Armisarte 25 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Armisarte 34 ml/850 mg
Malígny mezotelióm pleury
Pemetrexed v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov bez predchádzajúcej
chemoterapie s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury. Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pemetrexed v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc okrem prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Pemetrexed je indikovaný v monoterapii na udržiavaciu liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho nemalobunkového karcinómu pľúc, inej ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie u pacientov, u ktorých po chemoterapii založenej na platine nedošlo k bezprostrednej progresii ochorenia (pozri časť 5.1).
Pemetrexed je indikovaný v monoterapii na liečbu druhej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc okrem prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Pemetrexed sa musí podávať len pod dohľadom lekára s kvalifikáciou pre používanie protinádorovej chemoterapie.
Pemetrexed v kombinácii s cisplatinou
Odporúčaná dávka pemetrexedu je 500 mg/m2 telesného povrchu (BSA) podávaná ako intravenózna
infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka cisplatiny je
75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín približne 30 minút po ukončení infúzie
s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musí byť podaná primeraná antiemetická liečba a primeraná hydratácia pred podaním cisplatiny a/alebo aj po jej podaní (informácie o špecifickom odporúčanom dávkovaní cisplatiny - pozri tiež Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).
Pemetrexed v monoterapii
U pacientov liečených pre nemalobunkový karcinóm pľúc po predchádzajúcej chemoterapii, odporúčaná dávka pemetrexedu je 500 mg/m2 BSA podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Režim premedikácie
Na zníženie výskytu a závažnosti kožných reakcií sa podáva kortikosteroid deň pred podaním pemetrexedu, v deň podania a deň po podaní pemetrexedu. Kortikosteroid má byť ekvivalentom 4 mg dexametazónu perorálne podávaného dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Na zníženie toxicity musia pacienti liečení pemetrexedom dostávať tiež vitamínovú suplementáciu (pozri časť 4.4). Pacienti musia denne užívať perorálne kyselinu listovú alebo multivitamíny obsahujúce kyselinu listovú (od 350 do 1 000 mikrogramov). Aspoň päť dávok kyseliny listovej musí byť podaných počas 7 dní pred prvou dávkou pemetrexedu a dávkovanie musí pokračovať v priebehu celej liečby a ďalších 21 dní po poslednej dávke pemetrexedu. Pacienti musia tiež dostať intramuskulárnu injekciu vitamínu B12 (1 000 mikrogramov) v týždni pred prvou dávkou pemetrexedu a potom jedenkrát každé 3 cykly. Nasledujúce injekcie s vitamínom B12 sa môžu podávať v rovnaký deň ako pemetrexed.
Monitorovanie
Pacientom liečeným pemetrexedom sa musí pred každou dávkou sledovať celý krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WCC) a krvných doštičiek. Pred každým podaním chemoterapie musia byť vykonané krvné biochemické testy na zhodnotenie obličkových a pečeňových funkcií. Pred začatím každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti mali nasledovné výsledky vyšetrení: absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1 500 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek/mm3.
Klírens kreatinínu musí byť ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubín musí byť ≤ 1,5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Alkalická fosfatáza (AP), aspartátaminotransferáza (AST alebo SGOT) a alanínaminotransferáza (ALT alebo SGPT) musia byť ≤ 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt. V prípade postihnutia pečene nádorom sú akceptovateľné hodnoty alkalickej fosfatázy, AST a ALT ≤ 5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt.
Úprava dávok
Úprava dávky na začiatku nasledujúceho cyklu sa vykoná na základe najhlbšieho poklesu hematologických hodnôt alebo na základe maximálnej nehematologickej toxicity zistenej
v predchádzajúcom cykle liečby. Liečba môže byť odložená, aby bol dostatok času na úpravu. Po úprave sa pacienti liečia podľa smerníc uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3, ktoré sa použijú v prípade podávania pemetrexedu v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou.
| Tabuľka 1 – Tabuľka modifikácie dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Hematologická toxicita | |
| Absolútny počet neutrofilov < 500 /mm3a doštičiek ≥ 50 000 /mm3 v období najhlbšieho poklesu | 75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny) |
| Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu< 50 000 /mm3 bez ohľadu na absolútny početneutrofilov v období najhlbšieho poklesu | 75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny) |
| Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu< 50 000 /mm3 s krvácaníma, bez ohľadu naabsolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu | 50 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny) |
a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥CTC stupňa 2 kritérií bežnej toxicity (CTC) podľa
„National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).
Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity), pemetrexed sa musí vysadiť až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa začne podľa smerníc uvedených v tabuľke 2.
| Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologická toxicita a, b | ||
| Dávka pemetrexedu(mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) | |
| Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa s výnimkou mukozitídy | 75 % predchádzajúcej dávky | 75 % predchádzajúcej dávky |
| Hnačka s nutnosťou hospitalizácie (bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka3. a 4. stupňa | 75 % predchádzajúcej dávky | 75 % predchádzajúcej dávky |
| Mukozitída 3. a 4. stupňa | 50 % predchádzajúcej dávky | 100 % predchádzajúcej dávky |
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity
V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre pemetrexed a cisplatinu je uvedená v tabuľke
3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3. alebo 4. stupňa.
| Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Neurotoxicita | ||
| Stupeň CTCa | Dávka pemetrexedu (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predchádzajúcej dávky | 100 % predchádzajúcej dávky |
| 2 | 100 % predchádzajúcej dávky | 50 % predchádzajúcej dávky |
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
Liečba pemetrexedom sa musí prerušiť, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky alebo okamžite, ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.
Osobitné skupiny
Starší
V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky, okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.
Pediatrická populácia
Použitie pemetrexedu pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového karcinómu pľúc
sa netýka detí a dospievajúcich.
Pacienti s poškodením obličiek (štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére)
Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky mimo úprav odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné dáta o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min, a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením pečene
Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom
a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu pacienti s pečeňovým poškodením s bilirubínom
> 1,5-krát ako horná hranica normy a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne študovaní.
Spôsob podávania
Armisarte je na intravenózne použitie. Má sa podávať intravenóznou infúziou počas 10 minút, v prvý
deň každého 21-denného cyklu.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním pemetrexedu a pokyny na riedenie Armisarte pred
podaním, pozri časť 6.6.
Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia
a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Potlačenie tvorby kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1 500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm3. Zníženie dávky v nasledujúcom cykle závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).
Bolo zaznamenaných menej redukcií a hematologickej toxicity stupňa 3/4 a nehematologickej toxicity ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou stupňa 3/4, keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12. Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom
poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 za účelom zníženia toxicity
súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).
Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).
Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).
Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (NSA), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou vhodní na liečbu pemetrexedom, majú prerušiť užívanie NSA s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo pre- existujúcej hypertenzie alebo diabetes. Pri samostatnom používaní pemetrexedu alebo jeho používaní s inými chemoterapeutickými liekmi bol po uvedení na trh hlásený aj nefrogenický diabetes insipidus a tubulárna nekróza obličiek. Väčšina z týchto príhod ustúpila po prerušení liečby pemetrexedom. U pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať symptómy akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a prejavy a symptómy nefrogenického diabetu insipidus (napr. hypernatriémia).
Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je presne stanovený. Klinické skúšanie 2. fázy s pemetrexedom na 31 pacientoch s ohraničeným tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak táto nemusí byť nutná.
Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.
Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, hlavne pri podaní v kombinácii
s ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala pre-existujúce
kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).
U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné používanie živých
oslabených vakcín (pozri časti 4.3 a 4.5).
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 3 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Ženy v plodnom veku musia počas liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.6).
Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri používaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.
U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.
Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liečiv (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.
Súbežné podávanie pemetrexedu s inhibítormi OAT3 (organického aniónového transportéra 3) (napr. probenecid, penicilín, inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPI)) vedie
k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto látok a pemetrexedu je
nutné postupovať s opatrnosťou.
U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSA, ako je ibuprofén > 1 600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSA alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu
≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.
Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať súbežného podávania pemetrexedu s NSA (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na nedostatok údajov ohľadom potenciálnej interakcie s NSA s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSA, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.
Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liečiv metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9
a CYP1A2.
Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodneme pacienta liečiť perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej
postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).
Ženy v plodnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby
a 6 mesiacov po ukončení liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu.
Pohlavne zrelým mužom sa odporúča používanie účinných antikoncepčných metód a neodporúča sa
splodiť dieťa počas liečby a do 3 mesiacov od ukončenia liečby.
Gravidita
Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť 4.3).
Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Pemetrexed nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zistené, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú renálnu toxicitu, zvýšenie koncentrácie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku, infekciu/sepsu a neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce účinky lieku bez ohľadu na príčinnú súvislosť s pemetrexedom používaným buď v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou z pilotných registračných štúdií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z obdobia po uvedení na trh.
NÚ sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Na klasifikáciu frekvencie sa použila
táto konvencia:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 4. Frekvencie nežiaducich reakcií liekov všetkých stupňov bez ohľadu na príčinné súvislosti z pilotných registračných štúdií: JMEI (pemetrexed verzus docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina verzus gemcitabín a cisplatina, JMCH (pemetrexed s cisplatinou verzus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed s najlepšou podpornou starostlivosťou verzus placebo s najlepšou podpornou starostlivosťou) a z obdobia po uvedení na trh.
| Trieda orgánových systémov (MedDRA) | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | infekciaa, faryngitída | sepsab | dermo- hypodermati- tída | |||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | neutropénia, leukopénia, znížený hemoglobín, | febrilná neutropénia znížený počet krvnýchdoštičiek | pancytopénia | autoimunitná hemolytická anémia | ||
| Poruchy imunitnéhosystému | hypersenziti- vita | anafylaktický šok | ||||
| Poruchymetabolizmu a výživy | dehydratácia | |||||
| Poruchy nervového systému | porucha chuti, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, závraty | mozgovo- cievna príhoda, ischemická príhoda, intrakraniálna hemorágia | ||||
| Poruchy oka | konjunktivi- tída,suché oko, zvýšená lakrimácia, keratokon- junktivitída, opuch viečka, choroba očnéhopovrchu |
| Poruchy srdca a srdcovej činnostic | zlyhanie srdca, arytmia | angína, infarkt myokardu, ochorenie koronárnych ciev, supraventri- kulárnaarytmia | ||||
| Poruchy ciev | periférna ischémiac | |||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | pľúcna embólia, intersticiálnabd pneumonitída | |||||
| Poruchy gastrointes- tinálneho traktu | stomatitída, anorexia, vracanie, hnačka, nevoľnosť | dispepsia, zápcha, bolesť brucha | rektálna hemorágia, gastrointes- tinálna hemorágia, intestinálna perforácia,ezofagitída, kolitídae | |||
| Poruchypečenea žlčovýchciest | zvýšená alanín- aminotransfe- ráza,zvýšená aspartát- aminotrans-feráza | hepatitída | ||||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, exfoliácia kože | hyperpig- mentácia, pruritus, multiformný erytém, alopécia, urtikária | erytém | Stevensov- Johnsonov syndrómb, toxická epidermálna nekrolýzab, pemfigoid bulózna dermatitída, získaná epidermoly- tická bulóza, erytémový edémf pseudocelu- litída, dermatitída,ekzém, prurigo | ||
| Poruchyobličieka močovýchciest | znížený klírens kreatinínu, | zlyhanieobličiek, | nefrogénna obličková úplavica, |
| zvýšenýkreatinín v krvii | znížená glomerulárna filtrácia | renálna tubulárna nekróza | ||||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava, | horúčka, bolesť, edém, bolesť na hrudi,zápal sliznice | ||||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená gamaglutamyltransferáza | |||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | radiačná ezofagitída, radiačná pneumonitídaj | radiačnýfenomén |
a s a bez neutropénie
b v niektorých prípadoch fatálny
c niekedy viedli k nekróze končatín
d s respiračnou nedostatočnosťou
e pozorované len v kombinácii s cisplatinou
f najmä dolných končatín
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K popísaným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na predávkovanie, sa musí pacientom sledovať krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie
kalciumfolinátu/ kyseliny folinovej.
Farmakologické vlastnosti - Armisarte 34 ml/850 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04.
Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.
Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylátsyntetázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom
folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok liečiva v malígnych bunkách.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pemetrexedom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v schválených indikáciách (pozri časť 4.2).
Klinická účinnosť
Mezotelióm
EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s pemetrexedom plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické
2,8-mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní
a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie:
Tabuľka 5: Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine pri malígnom mezotelióme pleury
| Randomizovaní a liečení | Plne suplementovaní | |||
| pacienti | pacienti | |||
| Parameter účinnosti | Pemetrexed/ cisplatina | Cisplatina | Pemetrexed/ cisplatina | Cisplatina |
| (N=226) | (N=222) | (N=168) | (N=163) | |
| Medián celkového prežívania (mesiace) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95 % CI) | (10,0 – 14,4) | (7,8 – 10,7) | (11,4 – 14,9) | (8,4 – 11,9) |
| Log Rank hodnota p* | 0,020 | 0,051 | ||
| Medián času do progresie tumoru(mesiace) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95 % CI) | (4,9 – 6,5) | (2,8 – 4,4) | (5,3 – 7,0) | (2,8 – 4,5) |
| Log Rank hodnota p* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do zlyhania liečby (mesiace) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95 % CI) | (3,9 – 4,9) | (2,1 – 2,9) | (4,3 – 5,6) | (2,2 – 3,1) |
| Log Rank hodnota p* | 0,001 | 0,001 | ||
| Pomer celkovej odpovede** | 41,3 % | 16,7 % | 45,5 % | 19,6 % |
| (95 % CI) | (34,8 – 48,1) | (12,0 – 22,2) | (37,8 – 53,4) | (13,8 – 26,6) |
| Fisherova presná hodnota p* | < 0,001 | < 0,001 | ||
Skratky: CI = interval spoľahlivosti
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (N=225) a plne suplementovaní (N=167).
Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v ramene pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu
s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene pemetrexed/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.
Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom
v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.
NSCLC, liečba v druhej línii
V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s pemetrexedom a docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená n=283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n=288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n=399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR= 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n=172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26, p=0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profile pemetrexedu.
Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n=41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n=540).
Tabuľka 6: Účinnosť pemetrexedu a docetaxelu u NSCLC – ITT populácia
| pemetrexed | docetaxel | |
| Čas prežívania (mesiace) | (n=283) | (n= 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0 – 9,4) | (6,3 – 9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82 – 1,20) | ||
| 0,226 | ||
| Čas prežívania bez progresie (mesiace) | (n=283) | (n=288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Čas do zlyhania liečby (TTTF – mesiace) | (n=283) | (n=88) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
| Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď) | (n=264) | (n=274) |
| 9,1 (5,9 – 13,2) | 8,8 (5,7 – 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
Medián (m)
-
95 % CI pre medián
-
HR
-
95 % CI pre HR
-
hodnota p pre neinferioritu (HR)
-
Medián
-
HR (95 % CI)
-
Medián
-
HR (95 % CI)
-
Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI)
-
Stabilizácia ochorenia (%)
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
NSCLC, liečba v prvej línii
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s pemetrexedom a cisplatinou verzus gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnil primárny cieľ a preukázal rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95 % CI=0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými
ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre
gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95 % CI=0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6 (95 % CI=27,3-33,9) pre pemetrexed s cisplatinou verzus 28,2 %
(95 % CI=25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým
preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.
Tabuľka 7: Účinnosť pemetrtexedu + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny
| ITT populácia a histologické podskupiny | Medián celkového prežitia v mesiacoch (95 % CI) | Adjustovaný pomer rizík (HR)(95 % CI) | p-hodnota superiority | |||
| Pemetrexed + cisplatina | Gemcitabín + cisplatina | |||||
| ITT populácia (N=1 725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N=862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N=863 | 0,94a (0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Adenokarcinóm | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| (N=847) | (10,7 – | (10,2 – | (0,71–0,99) | |||
| 13,6) | 11,9) | |||||
| Veľkobunkový | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| (N=153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Iné | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Zo skvamóznych | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| buniek (N=473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00–1,51) | |||
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne pod 1,17645
hranicou noninferiority (p<0,001).
Adenocarcinoma Large Cell CarcinomaKaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie
1.0
Pravdepodobnosť prežitia
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Čas prežitia (mesiace)
0 6 12 18 24 30
1.0
Pravdepodobnosť prežitia
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
AdenokarcinómAC GC
Veľkobunkový karcinómAC GC
Čas prežitia (mesiace)
0 6 12 18 24 30
Survival Time (months)
Survival Time (months)
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % verzus 28,9 %, p<0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % verzus 27,3 %, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8 % versus 4,5 %, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % versus 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % versus 7,0 %, p=0,021).
NSCLC, udržiavacia liečba
JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n=441) a podávaním placeba spolu s BSC (n=222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s pemetrexedom nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1.
Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo
≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n= 81, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík=0,60, 95 % CI= 0,49-0,73, p< 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n=663) bola v skupine s pemetrexedom 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík=0,79 (95 %, CI= 0,65-0,95, p=0,01192).
V súhlase s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie (PFS) pri pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík=0,47
(95% CI=0,37-0,60, p= 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n=481) bola v skupine s pemetrexedom
15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík=0,70 (95 % CI 0,56-0,88, p=0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík=0,71 (95 % CI=0,56-0,88; p=0,002).
U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.
Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile pemetrexedu nepozorovali žiadne klinicky signifikantné rozdiely.
JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho používajúcich pemetrexed alebo placebo
Doba prežívania bez progresie Celková doba prežitia
1.0
0.9
PFS Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 6 12 18
PFS Time (months)
1.0
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed Placebo
Pemetrexed Placebo
0 6 12 18 24 30 36 42
Survival Time (months)
PARAMOUNT
Mutlicentrická randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby pemetrexedom s BSC (n=359) oproti liečbe placebom s BSC (n=180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 % úplne/čiastočne a u 51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu
s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine
s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba.
Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo
predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n=472, nezávisle hodnotená populácia, medián 3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík=0,64, 95 % CI=0,51-0,81, p< 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom
a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík=0,59 95 % CI=0,47-0,74).
Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík=0,78; 98 % CI=0,64-0,96; p=0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 21,7 % v ramene
s placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia, histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS
a PFS. 1-ročné a 2-ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti
45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby
s pemetrexedom a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v ramene s placebom (pomer rizík=0,78; 95 % CI=0,64-0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.
PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pemetrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)
Prežívanie bez progresie Celkové prežívanie
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed Placebo
0 3 6 9 12 15
PFTiSmeT(iMmoe (hMs)onths)
1.0 0.9 0.8OS Probability
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36OS Time (Months)
Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a PARAMOUNT boli podobné.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426 pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných
v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového
transportéra 3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je
3,5 hodín u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita
v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.
Farmaceutické informácie - Armisarte 34 ml/850 mg
Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Armisarte obsahuje trometamol ako pomocnú látku. Trometamol je inkompatibilný s cisplatinou, čo
spôsobuje degradáciu cisplatiny.
Intravenózne súpravy sa po podaní Armisarte majú prepláchnuť.
Neotvorená injekčná liekovka
18 mesiacov
Čas použiteľnosti po prvom otvorení injekčnej liekovky
4 ml injekčná liekovka (100 mg/4 ml)
Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení obalu bola preukázaná počas 7 dní pri teplote 2 °C – 8 °C.
20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 mg/34 ml) a 40 ml (1 000 mg/40 ml) injekčné liekovky
Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení obalu bola preukázaná počas 14 dní pri teplote 2 °C – 8 °C.
Gumenú zátku injekčnej liekovky je možné prepichnúť a obsah odstrániť maximálne dvakrát.
Zriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu bola preukázaná pri 5 % roztoku glukózy a 0,9 % roztoku chloridu sodného počas 24 hodín pri uchovávaní pri izbovej teplote a 7 dní v chladničke. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a obvykle nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa spôsob otvorenia/riedenia neuskutočnil za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Nezmrazujte.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Bezfarebná sklenená injekčná liekovka (typ I) s gumenou (bromobutylovou) zátkou a hliníkovým viečkom s polypropylénovým diskom. Injekčné liekovky môžu ale nemusia byť balené v ochrannom obale.
Veľkosti balenia
1 x 4 ml injekčná liekovka (100 mg/4 ml)
1 x 20 ml injekčná liekovka (500 mg/20 ml)
1 x 34 ml injekčná liekovka (850 mg/34 ml)
1 x 40 ml injekčná liekovka (1 000 mg/40 ml)
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
-
Použite aseptickú techniku počas riedenia pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.
-
Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Armisarte.
-
Armisarte sa musí riediť iba 5 % roztokom glukózy alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného bez
konzervačných látok.
Príslušný objem koncentrátu pemetrexedu sa musí ďalej riediť na objem 100 ml s 5 % roztokom glukózy alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného a podať ako intravenózna infúzia počas
10 minút.
-
Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.
-
Lieky na parenterálne podanie sa musia pred podaním vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc nepodávajte.
-
Gumenú zátku injekčnej liekovky je možné prepichnúť a obsah odstrániť maximálne dvakrát. Všetok nepoužitý liek zostávajúci v injekčnej liekovke, pre ktorý bol prekročený čas použiteľnosti po prvom otvorení obalu, alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať
v súlade s národnými požiadavkami.
Opatrenia pri príprave a podávaní
Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, ihneď umyte kožu dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade extravazácie pemetrexedu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných niekoľko prípadov extravazácie pemetrexedu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné.
Extravazácia sa má liečiť miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.