasu | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) |
| Anémia | 64 (66,0) | 67 (68,4) | |
| Hematúria alebo hemoglobinúria | 47 (48,5) | 48 (49,0) | |
| Aplastická anémia | 34 (35,1) | 39 (39,8) | |
| Zlyhanie obličiek | 11 (11,3) | 7 (7,1) | |
| Myelodysplastický syndróm | 3 (3,1) | 6 (6,1) | |
| Komplikácie v gravidite | 4 (4,1) | 9 (9,2) | |
| Inéb | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
a Na základe anamnézy
b Kategória „Iné“ zahŕňala neutropéniu, dysfunkciu obličiek a trombocytopéniu, ako aj mnoho ďalších ochorení.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola hemolýza, hodnotená ako percentuálna zmena od vstupnej hladiny LDH. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov s opätovným výskytom hemolýzy, zmenu kvality života (FACIT škála únavy), možnosť nepodať transfúziu (TA, transfusion avoidance) a podiel pacientov so stabilizovanou hladinou hemoglobínu.
Ravulizumab bol neinferiórny v porovnaní s ekulizumabom pre primárny koncový ukazovateľ, percentuálnu zmenu od vstupnej hladiny LDH do 183. dňa, vo všetkých 4 kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch (Obrázok 2).
Obrázok 2: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov - kompletný súbor analýzy (štúdia s pacientmi predtým liečenými ekulizumabom)
| Ravulizumab (n = 97) | Ekulizumab (n = 98) | Rozdiel (95 % CI) | |||
| Zmena od vstupnej hladiny LDH (%) | -0,8 | 8,4 | 9,2 (-0,4; 18,8) | ||
| Opätovný výskyt hemolýzy (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9; 19,0) | ||
| Zmena vo FACIT škále únavy | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2; 3,2) | ||
| Možnosť nepodať transfúziu (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3; 15,7) | ||
| Stabilizácia hladiny hemoglobínu (%) | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4; 13,3) | ||
| Zvýhodňuje ekulizumab | Zvýhodňuje ravulizumab | ||||
Poznámka: Čierny trojuholník označuje hranicu neinferiority a sivá bodka označuje bodový odhad. Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spoľahlivosti
Záverečná analýza účinnosti štúdie zahŕňala všetkých pacientov, ktorí boli kedykoľvek liečení ravulizumabom (n=192) a medián dĺžky ich liečby bol 968 dní. Záverečná analýza potvrdila, že odpovede na liečbu ravulizumabom pozorované počas primárneho hodnotiaceho obdobia sa udržali počas celého trvania štúdie.
Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS)
Štúdia s dospelými pacientmi s aHUS (ALXN1210-aHUS-311)
Štúdia s dospelými pacientmi bola multicentrická štúdia 3. fázy s jednou skupinou, vykonaná s pacientmi s dokumentovaným aHUS, ktorí sa pred vstupom do štúdie neliečili inhibítorom
komplementu a mali preukázanú trombotickú angiopatiu (TMA). Štúdia pozostávala z obdobia úvodného hodnotenia v trvaní 26 týždňov a pacientom potom bolo umožnené vstúpiť do predĺženého obdobia až do 4,5 rokov.
Celkovo bolo zaradených 58 pacientov s dokumentovaným aHUS. Na základe vylučovacích kritérií neboli zaradení pacienti s prítomným TMA, v dôsledku deficitu dezintegrínu a metaloproteinázy
s motívom trombospondínu typu 1 – člen 13 (ADAMTS13), hemolyticko-uremickým syndrómom súvisiacim so shiga-toxínom Escherichie coli (Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome, STEC HUS) a genetickou poruchou metabolizmu kobalamínu C. Dvaja pacienti boli vylúčení zo súboru celkovej analýzy z dôvodu potvrdenej diagnózy STEC HUS. Deväťdesiattri percent pacientov malo extrarenálne prejavy (kardiovaskulárne, pľúcne, z centrálneho nervového systému, gastrointestinálne, kožné, kostrovosvalové) alebo príznaky aHUS pri vstupe do štúdie.
Tabuľka 10 poskytuje demografické a vstupné charakteristiky 56 dospelých pacientov zaradených do štúdie ALXN1210-aHUS-311, z ktorých sa vytvoril súbor celkovej analýzy.
Tabuľka 10: Vstupné charakteristiky v štúdii s dospelými
| Parameter | Štatistika | Ravulizumab (n = 56) |
| Vek (roky) v čase prvej infúzie | Priemer (SD) Min, max | 42,2 (14,98)19,5; 76,6 |
| Pohlavie Mužské | n (%) | 19 (33,9) |
| Rasa a Ázijská KaukazskáNeznáma/iná | n (%) | 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) |
| Transplantácia v anamnéze | n (%) | 8 (14,3) |
| Trombocyty (109/l) v krvi | nMedián (min, max) | 5695,25 (18; 473) |
| Hemoglobín (g/l) v krvi | nMedián (min, max) | 5685,00 (60,5; 140) |
| LDH (U/l) v sére | nMedián (min, max) | 56508,00 (229,5; 3249) |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | n (%)Medián (min, max) | 5510,00 (4; 80) |
| Dialyzovaní pacienti | N (%) | 29 (51,8) |
| Pacientky po pôrode | N (%) | 8 (14,3) |
Poznámka: Percentá sú založené na celkovom počte pacientov
Skratky: eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola kompletná odpoveď TMA počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia, preukázaná normalizáciou hematologických parametrov (počet trombocytov
≥ 150 × 109/l a LDH ≤ 246 U/l) a ≥ 25 % zlepšením hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovej hodnote. Kritéria kompletnej odpovede TMA sa museli u pacientov dosiahnuť v 2 oddelených hodnoteniach, s odstupom najmenej 4 týždňov a v akomkoľvek meraní medzitým.
Kompletná odpoveď TMA sa pozorovala u 30 z 56 pacientov (53,6 %) počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia, ako je uvedené v tabuľke 11.
Tabuľka 11: Kompletná odpoveď TMA a zložky analýzy kompletnej odpovede TMA pre 26-týždňové obdobie úvodného hodnotenia (ALXN1210-aHUS-311)
| Celkovo | Odpovedajúci na liečbu | ||
| n | Podiel (95% CI)a | ||
| Kompletná odpoveď TMA | 56 | 30 | 0,536 (0,396; 0,675) |
| Zložky kompletnej odpovede TMA | |||
| Normalizácia počtu trombocytov | 56 | 47 | 0,839 (0,734; 0,944) |
| Normalizácia LDH | 56 | 43 | 0,768 (0,648; 0,887) |
| Zlepšenie kreatinínu v sére o ≥ 25 % od východiskovej hodnoty | 56 | 33 | 0,589 (0,452; 0,727) |
| Hematologická normalizácia | 56 | 41 | 0,732 (0,607; 0,857) |
a 95% interval spoľahlivosti (CI) pre podiel bol založený na metóde asymptotickej Gaussovskej aproximácie s korekciou kontinuity.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.
Kompletná odpoveď TMA sa zaznamenala u ďalších šiestich pacientov počas obdobia predĺženia na 169., 302., 401., 407., 1 247. a 1 359. deň s výsledkom kompletnej odpovede TMA do konca štúdie celkovo u 36 z 56 pacientov (64,3 %; 95 % CI: 50,8 %, 77,7 %). Odpoveď v jednotlivých zložkách sa zvýšila na 48 pacientov (85,7 %; 95 % CI: 75,7 %, 95,8 %) v normalizácii počtu trombocytov, na
49 pacientov (87,5 %; 95 % CI: 77,9 %, 97,1 %) v normalizácii LDH a na 37 pacientov (66,1 %; 95 % CI: 52,8 %, 79,4 %) v zlepšenej funkcii obličiek.
Medián času do kompletnej odpovede TMA bol 86 dní (7 až 1 359 dní). Po začatí liečby ravulizumabom sa pozoroval rýchly vzostup priemerného počtu trombocytov, z východiskovej hodnoty 118,52 × 109/l na 243,54 × 109/l na 8. deň a so zotrvaním hodnoty nad 227 × 109/l pri všetkých nasledujúcich návštevách obdobia úvodného hodnotenia (26 týždňov). Podobne od východiskovej hodnoty klesla počas prvých 2 mesiacov liečby priemerná hodnota LDH a udržovala sa počas trvania obdobia úvodného hodnotenia (26 týždňov).
U viac ako dvoch tretín populácie pacientov, ktorí mali na začiatku štúdie chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease, CKD) stupňa 4 alebo 5, sa stav CKD do 743. dňa zlepšil o 1 stupeň alebo viac. Zlepšenie funkcie obličiek na základe merania eGFR bolo až do konca štúdie stabilné.
Počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia sa stav chronického obličkového ochorenia po dosiahnutí kompletnej odpovede TMA u mnohých pacientov (19/30) zlepšoval.
Z 27 pacientov, ktorí pri vstupe do štúdie nepotrebovali dialýzu, zostalo 19 pacientov bez dialýzy počas celého obdobia štúdie a 8 pacientov nastúpilo dialýzu počas štúdie, pričom 2 z týchto pacientov ukončili dialýzu počas štúdie. Jeden z pacientov, ktorý prerušil dialýzu počas obdobia predĺženia štúdie, potom znovu nastúpil dialýzu a pokračoval v nej až do konca štúdie.
Tabuľka 12: Sekundárne výsledky účinnosti pre 26-týždňové obdobie úvodného hodnotenia štúdie ALXN1210-aHUS-311
| Parametre | Štúdia ALXN1210-aHUS-311 (n = 56) | |
| Hematologické parametre TMA, | Pozorovaná hodnota (n = 48) | Zmena od východiskovej |
| 183. deň | hodnoty (n = 48) | |
| Trombocyty(109/l) v krvi | 237,96 (73, 528) | 114,79 (105, 568) |
| Priemer (SD) | 232,00 | 125,00 |
| Medián | ||
| LDH (U/l) sérum | 194,6 (58, 099) | -519,83 (572, 467) |
| Priemer (SD) | 176,50 | -310,75 |
| Medián | ||
| Vzostup hemoglobínu o ≥ 20 g/l od | ||
| východiskovej hodnoty, s výsledkom | ||
| potvrdeným počas obdobia úvodného | ||
| hodnotenian/m | 40/56 | |
| podiel (95 % CI)** | 0,714 (0,587; 0,842) | |
| Posun stavu CKD od východiskovej hodnoty, 183. deňZlepšenéa n/mPodiel (95 % CI)* Zhoršenébn/mPodiel (95 % CI)* | 32/47 | |
| 0,681 (0,529; 0,809) | ||
| 2/13 | ||
| 0,154 (0,019; 0,454) | ||
| eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. deň | Pozorovaná hodnota (n = 48) | Zmena od východiskovej |
| hodnoty (n = 47) | ||
| Priemer (SD) | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) |
| Medián | 40,00 | 29,00 |
Poznámka: n: počet pacientov s dostupnými údajmi na špecifické hodnotenie pri návšteve na 183. deň. m: počet pacientov spĺňajúcich špecifické kritérium. Stav chronického obličkového ochorenia (chronic kidney disease, CKD) je klasifikovaný na základe stavu chronického obličkového ochorenia Národnej obličkovej nadácie. Stav 5 sa považuje za najhoršiu kategóriu, zatiaľ čo stav 1 sa považuje za najlepšiu kategóriu. Východisková hodnota je odvodená na základe posledného dostupného eGFR pred začatím liečby.
Zlepšené/Zhoršené: porovnanie s východiskovým stavom CKD. *95 % interval spoľahlivosti (95 % CIs) je na základe presných limitov spoľahlivosti s použitím metódy Clopper-Pearson. aVylučuje tých, ktorí majú stav 1 CKD pri vstupe do štúdie, pretože sa nemôže zlepšiť. bVylučuje pacientov so stavom 5 pri vstupe do štúdie, pretože nemôže dôjsť k zhoršeniu.
Skratky: eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.
Záverečná analýza účinnosti štúdie u všetkých pacientov liečených ravulizumabom počas mediánu trvania liečby 130,36 týždňa potvrdila, že odpovede na liečbu ravulizumabom pozorované počas obdobia úvodného hodnotenia sa udržali počas celého trvania štúdie.
Generalizovaná myasténia gravis (gMG) Štúdia s dospelými pacientmi s gMG
Účinnosť a bezpečnosť ravulizumabu u dospelých pacientov s gMG sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy 3 (ALXN1210-MG-306).
Pacienti, ktorí sa zapojili do tejto štúdie, mohli následne vstúpiť do otvoreného obdobia predĺženia, počas ktorého sa všetkým pacientom podával ravulizumab.
Pacienti s gMG (diagnostikovanou minimálne 6 mesiacov) s pozitívnym sérologickým testom na protilátky proti acetylcholínovému receptoru (AChR), klinickou klasifikáciou MGFA triedy II až IV a pretrvávajúcou symptomatológiou preukázanou celkovým skóre škály denných aktivít pri myasténii
gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 boli randomizovaní na podávanie ravulizumabu (n = 86) alebo placeba (n = 89). Pacienti podstupujúci imunosupresívnu liečbu (kortikosteroidy, azatioprín, cyklofosfamid, cyklosporín, metotrexát, mykofenolát mofetil alebo takrolimus) mohli v liečbe pokračovať počas celého trvania štúdie. Okrem toho bola povolená záchranná terapia (vrátane vysokých dávok kortikosteroidov, PE/PP alebo IVIg), ak u pacienta došlo ku klinickému zhoršeniu podľa stanovenia v protokole štúdie.
Celkovo 162 (92,6 %) pacientov ukončilo 26-týždňové randomizované kontrolované obdobie štúdie ALXN1210-MG-306. Východiskové charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 13. Väčšina
(97 %) pacientov zaradených do štúdie sa v posledných dvoch rokoch pred zaradením do štúdie liečila aspoň jednou imunomodulačnou terapiou vrátane imunosupresívnej terapie, PE/PP alebo IVIg.
Tabuľka 13: Východiskové charakteristiky ochorenia v štúdii ALXN1210-MG-306
| Parameter | Štatistiky | Placebo (n = 89) | Ravulizumab (n = 86) |
| Pohlavie Mužské Ženské | n (%) | 44 (49,4)45 (50,6) | 42 (48,8)44 (51,2) |
| Vek v čase prvej dávky skúmaného lieku (roky) | Priemer (SD) (min, max) | 53,3 (16,05)(20; 82) | 58,0 (13,82)(19; 79) |
| Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov) pri vstupu do štúdie | n (%) | 24 (27,0) | 30 (34,9) |
| Dĺžka MG od stanovenia diagnózy (roky) | Priemer (SD)(min, max) Medián | 10,0 (8,90)(0,5; 36,1)7,6 | 9,8 (9,68)(0,5; 39,5)5,7 |
| Východiskové skóre MG-ADL | Priemer (SD) (min, max) Medián | 8,9 (2,30)(6,0; 15,0)9,0 | 9,1 (2,62)(6,0; 24,0)9,0 |
| Východiskové skóre QMG | Priemer (SD) (min, max) Medián | 14,5 (5,26)(2,0; 27,0)14,0 | 14,8 (5,21)(6,0; 39,0)15,0 |
| Východisková klasifikácia podľa MGFATrieda II (mierna slabosť)Trieda III (stredne ťažká slabosť) Trieda IV (veľmi ťažká slabosť) | n (%) | 39 (44)45 (51)5 (6) | 39 (45)41 (48)6 (7) |
| Akákoľvek predchádzajúca intubáciav období od stanovenia diagnózy (trieda V podľa MGFA) | n (%) | 9 (10,1) | 8 (9,3) |
| Počet pacientov s predchádzajúcou krízou MG od stanovenia diagnózya | n (%) | 17 (19,1) | 21 (24,4) |
| Parameter | Štatistiky | Placebo (n = 89) | Ravulizumab (n = 86) |
| Počet stabilných imunosupresívnych terapiíb na začiatku štúdie01≥ 2 | n (%) | 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) | 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) |
a Informácie o predchádzajúcich krízach MG sa zhromaždili ako súčasť anamnézy a nehodnotili sa podľa definície v klinickom protokole.
b Imunosupresívna liečba zahŕňa kortikosteroidy, azatioprín, cyklofosfamid, cyklosporín, metotrexát, mykofenolát mofetil alebo takrolimus.
Skratky: max = maximum; min = minimum; MG = myasténia gravis; MG-ADL = škála denných aktivít pri myasténii gravis; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = kvantitatívna myasténia gravis; SD = smerodajná odchýlka (standard deviation)
Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena celkového skóre MG-ADL od východiskovej hodnoty do 26. týždňa.
Sekundárne koncové ukazovatele, ktoré hodnotili aj zmeny od východiskovej hodnoty do 26. týždňa, zahŕňali zmenu v celkovom skóre kvantitatívnej myasténie gravis (QMG), podiel pacientov so zlepšením o minimálne 5 bodov a 3 body v celkovom skóre QMG a MG-ADL, v uvedenom poradí, ako aj zmeny v hodnotení kvality života.
Ravulizumab preukázal štatisticky významnú zmenu celkového skóre MG ADL v porovnaní
s placebom. Výsledky primárneho a sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 14.
Tabuľka 14: Analýza primárneho a sekundárnych koncových ukazovateľov
| Výsledky účinnostiv 26. týždni | Placebo (n = 89)LS priemer (SEM) | Ravulizumab (n = 86)LS priemer (SEM) | Štatistický údaj na porovnanie | Účinok liečby (95% CI) | p-hodnota (použitie opakovaných meraní so zmiešanýmúčinkom) |
| MG-ADL | -1,4 (0,37) | -3,1 (0,38) | Rozdielv zmene odvýchodiskovej hodnoty | -1,6 (-2,6; -0,7) | 0,0009 |
| QMG | -0,8 (0,45) | -2,8 (0,46) | Rozdielv zmene od východiskovej hodnoty | -2,0 (-3,2; -0,8) | 0,0009 |
| MG-QoL15r | -1,6 (0,70) | -3,3 (0,71) | Rozdielv zmene od východiskovejhodnoty | -1,7 (-3,4; 0,1) | 0,0636 |
| Neuro-QoL-únava | -4,8 (1,87) | -7,0 (1,92) | Rozdielv zmene od východiskovej hodnoty | -2,2 (-6,9; 2,6) | 0,3734 a |
a Koncový ukazovateľ sa formálne netestoval na štatistickú významnosť; je uvedená nominálna p-hodnota.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; LS = metóda najmenších štvorcov; MG-ADL = škála denných aktivít pri myasténii gravis; MG-QoL15r = revidovaná 15-položková škála kvality života pri myasténii gravis; Neuro-QoL-únava = kvalita života spojená s neurologickou únavou; QMG = kvantitatívna myasténia gravis; SEM = štandardná chyba priemeru.
V štúdii ALXN1210-MG-306 bol klinický pacient reagujúci na liečbu podľa celkového skóre MG-ADL definovaný ako pacient, ktorý dosiahol zlepšenie minimálne v 3 bodoch. Podiel klinických pacientov reagujúci na liečbu v 26. týždni bol 56,7 % pri ravulizumabe v porovnaní s 34,1 % pri placebe (nominálna p-hodnota = 0,0049). Klinický pacient reagujúci na liečbu podľa celkového skóre QMG bol definovaný ako pacient, ktorý dosiahol zlepšenia minimálne v 5 bodoch. Podiel klinických
pacientov reagujúci na liečbu v 26. týždni bol 30,0 % pri ravulizumabe v porovnaní s 11,3 % pri placebe (p-hodnota = 0,0052).
V tabuľke 15 je uvedený prehľad pacientov s klinickým zhoršením a pacientov, ktorých stav si vyžadoval záchrannú liečbu počas 26-týždňového randomizovaného kontrolovaného obdobia.
Tabuľka 15: Klinické zhoršenie a záchranná liečba
| Premenná | Štatistika | Placebo (n = 89) | Ravulizumab (n = 86) |
| Celkový počet pacientov s klinickým zhoršením | n (%) | 15 (16,9) | 8 (9,3) |
| Celkový počet pacientov, ktorých stav si vyžadoval záchrannú liečbua | n (%) | 14 (15,7) | 8 (9,3) |
a Záchranná liečba zahŕňala vysoké dávky kortikosteroidu, výmenu plazmy/plazmaferézu alebo intravenózne podávanie imunoglobulínu.
U pacientov, ktorým sa pôvodne podával Ultomiris počas randomizovaného kontrolovaného obdobia a ktorým sa naďalej podával Ultomiris počas maximálne 164 týždňov otvoreného obdobia predĺženia, sa účinok liečby naďalej udržal (obrázok 3). U pacientov, ktorým sa počas 26-týždňového randomizovaného kontrolovaného obdobia pôvodne podávalo placebo a ktorí začali liečbu Ultomirisom počas otvoreného predĺženia, sa počas mediánu trvania liečby približne 2 roky pozorovala rýchla a pretrvávajúca odpoveď na liečbu vo všetkých koncových ukazovateľoch vrátane MG-ADL a QMG (obrázok 3).
Obrázok 3: Zmena do 164. týždňa oproti východiskovej hodnote randomizovaného kontrolovaného obdobia v celkovom skóre MG-ADL (A) a celkovom skóre QMG
Randomizované kontrolované obdobie Otvorené obdobie predĺženia Týždne- Ravulizumab k ravulizumabu - Placebo k ravulizumabu
Zmena v celkovom skóre MG-ADL oproti východiskovej hodnote Zmena v celkovom skóre QMG oproti východiskovej hodnote(B) (priemer a 95 % CI)
Poznámka: Hodnoty pre randomizované kontrolované obdobie vychádzajú z údajov od 175 pacientov. Hodnoty pre otvorené obdobie predĺženia štúdie vychádzajú z údajov od 161 pacientov.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; MG-ADL = škála denných aktivít pri myasténii gravis; QMG = kvantitatívna myasténia gravis
Počas otvoreného predĺženia štúdie mali lekári možnosť upraviť imunosupresívnu terapiu. Na konci otvoreného obdobia predĺženia štúdie (medián trvania liečby Ultomirisom bol počas randomizovaného kontrolovaného obdobia aj otvoreného obdobia predĺženia štúdie 759 dní) sa u 30,1 % pacientov znížila denná dávka kortikosteroidov a u 12,4 % pacientov sa liečba kortikosteroidmi ukončila.
Najčastejším dôvodom zmeny liečby kortikosteroidmi bolo zlepšenie príznakov MG počas liečby ravulizumabom.
Spektrum ochorení neuromyelitis optica (NMOSD) Štúdia s dospelými pacientmi s NMOSD
Účinnosť ravulizumabu sa hodnotila v celosvetovej, otvorenej klinickej štúdii u dospelých pacientov s NMOSD s pozitívnymi protilátkami proti AQP4 (ALXN1210-NMO-307).
Do štúdie ALXN1210-NMO-307 bolo zaradených 58 dospelých pacientov s NMOSD, u ktorých bol pozitívny serologický test na protilátky proti AQP4, s najmenej 1 relapsom v posledných
12 mesiacoch pred skríningovým obdobím a so skóre ≤ 7 rozšírenej škály stavu postihnutia (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Predchádzajúca liečba imunosupresívnymi terapiami (immunosuppressant therapies, IST) sa pre zaradenie nevyžadovala a 53,4 % pacientov bolo na monoterapii ravulizumabom. U pacientov s vybranými IST (t.j. kortikosteroidy, azatioprín, mykofenolát mofetil, takrolimus) bolo povolené pokračovať v liečbe v kombinácii s ravulizumabom,
s požiadavkou na stabilné dávkovanie až do 106. týždňa štúdie. Ak u pacienta došlo počas štúdie
k relapsu, tiež bola povolená akútna liečba relapsu (vrátane kortikosteroidov vo vysokých dávkach, PE/PP a IVIg).
Pacienti zahrnutí do štúdie mali priemerný vek 47,4 rokov (v rozmedzí od 18 do 74 rokov) a väčšina z nich boli ženy (90 %). Medián veku v čase počiatočných klinických prejavov bol 42,5 rokov,
v rozmedzí od 16 do 73 rokov. Vstupné charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 16.
Tabuľka 16: Anamnéza ochorení u pacientov a vstupné charakteristiky v štúdii ALXN1210-NMO-307
| Premenná | Štatistika | ALXN1210-NMO-307Ravulizumab (n = 58) |
| Čas (roky) od prvých klinických prejavov NMOSD do prvej dávky skúšaného liečiva | Priemer (SD) | 5,2 (6,38) |
| Medián | 2,0 | |
| Min, max | 0,19; 24,49 | |
| Anamnéza ARR v priebehu 24 mesiacov pred skríningom | Priemer (SD) | 1,87 (1,59) |
| Medián | 1,44 | |
| Min, max | 0,5; 6,9 | |
| Východiskové HAI skóre | Priemer (SD) | 1,2 (1,42) |
| Medián | 1,0 | |
| Min, max | 0; 7 | |
| Východiskové EDSS skóre | Priemer (SD) | 3,30 (1,58) |
| Medián | 3,25 | |
| Min, max | 0,0; 7,0 | |
| Akékoľvek použitie rituximabu v anamnéze | n (%) | 21 (36,2) |
| Počet pacientov užívajúcich len stabilnú dávku kortikosteroidov pri vstupe do štúdie | n (%) | 11 (19,0) |
| Počet pacientov neužívajúcich žiadnu IST pri vstupe do štúdie | n (%) | 31 (53,4) |
Skratky: ARR = ročná miera relapsov (annualised relapse rate); EDSS = rozšírená škála stavu postihnutia (Expanded Disability Status Scale); HAI = Hauserov index chôdze; IST = imunosupresívna liečba (immunosupressant therapy); Max = maximum; Min = minimum; NMOSD = spektrum ochorení neuromyelitis optica; SD = smerodajná odchýlka (standard deviation).
Primárny koncový ukazovateľ v štúdii ALXN1210-NMO-307 bol čas do prvého posúdeného relapsu počas skúšania, ako určila nezávislá posudzovacia komisia. Počas primárneho obdobia liečby sa
u pacientov liečených ravulizumabom nepozoroval žiadny posúdený relaps počas skúšania. Všetci pacienti liečení ravulizumabom zostali bez relapsu počas sledovania s mediánom trvania
90,93 týždňov. Pacienti liečení ravulizumabom mali konzistentný výsledok primárneho cieľového ukazovateľa bez relapsu, s alebo bez súbežnej IST liečby.
Vo finálnej analýze účinnosti s mediánom sledovania 170,29 týždňov u pacientov liečených ravulizumabom sa až do konca štúdie nepotvrdili žiadne relapsy. Odpovede na liečbu ravulizumabom pozorované počas primárneho hodnotiaceho obdobia pretrvávali počas celého trvania štúdie. Okrem toho, z 27 pacientov liečených IST na začiatku štúdie, sa u 17 (63 %) počas liečby ravulizumabom znížila alebo ukončila aspoň jedna IST liečba.
Ravulizumab sa u pacientov s NMOSD neskúmal z hľadiska akútnej liečby relapsov. Pediatrická populácia
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH)
Štúdia s pediatrickými pacientmi s PNH (ALXN1210-PNH-304)
Pediatrická štúdia (ALXN1210-PNH-304) je multicentrická, otvorená štúdia 3. fázy vykonaná
s pediatrickými pacientmi s PNH s predchádzajúcou liečbou ekulizumabom a bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu.
Z predbežných výsledkov celkovo 13 pediatrických pacientov s PNH dokončilo liečbu ravulizumabom počas obdobia primárneho hodnotenia (26 týždňov) štúdie ALXN1210-PNH-304. Päť z 13 pacientov sa nikdy neliečilo inhibítorom komplementu a 8 pacientov sa liečilo ekulizumabom pred vstupom do štúdie.
Väčšina pacientov mala pri prvej infúzii vek od 12 do 17 rokov (priemer: 14,4 rokov), s 2 pacientmi mladšími ako 12 rokov (11 rokov a 9 rokov). Osem z 13 pacientov boli ženy. Priemerná telesná hmotnosť na začiatku bola 56 kg s rozmedzím od 37 do 72 kg. V tabuľke 17 je uvedená vstupná anamnéza ochorenia a charakteristiky pediatrických pacientov zaradených do štúdie
ALXN1210-PNH-304.
Tabuľka 17: Vstupná anamnéza ochorenia a charakteristiky (celý analyzovaný súbor)
| Parameter | Pacienti bez liečby inhibítorom komplementu(n = 5) | Pacienti liečení ekulizumabom (n = 8) |
| Celková veľkosť PNH klonov RBC (%) | (n = 4) | (n = 6) |
| Medián (min, max) | 40,05 (6,9; 68,1) | 71,15 (21,2; 85,4) |
| Celková veľkosť PNH klonov granulocytov (%) | 78,30 (36,8; 99,0) | 91,60 (20,3; 97,6) |
| Medián (Min, max) | ||
| Počet pacientov s transfúziami pRBC/plnej krvi v období 12 mesiacov pred prvou dávkou, n (%) | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| Počet pacientov s transfúziami pRBC/plnej krvi v období 12 mesiacov pred prvou dávkou | ||
| Celkovo | 10 | 2 |
| Medián (min, max) | 5,0 (4; 6) | 1,0 (1; 1) |
| Jednotky pRBC/plnej krvi transfúzne podané v rámci 12 mesiacov pred prvou dávkou | 14 | 2 |
| Celkovo |
| Medián (min, max) | 7.0 (3; 11) | 2.0 (2; 2) |
| Pacienti s akýmikoľvek prejavmi súvisiacimi s PNH pred podpísaním informovaného súhlasu, n (%) | 5 (100) | 8 (100) |
| Anémia | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
| Hematúria alebo hemoglobinúria | 2 (40,0) | 5 (62,5) |
| Aplastická anémia | 3 (60,0) | 1 (12,5) |
| Zlyhanie obličiek | 2 (40,0) | 2 (25,0) |
| Inéa | 0 | 1 (12,5) |
| Hladiny LDH pred liečbou (U/l) | 588,50 (444; 2269,7) | 251,50 (140,5; 487) |
| Medián (min, max) |
a Iné stavy súvisiace s PNH boli hlásené ako „renálne a splenické infarkty“ a „viacnásobné lézie súvisiace s embolickým procesom“.
Poznámka: Percentuálne vyjadrenia vychádzali z celkového počtu pacientov v každej skupine.
Skratky: LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; PNH = paroxyzmálna nočná hemoglobinúria; pRBC = koncentrát červených krviniek; RBC = červené krvinky.
1. deň dostali pacienti na základe telesnej hmotnosti nasycovaciu dávku ravulizumabu, po ktorej nasledovala udržiavacia liečba na 15. deň a následne raz za 8 týždňov (q8w) u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg alebo raz za 4 týždne (q4w) u pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg.
U pacientov, ktorí sa pri vstupe do štúdie liečili ekulizumabom, sa 1. deň skúšanej liečby naplánoval 2 týždne po poslednej pacientovej dávke ekulizumabu.
Dávkovací režim ravulizumabu založený na telesnej hmotnosti poskytol okamžitú, kompletnú a trvalú inhibíciu terminálneho komplementu počas 26-týždňového obdobia primárneho hodnotenia bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu ekulizumabom. Po začatí liečby ravulizumabom sa ustálené terapeutické sérové koncentrácie ravulizumabu dosiahli okamžite po podaní prvej dávky a počas
26-týždňového obdobia primárneho hodnotenia sa v oboch skupinách udržiavali. V štúdii sa neobjavili žiadne opätovné udalosti hemolýzy a žiaden z pacientov nemal po ukončení liečby hladiny voľného C5 nad 0,5 µg/ml.
Priemerná percentuálna zmena LDH na 183. deň oproti začiatočnej hodnote bola -47,91 % v skupine bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu a v skupine s predchádzajúcou liečbou ekulizumabom sa počas 26-týždňového obdobia primárneho hodnotenia udržala na stabilnej hodnote. U šesťdesiat percent (3/5) pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu a u 75 % (6/8) pacientov s predchádzajúcou liečbou ekulizumabom sa stabilizácia hladiny hemoglobínu dosiahla do 26 týždňa. Počas 26-týždňového obdobia primárneho hodnotenia sa u 84,6 % (11/13) pacientov dosiahol stav bez podávania transfúzie.
Tieto predbežné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 18 nižšie.
Tabuľka 18: Výsledky účinnosti z pediatrickej štúdie s pacientmi s PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-týždňové obdobie primárneho hodnotenia
| Koncový ukazovateľ | ravulizumab(bez predchádzajúcej liečby, n = 5) | ravulizumab(po zmene liečby, n = 8) |
| Percentuálna zmena LDH oproti začiatočnej hodnotePriemer (SD) | -47,91 (52,716) | 4,65 (44,702) |
| Stav bez podania transfúzie Percentuálne vyjadrenie (95 % IS) | 60,0 (14,66; 94,73) | 100,0 (63,06; 100,00) |
| Stabilizácia hladiny hemoglobínu Percentuálne vyjadrenie (95 % IS) | 60,0 (14,66; 94,73) | 75 (34,91; 96,81) |
| Opätovný výskyt hemolýzy (%) | 0 | 0 |
Skratky: LDH = laktátdehydrogenáza
Výsledky dlhodobej účinnosti do konca štúdie s mediánom trvania liečby 915 dní viedli k trvalej liečebnej odpovedi u pediatrických pacientov s PNH.
Na základe údajov z týchto predbežných výsledkov sa zdá, že je účinnosť ravulizumabu
u pediatrických pacientov s PNH podobná účinnosti, ktorá sa pozorovala u dospelých pacientov s PNH.
Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS)
Použitie Ultomirisu u pediatrických pacientov na liečbu aHUS je podporené dôkazom z jednej pediatrickej klinickej štúdie (zaradených bolo celkovo 31 pacientov s dokumentovaným aHUS. Do súboru celkovej analýzy bolo zahrnutých 28 pacientov vo veku 10 mesiacov až 17 rokov).
Štúdia s pediatrickými pacientmi s aHUS (ALXN1210 aHUS 312)
Pediatrická štúdia bola multicentrická štúdia 3. fázy, s jednou skupinou s pediatrickými pacientmi s trvaním 26 týždňov, pričom pacienti mohli vstúpiť do obdobia predĺženia štúdie trvajúceho maximálne 4,5 roka.
Celkovo bolo zaradených 24 pacientov doposiaľ neliečených ekulizumabom s dokumentovanou diagnózou aHUS a dokázanou TMA, z nich bolo 20 zaradených do súboru celkovej analýzy. Na základe zaraďovacích kritérií boli vylúčení pacienti s prítomnou TMA v dôsledku deficitu dezintegrínu a metaloproteinázy s motívom trombospondínu typu 1 – člen 13 (ADAMTS13), STEC-HUS a genetickou poruchou metabolizmu kobalamínu C. Štyria pacienti dostali 1 dávku alebo
2 dávky, ale potom došlo k ukončeniu liečby a zo súboru celkovej analýzy boli vyradení, pretože sa spôsobilosť z hľadiska aHUS nepotvrdila. Celkovo bola priemerná telesná hmotnosť pri vstupe do štúdie 21,2 kg; väčšina pacientov bola pri vstupe v hmotnostnej kategórii ≥ 10 až < 20 kg. Väčšina pacientov (70,0 %) mala pred liečbou extrarenálne prejavy (kardiovaskulárne, pľúcne, prejavy
z centrálneho nervového systému, gastrointestinálne, kožné, kostrovosvalové) alebo príznaky aHUS pri vstupe do štúdie. Pri vstupe malo 35,0 % (n = 7) pacientov stav CKD 5.
Celkovo bolo zaradených 10 pacientov s dokumentovanou diagnózou aHUS a dokázanou TMA, ktorí boli prestavení z ekulizumabu na ravulizumab. Pred zaradením.sa musela u pacientov preukázať klinická odpoveď na ekulizumab (t.j. LDH < 1,5 × ULN a počet trombocytov ≥ 150 000/μl
a eGFR > 30 ml/min/1,73 m2). Preto nie sú žiadne informácie o použití ravulizumabu u pacientov refraktérnych na ekulizumab.
V tabuľke 19 sú uvedené vstupné charakteristiky pediatrických pacientov zaradených do štúdie ALXN1210-aHUS-312.
Tabuľka 19: Demografické a vstupné charakteristiky v štúdii ALXN1210-aHUS-312
| Parameter | Štatistika | Ravulizumab (doposiaľ neliečení,n = 20) | Ravulizumab (po zmene liečby,n = 10) |
| Veková kategória v čase prvej infúzie (roky) Od narodenia do < 2 rokov2 až < 6 rokov6 až < 12 rokov12 až < 18 rokov | n (%) | 4 (20,0)9 (45,0)5 (25,0)2 (10,0) | 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) |
| PohlavieMužské | n (%) | 8 (40,0) | 9 (90,0) |
| RasaaAmerický indián alebo pôvodný obyvateľ AljaškyÁzijská Afroamerická Kaukazská Neznáma | n (%) | 1 (5,0)5 (25,0)3 (15,0)11 (55,0)1 (5,0) | 0 (0,0)4 (40,0)1 (10,0)5 (50,0)0 (0,0) |
| Transplantácia v anamnéze | n (%) | 1 (5,6) | 1 (10,0) |
| Trombocyty (109/l)v krvi | Medián (min, max) | 51,25 (14; 125) | 281,75 (207;415,5) |
| Hemoglobín (g/l) | Medián (min, max) | 74,25 (32; 106) | 132,0 (114,5;148) |
| LDH (U/l) | Medián (min, max) | 1 963,0 (772;4985) | 206,5 (138,5;356) |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | Medián (min, max) | 22,0 (10; 84) | 99,75 (54;136;5) |
| Potreba dialýzy pri vstupe do štúdie | n (%) | 7 (35,0) | 0 (0,0) |
Poznámka: Percentá sú založené na celkovom počte pacientov.
a Pacientom mohlo byť priradených viacero rás.
Skratky: eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola kompletná odpoveď TMA počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia preukázaná normalizáciou hematologických parametrov (trombocyty
≥ 150 × 109/l a LDH ≤ 246 U/l) a ≥ 25 % zlepšením hladín kreatinínu v sére od východiskovej hodnoty u pacientov, ktorí neboli predtým liečení ekulizumabom. Kritéria kompletnej odpovede TMA museli byť u pacientov dosiahnuté v 2 oddelených hodnoteniach s odstupom najmenej 4 týždne
a v akomkoľvek meraní medzitým.
Kompletná odpoveď TMA sa pozorovala u 15 z 20 predtým neliečených pacientov (75,0 %) počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia, ako je uvedené v tabuľke 20.
Tabuľka 20: Kompletná odpoveď TMA a zložky analýzy kompletnej odpovede TMA počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia (ALXN1210-aHUS-312)
| Celkovo | Odpovedajúci na liečbu | ||
| n | Podiel (95% CI)a | ||
| Kompletná odpoveď TMA | 20 | 15 | 0,750 (0,509; 0,913) |
| Zložky kompletnej odpovede TMA | |||
| Normalizácia počtu trombocytov | 20 | 19 | 0,950 (0,751; 0,999) |
| Normalizácia LDH | 20 | 18 | 0,900 (0,683; 0,988) |
| Zlepšenie kreatinínu v sére o ≥ 25 % odvýchodiskovej hodnoty | 20 | 16 | 0,800 (0,563; 0,943) |
| Hematologická normalizácia | 20 | 18 | 0,900 (0,683; 0,988) |
a 95 % interval spoľahlivosti (CIs) pre podiel bol založený na metóde asymptotickej Gaussovskej aproximácie s korekciou kontinuity.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.
Kompletná odpoveď TMA počas obdobia úvodného hodnotenia sa dosiahla v mediáne času 30 dní (15 až 99 dní). Kompletná odpoveď TMA sa u všetkých pacientov udržala počas obdobia úvodného hodnotenia s pozorovaným pokračujúcim zlepšením obličkových funkcií. Po začatí liečby ravulizumabom sa pozoroval rýchly vzostup priemerného počtu trombocytov, so vzostupom
z východiskovej hodnoty 71,70 × 109/l na 302,41 × 109/l na 8. deň a zotrvaním hodnoty nad 304 × 109/l pri všetkých nasledujúcich návštevách po 22. dni v období úvodného hodnotenia (26 týždňov).
Počas obdobia predĺženia štúdie sa kompletná odpoveď TMA zaznamenala u ďalších troch pacientov (na 295. deň pre 2 pacientov a na 351. deň pre 1 pacienta); takže do konca štúdie sa kompletná odpoveď TMA dosiahla u 18 z 20 pediatrických pacientov (90 %; 95 % CI: 68,3 %; 98,8 %).
Odpoveď v jednotlivých zložkách sa zvýšila na 19 z 20 pacientov (95,0 %; 95 % CI: 75,1 %, 99,9 %) v normalizácii počtu trombocytov, 19 z 20 pacientov (95,0 %; 95 % CI: 75,1 %, 99,9 %)
v normalizácii LDH a 18 z 20 pacientov (90,0 %; 95 % CI: 68,3 %, 98,8 %) v zlepšení funkcie obličiek.
U všetkých 7 pacientov, ktorí potrebovali dialýzu pri vstupe do štúdie, bolo možné dialýzu ukončiť; u 6 sa tak stalo už na 36. deň. U žiadneho pacienta sa dialýza nezačala alebo znova nezačala počas
štúdie. Zo 16 pacientov s dostupnými východiskovými údajmi a údajmi z 52. týždňa (351. deň) došlo u 16 pacientov k zlepšeniu stupňa chronického ochorenia obličiek (CKD) v porovnaní
s východiskovým stavom. U pacientov s dostupnými údajmi až do konca štúdie naďalej dochádzalo k zlepšeniu alebo k žiadnym zmenám z hľadiska stupňa CKD. Zlepšenie funkcie obličiek na základe merania eGFR bolo až do konca štúdie stabilné. Tabuľka 21 sumarizuje sekundárne výsledky účinnosti štúdie ALXN1210-aHUS-312.
Tabuľka 21: Sekundárne výsledky účinnosti pre 26-týždňové obdobie úvodného hodnotenia štúdie ALXN1210-aHUS-312
| Parameter | Štúdia ALXN1210-aHUS-312 (N=20) | |
| Hematologické parametre TMA,183. deň Trombocyty(109/l) v krviPriemer (SD) MediánLDH (U/l) sérum Priemer (SD) Medián | Pozorovaná hodnota (n=17) | Zmena od východiskovej |
| hodnoty (n=17) | ||
| 304,94 (75,711) | 245,59 (91,827) | |
| 318,00 | 247,00 | |
| 262,41 (59,995) | -2 044,13 (1 328,059) | |
| 247,00 | -1 851,50 | |
| Vzostup hemoglobínu o ≥ 20 g/l od | ||
| východiskovej hodnoty s výsledkom | ||
| potvrdeným počas obdobia úvodného | ||
| hodnotenian/m | 17/20 | |
| podiel (95 % CI)* | 0,850 (0,621; 0,968) | |
| Posun stavu CKD od východiskovej hodnoty, 183. deňZlepšenéa n/mPodiel (95 % CI)* Zhoršenébn/mPodiel (95 % CI)* | 15/17 | |
| 0,882 (0,636; 0,985) | ||
| 0/11 | ||
| 0,000 (0,000; 0,285) | ||
| eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. deň Priemer (SD)Medián | Pozorovaná hodnota (n=17) | Zmena od východiskovej |
| 108,5 (56,87) | hodnoty (n=17) | |
| 108,0 | 85,4 (54,33) | |
| 80,0 | ||
Poznámka: n: počet pacientov s dostupnými údajmi na špecifické hodnotenie pri návšteve na 183. deň. m: počet pacientov spĺňajúcich špecifické kritérium. Stav chronického obličkového ochorenia (chronic kidney disease, CKD) je klasifikovaný na základe stupnice chronického obličkového ochorenia Národnej obličkovej nadácie.
Stav 1 sa považuje za najlepšiu kategóriu, zatiaľ čo stav 5 sa považuje za najhoršiu kategóriu. Východisková hodnota je odvodená na základe posledného dostupného eGFR pred začatím liečby.
Zlepšené/Zhoršené: porovnané s východiskovou hodnotou stavu CKD.
*95 % interval spoľahlivosti (95 % CIs) je na základe presných limitov spoľahlivosti s použitím metódy Cloppera-Pearsona.
a Zlepšené vylučuje pacientov so stavom 1 pri vstupe do štúdie, pretože sa nemôže zlepšiť.
b Zhoršené vylučuje pacientov so stavom 5 pri vstupe do štúdie, pretože nemôže dôjsť k zhoršeniu.
Skratky: eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.
U pacientov liečených ekulizumabom, ktorí boli prestavení na liečbu ravulizumabom, sa udržiavalo ochorenie pod kontrolou, ako sa preukázalo stabilnými hematologickými a obličkovými parametrami, bez zjavného dopadu na bezpečnosť.
Účinnosť ravulizumabu na liečbu aHUS sa javí podobná u pediatrických aj dospelých pacientov. Záverečná analýza účinnosti štúdie u všetkých pediatrických pacientov liečených ravulizumabom počas mediánu trvania liečby 130,60 týždňov potvrdila, že odpovede na liečbu ravulizumabom pozorované počas obdobia primárneho hodnotenia sa udržali počas celého trvania štúdie.
Generalizovaná myasténia gravis (gMG)
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ultomirisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu myasténie gravis (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Spektrum ochorení neuromyelitis optica (NMOSD)
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ultomirisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe NMOSD (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Pretože cesta podávania je intravenózna infúzia a lieková forma je roztok, 100 % podanej dávky ravulizumabu sa považuje za biologicky dostupnú. Čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie (tmax) sa očakáva na konci infúzie (EOI, end of infusion) alebo skoro po EOI. Terapeutické koncentrácie lieku v rovnovážnom stave sa dosahujú po prvej dávke.
Distribúcia
Priemerný (smerodajná odchýlka, (standard deviation, SD)) centrálny objem a distribučný objem v rovnovážnom stave u dospelých a pediatrických pacientov s PNH alebo aHUS a dospelých pacientov s gMG alebo NMOSD sú uvedené v tabuľke 22.
Biotransformácia a eliminácia
Predpokladá sa, že ravulizumab ako monoklonálna protilátka imunoglobulín gama (IgG), sa metabolizuje rovnakým spôsobom, ako akýkoľvek endogénny IgG (rozkladá sa na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických ciest) a eliminuje sa podobným spôsobom.
Ravulizumab obsahuje iba prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny a nemá žiadne známe aktívne metabolity. Priemerné hodnoty (SD) terminálneho polčasu eliminácie a klírensu ravulizumabu
u dospelých a pediatrických pacientov s PNH, dospelých a pediatrických pacientov s aHUS a dospelých pacientov s gMG alebo NMOSD sú uvedené v tabuľke 22.
Tabuľka 22: Odhadovaný centrálny objem; parametre distribúcie, biotransformácie a eliminácie po podávaní ravulizumabu
| Dospelía pediatrickí pacienti s PNH | Dospelía pediatrickí pacienti s aHUS | Dospelí pacienti s gMG | Dospelí pacientis NMOSD | |
| Odhadovaný centrálny objem (litre)Priemer (SD) | Dospelí: 3,44 (0,66) Pediatrickí pacienti:2,87 (0,60) | Dospelí: 3,25 (0,61) Pediatrickí pacienti:1,14 (0,51) | 3,42 (0,756) | 2,91 (0,571) |
| Distribučný objemv rovnovážnom stave (litre)Priemer (SD) | 5,30 (0,9) | 5,22 (1,85) | 5,74 (1,16) | 4,77 (0,819) |
| Terminálny polčas eliminácie (dni) Priemer (SD) | 49,6 (9,1) | 51,8 (16,2) | 56,6 (8,36) | 64,3 (11,0) |
| Klírens (litre/deň)Priemer (SD) | 0,08 (0,022) | 0,08 (0,04) | 0,08 (0,02) | 0,05 (0,016) |
Skratky: aHUS = atypický hemolyticko-uremický syndróm; gMG = generalizovaná myasténia gravis; NMOSD = spektrum ochorení neuromyelitis optica; PNH = paroxyzmálna nočná hemoglobinúria; SD = smerodajná odchýlka.
Linearita/nelinearita
V rozmedzí skúmaných dávok a režimov sa u ravulizumabu preukázali úmernosť dávky a časovo lineárna farmakokinetika (PK).
Špeciálne populácie
Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť je významná kovarianta u pacientov s PNH, aHUS, gMG alebo NMOSD
s následnými nižšími expozíciami u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou. Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti je navrhnuté v časti 4.2, tabuľke 1, tabuľke 3 a tabuľke 4.
Neuskutočnilo sa žiadne formálne skúšanie vplyvu pohlavia, rasy, veku (geriatrickí pacienti), poruchy funkcií pečene alebo obličiek na farmakokinetiku ravulizumabu. Na základe hodnotenia populačnej farmakokinetiky sa však nezistil žiaden vplyv pohlavia, veku, rasy a poruchy funkcie pečene alebo obličiek na farmakokinetiku ravulizumabu u skúšaných zdravých dobrovoľníkov a pacientov s PNH, aHUS, gMG alebo NMOSD, z čoho vyplýva, že sa nepovažuje za potrebnú žiadna úprava dávky.
Farmakokinetika ravulizumabu sa skúmala u pacientov s aHUS s rôznym rozsahom poruchy funkcie obličiek vrátane dialyzovaných pacientov. Nepozorovali sa žiadne rozdiely vo farmakokinetických parametroch zaznamenaných v týchto subpopuláciách pacientov vrátane pacientov s proteinúriou.
Farmaceutické informácie - Ultomiris 11 ml/1100 mg
hydrogenfosforečnan sodný, heptahydrát (E 339) dihydrogenfosforečnan sodný, monohydrát (E 339) polysorbát 80 (E 433)
arginín sacharóza
voda na injekcie
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Na riedenie sa má ako riediaci roztok používať iba injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
18 mesiacov.
Po nariedení sa má liek okamžite použiť. Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného lieku sa však preukázala až 24 hodín pri 2 °C – 8 °C a až do 4 hodín pri izbovej teplote.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C) Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.
Balenie obsahujúce jednu injekčnú liekovku. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrát na infúzny roztok
3 ml sterilného koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou a tesnením. Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrát na infúzny roztok
11 ml sterilného koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou a tesnením.
a iné zaobchádzanie s liekom
Každá injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie. Tento liek sa musí nariediť na výslednú koncentráciu 50 mg/ml. Musí sa použiť aseptický postup.
Pri príprave koncentrátu na infúzny roztok Ultomiris postupujte nasledovne:
-
Počet injekčných liekoviek, ktoré je potrebné nariediť, závisí od telesnej hmotnosti každého pacienta a predpísanej dávky, pozri časť 4.2.
-
Pred nariedením sa má vizuálne skontrolovať roztok v injekčných liekovkách; roztok nemá obsahovať žiadne častice ani zrazeniny V prípade viditeľných častíc alebo zrazenín roztok nepoužívajte.
-
Vypočítaný objem lieku sa odoberie z príslušného počtu injekčných liekoviek a nariedi sa v infúznom vaku pomocou injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) ako riediaceho roztoku. Nižšie pozrite tabuľky odporúčaného podávania. Liek sa má jemne premiešať. Nesmie sa triasť.
-
Po nariedení je výsledná koncentrácia roztoku, ktorý sa má podať vo forme infúzie, 50 mg/ml.
-
Pripravený roztok sa má podať okamžite po príprave, pokiaľ sa neuchováva pri 2 °C – 8 °C.
V prípade uchovávania pri 2 °C – 8 °C umožnite, aby sa nariedený roztok pred podaním zohrial na izbovú teplotu. Nepodávajte vo forme rýchlej intravenóznej injekcie (push) alebo bolusovej injekcie. Minimálny čas podávania infúzie pozri tabuľku 5 a tabuľku 6. Infúzia sa musí podávať cez 0,2 µm filter. Po podaní Ultomirisu prepláchnite celú infúznu linku 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného.
-
Ak sa liek nepodá okamžite po nariedení, čas uchovávania nesmie presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo 4 hodiny pri izbovej teplote so zohľadnením predpokladaného času podávania infúzie.
Tabuľka 23: Referenčná tabuľka na podávanie nasycovacej dávky Ultomirisu
Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg)a Nasycovacia dávka (mg) Objem Ultomirisu (ml) Objem rozpúšťadla NaClb (ml) Celkový objem (ml) ≥ 10 až < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 až < 30c 900 9 9 18 ≥ 30 až < 40c 1 200 12 12 24 ≥ 40 až < 60 2 400 24 24 48 ≥ 60 až < 100 2 700 27 27 54 ≥ 100 3 000 30 30 60 a Telesná hmotnosť v čase liečby.
b Ultomiris sa má riediť iba s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
c Len pre indikácie PNH a aHUS.
Tabuľka 24: Referenčná tabuľka na podávanie udržiavacej dávky Ultomirisu
Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg)a Udržiavacia dávka (mg) Objem Ultomirisu (ml) Objem rozpúšťadla NaClb (ml) Celkový objem (ml) ≥ 10 až < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 až < 30c 2 100 21 21 42 ≥ 30 až < 40c 2 700 27 27 54 ≥ 40 až < 60 3 000 30 30 60 ≥ 60 až < 100 3 300 33 33 66 ≥ 100 3 600 36 36 72 a Telesná hmotnosť v čase liečby.
b Ultomiris sa má riediť iba s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
c Len pre indikácie PNH a aHUS.
Tabuľka 25: Referenčná tabuľka na podávanie doplnkovej dávky Ultomirisu
Rozmedzie telesnejhmotnosti (kg)a Doplnková dávka (mg) Objem Ultomirisu (ml) Objem rozpúšťadla NaClb (ml) Celkový objem (ml) ≥ 40 až < 60 600 6 6 12 1 200 12 12 24 1 500 15 15 30 ≥ 60 až < 100 600 6 6 12 1 500 15 15 30 1 800 18 18 36 ≥ 100 600 6 6 12 1 500 15 15 30 1 800 18 18 36 a Telesná hmotnosť v čase liečby.
b Ultomiris sa má riediť iba s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.