TOBI Podhaler 28 mg inhalačný prášok v tvrdých kapsulách

TOBI Podhaler je indikovaný na supresívnu liečbu chronickej pľúcnej infekcie spôsobenej

Pseudomonas aeruginosa u dospelých a detí vo veku 6 rokov a viac s cystickou fibrózou. Údaje pre rôzne vekové skupiny pozri v častiach 4.4 a 5.1.

Majú sa zohľadniť oficiálne odporúčania pre primerané používanie antibakteriálnych látok.

Dávkovanie

Dávka lieku TOBI Podhaler je rovnaká pre všetkých pacientov vo schválenom vekovom rozmedzí bez ohľadu na vek alebo telesnú hmotnosť. Odporúčaná dávka je 112 mg tobramycínu (4 x 28 mg kapsuly), ktorá sa podáva dvakrát denne počas 28 dní. TOBI Podhaler sa používa v striedajúcich sa cykloch 28 dní s liečbou, po ktorých nasleduje 28 dní bez liečby. Dve dávky (každá po 4 kapsuly) sa majú inhalovať s odstupom čo najbližšie k 12 hodinám a nie menším ako 6 hodín.

Vynechané dávky

V prípade, že pacient vynechá dávku a do najbližšej dávky ostáva najmenej 6 hodín, má si podať dávku čo najskôr. Inak má pacient počkať na najbližšiu dávku a neinhalovať viac kapsúl, aby nahradil vynechanú dávku.

Trvanie liečby

Podávanie lieku TOBI Podhaler má pokračovať cyklicky tak dlho, ako si lekár myslí, že liečba liekom TOBI Podhaler predstavuje pre pacienta klinický prínos. Ak je zrejmé klinické zhoršenie stavu pľúc, je potrebné zvážiť prídavnú alebo alternatívnu liečbu pseudomonádovej infekcie. Pozri tiež informácie o klinickom prínose a znášanlivosti v častiach 4.4, 4.8 a 5.1.

Osobitné populácie

Starší pacienti (≥65 rokov)

U tejto populácie nie sú dostatočné údaje na odporúčanie pre alebo proti úprave dávkovania.

Porucha funkcie obličiek

Tobramycín sa primárne vylučuje v nezmenenej forme močom a predpokladá sa, že funkcia obličiek ovplyvňuje expozíciu tobramycínu. Pacienti so sérovým kreatinínom 2 mg/dl alebo vyšším a dusíkom močoviny v krvi (BUN) 40 mg/dl alebo vyšším neboli zaradení do klinických skúšaní a u tejto populácie nie sú údaje na odporúčanie pre alebo proti úprave dávkovania lieku TOBI Podhaler. Pri predpisovaní lieku TOBI Podhaler pacientom so známou alebo suspektnou dysfunkciou obličiek je potrebná opatrnosť.

Informácie o nefrotoxicite sú aj v časti 4.4.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali klinické skúšania. Keďže tobramycín sa nemetabolizuje, nepredpokladá sa vplyv poruchy funkcie pečene na expozíciu tobramycínu.

Pacienti po transplantácii orgánov

Nie sú dostatočné údaje o používaní lieku TOBI Podhaler u pacientov po transplantácii orgánov. Nie je možné dať žiadne odporúčanie pre alebo proti úprave dávkovania u pacientov po transplantácii orgánov.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku TOBI Podhaler u detí vo veku menej ako 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Inhalačné použitie.

TOBI Podhaler sa podáva inhaláciou pomocou inhalátora Podhaler (podrobné pokyny na použitie sú v časti 6.6). Nesmie sa podávať inou cestou alebo pomocou iného inhalátora.

Opatrovatelia majú pomôcť deťom, ktoré začínajú liečbu liekom TOBI Podhaler, najmä ak sú vo veku 10 rokov alebo mladšie, a majú na ne dohliadať až dovtedy, kým budú schopné bez pomoci iných správne používať inhalátor Podhaler.

Kapsuly TOBI Podhaler sa nesmú prehĺtať. Každá kapsula TOBI Podhaler sa má inhalovať dvoma nádychmi so zadržaním dychu a má sa skontrolovať, či je prázdna.

Ak pacienti dostávajú niekoľko rôznych inhalačných liekov a fyzioterapiu hrudníka, odporúča sa použiť TOBI Podhaler ako posledný.

Precitlivenosť na liečivo a na akýkoľvek aminoglykozid, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ototoxicita

Pri parenterálnych aminoglykozidoch bola hlásená ototoxicita, ktorá sa prejavuje ako sluchová toxicita (strata sluchu) a tiež vestibulárna toxicita. Vestibulárna toxicita sa môže prejavovať vertigom, ataxiou alebo závratmi. Tinnitus môže byť varovným symptómom ototoxicity, preto si vznik tohto symptómu vyžaduje pozornosť.

V klinických štúdiách s liekom TOBI Podhaler pacienti hlásili stratu sluchu a tinnitus (pozri časť 4.8). Pri predpisovaní lieku TOBI Podhaler pacientom so známou alebo suspektnou sluchovou alebo vestibulárnou dysfunkciou je potrebné postupovať opatrne.

U pacientov s akýmkoľvek dôkazom dysfunkcie sluchu alebo u pacientov s predisponujúcim rizikom môže byť potrebné zvážiť audiologické vyšetrenie pred začatím liečby liekom TOBI Podhaler.

Riziko ototoxicity v dôsledku variantov mitochondriálnej DNA

Prípady ototoxicity aminoglykozidov sa pozorovali u pacientov s určitými variantmi

v mitochondriálne kódovanom géne 12S rRNA (MT-RNR1), najmä s variantom m.1555A>G. Ototoxicita sa u niektorých pacientov vyskytla aj vtedy, keď ich hladiny aminoglykozidov v sére boli v odporúčanom rozsahu. V prípade známej anamnézy ototoxicity u matky v dôsledku užívania aminoglykozidov alebo známeho variantu mitochondriálnej DNA u pacienta môže byť potrebné zvážiť alternatívne možnosti liečby iné ako aminoglykozidy, pokiaľ zvýšené riziko trvalej straty sluchu nepreváži závažnosť infekcie a nedostatok bezpečnej a účinnej alternatívnej liečby.

Ak pacient uvádza tinnitus alebo stratu sluchu počas liečby liekom TOBI Podhaler, lekár má zvážiť odporučenie na audiologické vyšetrenie.

Pozri aj nižšie „Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu”. Nefrotoxicita

Pri použití parenterálnych aminoglykozidov bola hlásená nefrotoxicita. V klinických štúdiách s liekom TOBI Podhaler sa nefrotoxicita nepozorovala, avšak po uvedení na trh bolo hlásené akútne poškodenie obličiek (acute kidney injury - AKI) pri používaní inhalovaného tobramycínu (pozri časť 4.8). Pri predpisovaní lieku TOBI Podhaler pacientom so známou alebo suspektnou dysfunkciou obličiek je potrebná opatrnosť. Pred začatím liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek. Hladina močoviny a kreatinínu sa má opakovane stanovovať vždy po 6 ukončených cykloch liečby liekom TOBI Podhaler.

Pozri aj nižšie časť 4.2 a „Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu”. Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu

U pacientov so známou alebo suspektnou dysfunkciou sluchu alebo obličiek sa má sledovať sérová koncentrácia tobramycínu. Ak sa u pacienta, ktorý dostáva TOBI Podhaler, vyskytne ototoxicita alebo nefrotoxicita, liečba tobramycínom sa má prerušiť, kým sérová koncentrácia klesne pod 2 µg/ml.

Sérová koncentrácia vyššia než 12 µg/ml sa spája s toxicitou tobramycínu a liečba sa má prerušiť, ak koncentrácia prekročí túto hodnotu.

Sérovú koncentráciu tobramycínu je potrebné monitorovať iba validovanými metódami. Odber krvi z prsta sa neodporúča vzhľadom na riziko kontaminácie vzorky.

Bronchospazmus

Bronchospazmus sa môže vyskytnúť pri inhalácii liekov a bol hlásený v klinických štúdiách s liekom TOBI Podhaler. Bronchospazmus je potrebné primerane liečiť.

Prvá dávka lieku TOBI Podhaler sa má podať pod dohľadom lekára, po použití bronchodilatancia, ak je bronchodilatancium zahrnuté do súčasného liečebného režimu pacienta. FEV1 sa má merať pred inhaláciou lieku TOBI Podhaler a po nej.

Ak sa u pacienta preukáže bronchospazmus vyvolaný liečbou, lekár má starostlivo vyhodnotiť, či prínos z pokračujúceho používania lieku TOBI Podhaler pre pacienta prevažuje nad rizikom. Ak vznikne podozrenie na alergickú reakciu, TOBI Podhaler je potrebné vysadiť.

Kašeľ

Kašeľ bol hlásený pri použití lieku TOBI Podhaler v klinických štúdiách. Podľa údajov z klinického skúšania sa inhalačný prášok TOBI Podhaler spájal s vyšším hláseným výskytom kašľa v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie (TOBI). Kašeľ nesúvisel s bronchospazmom.

Pravdepodobnosť kašľa pri liečbe liekom TOBI Podhaler u detí mladších ako 13 rokov môže byť väčšia v porovnaní so staršími osobami.

Ak sa preukáže pretrvávajúci kašeľ vyvolaný liečbou liekom TOBI Podhaler, lekár má zvážiť, či sa ako alternatívna liečba má použiť schválený roztok tobramycínu na rozprašovanie. Ak sa kašeľ nezmení, je potrebné uvažovať o iných antibiotikách.

Hemoptýza

Hemoptýza je komplikáciou cystickej fibrózy a je častejšia u dospelých. Pacienti s hemoptýzou

(>60 ml) boli z klinických štúdií vyradení, takže nie sú žiadne údaje o použití lieku TOBI Podhaler u týchto pacientov. Má sa to zohľadniť pred predpísaním lieku TOBI Podhaler a má sa vziať do úvahy, že inhalačný prášok TOBI Podhaler sa spájal s vyšším výskytom kašľa (pozri vyššie). Používanie lieku TOBI Podhaler sa má začať alebo pokračovať u pacientov s klinicky významnou hemoptýzou iba v prípade, ak predpokladaný prínos liečby prevýši riziko vyvolania ďalšieho krvácania.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia

Pacienti, ktorí súčasne dostávajú parenterálnu liečbu aminoglykozidmi (alebo akékoľvek lieky ovplyvňujúce vylučovanie obličkami, napr. diuretiká), majú byť primerane klinicky sledovaní s ohľadom na riziko kumulatívnej toxicity. Zahŕňa to monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu. U pacientov s predisponujúcim rizikom vyvolaným predošlou dlhodobou systémovou liečbou aminoglykozidmi môže byť potrebné zvážiť vyšetrenie obličiek a audiologické vyšetrenie pred začatím liečby liekom TOBI Podhaler.

Pozri aj vyššie „Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu”.

Pri predpisovaní lieku TOBI Podhaler pacientom so známymi alebo suspektnými neuromuskulárnymi poruchami, napr. myasthenia gravis alebo Parkinsonova choroba, je potrebná opatrnosť.

Aminoglykozidy môžu zhoršovať svalovú slabosť možným kurareformným účinkom na neuromuskulárnu funkciu.

Vznik P. aeruginosa rezistentnej voči antibiotikám a superinfekcia inými patogénmi predstavujú potenciálne riziká, ktoré sa spájajú s liečbou antibiotikami. V klinických štúdiách sa u niektorých pacientov liečených liekom TOBI Podhaler zistilo zvýšenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) aminoglykozidov pri testovaných izolátoch P. aeruginosa. Pozorované zvýšenie MIC bolo zväčša reverzibilné počas období bez liečby.

U pacientov liečených liekom TOBI Podhaler je teoretické riziko, že sa u nich časom vyvinú izoláty

P. aeruginosa rezistentné voči intravenóznemu tobramycínu (pozri časť 5.1). Vznik rezistencie počas liečby inhalačným tobramycínom môže obmedziť možnosti liečby počas akútnych exacerbácií; je potrebné to monitorovať.

Údaje u rozličných vekových skupín

V 6-mesačnej klinickej štúdii (3 liečebné cykly) lieku TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie, do ktorej bola zaradená väčšina dospelých pacientov s chronickou pľúcnou infekciou P. aeruginosa a so skúsenosťami s liečbou tobramycínom, zníženie hustoty

P. aeruginosa v spúte bolo podobné vo všetkých vekových skupinách v oboch skupinách liečby; zvýšenie FEV1 oproti východiskovej hodnote však bolo väčšie v mladších vekových skupinách

(6 až <20 rokov) než v podskupine dospelých (20 rokov a viac) v oboch skupinách liečby. Pozri tiež

časť 5.1 pre profil odpovede na TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na

rozprašovanie. Dospelí pacienti mali tendenciu ukončiť liečbu častejšie pre dôvody súvisiace so znášanlivosťou pri lieku TOBI Podhaler než pri roztoku na rozprašovanie. Pozri tiež časť 4.8.

Ak je klinické zhoršenie stavu pľúc zrejmé, je potrebné zvážiť prídavnú alebo alternatívnu liečbu pseudomonádovej infekcie.

Pozorované zlepšenie funkcie pľúc a supresie P. aeruginosa sa má vyhodnocovať v súvislosti s tým, ako pacient znáša TOBI Podhaler.

Bezpečnosť a účinnosť sa neskúmala u pacientov s úsilným exspiračným objemom za 1 sekundu (FEV1) <25 % alebo >80 % prediktívnych hodnôt, ani u pacientov kolonizovaných Burkholderia cepacia.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom TOBI Podhaler. Na základe interakčného profilu tobramycínu po jeho intravenóznom a aerosólovom podaní sa neodporúča súbežné a/alebo následné použitie lieku TOBI Podhaler s ďalšími liekmi s nefrotoxickým alebo ototoxickým potenciálom.

Súčasné použitie lieku TOBI Podhaler s diuretickými látkami (napr. kyselina etakrynová, furosemid, močovina alebo manitol intravenózne) sa neodporúča. Takéto látky môžu zvýšiť toxicitu aminoglykozidov zmenou koncentrácie antibiotika v sére a tkanive.

Pozri aj informácie o predchádzajúcom a súčasnom použití systémových aminoglykozidov a diuretík v časti 4.4.

Medzi ďalšie liečivá, pri ktorých sa zaznamenalo zvýšenie potenciálnej toxicity parenterálne podávaných aminoglykozidov, patria:

• amfotericín B, cefalotín, cyklosporín, takrolimus, polymyxíny (riziko zvýšenia nefrotoxicity);

• zlúčeniny platiny (riziko zvýšenia nefrotoxicity a ototoxicity);

• anticholínesterázy, botulotoxín (neuromuskulárne účinky).

V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali TOBI Podhaler a ďalej používali alfadornázu, bronchodilatanciá, inhalačné kortikosteroidy a makrolidy, nezistil dôkaz interakcií s týmito liekmi.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití inhalačne podávaného tobramycínu u gravidných žien. Štúdie s tobramycínom na zvieratách nepoukazujú na teratogénny účinok (pozri časť 5.3).

Aminoglykozidy však môžu spôsobiť poškodenie plodu (napr. vrodenú hluchotu), ak dosiahnu u gravidných žien vysoké systémové koncentrácie. Systémová expozícia po inhalácii lieku TOBI Podhaler je veľmi nízka, napriek tomu sa TOBI Podhaler nemá používať v gravidite, pokiaľ to nie je jednoznačne nutné, t.j. len ak prínos pre matku prevyšuje riziko pre plod. Pacientky, ktoré používajú TOBI Podhaler počas gravidity alebo ktoré otehotnejú počas liečby liekom TOBI Podhaler, je potrebné informovať o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Po systémovom podaní sa tobramycín vylučuje do ľudského materského mlieka. Množstvo tobramycínu vylúčeného do ľudského materského mlieka po inhalačnom podaní nie je známe, hoci vzhľadom na nízku systémovú expozíciu sa odhaduje, že je veľmi malé. Pre možnú ototoxicitu a nefrotoxicitu u dojčiat je potrebné sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie, alebo prerušiť liečbu liekom TOBI Podhaler, pri čom sa má vziať do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa po subkutánnom podaní nepozoroval žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

TOBI Podhaler nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v hlavnej, účinným liekom kontrolovanej klinickej štúdii bezpečnosti lieku TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie u pacientov s cystickou fibrózou s infekciou P. aeruginosa boli kašeľ, produktívny kašeľ, pyrexia, dyspnoe, orofaryngálna bolesť, dysfónia a hemoptýza.

V placebom kontrolovanej štúdii lieku TOBI Podhaler nežiaduce reakcie, ktorých hlásená frekvencia bola vyššia pri lieku TOBI Podhaler než pri placebe, boli faryngolaryngálna bolesť, dysgeúzia a dysfónia.

Veľká väčšina nežiaducich reakcií hlásených pri lieku TOBI Podhaler bola mierna alebo stredne závažná a nezdalo sa, že ich intenzita sa líši medzi jednotlivými cyklami alebo počas celej štúdie a v obdobiach s liečbou.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie na liek v Tabuľke 1 sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé. V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie na liek uvedené v poradí

klesajúcej závažnosti. Okrem toho je príslušná kategória frekvencie pre každý nežiaduci účinok na liek založená na nasledujúcej konvencii (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Frekvencie v Tabuľke 1 vychádzajú z počtu hlásení v štúdii kontrolovanej účinným liekom.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie Kategória frekvencie

Porucha ucha a labyrintu

Strata sluchu Časté

Tinnitus Časté

Poruchy ciev

Hemoptýza Veľmi časté

Epistaxa Časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Dyspnoe Veľmi časté

Dysfónia Veľmi časté

Produktívny kašeľ Veľmi časté

Kašeľ Veľmi časté

Sipot Časté

Šelest Časté

Nepríjemné pocity v hrudníku Časté

Upchatý nos Časté

Bronchospazmus Časté

Afónia Časté

Nežiaduce reakcie Kategória frekvencie

Zmenená farba spúta Neznáme

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Orofaryngálna bolesť Veľmi časté

Vracanie Časté

Hnačka Časté

Podráždenie hrdla Časté

Nauzea Časté

Dysgeúzia Časté

Porucha kože a podkožného tkaniva

Exantém Časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Muskuloskeletálna bolesť v hrudníku Časté

Poruchy obličiek a močových ciest

Akútne poškodenie obličiek (AKI) Neznáme

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pyrexia Veľmi časté

Celková nevoľnosť Neznáme

Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou v oboch klinických štúdiách bol kašeľ. Žiadna súvislosť sa však ani v jednej klinickej štúdii nepozorovala medzi incidenciou bronchospazmu a kašľa.

V štúdii kontrolovanej účinným liekom sa audiologické vyšetrenie vykonalo vo vybraných centrách u približne štvrtiny populácie štúdie. U štyroch pacientov v skupine liečby liekom TOBI Podhaler došlo k významnému zhoršeniu sluchu, ktoré bolo prechodné u troch pacientov a pretrvávalo v jednom prípade.

V otvorenej klinickej štúdii kontrolovanej účinným liekom pacienti vo veku 20 rokov a viac mali tendenciu ukončiť liečbu častejšie pri lieku TOBI Podhaler než pri roztoku na rozprašovanie; počet ukončení liečby pre nežiaduce účinky predstavoval približne polovicu ukončení pri každej liekovej forme. U detí mladších ako 13 rokov dochádzalo k ukončeniu liečby častejšie v skupine roztoku na rozprašovanie TOBI, zatiaľ čo u pacientov vo veku 13 až 19 rokov boli podiely ukončenia liečby pri oboch liekových formách podobné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nezistili sa nežiaduce reakcie, ktoré by boli spojené špecificky s predávkovaním liekom TOBI Podhaler. Maximálna tolerovaná denná dávka lieku TOBI Podhaler sa nestanovila. Pri monitorovaní predávkovania môže pomôcť sérová koncentrácia tobramycínu. Pri príznakoch akútnej toxicity sa odporúča okamžite vysadiť TOBI Podhaler a vyšetriť funkciu obličiek. V prípade náhodného požitia kapsúl TOBI Podhaler toxické účinky nie sú pravdepodobné, pretože tobramycín sa zle absorbuje z nenarušeného gastrointestinálneho traktu. Pri odstraňovaní tobramycínu z organizmu môže pomôcť hemodialýza.