LOQTORZI 240 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - LOQTORZI 6 ml/240 mg
LOQTORZI v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom je indikovaný ako liečba prvej línie u dospelých pacientov s rekurentným, chirurgicky ani rádioterapiou neriešiteľným, alebo metastatickým karcinómom nosohltanu.
LOQTORZI v kombinácii s cisplatinou a paklitaxelom je indikovaný ako liečba prvej línie u dospelých pacientov s neresekovateľným pokročilým, rekurentným alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom pažeráka.
Liečbu musia začať a sledovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny. Dávkovanie
Odporúčaný režim dávkovania LOQTORZI je 240 mg každé 3 týždne (Q3W) vo forme intravenóznej
infúzie počas 60 minút pri prvej infúzii. Ak sa počas prvej infúzie nevyskytli žiadne významné reakcie súvisiace s infúziou,ďalšie infúzie sa môžu podávať počas 30 minút.
Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo maximálne 24 mesiacov.
Úpravy dávky
Odporúčané úpravy na zvládnutie nežiaducich reakcií sú uvedené v Tabuľke 1.
Pozrite si súhrn charakteristických vlastností (SmPC) iných liekov, ktoré sa majú používať v kombinácii s LOQTORZI.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy liečby LOQTORZI
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť1 | Úprava dávky |
| Imunitne podmienené nežiaduce reakcie | ||
| Pneumonitída | 2. stupeň | Prerušenie2 |
| 3. alebo 4. stupeň | Trvalé ukončenie | |
| Hnačka/kolitída | 2. alebo 3. stupeň | Prerušenie2 |
| 4. stupeň | Trvalé ukončenie | |
| Hepatitída | Zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (AST)/alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako 3 až 5-násobok hornej hranice normy (ULN) aleboZvýšenie hladiny celkového bilirubínu naviac ako 1,5 až 3-násobok ULN | Prerušenie2 |
| Zvýšenie hladiny AST alebo ALT na viac ako 5-násobok ULNaleboZvýšenie hladiny celkového bilirubínu na viac ako 3-násobok ULN | Trvalé ukončenie | |
| Endokrinopatie | 2. – 4. stupeň nedostatočnosti nadobličiek alebo hypofyzitídy | Prerušenie až do klinickej stabilizácie na hormonálnejsubstitučnej liečbe2 |
| 3. alebo 4. stupeň hypertyreózy alebo tyreoiditídy | Prerušenie až do klinickejstabilizácie na vhodnej medikamentóznej liečbe | |
| 3. – 4. stupeň cukrovky | Prerušenie až do klinickej stabilizácie na antihyperglykemickej(inzulínovej) liečbe | |
| 1. – 4. stupeň hypotyreózy | Manažment s hormonálnou substitučnou liečbou bez prerušenia používaniatoripalimabu | |
| Nefritída s renálnou dysfunkciou | 2. – 3. stupeň zvýšenej hladiny kreatitínuv krvi | Prerušenie2 |
| 4. stupeň zvýšenej hladiny kreatitínu v krvi | Trvalé ukončenie | |
| Exfoliatívne dermatologické stavy | Podozrenie na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) alebo vyrážku spôsobenú liekom s eozinofíliou a systémovýmipríznakmi (DRESS) | Prerušenie2 |
| Potvrdený SJS, TEN alebo DRESS | Trvalé ukončenie | |
| Myokarditída | 2., 3. alebo 4. stupeň | Trvalé ukončenie |
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť1 | Úprava dávky |
| Imunitne podmienené nežiaduce reakcie | ||
| Myozitída | 2. – 3. stupeň | Prerušenie alebo trvaléukončenie v závislosti od závažnosti2 |
| 4. stupeň | Trvalé ukončenie | |
| Iné nežiaduce reakcie (okrem iného vrátane neurologických toxicít, pankreatitídy, iritídy, uveitídy, imunitne podmienenej cystitídy a imunitne podmienenejzápalovej artritídy) | 2. – 3. stupeň | Prerušenie alebo trvaléukončenie v závislosti od typu a závažnosti2 |
| 4. stupeň | Trvalé ukončenie | |
| Reakcie súvisiace s infúziou | ||
| Reakcie súvisiace s infúziou | 1. alebo 2. stupeň | Prerušenie alebo spomalenierýchlosti infúzie |
| 3. alebo 4. stupeň | Ukončenie infúzie.Trvalé ukončenie | |
1 Založené na kritériách spoločnej terminológii pre nežiaduce udalosti (CTCAE) vo verzii 5.0 Národného onkologického inštitútu (NCI)
2 Obnovte používanie lieku LOQTORZI u pacientov s úpravou na 0. – 1. stupeň po znížení dávky kortikosteroidov. Natrvalo prerušte liečbu, ak nenastane zlepšenie na menej ako 1. stupeň do 12 týždňov od nasadenia steroidov, alebo ak nie je možné znížiť prednizón (alebo ekvivalent) na 10 mg denne alebo menej do 12 týždňov od nasadenia steroidov, alebo ak endokrinopatie nemožno klinicky stabilizovať hormonálnou substitučnou liečbou.
Karta pacienta
Všetky osoby predpisujúce liek LOQTORZI majú informovať pacientov o karte pacienta a vysvetliť im, čo majú robiť, ak sa u nich vyskytne akýkoľvek príznak imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Lekár poskytne kartičku pre pacientov každému pacientovi.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov starších ako 65 rokov (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Údaje týkajúce sa odporúčaní na dávkovanie pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú nedostatočné (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Neodporúča sa žiadna úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Údaje
o pacientoch so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene týkajúce sa odporúčaní
k dávkovaniu sú nedostatočné (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku LOQTORZI u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
LOQTORZI je výlučne na intravenózne použitie a musí byť podávaný infúziou. Prvá infúzia sa má podávať počas 60 minút pomocou infúznej pumpy cez in-line filter (veľkosť pórov 0,2 mikrónu až 0,22 mikrónu). Ak sa počas prvej infúzie nevyskytli žiadne reakcie súvisiace s infúziou, ďalšie infúzie sa môžu podávať počas 30 minút.
Nepodávajte súbežne iné lieky tou istou intravenóznou linkou.
Keď sa LOQTORZI podáva v rovnaký deň ako chemoterapia, má sa podávať pred chemoterapiou. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (de)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť závažné alebo smrteľné, sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených protilátkami blokujúcimi dráhu proteínu programovanej bunkovej
smrti 1/ligandu proteínu programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1/PD-L1) vrátane toripalimabu. Kým imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa zvyčajne vyskytujú počas liečby protilátkami blokujúcimi PD-1/PD-L1, symptómy sa môžu prejaviť aj po ukončení liečby. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť v ktoromkoľvek orgáne alebo tkanive a súčasne môžu ovplyvniť viac ako jeden telesný systém. Dôležité imunitne podmienené nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti nezahŕňajú všetky možné závažné a fatálne imunitne podmienené reakcie.
Včasná identifikácia a manažment imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú nevyhnutné na zaistenie bezpečného používania protilátok blokujúcich PD-1/PD-L1. U pacientov sa musia pozorne monitorovať príznaky a prejavy imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Klinické chemické rozbory vrátane pečeňových enzýmov, hladiny kreatinínu a funkcie štítnej žľazy sa majú hodnotiť na začiatku liečby a pravidelne počas liečby. V prípadoch podozrenia na imunitne podmienené nežiaduce reakcie je potrebné vykonať vhodné vyšetrenia na vylúčenie alternatívnej etiológie vrátane infekcie.
Medikamentóznu liečbu je potrebné začať okamžite, vrátane odborných konzultácií v prípadoch, kde je to vhodné.
Liečbu toripalimabom je v závislosti od typu a závažnosti nežiaducej reakcie potrebné prerušiť alebo trvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Ak sa má liečba toripalimabom prerušiť alebo trvalo ukončiť, až do zlepšenia na 1. stupeň alebo nižší podávajte systémovú liečbu kortikosteroidmi (1 až 2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalent). Pri podozrení na myokarditídu začnite podávať vysoké dávky steroidov (napr. metylprednizolón 1 g/deň intravenózne počas 3 – 5 dní). Pri zlepšení na 1. stupeň alebo nižší začnite so znižovaním dávky kortikosteroidu. U pacientov, ktorých imunitne podmienené nežiaduce reakcie nie sú kontrolované liečbou kortikosteroidmi zvážte podávanie iných systémových imunosupresív. S hormonálnou substitučnou liečbou endokrinopatií je potrebné začať podľa potreby.
Ak sa nežiaduca reakcia upraví na ≤ 1. stupeň a dávka kortikosteroidu bola znížená na ≤ 10 mg prednizónu alebo ekvivalentu denne, liečba toripalimabom sa môže znovu začať do 12 týždňov po poslednej dávke toripalimabu.
Liečba toripalimabom sa musí trvalo ukončiť v prípade akejkoľvek imunitne podmienenej nežiaducej reakcie 3. stupňa, ktorá sa opakuje, a v prípade akejkoľvek toxicity imunitne podmienenej nežiaducej
reakcie 4. stupňa, okrem endokrinopatií, ktoré sú kontrolované substitučnými hormónmi (pozri časti 4.2 a 4.8).
Usmernenia na manažment toxicity pre nežiaduce reakcie, ktoré nevyhnutne nevyžadujú systémové steroidy (napr. endokrinopatie a kožné reakcie), sú uvedené nižšie.
U pacientov s existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) údaje z pozorovacích štúdií nasvedčujú tomu, že riziko imunitne podmienených nežiaducich reakcií po liečbe inhibítorom imunitných kontrolných bodov môže byť zvýšené v porovnaní s rizikom u pacientov bez existujúceho AID. Okrem toho boli časté prepuknutia základného AID, no väčšina bola mierna a liečiteľná.
Imunitne podmienená pneumonitída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú pneumonitídu (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy pneumonitídy. Podozrenie na pneumonitídu je potrebné potvrdiť rádiografickým zobrazením a vylúčiť iné príčiny. Pacienti majú byť liečení upravenými dávkami toripalimabu a kortikoidov na základe klinickej indikácie (pozri časť 4.2 a pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie).
Imunitne podmienená kolitída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú kolitídu, ktorá sa môže prejaviť hnačkou (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy kolitídy, pričom sa majú liečiť úpravami liečby toripalimabom, liekmi proti hnačke a kortikosteroidmi, na základe klinickej indikácie (pozri časť 4.2 a pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie). V prípadoch kolitídy refraktérnej na kortikosteroidy zvážte opakovanie vyšetrení na zistenie infekcie, aby sa vylúčila alternatívna etiológia. Infekcia cytomegalovírusom (CMV)/reaktivácia cytomegalovírusu bola hlásená u pacientov, ktorí dostávali iné protilátky blokujúce PD-1/PD-L1 s imunitne podmienenou kolitídou refraktérnou na kortikosteroidy.
Hepatotoxicita a imunitne podmienená hepatitída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú hepatitídu (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia pravidelne monitorovať zmeny funkcie pečene, ako je indikované na základe klinického hodnotenia. Pacienti majú byť liečení modifikáciami liečby toripalimabom (pozri časť 4.2) a kortikosteroidmi na základe klinickej indikácie (pozri pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie).
Imunitne podmienené endokrinopatie
Nedostatočnosť nadobličiek
Toripalimab môže spôsobiť primárnu alebo sekundárnu nedostatočnosť nadobličiek (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy nedostatočnosti nadobličiek. Pri nedostatočnosti nadobličiek 2. – 4. stupňa sa má toripalimab vysadiť, kým pacient nie je klinicky stabilizovaný na fyziologickej hormonálnej substitučnej liečbe (pozri časť 4.2).
Hypofyzitída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú hypofyzitídu (pozri časť 4.8). Hypofyzitída sa môže prejavovať akútnymi symptómami spojenými s viacerými rôznymi účinkami, ako je bolesť hlavy, fotofóbia či defekty zorného poľa. Hypofyzitída môže spôsobiť hypopituitarizmus. U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy hypofyzitídy. Pri hypofyzitíde 2. – 4. stupňa sa má toripalimab vysadiť, kým pacient nie je klinicky stabilizovaný na fyziologickej hormonálnej substitučnej liečbe (pozri časť 4.2).
Poruchy štítnej žľazy
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienené poruchy štítnej žľazy (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia pred liečbou a pravidelne počas liečby monitorovať príznaky a prejavy porúch štítnej žľazy, ako je indikované na základe klinického hodnotenia.
Hypotyreózu možno liečiť substitučnou liečbou bez prerušenia používania toripalimabu a bez kortikosteroidov (pozri časť 4.2). Tyreoiditída sa môže prejaviť so sprievodnou dysfunkciou štítnej žľazy alebo bez nej. Tyreoiditída a hypertyreóza sa môžu liečiť symptomaticky, čo môže zahŕňať supresiu funkcie štítnej žľazy a/alebo kortikosteroidnú liečbu akútnej tyroiditídy. Toripalimab sa má prerušiť pri tyroiditíde alebo hypertyreóze ≥ 3. stupňa, kým sa nezvládne medikamentóznou liečbou a pacient nie je klinicky stabilizovaný. Pacientov je potrebné monitorovať kvôli hypotyreóze, ktorá môže nasledovať po hypertyreóze alebo tyreoiditíde. Je potrebné monitorovať funkciu štítnej žľazy a hladiny hormónov, aby sa zabezpečila správna hormonálna náhrada.
Cukrovka 1. typu, ktorá sa môže prejaviť diabetickou ketoacidózou
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú cukrovku 1. typu (pozri časť 4.8). U pacientov sa musí monitorovať hyperglykémia alebo ďalšie príznaky a prejavy cukrovky. Liečba inzulínom sa má začať pri cukrovke 1. typu podľa klinickej indikácie a toripalimab sa má prerušiť u pacientov s hyperglykémiou ≥ 3. stupňa. Liečbu toripalimabom možno obnoviť, keď je cukrovka kontrolovaná medikamentóznou liečbou vrátane inzulínovej terapie a pacient je klinicky stabilizovaný (pozri
časť 4.2).
Imunitne podmienená nefritída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú nefritídu (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní kvôli zmenám funkcie obličiek a je potrebné vylúčiť iné príčiny dysfunkcie obličiek. Liečba toripalimabom sa má upraviť (pozri časť 4.2) a podľa klinickej indikácie sa majú nasadiť kortikosteroidy (pozri pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie).
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú vyrážku alebo dermatitídu (pozri časť 4.8). Exfoliatívna dermatitída vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, liekom spôsobenej vyrážky s eozinofíliou a systémovými symptómami a toxickej epidermálnej nekrolýzy bola hlásená
u pacientov, ktorí dostávali protilátky blokujúce PD-1/PD-L1.
Pacienti majú byť monitorovaní na kožné nežiaduce reakcie a liečení modifikáciami liečby toripalimabom (pozri časť 4.2) a kortikosteroidmi na základe klinickej indikácie (pozri pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie).
Imunitne podmienená myokarditída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú myokarditídu (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy myokarditídy. V prípade podozrenia na myokarditídu je potrebné okamžite začať s vysokými dávkami steroidov a vykonať rýchlu kardiologickú konzultáciu s diagnostickým vyšetrením podľa aktuálnych klinických usmernení. Pacienti majú byť liečení
modifikáciami liečby toripalimabom (pozri časť 4.2) a kortikosteroidmi na základe klinickej indikácie (pozri pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie). Ak sa udalosť nezlepší do 48 hodín po začatí liečby kortikosteroidmi, zvážte pridanie imunosupresív.
Imunitne podmienená myozitída
Toripalimab môže spôsobiť imunitne podmienenú myozitídu (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy myozitídy. Pri podozrení na myozitídu monitorujte hladiny sériovej aldolázy a kreatínkinázy a zvážte diagnostické spracovanie podľa súčasných klinických usmernení. Pacienti majú byť liečení modifikáciami liečby toripalimabom (pozri časť 4.2) a kortikosteroidmi na základe klinickej indikácie (pozri pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie).
Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Vzhľadom na mechanizmus účinku toripalimabu sa môžu vyskytnúť ďalšie potenciálne imunitne podmienené nežiaduce reakcie, vrátane potenciálne závažných udalostí (napr. encefalitída, demyelinizačná neuropatia [vrátane Guillain-Barrého syndrómu] myastenický syndróm, sarkoidóza, vaskulitída, rabdomyolýza). Klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie hlásené
u menej ako 1 % pacientov liečených toripalimabom v klinických skúšaniach zahŕňajú pankreatitídu, iritídu, uveitídu, imunitne podmienenú zápalovú artritídu a imunitne podmienenú cystitídu.
U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy imunitne podmienených nežiaducich reakcií
a liečiť modifikáciami liečby toripalimabom (pozri časť 4.2) a kortikosteroidmi na základe klinickej indikácie (pozri pokyny na liečbu kortikosteroidmi v časti 4.4 vyššie).
Nežiaduce reakcie súvisiace s transplantáciou
Po uvedení lieku na trh bolo u pacientov liečených inhibítormi PD-1 hlásené odmietnutie transplantátu solídneho orgánu. Liečba toripalimabom môže zvyšovať riziko odmietnutia u príjemcov transplantátu solídneho orgánu. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos liečby toripalimabom oproti riziku možného odmietnutia orgánu.
U pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) pred alebo po liečbe protilátkou blokujúcou PD-1/PD-L1 sa môžu vyskytnúť smrteľné a iné závažné komplikácie. Komplikácie súvisiace s transplantáciou zahŕňajú hyperakútnu chorobu graft-versus-host (GVHD), akútnu GVHD, chronickú GVHD, venookluzívne ochorenie pečene po kondicionovaní zníženej intenzity a febrilný syndróm vyžadujúci steroidy bez identifikovanej infekčnej príčiny. Tieto komplikácie sa môžu vyskytnúť napriek intervenčnej terapii medzi blokádou PD-1/PD-L1 a alogénnou HSCT. Pacientov dôkladne sledujte, aby sa zistili príznaky komplikácií súvisiacich s transplantáciou,
a promptne zasiahnite. Zvážte prínos liečby protilátkou blokujúcou PD-1/PD-L1 oproti rizikám pred alebo po alogénnej HSCT.
Reakcie súvisiace s infúziou
Toripalimab môže spôsobiť závažné a potenciálne život ohrozujúce infúziou podmienené reakcie (pozri časť 4.8). U pacientov sa musia monitorovať príznaky a prejavy infúziou podmienených reakcií. Pacienti majú byť liečení modifikáciami liečby toripalimabom a podpornou starostlivosťou na základe klinickej indikácie (pozri časť 4.2). U pacientov s infúziou podmienenými reakciami možno na zmiernenie rizika následných reakcií na infúziu zvážiť premedikáciu antipyretikami
a antihistaminikami.
Pacienti vylúčení z klinických skúšaniach
Pacienti s aktívnymi infekciami (aktívna tuberkulóza alebo hepatitída B alebo C či infekcia HIV), imunokompromitovaným stavom (systémové kortikosteroidy > 10 mg denného ekvivalentu prednizónu do 2 týždňov od randomizácie), aktívnymi systémovými autoimunitnými ochoreniami (okrem kontrolovanej hypotyreózy alebo cukrovky), aktívnymi alebo neliečenými metastázami centrálneho nervového systému, stavom výkonnosti (performance status, PS) východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2 alebo s intersticiálnou chorobou pľúc v anamnéze neboli vhodní na zaradenie do klinických skúšaní s toripalimabom. Údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Vzhľadom na nedostatok údajov sa má toripalimab u týchto populácií používať s opatrnosťou po starostlivom zhodnotení pomeru prínosov a rizík pre pacienta.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávkovej jednotke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje 1,2 mg polysorbátu 80 v každej 6 ml liekovke, čo zodpovedá 0,2 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Nakoľko sa toripalimab vylučuje z obehu katabolizmom, neočakávajú sa žiadne metabolické liekové interakcie. Toripalimab nie je substrátom pre cytochróm P450 ani transportéry liečiv. Toripalimab nie je cytokín a je nepravdepodobné, že by bol modulátorom cytokínov. Okrem toho sa neočakáva farmakokinetická (PK) interakcia toripalimabu s liečivami
s malými molekulami. Neexistuje žiadny dôkaz o interakcii sprostredkovanej nešpecifickým odstraňovaním pomocou degradácie lyzozómov pre protilátky.
Použitiu systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív pred začatím liečby toripalimabom je potrebné sa vyhnúť, pretože môžu interferovať s farmakodynamickou aktivitou a účinnosťou toripalimabu. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby toripalimabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).
Kortikosteroidy sa môžu použiť aj ako premedikácia, keď sa toripalimab používa v kombinácii
s chemoterapiou, ako antiemetická profylaxia a/alebo na zmiernenie nežiaducich reakcií súvisiacich s chemoterapiou.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby toripalimabom a najmenej
4 mesiace po poslednej dávke toripalimabu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití toripalimabu u tehotných žien. Skúšania na zvieratách
s toripalimabom sa neuskutočnili; avšak skúšania na zvieratách preukázali, že inhibícia dráhy PD-1/PD-L1 môže viesť k zvýšenému riziku imunitne podmieneného odmietnutia vyvíjajúceho sa plodu a viesť k jeho smrti (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský imunoglobulín G4 (IgG4) prechádza placentárnou bariérou; preto sa toripalimab môže potenciálne prenášať z matky na vyvíjajúci sa plod. Pokiaľ klinický prínos nepreváži potenciálne riziko, toripalimab sa nemá používať počas gravidity ani u žien, ktoré sú schopné otehotnieť, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa toripalimab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že protilátky (vrátane IgG4) sa vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu toripalimabom, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Ak sa žena rozhodne liečiť toripalimabom, musí byť poučená, aby počas liečby toripalimabom a najmenej 4 mesiace po poslednej dávke toripalimabu nedojčila.
Fertilita
Skúšania na vyhodnotenie účinku toripalimabu na fertilitu sa neuskutočnili (pozri časť 5.3).
Toripalimab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov boli po podaní toripalimabu hlásené závraty a únava (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Toripalimab v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu (pozri časť 4.2)
Bezpečnosť toripalimabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu sa hodnotila
u 403 pacientov s NPC alebo skvamocelulárnym karcinómom pažeráka (OSCC), ktorí dostávali 240 mg toripalimabu každé 3 týždne v skúšaní JUPITER-02 alebo JUPITER-06. Medián trvania liečby u týchto pacientov bol 6,5 mesiaca (rozsah 1 deň – 2,1 roka). Frekvencie uvedené nižšie a v tabuľke 2 sú založené na všetkých hlásených nežiaducich reakciách na liek bez ohľadu na hodnotenie kauzality skúšajúcim. V tejto populácii pacientov boli najčastejšie nežiaduce reakcie anémia (44,9 %), leukopénia (41,7 %), neutropénia (39,0 %), trombocytopénia (30,3 %), nauzea (29,8 %), vracanie (27,3 %), znížená chuť do jedla (23,8 %), vyrážka (23,8 %), únava (23,6 %),
abnormálne hodnoty pečeňových testov (22,3 %), hypotyreóza (18,4 %), zápcha (16,6 %), neuropatia (15,1 %), kolitída (14,1 %), pyrexia (13,6 %), kašeľ (11,4 %), pruritus (11,4 %), znížený renálny
klírens kreatinínu (11,2 %) a hyponatriémia (10,2 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa u pacientov s NPC bol 81,5 % u kombinovanej liečby toripalimabom a 83,9 % u samotnej chemoterapie a u pacientov s OSCC bol 24,9 % u kombinovanej liečby toripalimabom a 13,6 % u samotnej chemoterapie.
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach s toripalimabom v monoterapii alebo
v kombinácii s chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 2. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každého frekvenčného zoskupenia sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2 obsahuje iba nežiaduce reakcie na liek súvisiace s liečbou. Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických skúšaní sú založené na frekvenciách nežiaducich účinkov zo všetkých príčin, pričom časť nežiaducich účinkov môže mať iné príčiny ako samotný liek, akými sú ochorenie, iné lieky či nesúvisiace príčiny. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie.
Bezpečnostné údaje sú založené na 1 514 pacientoch vystavených toripalimabu (pričom
1 100 pacientov bolo vystavených liečbe toripalimabom v monoterapii a 514 pacientov kombinácii
s chemoterapiou) s priemerným (rozsah 0,03 mesiaca až 35,9 mesiaca) trvaním expozície toripalimabu 7,0 mesiaca a stredným trvaním expozície 3,7 mesiaca (interkvartilný rozsah 8,7 mesiaca) v 15 klinických skúšaniach 1., 2. alebo 3. fázy. Informácie o demografických a východiskových charakteristikách účastníkov hlavných klinických skúšaní nájdete v časti 5.1.
Keď sa toripalimab podáva v kombinácii s chemoterapiou, pred začatím liečby si pozrite súhrn charakteristických vlastností lieku príslušných zložiek kombinovanej terapie.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených toripalimabom
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | pneumónia, infekcia močových ciest, infekcia (nešpecifikovaná podľa miesta či patogénu), infekcie uší1, infekcie zubov a mäkkých tkanív úst2, infekcia herpes simplex/herpes zoster |
| Menej časté | konjunktivitída, gingivitída, infekcie kože a podkožného tkaniva3, kožné infekcie, bakteriémia, infekcia prstov na nohe, paronychia/dermatofytóza nechtov,osteomyelitída, pľúcna tuberkulóza |
| Zriedkavé | divertikulitída, reaktivácia hepatitídy B, svalový absces, urosepsa |
| Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov) | |
| Časté | nádorová bolesť |
| Menej časté | krvácanie do nádoru, prasknutie nádoru |
| Zriedkavé | myelodysplastický syndróm |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | anémia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia |
| Časté | leukocytóza, neutrofília, lymfopénia |
| Menej časté | koagulopatia, zlyhanie kostnej drene, myelosupresia |
| Zriedkavé | eozínopénia, pancytopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| Menej časté | precitlivenosť/sérová choroba |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Veľmi časté | hypotyreóza |
| Časté | hypertyreóza |
| Menej časté | tyroiditída, adrenálna insuficiencia/znížená hladina kortizolu, porucha štítnej žľazy (okrem hypotyreózy a hypertyreózy), hypofyzitída/syndróm prázdneho sedla |
| Zriedkavé | hyperparatyreóza, hypopituitarizmus |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla, hyponatriémia, pokles telesnej hmotnosti, hypoproteinémia, hyperglykémia, hypokaliémia, hyperurikémia/dna |
| Časté | hypochlorémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hypofosfatémia, hyperkaliémia, hyperkalciémia, hypoglykémia, dehydratácia |
| Menej časté | nerovnováha elektrolytov, hyperfosfatémia, hypernatriémia, acidobázická porucha4,cukrovka, malnutrícia, hypovolémia |
| Zriedkavé | hypolipidémia |
| Psychické poruchy | |
| Časté | hypersomnia/insomnia |
| Menej časté | depresia/dysfória, úzkosť |
| Zriedkavé | duševná porucha, tik |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | neuropatia5 |
| Časté | závrat, bolesť hlavy, neurotoxicita, dysgeúzia |
| Menej časté | somnolencia, synkopa, encefalopatia, epilepsia, tremor, porucha pamäti, dyzartria, porucha nervového systému, porucha reči |
| Zriedkavé | porucha pozornosti, intrakraniálne krvácanie, paraplégia |
| Poruchy oka | |
| Časté | rozmazané videnie |
| Menej časté | zápal oka6, porucha pohybu oka, edém papily |
| Zriedkavé | blefarochaláza, glaukomatocyklitické krízy, hypermetropia, retinálne krvácanie |
| Poruchy ucha a vnútorného ucha | |
| Časté | poruchy ucha7 |
| Menej časté | vertigo, strata sluchu |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Veľmi časté | arytmia8 |
| Menej časté | perikardiálny výpotok, srdcové zlyhanie/srdcová dysfunkcia, myokarditída/imunitne sprostredkovaná myokarditída, poškodenie myokardu/ischémia myokardu, srdcovýdiskomfort |
| Zriedkavé | ochorenie aortálnej chlopne, porucha srdca |
| Poruchy ciev | |
| Časté | hypertenzia, hypotenzia/ortostatická hypotenzia, embólia a trombóza |
| Menej časté | flebitída |
| Zriedkavé | aneuryzma aorty, sčervenanie |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | kašeľ |
| Časté | dyspnoe, pneumonitída/imunitne sprostredkované ochorenie pľúc/intersticiálneochorenie pľúc, poruchy horných dýchacích ciest9, hemoptýza, epistaxa, pleurálny výpotok, čkanie, dysfónia, alergická rinitída |
| Menej časté | upchatie nosa, respiračné zlyhanie, bronchospazmus, porucha sínusov, aspiračná pneumónia, zvýšené množstvo spúta, tracheoezofageálna fistula |
| Zriedkavé | hydrotorax, zápal pohrudnice, zhrubnutie hlasiviek |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | nevoľnosť/dyspepsia/eruktácia, vracanie, zápcha/dyschezia, kolitída/hnačka, bolesť brucha |
| Časté | stomatitída, abdominálna distenzia/plynatosť, sucho v ústach, dysfágia, bolesť zubov, gastrointestinálne krvácanie, gastroezofageálny reflux/hyperchlórhydria |
| Menej časté | črevná obštrukcia/subileus, gastritída, gastroenteritída, ezofageálna obštrukcia, pankreatitída, proktalgia, žalúdočná porucha, žalúdočný vred, gastrointestinálnaporucha, dilatácia žalúdka, žalúdočná fistula, orálna hypestézia |
| Zriedkavé | fekalóm, ezofageálny vred, porucha pankreasu, pneumatóza čriev, opuch jazyka, zmena farby jazyka |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Veľmi časté | Hyperbilirubinémia/žltačka |
| Časté | hepatitída10, zvýšenie celkovej hladiny žlčových kyselín |
| Menej časté | bolesť pečene, cholecystitída, steatóza pečene |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | vyrážka11, pruritus |
| Časté | alopécia, vitiligo, porucha pigmentácie |
| Menej časté | nočné potenie, kožná porucha, exfoliácia kože, hyperhidróza, suchá koža, kožnývred, zmeny zafarbenia vlasov, psoriáza, fotosenzitívna reakcia, hyperpigmentácia kože |
| Zriedkavé | dermatomyozitída, leukoderma, neurodermatitída, onychomadéza, bolesť kože, panikulitída, pemfigus, purpura senila, teleangiektázia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesť |
| Časté | svalová slabosť, artritída/znížený rozsah pohybu kĺbov/periartritída |
| Menej časté | svalové kŕče, protrúzia medzistavcovej platničky, myozitída |
| Zriedkavé | formovanie más na končatinách |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Veľmi časté | proteinúria, hematúria |
| Časté | poškodenie obličiek/nefropatia |
| Menej časté | polakizúria, hydronefróza, pyelokalektázia, dilatácia močovodu |
| Zriedkavé | neinfekčná cystitída, hydroureter, imunitne sprostredkovaná porucha obličiek |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| Menej časté | benígna hyperplázia prostaty, bolesť prsníkov, opuch genitálií, opuch mieška |
| Zriedkavé | hypomenorea, menorágia, menštruačná porucha, nepravidelná menštruácia, kalcifikácia prostaty, vulvovaginálny zápal |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | únava, pyrexia, bolesť12 |
| Časté | opuch, ochorenie podobné chrípke, opuch tváre, triaška, ochorenie očí13 |
| Menej časté | bolesť tváre, opuch, teplotná intolerancia, smäd |
| Zriedkavé | reakcie v mieste podania, hyperplázia, bolesť súvisiaca so zdravotníckou pomôckou, výtok sekrétu |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | abnormálne výsledky testu funkcie pečene, abnormálne výsledky testu funkcie štítnej žľazy, zvýšené alebo znížené hladiny lipidov, abnormálne výsledky analýzy moču14 |
| Časté | znížený renálny klírens kreatinínu, znížená hladina kreatínfosfokinázy v krvi/zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina amylázy, abnormálny počet lymfocytov/abnormálny počet monocytov, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina močovinyv krvi, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená hladina lipázy, abnormálny elektrokardiogram, zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu, pozitívny test na okultnékrvácanie, abnormálne výsledky vyšetrenia srdca15 |
| Menej časté | zvýšený počet krvných doštičiek, pozitívne protilátky proti štítnej žľaze, abnormálny počet eozinofilov, zvýšená hladina prolaktínu v krvi, znížená hladina testosterónuv krvi, zvýšená hladina hormónu stimulujúceho krvné folikuly, zvýšená hladinaluteinizačného hormónu v krvi, znížená tvorba moču |
| Poranenia, otravy a komplikácie súvisiace s postupom | |
| Menej časté | reakcia súvisiaca s infúziou, pomliaždenie/poranenie svalu, zlomenina rebier |
Nasledujúce výrazy predstavujú skupinu súvisiacich udalostí, ktoré popisujú skôr zdravotný stav než samostatnú udalosť.
| 1Infekcie uší zahŕňajú mastoiditídu, myringitídu a zápal stredného ucha |
| 2Infekcie zubov a mäkkých tkanív úst zahŕňajú orálnu kandidózu, perikoronitídu a periodontitídu. |
| 3Infekcie kože a podkožného tkaniva zahŕňajú celulitídu, folikulitídu a podkožný absces. |
| 4Acidobázická porucha zahŕňa metabolickú acidózu, metabolickú alkalózu a metabolickú poruchu. |
| 5Neuropatia zahŕňa anestéziu, anosmiu, formikáciu, hypestéziu, Lhermittov príznak, poranenie nervov, periférnu neuropatiu, parestéziu, parosmiu, periférnu motorickú neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu, obrnuperoneálneho nervu, paralýzu jazyka, poruchu VI. nervu, poranenie VI. nervu a paralýzu hlasiviek. |
| 6Zápal oka zahŕňa zápal oka, iritídu, keratitídu a uveitídu. |
| 7Poruchy ucha zahŕňajú bolesť ucha, poruchu Eustachovej trubice, hypoakúziu, zápal stredného ucha, otorrhoeu a tinitus. |
| 8Na základe štandardného dotazu vrátane bradyarytmií a tachyarytmií. |
| 9Poruchy horných dýchacích ciest zahŕňajú katar, sucho v hrdle, laryngeálny edém, bolesť hrtana, upchatie nosa, rinalgiu, rinoreu a podráždenie hrdla. |
| 10Hepatitída zahŕňa poškodenie pečene vyvolané liekmi, zlyhanie pečene, abnormálnu funkciu pečene a imunitne sprostredkovanú hepatitídu. |
| 11Vyrážka zahŕňa dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, alergickú dermatitídu, liekovú erupciu, ekzém, erytém, multiformný erytém, dermatitídu rúk, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, papulu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulo-papulitickú vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickúvyrážku, pustulóznu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožný plak a žihľavku. |
| 12Bolesť zahŕňa nepohodlie na hrudníku, bolesť na hrudníku, bolesť očí, bolesť lymfatických uzlín, bolesť na hrudníku nesúvisiaca so srdcom a bolesť. |
| 13Ochorenie oka zahŕňa kataraktu, diplopiu, suché oko, svrbenie oka a opuch oka. |
| 14Abnormálne výsledky analýzy moču zahŕňa prítomnosť bilirubínu v moči, prítomnosť kryštálov v moči, prítomnosť glukózy v moči, zvýšené hladiny močoviny v moči, čiastočky v moči, prítomnosť čiastočiek v moči,prítomnosť močového sedimentu, zvýšená hladina bilirubínu v moči, prítomnosť ketolátok v moči, zvýšenie hladiny urobilinogénu v moči a moč pozitívny na prítomnosť bielych krviniek. |
| 15Abnormálne výsledky vyšetrenia srdca zahŕňa zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy MB v krvi, zvýšenie hladiny natriuretického peptidu v mozgu a zvýšenie hladiny troponínu. |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Údaje pre nasledujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie sú založené na 403 pacientoch, ktorí dostávali toripalimab v dávke 240 mg Q3W v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny
a gemcitabíbu (n = 146) alebo v kombinácii s cisplatinou a paklitaxelom (n = 257). Usmernenia na liečbu týchto nežiaducich reakcií sú opísané v častiach 4.2 a 4.4.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4).
Imunitne podmienená pneumonitída
Imunitne podmienená pneumonitída sa vyskytla u 3,2 % (13/403) pacientov, ktorí dostávali toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06, vrátane 2 (0,5 %) nežiaducich reakcií 3. stupňa a 7 (1,7 %) nežiaducich reakcií 2. stupňa. Medián času do nástupu pneumonitídy bol 5,4 mesiaca (rozsah 1,3 až 16,6 mesiaca). Medián trvania bol 2,8 mesiaca (rozsah 0,8 až 20,9 mesiaca). Kortikosteroidy boli podávané 69,2 % (9/13) pacientov. Trvalé ukončenie liečby toripalimabom sa vyskytlo u 3
(0,7 %) a prerušenie liečby u 5 (1,2 %) pacientov. Imunitne podmienená pneumonitída vymizla u 31,0 % (4/13) pacientov.
Imunitne podmienená kolitída
Imunitne podmienená kolitída sa vyskytla u 0,7 % (3/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 2 (0,5 %) nežiaducich reakcií 3. stupňa a 1 (0,2 %) nežiaducej reakcie 2. stupňa. Medián času do nástupu kolitídy bol 3,7 mesiaca (rozsah 1,5 až 5,1 mesiaca).
Medián trvania bol 1,3 mesiaca (rozsah 1,3 až 1,3 mesiaca). Kortikosteroidy boli podávané 66,7 %
(2/3) týchto pacientov. Trvalé ukončenie liečby toripalimabom sa vyskytlo u 2 (0,5 %) pacientov
a prerušenie liečby u 1 (0,2 %) pacienta. Imunitne podmienená kolitída vymizla u 33 % (1/3) týchto pacientov.
Hepatotoxicita a imunitne podmienená hepatitída
Imunitne podmienená hepatitída sa vyskytla u 2,0 % (8/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 2 (0,5 %) nežiaducich reakcií 4. stupňa, 5 (1,2 %)
3. stupňa a 1 (0,2 %) 2. stupňa. Medián času do nástupu hepatitídy bol 4,0 mesiaca (rozsah 0,7 až 22,7 mesiaca). Medián trvania bol 0,6 mesiaca (rozsah 0,4 až 3,2 mesiaca). Kortikosteroidy sa podávali 7 z 8 (87,5 %) pacientov. Trvalé ukončenie liečby toripalimabom sa vyskytlo u 5 (1,2 %) a prerušenie liečby u 2 (0,5 %) pacientov. Imunitne podmienená hepatitída vymizla u 87,5 % (7/8) týchto pacientov.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Imunitne podmienená nedostatočnosť nadobličiek sa vyskytla u 0,2 % (1/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 1 (0,2 %) nežiaducej reakcie 3. stupňa. Čas do nástupu nežiaducej reakcie bol 2,0 mesiaca. Tomuto pacientovi boli podávané kortikosteroidy.
Liečba toripalimabom bola natrvalo ukončená.
Tyreoiditída sa vyskytla u 2,0 % (8/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02
a JUPITER-06 vrátane 4 nežiaducich reakcií (1,0 %) 2. stupňa a 4 (1,0 %) 1. stupňa. Medián času do nástupu tyreoiditídy bol 5,9 mesiaca (rozsah 0,7 až 13,5 mesiaca). Medián trvania bol 11,7 mesiaca (rozsah 7,4 až 17,8 mesiaca). Kortikosteroidy boli potrebné u 1/8 (12,5 %) pacientov a hormonálna substitúcia u 5/8 (62,5 %). Trvalé ukončenie liečby sa vyskytlo u 1/403 (0,2 %) a prerušenie dávkovania u 1/403 (0,2 %) pacientov. Tyreoiditída vymizla u 12,5 % (1/8) týchto pacientov.
U pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 sa hypertyreóza vyskytla u 2,0 % (8/403) pacientov, pričom vždy išlo o nežiaducu reakciu 1. stupňa. Medián času do nástupu
hypertyreózy bol 6,5 mesiaca (rozsah 1,5 až 12,5 mesiaca). Medián trvania bol 1,4 mesiaca (rozsah 0,7
až 3,7 mesiaca).
Hypotyreóza sa vyskytla u 17,1 % (69/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06, so 46 nežiaducimi reakciami 2. stupňa (11,4 %) a 23 (5,7 %) 1. stupňa. Medián času do nástupu hypotyreózy bol 5,9 mesiaca (rozsah 1,2 až 20,7 mesiaca). Medián trvania bol 3,2 mesiaca (rozsah 0,4 až 30,6 mesiaca). Substitučná liečba hormónmi štítnej žľazy bola potrebná u 72,5 % (50/69) pacientov. Kortikosteroidy boli podávané 1/69 (1,4 %) pacientov. Žiadni pacienti trvalo neukončili liečbu a 1,2 % (5/403) pacientov prerušilo liečbu toripalimabom.
U pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 sa diabetes mellitus vyskytol u 0,2 % (1/403) pacientov, vrátane 1 (0,2 %) 3. stupňa. Nevyskytli sa žiadne nežiaduce reakcie 2. stupňa. Čas do nástupu diabetes mellitus bol 0,7 mesiaca. Pacient nedostával kortikosteroidy, ale bol liečený inzulínom. Pacient natrvalo neukončil ani neprerušil liečbu toripalimabom.
U pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 sa hypofyzitída vyskytla u 0,2 % (1/403) pacientov s 1 (0,2 %) nežiaducou reakciou 2. stupňa. Čas do nástupu hypofyzitídy bol 23,7 mesiaca. Boli podané kortikosteroidy a pacient natrvalo neprerušil liečbu toripalimabom ani neprerušil dávkovanie.
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 9,4 % (38/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 12 nežiaducich reakcií (3,0 %) 3. stupňa a 8 (2,0 %) 2. stupňa. Medián času do nástupu imunitne podmienených kožných nežiaducich reakcií bol 1,0 mesiaca (rozsah 0,1 až 23,1 mesiaca). Medián trvania bol 1,2 mesiaca (rozsah 0,1 až
13,1 mesiaca). Systémové kortikosteroidy boli potrebné u 18,4 % (7/38) pacientov s imunitne podmienenými kožnými nežiaducimi reakciami. Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie viedli k trvalému ukončeniu liečby toripalimabom alebo prerušeniu liečby u 1,5 % (6) pacientov. Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie vymizli u 73,7 % (28/38) týchto pacientov.
Imunitne podmienená myokarditída
Imunitne podmienená myokarditída sa vyskytla u 0,7 % (3/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 2 (0,5 %) nežiaducich reakcií 4. stupňa a 1 (0,2 %) nežiaducej reakcie 3. stupňa. Medián času do nástupu imunitne podmienenej myokarditídy bol
1,7 mesiaca (rozsah 1,4 až 4,1 mesiaca). Medián trvania bol 1,3 mesiaca (rozsah 1,0 až 1,6 mesiaca). Všetci traja pacienti s imunitne podmienenou myokarditídou dostávali kortikosteroidy. Dvaja pacienti natrvalo ukončili liečbu toripalimabom a žiadny pacient neprerušil dávkovanie. Imunitne podmienená myokarditída vymizla u 33,3 % (1/3) týchto pacientov.
Imunitne podmienená myozitída
Imunitne podmienená myozitída sa vyskytla u 0,5 % (2/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 2 (0,5 %) nežiaducich udalostí 3. stupňa a žiadnej nežiaducej udalosti 2. stupňa. Medián času do nástupu imunitne podmienenej myozitídy bol
2,5 mesiaca (rozsah 1,2 až 3,9 mesiaca). Dvaja pacienti s imunitne podmienenou myozitídou dostávali kortikosteroidy a obaja natrvalo ukončili liečbu toripalimabom.
Imunitne podmienená nefritída
Imunitne podmienená nefritída sa vyskytla u 0,2 % (1/403) pacientov užívajúcich toripalimab v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06. Čas do nástupu imunitne podmienenej nefritídy bol
18,2 mesiaca a trvanie bolo 3,3 mesiaca. Pacient s imunitne podmienenou nefritídou (4. stupeň) potreboval systémové kortikosteroidy a zápal obličiek viedol k trvalému ukončeniu liečby toripalimabom. Nefritída u tohto pacienta vymizla.
Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Imunitne podmienená cystitída sa vyskytla u 0,5 % (2/403) pacientov užívajúcich toripalimab
v skúšaní JUPITER-02 a JUPITER-06 vrátane 1 nežiaducej reakcie (0,2 %) 3. stupňa a 1 nežiaducej reakcie (0,2 %) 1. stupňa. Medián času do nástupu imunitne podmienenej cystitídy bol 5,0 mesiaca (rozsah 3,4 až 6,6 mesiaca). Liečba kortikosteroidmi bola potrebná u jedného pacienta s cystitídou 3. stupňa. Tento pacient tiež natrvalo ukončil liečbu toripalimabom. Ďalší pacient dávkovanie neprerušil. Imunitne podmienená cystitída ustúpila u jedného pacienta s cystitídou 3. stupňa, ktorý dostával kortikosteroidnú liečbu.
Reakcie súvisiace s infúziou
Zo 403 pacientov, ktorí dostávali toripalimab v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu
v skúšaní JUPITER-02 alebo JUPITER-06, sa infúziou podmienené reakcie vyskytli u 11 pacientov (2,7 %) vrátane nežiaducich reakcií 4. stupňa (0,2 %), 3. stupňa (0,2 %) a nežiaducich reakcií 2. stupňa
(0,5 %).
Celkovo sa infúziou podmienené reakcie vyskytli u 28 (1,8 %) z 1 514 pacientov liečených toripalimabom, vrátane reakcií 4. stupňa (0,07 %) a 3. stupňa (0,13 %). Infúziou podmienená reakcia viedla k trvalému ukončeniu liečby toripalimabom u 3 (0,2 %) pacientov. Bežné príznaky infúziou podmienenej reakcie zahŕňajú horúčku, triašku, vyrážku, pruritus, nevoľnosť a hypotenziu.
Imunogenicita
Potenciál pre imunogenicitu existuje, rovnako ako u všetkých terapeutických proteínov. U pacientov, ktorí dostávali toripalimab, sa protilátky proti toripalimabu vyskytujúce sa pri liečbe zistili
u 8,7% (128/1479) hodnotených testovaných pacientov. Nepreukázal sa žiadny klinicky významný vplyv tvorby protilátok proti toripalimabu na jeho farmakokinetiku. Vo všetkých skúšaniach bol medián času do nástupu ADA 46 dní (rozsah 14 až 506 dní). Nie je dostatočný počet pacientov na primerané posúdenie účinku ADA na účinnosť.
Staršie osoby
Zo 403 pacientov liečených toripalimabom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny v klinických skúšaniach bolo 73,2 % (295/403) mladších ako 65 rokov a 26,8 % (108/403) malo 65 rokov alebo viac.
Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi, ktorí dostávali toripalimab, sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - LOQTORZI 6 ml/240 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, ATC kód: L01FF13 Mechanizmus účinku
Toripalimab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa viaže na receptor PD-1 a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2, pričom uvoľňuje inhibíciu imunitnej odpovede
sprostredkovanú dráhou PD-1 vrátane protinádorovej imunitnej odpovede. Väzba PD-1 ligandov, PD-L1 a PD-L2, na receptor PD-1 nachádzajúci sa na T-bunkách, inhibuje proliferáciu T-buniek, produkciu cytokínov a cytotoxickú aktivitu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Nazofaryngeálny karcinóm
Účinnosť toripalimabu v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom sa skúmala v skúšaní JUPITER-02, randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní
u 289 pacientov s metastatickým alebo rekurentným, lokálne pokročilým nazofaryngeálnym karcinómom (NPC), nevhodným pre kuratívnu liečbu, ktorí predtým nedostali systémovú chemoterapiu na rekurentné alebo metastatické ochorenie. Od pacientov s rekurentným NPC po liečbe, s liečebným zámerom, sa vyžadovalo, aby medzi poslednou dávkou rádioterapie alebo chemoterapie
a recidívou bol interval aspoň 6 mesiacov. Pacienti s autoimunitným ochorením iným ako stabilná hypotyreóza alebo diabetes typu I a pacienti, ktorí vyžadovali systémovú imunosupresiu, nespĺňali podmienky pre skúšanie.
Randomizácia bola pri vstupe do skúšania stratifikovaná podľa škály ECOG PS (0 verzus 1) a štádia ochorenia (recidivujúce verzus metastatické). Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) na jednu
z nasledujúcich terapií:
-
Toripalimab 240 mg intravenózne v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 80 mg/m2 v 1. deň a gemcitabínom 1 000 mg/m2 v 1. a 8. deň každé 3 týždne až do 6 cyklov, po ktorých nasleduje toripalimab 240 mg raz za 3 týždne, alebo
-
placebo intravenózne v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 80 mg/m2 v 1. deň a gemcitabínom 1 000 mg/m2 v 1. a 8. deň každé 3 týždne až do 6 cyklov, po ktorých nasleduje placebo raz za 3 týždne.
Liečba toripalimabom alebo placebom pokračovala až do progresie ochorenia na základe
kritérií hodnotenia odpovede v solídnych nádoroch (RECIST) v1.1 (s výnimkou uvedenou nižšie), neprijateľnej toxicity alebo maximálne 2 roky. Podávanie toripalimabu bolo povolené aj po rádiografickej progresii, ak mal z neho pacient podľa hodnotenia skúšajúceho prínos. Hodnotenie nádorov sa uskutočňovalo každých 6 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých
9 týždňov. Hlavným parametrom výsledku účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (Blinded Independent Review Committee, BIRC) podľa RECIST v1.1.
Charakteristiky sledovanej populácie boli: medián veku 48 rokov (rozsah: 19 až 72), 4,8 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starší, 83 % mužov, 100 % Aziatov a ECOG PS 0 (57 %) alebo 1 (43 %).
Približne 86 % sledovanej populácie malo pri randomizácii metastatické ochorenie, pričom histologické podtypy NPC zahŕňali 98 % nekeratinizujúci, 1 % keratinizujúci skvamocelulárny
karcinóm a 1 % neklasifikovaný NPC/iný. Väčšina (63 %) pacientov mala sérové titre Epstein-Barrovej vírusu (EBV) ≥ 2 000 U/ml.
Skúšanie preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS hodnoteného BIRC a OS u pacientov randomizovaných na toripalimab v kombinácii s cisplatinou/gemcitabínom v porovnaní s cisplatinou a gemcitabín s placebom.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3, na obrázku 1 a obrázku 2 nižšie.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v skúšaní JUPITER-02
Ukazovatele1 Toripalimab+cisplatina/gemci tabínN = 146 Placebo+cisplatina/gemcit abínN = 143 Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené BIRC Počet PFS udalostí (%) 63 (43,2) 87 (60,8) Medián PFS, mesiace (95 % IS) 21,4 (11,7, NE) 8,2 (7,0, 9,8) Pomer rizika (95 % IS)2 0,52 (0,37, 0,73) Nominálna p-hodnota3 < 0,0001 Celkové prežívanie (OS) Počet úmrtí (%) 57 (39,0) 76 (53,1) Medián OS, mesiace (95 % IS) NE (38.7, NE) 33,7 (27,0, 44,2) Pomer rizika (95 % IS)2 0,63 (0,45, 0,89) p-hodnota3 0,0083 1 Finálna analýza PFD bola založená na údajoch s dátumom uzávierky 8. júna 2021 a finálna analýza OS bola založené na údajoch s dátumom uzávierky 18. novembra 2022.
2Pomer rizika a jeho interval spoľahlivosti sa vypočítali pomocou stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
3Dvojstranná p-hodnota na základe stratifikovaného log-rank testu.
BIRC = zaslepená nezávislá revízna komisia; IS = interval spoľahlivosti; NE= nie je možné odhadnúť
Liečba
Toripalimab
Placebo
Medián
(mesiacov) HR (95 % IS)
21,4
8,2
0,52 (0,37, 0,73)
Nominálna p-hodnota
< 0,0001
Prežívanie bez progresie (%)
40
60
80
100
Obrázok 1: Kaplan-Meierove krivky pre PFS hodnotené BIRC v skúšaní JUPITER-02
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Mesiac Ohrozený počet Toripalimab: 146 125 101 83 64 56 46 35 9 2 0 Placebo: 143 126 91 51 31 24 14 10 2 2 0 0
20
Dátum uzávierky údajov: 8. júna 2021
Liečba
Toripalimab
Placebo
Medián
(mesiacov) HR (95 % IS)
NE 33,7
0,63 (0,45, 0,89)
p-hodnota
0,0083
Celkové prežívanie (%)
40
60
80
100
Obrázok 2: Kaplan-Meierove krivky pre celkové prežívanie v skúšaní JUPITER-02
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Mesiac Ohrozený počet Toripalimab: 146 143 139 133 128 122 116 111 106 102 97 89 79 51 25 6 0 Placebo: 143 140 135 130 121 115 102 94 86 78 73 69 64 49 21 7 1 0 0
20
Dátum uzávierky údajov: 18. novembra 2022
V prieskumných skupinových analýzach PFS a OS, sa rozsah účinkov liečby javil ako podobný vo všetkých pacientskych skupinách na základe expresie PD-L1 alebo na základe EBV titrov.
Populácia starších osôb
Vek ≥ 65 rokov mala majorita pacientov (4,8 %; 14/289). Údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov u tejto populácie.
Skvamocelulárny karcinóm pažeráka
Účinnosť toripalimabu v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou sa skúmala v skúšaní JUPITER-06, randomizovanom, multicentrickom, jednoregionálnom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní u 514 pacientov s metastatickým alebo rekurentným, lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom pažeráka (OSCC), ktorí predtým nedostali systémovú chemoterapiu na rekurentné alebo metastatické ochorenie. Od pacientov s rekurentným OSCC po liečbe, so zámerom liečiť sa, sa vyžadovalo, aby medzi poslednou dávkou adjuvantnej, neoadjuvantnej chemoterapie, ožarovania alebo chemorádioterapie a recidívou bol interval aspoň 6 mesiacov alebo aby medzi poslednou dávkou adjuvantnej chemoterapie/chemoradioterapie s paklitaxelom a cisplatinou bol interval aspoň
12 mesiacov. Pacienti s autoimunitným ochorením iným ako stabilná hypotyreóza alebo diabetes typu I a pacienti, ktorí vyžadovali systémovú imunosupresiu, nespĺňali podmienky pre skúšanie.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa ECOG PS (0 oproti 1) a predchádzajúcej rádioterapie (bola vs. nebola). Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) na podávanie jednej z nasledujúcich terapií:
-
Toripalimab 240 mg intravenózne v kombinácii s paklitaxelom 175 mg/m2 intravenózne
a cisplatinou 75 mg/m2 intravenózne v 1. deň každé 3 týždne počas 4 až 6 cyklov, po ktorých nasleduje toripalimab 240 mg raz za 3 týždne, alebo
-
placebo intravenózne v kombinácii s paklitaxelom 175 mg/m2 intravenózne a cisplatinou 75 mg/m2 intravenózne v 1. deň každé 3 týždne počas 4 až 6 cyklov, po ktorých nasleduje placebo raz za 3 týždne.
Liečba toripalimabom alebo placebom pokračovala až do progresie ochorenia podľa RECIST v1.1, neprijateľnej toxicity (s výnimkou uvedenou nižšie) alebo maximálne 2 roky. Hodnotenie nádorov sa uskutočňovalo každých 6 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 9 týždňov.
Koprimárnymi koncovými bodmi bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (BIRC) podľa RECIST v1.1 a OS.
Charakteristiky sledovanej populácie boli: stredný vek 63 rokov (rozsah: 20 až 75), 38 % vek 65 rokov alebo starší, 85 % mužov, 100 % Aziatov a ECOG PS 0 (26 %) alebo 1 (74 %). Sedemdesiatdeväť percent pacientov malo pri vstupe do skúšania metastatické ochorenie.
Výsledky konečnej analýzy PFS stanoveného BIRC ukázali štatisticky významné zlepšenie PFS. Pri konečnej analýze OS (uzávierka údajov 23. februára 2023) skúšanie vykazovalo konzistentné zlepšenie OS (HR 0,72; 95 % IS 0,58 - 0,88).
Výsledky účinnosti v rámci OS a PFS stanoveného na základe BIRC sú zhrnuté v tabuľke 4, na obrázku 3 a obrázku 4 nižšie.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v skúšaní JUPITER-06
| Toripalimab + paklitaxel/cisplatinaN = 257 | Placebo + paklitaxel/cisplatinaN = 257 | |
| Celkové prežívanie (OS)1 | ||
| Počet OS udalostí (%) | 172 (66,9) | 195 (75,9) |
| Medián OS, mesiacov (95 % IS) | 17,7 (14,6, 20,8) | 12,9 (11, 6; 14,1) |
| Pomer rizika (95 % IS)2 | 0,72 (0,58, 0,88) | |
| p-hodnota3 | 0,0016 | |
| Prežívanie bez progresie (PFS)4 hodnotené BIRC | ||
| Počet PFS udalostí (%) | 132 (51,4) | 164 (63,8) |
| Medián PFS, mesiacov (95 % IS) | 5,7 (5,6, 7,0) | 5,5 (5,2, 5,6) |
| Pomer rizika2 (95 % IS) | 0,58 (0,46, 0,74) | |
| p-hodnota3 | < 0,0001 | |
1Uzávierka údajov pre finálnu analýzu OS bola 23. februára 2023.
2Pomer rizika a jeho interval spoľahlivosti sa vypočítali pomocou stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
3Dvojstranná p-hodnota na základe stratifikovaného log-rank testu.
4Uzávierka údajov pre finálnu analýzu PFS bola 22. marca 2021,
BIRC = zaslepená nezávislá revízna komisia; IS = interval spoľahlivosti
60
80
100
Obrázok 3: Kaplan-Meierove krivky pre celkové prežívanie v skúšaní JUPITER-06
Ohrozený počet
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Liečba
Toripalimab
Placebo
Medián
(mesiacov) HR (95 % IS)
17,7
12,9
0,72 (0.58,0.88)
Nominálna p-hodnota
0,0016
Celkové prežívanie (%)
0
20
40
Mesiac
Toripalimab: Placebo:
257
257
246
243
226
212
189
175
164
138
140
104
126
85
110 98 85 53
76 63 58 27
28 20 15 11 1 0
13 8 5 3 1 0
Dátum uzávierky údajov: 23. február 2023
Liečba
Toripalimab
Placebo
Medián
(mesiacov) HR (95 % IS)
5,7
5,5
0,58 (0.46,0.74)
p-hodnota
< 0,0001
Prežívanie bez progresie (%)
40
60
80
100
Obrázok 4: Kaplan-Meierove krivky pre PFS hodnotené BIRC v skúšaní JUPITER-06
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | |
| Ohrozený počet | Mesiac | ||||||||
| Toripalimab: | 257 | 189 | 70 | 36 | 19 | 9 | 7 | 1 | 0 |
| Placebo: | 257 | 170 | 42 | 9 | 3 | 2 | 1 | 0 |
0
20
Dátum uzávierky údajov: 22. marca 2021
Účinnosť a stav PD-L1
V prieskumných podskupinových analýzach PFS a OS sa rozmer účinkov liečby ukázal byť podobný vo všetkých pacientskych skupinách na základe expresie PD-L1.
Populácia starších osôb
Vo veku 65 rokov alebo starších bolo 195 pacientov (38 %). Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi, ktorí dostávali toripalimab v kombinácii s paklitaxelom/cisplatinou sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom LOQTORZI vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe všetkých stavov v kategórii malígnych novotvarov (okrem CNS, hematopoetického a lymfoidného tkaniva a melanómu) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika toripalimabu bola charakterizovaná pomocou populačných FK analýz, ktoré zahŕňali údaje od 574 pacientov z 5 klinických štúdií s rôznymi solídnymi nádormi, ktorí dostávali fixné dávkovanie (80 až 480 mg Q2W alebo Q3W) alebo dávkovanie založené na hmotnosti (rozsah: 1 až 10 mg/kg Q2W) vrátane 92 pacientov s NPC v skúšaní JUPITER-02 a 236 pacientov s OSCC
v skúšaní JUPITER-06, ktorí dostávali toripalimab v dávkach 240 mg každé 3 týždne.
Farmakokinetické parametre toripalimabu sú prezentované ako geometrický priemer (variačný koeficient [CV] %), pokiaľ nie je uvedené inak.
Absorpcia
Toripalimab sa podáva intravenóznou cestou, preto je úplne biologicky dostupný.
Distribúcia
Toripalimab sa primárne distribuuje v plazme s geometrickým priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave približne 3,8 l (CV = 27,4 %).
Biotransformácia
Špecializované skúšania metabolizmu sa neuskutočnili. Očakáva sa, že ako monoklonálna protilátka sa toripalimab metabolizuje katabolickými cestami alebo receptorom sprostredkovanou endocytózou na malé peptidy, aminokyseliny a malé sacharidy. Degradačné produkty sa eliminujú renálnou exkréciou alebo sa vrátia do zásoby živín bez biologických účinkov.
Eliminácia
Farmakokinetika toripalimabu sledovala 2-kompartmentový model s časovo premenlivým klírensom (CL). Priemerný CL bol 12,01 ml/h (CV = 27 %) po prvej dávke a 8,49 ml/h (CV = 24,4 %)
v rovnovážnom stave. Geometrický priemer (CV %) pre terminálny polčas s toripalimabom podávaným v dávke 240 mg Q3W je 14 dní (32,5 %) v rovnovážnom stave.
Linearita/nelinearita
Expozícia toripalimabu vyjadrená maximálnymi koncentráciami (Cmax) sa v rozsahu dávok 80 až 480 mg Q2W zvyšovala úmerne dávke. Geometrický priemer najnižších koncentrácií (Cmin)
v rovnovážnom stave bol odhadnutý v populačnom FK modeli na 26,3 µg/ml u pacientov, ktorí dostávali 240 mg každé 3 týždne. Priemerná akumulácia Cmin v rovnovážnom stave je 2,7-násobná v porovnaní s Cmin po prvej dávke.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Vzťahy medzi expozíciou a odozvou toripalimabu pre účinnosť sú v podstate rovnaké v rozsahu expozícií dosiahnutých v prípade nazofaryngeálneho karcinómu v skúšaní JUPITER-02 a OSCC v skúšaní JUPITER-06. Vzťahy medzi expozíciou a odozvou toripalimabu pre bezpečnosť ukázali negatívne (inverzné) vzťahy v rámci rozsahu dosiahnutých expozícií. Je to však pravdepodobne artefakt odzrkadľujúci akumuláciu toripalimabu.
Predpokladané úplné obsadenie receptora PD-1 v imunitných bunkách sa dosiahlo pri expozíciách pod priemernými minimálnymi koncentráciami po prvej dávke a v rovnovážnom stave pri dávke 240 mg Q3W.
Osobitné skupiny pacientov
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike toripalimabu na základe veku (rozsah: 19 až 85 rokov), telesnej hmotnosti (rozsah: 39 až 164 kg), pohlavia, súbežnej chemoterapie, mierneho alebo stredne závažného poškodenia funkcie obličiek, mierneho poškodenia pečene, nádorovej záťaže ani primárnej rakoviny.
Porucha funkcie obličiek
Účinok poruchy funkcie obličiek na základe odhadovaného klírensu kreatinínu na klírens a distribučný objem toripalimabu sa hodnotil v populačných farmakokinetických analýzach. Nezistili sa žiadne rozdiely v klírense ani distribučnom objeme medzi pacientmi s normálnou funkciou obličiek
a miernou (CLcr 60 až 89 ml/min; n = 483) alebo stredne závažnou (CLcr 30 až 59 ml/min; n = 114) poruchou funkcie obličiek. Účinok závažnej (CLcr 15 až 29 ml/min) poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku toripalimabu sa neskúmal.
Porucha funkcie pečene
Účinky poruchy funkcie pečene na klírens a objem distribúcie toripalimabu sa hodnotili pomocou populačných farmakokinetických analýz použitím klasifikačného systému hepatálnej dysfunkcie podľa Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) amerického Národného inštitútu pre rakovinu. Nezistili sa žiadne rozdiely v klírense ani distribučnom objeme medzi pacientmi
s miernou (1. stupeň, n = 166) poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín až do 1,5-násobku hornej hranice normy (ULN) alebo celkový bilirubín v medziach normy a hladina aspartáttransaminázy (AST) alebo alaníntransaminázy (ALT) > 1 a ≤ 3 ULN) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Počet pacientov so stredne závažnou (2. stupeň, n = 1; celkový bilirubín > 1,5 až 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) poruchou funkcie pečene bol obmedzený a do klinických skúšaní
s toripalimabom neboli zaradení žiadni pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (3. stupeň, celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST).
Farmaceutické informácie - LOQTORZI 6 ml/240 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej Manitol
Polysorbát 80 Chlorid sodný
Dihydrát citrónanu sodného Voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.
Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo pri teplote 20 °C až 25 °C. Pokiaľ spôsob riedenia nevylučuje riziká mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania nesie zodpovednosť používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnej škatuľke na ochranu pred svetlom. Pokyny na podmienky uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka z neutrálneho borosilikátového skla typu 1 uzavretá chlórbutylovou gumenou zátkou a utesnená 20 mm vyklápacím uzáverom (z hliníka), obsahujúca 6 ml koncentrátu na infúzny roztok.
Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava
-
Vizuálne skontrolujte roztok, či neobsahuje častice a nezmenil farbu. Roztok je číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až slabo žltý. Ak sú viditeľné častice, injekčnú liekovku zlikvidujte.
-
Pred intravenóznym podaním liek LOQTORZI rozrieďte.
-
Odoberte požadovaný objem LOQTORZI a pomaly vstreknite do 100 ml infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Zriedený roztok premiešajte jemným prevracaním. Roztokom netraste. Konečná koncentrácia zriedeného roztoku by mala byť medzi 1 mg/ml až 3 mg/ml.
Podanie
-
Zriedený roztok podávajte intravenózne cez infúznu pumpu pomocou sterilného in-line filtra (veľkosť pórov 0,2 mikrónu alebo 0,22 mikrónu).
-
Prvá infúzia: podávajte infúziu aspoň počas 60 minút.
-
Nasledujúce infúzie: ak sa počas prvej infúzie nevyskytli žiadne reakcie súvisiace s infúziou, ďalšie infúzie sa môžu podávať počas 30 minút.
-
Nepodávajte súbežne iné lieky tou istou intravenóznou linkou.
-
Ak sa liek LOQTORZI podáva v rovnaký deň ako chemoterapia, má sa podať pred chemoterapiou.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.