Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublingválne filmy Sublingválny film

Substitučná liečba závislosti na opioidoch, a to v rámci špecializovanej lekárskej, sociálnej a

psychologickej liečby.

Liečba je určená na použitie u dospelých a dospievajúcich od 15 rokov, ktorí súhlasili s liečbou

závislosti na opioidoch.

Liečba musí byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe závislosti od opiátov/narkománie. Odporúča sa, aby liečba buprenorfínom bola stanovená ako súčasť komplexného riadenia závislosti na opioidoch. Výsledok liečby závisí od predpísaného dávkovania, ako aj od kombinácie lekárskych, psychologických, sociálnych a výchovných opatrení, prijatých v priebehu monitorovania pacienta.

Opatrenia pred začatím liečby

Pred začiatkom liečby sa má vziať do úvahy typ závislosti na opioidoch (t. j. dlhodobo, alebo krátkodobo pôsobiace opioidy), čas od posledného užitia opioidu a stupeň závislosti na opioidoch. Aby sa predišlo rýchlemu nástupu abstinenčných prejavov, liečba buprenorfínom sa má začať, len keď sú prítomné objektívne a jasné prejavy abstinenčného syndrómu (na základe skóre poukazujúceho na mierny až stredný abstinenčný syndróm podľa schválenej klinickej stupnice abstinenčných stavov pri opioidoch (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).

U pacientov závislých od heroínu alebo krátkodobo pôsobiacich opioidov, má byť podaná prvá dávka buprenorfínu, keď sa objavia prejavy abstinenčného syndrómu, ale nie skôr ako 6 hodín po poslednom užití dávky opioidu.

U pacientov užívajúcich metadón, sa má dávka metadónu znížiť na maximálne 30 mg/deň pred začiatkom liečby buprenorfínom. Na začiatku podávania buprenorfínu sa má vziať do úvahy dlhý eliminačný polčas metadónu. Prvá dávka buprenorfínu sa má podať, len ak sa objavia prejavy abstinenčného syndrómu, ale nie skôr ako 24 hodín od posledného užitia metadónu. Buprenorfín môže urýchliť abstinenčné príznaky u pacientov závislých od metadónu.

Dávkovanie

Začatie liečby (indukcia)

Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov je 2 až 4 mg ako jednorazová denná dávka. Ďalšia dávka 2 až 4 mg môže byť podaná prvý deň v závislosti na individuálnych požiadavkách pacienta. Buprenorphine Neuraxpharm je možné použiť na zahájenie liečby, iba ak je odporúčaná počiatočná jednorazová denná dávka 4 mg.

Na začiatku liečby sa odporúča každodenný dohľad podávania dávky pre zabezpečenie správneho sublingválneho zavedenia filmu a sledovanie odpovede pacienta na liečbu ako návod pre efektívne titrovanie dávky podľa klinickej účinnosti.

Úprava dávkovania a udržiavacia liečba

Po začatí liečby v prvý deň, má byť pacient v priebehu niekoľkých najbližších dní postupne úpravou dávky podľa klinického účinku u jednotlivého pacienta, stabilizovaný na udržiavaciu dávku. Titrácia dávky sa riadi opakovaným hodnotením klinického a psychologického stavu pacienta a nemá prekročiť maximálnu dennú dávku 24 mg buprenorfínu. Jednotlivé kroky titrácie dávky možno dosiahnuť použitím kombinácií síl 0,4 mg, 4 mg, 6 mg a 8 mg.

Odporúča sa denné prideľovanie buprenorfínu, najmä na začiatku liečby. Po stabilizácii je potom možné dať pacientovi množstvo lieku postačujúce na niekoľko dní liečby. Odporúča sa však prideliť obmedzené množstvo lieku na dobu maximálne 7 dní.

Nižšie ako denné dávkovanie

Po uspokojivej stabilizácií sa frekvencia dávok môže znížiť na podávanie každý druhý deň, pričom dávka je dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky. Napríklad pacient stabilizovaný na prijímanie dennej dávky 8 mg buprenorfínu, môže dostávať 16 mg buprenorfínu každý druhý deň, bez dávky v ostatných dňoch. U niektorých pacientov môže byť po úspešne dosiahnutej stabilizácii frekvencia podávania znížená na 3-krát týždenne (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Dávka v pondelok a v stredu má byť dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky a piatková dávka má byť trojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky bez podania dávky v ostatných dňoch.

Dávka podaná v ktorýkoľvek deň by však nemala prekročiť množstvo 24 mg buprenorfínu. Pre pacientov vyžadujúcich titrovanú dennú dávku v množstve viac ako 8 mg buprenorfínu/deň nemusí byť tento režim dostatočný.

Zníženie dávky a ukončenie liečby (medical taper)

Keď klinické hodnotenie a vôľa pacienta vedú k prerušeniu liečby, musí sa postupovať s opatrnosťou. Rozhodnutie prerušiť liečbu buprenorfínom po udržiavacom období alebo po krátkej stabilizácii by sa malo uskutočniť ako súčasť komplexného liečebného plánu. Aby sa predišlo abstinenčným príznakom a možnému relapsu užívania nelegálnych drog, môže sa v priaznivých prípadoch dávka buprenorfínu v priebehu času postupne znižovať, skôr ako môže byť liečba prerušená. Potom, čo sa podarí dosiahnuť uspokojivo dlhé obdobie stabilizácie a ak pacient súhlasí, môže byť dávka buprenorfínu postupne redukovaná; ak je to v niektorých prípadoch vhodné, môže byť liečba prerušená.

Skutočnosť, že sublingválne filmy sú k dispozícii v silách 0,4 mg, 6 mg a 8 mg, umožňuje titráciu smerom k nižším dávkam, avšak môžu byť potrebné alternatívne liekové formy buprenorfínu. Po ukončení liečby buprenorfínom je potrebné pacientov sledovať vzhľadom na potenciálne riziko relapsu.

Prechod medzi buprenorfínovým sublingválnym filmom a inými liekmi s obsahom buprenorfínu (ak je to vhodné)

V klinických štúdiách bolo dokázané, že farmakokinetika buprenorfínového filmu 0,4 mg, 4 mg, 6 mg a 8 mg bola podobná zodpovedajúcim silám dávok buprenorfínových sublingválnych tabliet Subutex. Pri prechode medzi filmom a sublingválnymi tabletami má byť pacient sledovaný pre prípad, že by bolo nutné dávku upraviť.

Zameniteľnosť s inými liekmi obsahujúcimi buprenorfín (okrem sublingválnych tabliet) nebola študovaná. Pri prechode medzi liekmi môže byť potrebné upraviť dávkovanie. Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska predávkovania, ukončenia liečby alebo iných príznakov poddávkovania.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu u starších pacientov nad 65 rokov nebola stanovená. Nie je možné uviesť odporúčanie na dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

Pred začiatkom liečby sa odporúča vykonať testy funkcie pečene a zdokumentovať stav s ohľadom na

vírusovú hepatitídu.

V postmarketingovej štúdii sa hodnotil vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku buprenorfínu. Buprenorfín je v pečeni rozsiahle metabolizovaný a u pacientov s poruchou funkcie pečene boli zistené vyššie plazmatické hladiny buprenorfínu. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je systémová expozícia nepatrne zvýšená a nie je potrebná žiadna úprava dávky. Po podaní jednorazovej dávky 2 mg sa celková systémová expozícia významne zvýšila u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (1,6-krát) a so závažnou poruchou funkcie pečene (2,8-krát) v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov majú byť sledované príznaky a prejavy vyvolané toxicitou alebo predávkovaním spôsobeným zvýšenými hladinami buprenorfínu. Buprenorfín sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a má sa zvážiť zníženie počiatočnej a udržiavacej dávky. Vzhľadom na výrazne vyššiu expozíciu u pacientov so závažnou poruchou a potenciál pre väčšiu akumuláciu po opakovanom podaní dávky buprenorfínu nesmú liek užívať pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

U pacientov, ktorí majú pozitívne výsledky na vírusovú hepatitídu, je pri súbežnom užívaní liekov (pozri časť 4.5) a/alebo pri súbežnej poruche funkcie pečene zvýšené riziko urýchlenia poruchy funkciepečene. Pred začiatkom liečby sa odporúča stanovenie východiskových hodnôt pečeňových testov a dokumentácia stavu s ohľadom na vírusovú hepatitídu. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je nutná úprava dávky buprenorfínu. Pri dávkovaní u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu u detí mladších ako 15 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie

sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Sublingválne podávanie.

Lekár musí pacienta dôkladne poučiť, že sublingválne podanie je jediným účinným a bezpečným

spôsobom podania lieku.

Liek musí byť podaný okamžite po vybratí z primárneho obalu.

Film sa neprehĺta. Film sa umiestni pod jazyk, kým sa úplne nerozpustí, čo obvykle trvá 10 až 15 minút. Odporúča sa, aby si pacient pred podaním navlhčil ústa. Pacienti by nemali pohybovať filmom po tom, čo je umiestnený pod jazyk, konzumovať jedlo alebo nápoje, kým sa film úplne nerozpustí. Film by sa po umiestnení nemal hýbať a pacientovi má byť predvedená správna technika podania.

Ak je na dosiahnutie predpísanej dávky potrebný ďalší film, má byť umiestnený pod jazyk po úplnom

rozpustení prvého filmu.

Filmy sa pred podaním nemajú rozdeľovať za účelom úpravy dávky.

Ciele liečby a jej prerušenie

Pred začatím liečby liekom Buprenorphine Neuraxpharm sa má spolu s pacientom dohodnúť terapeutická stratégia, ktorá zahŕňa dĺžku liečby a ciele liečby. Počas liečby je potrebný častý kontakt medzi lekárom a pacientom za účelom zhodnotenia, či je potrebné v liečbe pokračovať, zvážiť prerušenie, a v prípade potreby upraviť dávkovanie. Ak pacient už liečbu liekom Buprenorphine Neuraxpharm nepotrebuje, môže byť vhodné znižovať dávku postupne, aby sa predišlo abstinenčným príznakom (pozri časť 4.4).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Závažná respiračná insuficiencia.

• Závažná porucha funkcie pečene.

• Akútny alkoholizmus alebo delírium tremens.

Použitie u dospievajúcich: Vzhľadom na nedostatok údajov u dospievajúcich (vo veku 15–17 rokov) pacienti v tejto vekovej skupine majú byť počas liečby viac starostlivo sledovaní.

Nesprávne užívanie, zneužívanie a nevhodné užívanie

Podobne ako iné opioidy, legálne aj nelegálne, môže byť buprenorfín zneužitý. Niektoré riziká nesprávneho použitia a zneužitia zahŕňajú predávkovanie, šírenie krvou prenosných vírusových alebo lokalizovaných a systémových infekcií, respiračnú depresiu a poruchu funkcie pečene. Zneužitie buprenorfínu niekým iným ako určeným pacientom predstavuje ďalšie riziko novo závislých jedincov, ktorí užívajú buprenorfín ako primárnu zneužívanú drogu, k tomu môže dôjsť, ak je liek distribuovaný na nedovolené použitie priamo určeným pacientom, alebo keď liek nie je chránený proti krádeži.

V prípade intravenózneho používania drog boli hlásené lokálne reakcie, niekedy septické (absces, celulitída), a potenciálne závažné akútne hepatitídy a iné akútne infekcie, ako je zápal pľúc a endokarditída.

Sub-optimálna liečba buprenorfínom môže podnietiť zneužitie lieku pacientom, čo vedie k predávkovaniu alebo ukončeniu liečby. Pacient, ktorý je poddávkovaný buprenorfínom, môže v reakcii na nekontrolované abstinenčné príznaky pokračovať ich samoliečením opiátmi, alkoholom alebo inými sedatívami-hypnotikami, ako sú benzodiazepíny.

Aby sa minimalizovalo riziko zneužitia, nesprávneho použitia a iného použitia, má lekár pri

predpisovaní a výdaji buprenorfínu prijať vhodné opatrenia, ako je nepredepisovanie viacerých balení

na začiatku liečby, a mal by vykonávať sledovanie pacienta pri návštevách s klinickým monitorovaním, podľa úrovne pacientovej stability.

Poruchy dýchania spojené so spánkom

Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového apnoe (CSA) a hypoxémie súvisiacej so spánkom. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA v závislosti od dávky. U pacientov, ktorí majú CSA, je potrebné zvážiť zníženie celkovej dávky opioidov.

Respiračná depresia

Bolo hlásených niekoľko prípadov úmrtia v dôsledku respiračnej depresie, najmä pri podaní buprenorfínu v kombinácii s benzodiazepínmi alebo gabapentinoidmi (pozri časť 4.5) alebo ak sa buprenorfín nepoužíval tak, ako je predpísané. Úmrtia boli tiež hlásené v súvislosti so súbežným podávaním buprenorfínu a ďalších tlmivých látok ako alkohol alebo iné opioidy. Ak je buprenorfín podaný niektorým jedincom bez závislosti na opioidoch, ktorí nie sú tolerantní na účinky opioidov, môže potenciálne dôjsť k fatálnej respiračnej depresii.

Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s astmou alebo respiračnou nedostatočnosťou (napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, cor pulmonale, znížená respiračná rezerva, hypoxia, hyperkapnia, preexistujúca respiračná depresia alebo kyfoskolióza (zakrivenie chrbtice vedúcej k potenciálnej dýchavičnosti)).

Pacienti s fyzickými a/alebo farmakologickými rizikovými faktormi uvedenými vyššie majú byť monitorovaní a môže sa zvážiť zníženie dávky.

Buprenorfín môže v prípade náhodného alebo úmyselného požitia spôsobiť vážne, aj fatálne, respiračné depresie u detí a osôb bez závislosti. Pacienti musia byť upozornení, aby uložili vrecko bezpečne, aby nikdy neotvárali vrecko vopred, aby udržiavali liek mimo dosahu detí a ďalších členov domácnosti a neužívali tento liek pred deťmi. V prípade náhodného požitia alebo podozrenia na požitie je potrebné okamžite kontaktovať pohotovosť.

Útlm CNS

Buprenorfín môže spôsobiť ospalosť, zvlášť pri užívaní spolu s alkoholom alebo s látkami tlmiacimi centrálny nervový systém (ako sú benzodiazepíny, trankvilizéry, sedatíva alebo hypnotiká) (pozri časť 4.5 a 4.7).

Riziko súbežného používania sedatív ako benzodiazepíny, gabapentinoidy alebo príbuzné lieky

Súbežné používanie buprenorfínu a sedatív ako benzodiazepíny, gabapentinoidyy alebo podobné lieky môže viesť k sedácii, respiračnej depresii, kóme a úmrtiu. Vzhľadom na tieto riziká je súbežné predpisovanie s týmito sedatívami vyhradené pre pacientov, u ktorých nie je možná alternatívna liečba. Pokiaľ dôjde k rozhodnutiu predpísať buprenorfín súbežne so sedatívami, má byť použitá najnižšia účinná dávka sedatív a dĺžka liečby má byť čo najkratšia. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní ohľadom prejavov a príznakov respiračnej depresie a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov, aby o týchto príznakoch vedeli (pozri časť 4.5).

Tolerancia a porucha užívania opioidov (zneužívanie a závislosť)

Pri opakovanom podávaní opioidov, ako je Buprenorphine Neuraxpharm, sa môže vyvinúť tolerancia, fyzická a psychická závislosť a porucha užívania opioidov (opioid use disorder, OUD). Zneužívanie alebo zámerné chybné použitie Buprenorphine Neuraxpharm môže mať za následok predávkovanie alebo smrť. Riziko rozvoja OUD sa zvyšuje u pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou (rodičia alebo súrodenci) porúch súvisiacich s užívaním návykových látok (vrátane poruchy súvisiacej s užívaním alkoholu), u súčasných užívateľov tabaku alebo u pacientov s osobnou anamnézou iných porúch duševného zdravia (napr. veľká depresia, úzkosť a poruchy osobnosti).

Pred začatím liečby Buprenorfínom Neuraxpharm a počas liečby sa majú s pacientom dohodnúť ciele liečby a plán ukončenia liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov bude potrebné sledovať, či sa u nich neprejavujú príznaky správania, pri ktorom vyhľadávajú lieky (napr. príliš skoré žiadosti o doplnenie liekov). To zahŕňa kontrolu súbežne podávaných opioidov a psychoaktívnych liekov (ako sú benzodiazepíny). U pacientov s prejavmi a príznakmi OUD sa má zvážiť konzultácia s odborníkom na závislosti.

Sérotonínový syndróm

Súbežné podávanie buprenorfínu a ďalších sérotonínergných látok, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a norepinefrínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, môže viesť k sérotonínovému syndrómu (pozri časť 4.5).

Ak je súbežná liečba ďalšími sérotonínergnými látkami klinicky opodstatnená, odporúča sa pacienta starostlivo sledovať, a to najmä na začiatku liečby a pri zvýšení dávky.

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu,

neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne symptómy.

V prípade podozrenia na sérotonínový syndróm je potrebné v závislosti od závažnosti symptómov

zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Hepatitída a poruchy pečeňových funkcií

Boli hlásené závažné prípady akútnej poruchy funkcie pečene v súvislosti s nesprávnym užívaním, najmä pri intravenóznom používaní (pozri časť 4.8). Tieto poruchy funkcie pečene boli pozorované hlavne pri vysokých dávkach a môžu byť spôsobené mitochondriálnou toxicitou. V mnohých prípadoch prítomnosť preexistujúceho mitochondriálneho poškodenia (genetické choroby, abnormality pečeňových enzýmov, infekcia vírusom hepatitídy B alebo C, nadmerná konzumácia alkoholu, anorexia, súbežné užívanie iných potenciálne hepatotoxických liekov) a pokračovanie v injekčnej aplikácii drog môže mať kauzálnu alebo napomáhajúcu úlohu. Pacienti, ktorí sú pozitívni na vírusovú hepatitídu, pri súbežnom užívaní liekov (pozri časť 4.5) a/alebo pri súbežnej poruche funkcie pečene majú väčšie riziko poruchy funkcie pečene, a tieto faktory je potrebné brať do úvahy pred predpísaním buprenorfínu a v priebehu liečby (pozri časť 4.2).

V prípade podozrenia na prípad poruchy funkcie pečene sa vyžadujú ďalšie biologické a etiologické hodnotenia. Podľa výsledku môže byť liečba postupne ukončená tak, aby sa predišlo abstinenčnému syndrómu a opätovnému nezákonnému užívaniu drog. Ak sa v liečbe pokračuje, je potrebné starostlivo sledovať pečeňové funkcie.

Precipitácia opioidného abstinenčného syndrómu

Na začiatku liečby buprenorfínom si musí byť lekár vedomý čiastočného agonistického profilu buprenorfínu, ktorý môže urýchliť abstinenčný syndróm u pacientov závislých na opioidoch, najmä ak sa podáva po menej ako 6 hodinách po poslednej dávke heroínu alebo iného krátkodobo pôsobiaceho opioidu alebo ak je podávaný po menej ako 24 hodinách po poslednej dávke metadónu (podľa dlhého polčasu rozpadu metadónu). Pacienti majú byť počas prevádzania z metadónu na buprenorfín dobre monitorovaní, pretože boli zaznamenané abstinenčné príznaky. Aby sa zabránilo urýchleniu abstinenčného syndrómu, má liečba buprenorfínom začať, keď sú viditeľné objektívne prejavy mierneho abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).

Abstinenčné príznaky môžu byť tiež spojené so sub-optimálnym dávkovaním. Alergické reakcie

V klinických štúdiách aj po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady akútnej a chronickej precitlivenosti na buprenorfín. Najčastejšie prejavy a príznaky zahŕňajú vyrážku, žihľavku a svrbenie. Boli hlásené prípady bronchospazmu, angioedému a anafylaktického šoku. Kontraindikáciou na užívanie buprenorfínu je anamnéza precitlivenosti na buprenorfín.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku buprenorfínu bol hodnotený v postmarketingovej štúdii s podaním jednorazovej dávky. Vzhľadom na to, že buprenorfín je rozsiahle metabolizovaný, boli zistené vyššie plazmatické hladiny buprenorfínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene.

U pacientov majú byť sledované príznaky a prejavy toxicity alebo predávkovania spôsobené zvýšenými hladinami buprenorfínu. Buprenorfín sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je užívanie buprenorfínu kontraindikované (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Renálna eliminácia môže byť predĺžená, pretože 30 % podanej dávky sa vylučuje obličkami. U pacientov so zlyhaním funkcie obličiek dochádza k hromadeniu metabolitov buprenorfínu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa odporúča opatrnosť pri dávkovaní (pozri časti 4.2 a 5.2).

Inhibítory CYP3A4

Kombinácia so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je ketokonazol a ritonavir, môže viesť k

zvýšenej plazmatickej koncentrácii buprenorfínu. Pacienti užívajúci buprenorfín majú byť starostlivo sledovaní. Môže byť potrebné zníženie dávky, ak liečba prebieha v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Všeobecné upozornenia týkajúce sa podávania opioidov

Opioidy môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.

Opioidy môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku, čo môže spôsobiť záchvaty. Rovnako ako u iných opioidov, je potrebná opatrnosť u pacientov užívajúcich buprenorfín s poranením hlavy, intrakraniálnymi léziami a zvýšeným lebečným tlakom alebo záchvatmi v anamnéze.

Mióza vyvolaná opioidmi, zmeny v úrovni vedomia alebo zmeny vo vnímaní bolesti ako príznak ochorenia môžu narušiť vyhodnotenie stavu pacienta alebo sťažiť diagnózu alebo zakryť klinický priebeh súbežného ochorenia.

Opioidy sa majú užívať s opatrnosťou u pacientov s myxedémom, hypotyreózou alebo nedostatočnosťou kôry nadobličiek (napr. Addisonova choroba).

Opioidy sa majú užívať s opatrnosťou u pacientov s hypotenziou, hypertrofiou prostaty alebo

striktúrou uretry.

Bolo preukázané, že opioidy zvyšujú intracholedochálny tlak a majú byť užívané s opatrnosťou u pacientov s dysfunkciou žlčových ciest.

Opioidy sa majú podávať s opatrnosťou u starších alebo oslabených pacientov.

Nasledujúce kombinácie s buprenorfínom sa neodporúčajú: analgetiká stupňa II, etylmorfín a alkohol (pozri časť 4.5).

Pomocné látky so známym účinkom

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom filme, t. j. v podstate zanedbateľné

množstvo sodíka.

Neodporúčané kombinácie

Alkohol

Alkohol zvyšuje sedatívny účinok buprenorfínu, preto vedenie motorových vozidiel a obsluha strojov môže byť nebezpečná. Treba sa vyhnúť užívaniu buprenorfínu v kombinácii s alkoholickými nápojmi alebo s liekom obsahujúcim alkohol.

Buprenorfín sa má používať s opatrnosťou pri súbežnom podávaní nasledovných liekov

Sedatíva, ako sú benzodiazepíny, gabapentinoidy alebo príbuzné látky

Súbežné užívanie opioidov so sedatívami, ako sú benzodiazepíny (napr. diazepam, temazepam, alprazolam), gabapentinoidy (napr. pregabalín, gabapentín) alebo príbuzné látky ako barbituráty (napr. fenobarbital) alebo chloralhydrát, zvyšuje riziko útlmu, respiračnej depresie, kómy a smrti, vzhľadom na aditívny tlmivý účinok na CNS. Dávkovanie a trvanie súbežného užívania má byť obmedzené (pozri časť 4.4). Pacienti musia byť upozornení, že počas užívania tohto lieku je extrémne nebezpečná samoliečba benzodiazepínmi bez predpisu, a musia byť tiež upozornení, aby súbežne s týmto liekom užívali benzodiazepíny iba tak, ako je predpísané (pozri časť 4.4).

Ďalšie lieky tlmiace centrálny nervový systém, ako sú ostatné opioidné deriváty (napr. metadón, analgetiká a antitusiká), niektoré antidepresíva, sedatívne antagonisty H1-receptorov, benzodiazepíny, anxiolytiká iné ako benzodiazepíny, neuroleptiká, klonidín a príbuzné látky

Tieto kombinácie zvyšujú depresiu centrálneho nervového systému. Zníženie úrovne pozornosti môže byť nebezpečné pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov. Okrem toho barbituráty zvyšujú riziko respiračnej depresie.

Naltrexón a nalmefén

Sú to antagonisty opioidov, ktoré môžu blokovať farmakologické účinky buprenorfínu. U pacientov so závislosťou na opioidoch, ktorí sú súbežne liečení buprenorfínom, môže liečba naltrexónom alebo nalmefénom vyvolať náhly nástup predĺžených a intenzívnych opioidných abstinenčných príznakov. U pacientov, ktorí dostávajú súbežne liečbu naltrexónom alebo nalmefénom, môžu byť zamýšľané terapeutické účinky buprenorfínu zablokované.

Opioidné analgetiká ako morfín

Dosiahnutie adekvátnej analgézie môže byť ťažké pri podávaní úplných opioidných agonistov u pacientov užívajúcich buprenorfín. Z tohto dôvodu tiež existuje riziko potenciálneho predávkovania úplným agonistom, a to najmä pri pokuse o prekonanie čiastočného agonistického účinku buprenorfínu alebo ak klesá hladina buprenorfínu v plazme. Pacienti s potrebou analgézie a liečby závislosti na opioidoch majú byť v starostlivosti multidisciplinárneho tímu, ktorý zahŕňa špecialistov na liečbu bolesti aj špecialistov na liečbu závislosti od opioidov.

Sérotonínergné liečivé látky, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva

Dochádza k zvýšeniu rizika sérotonínového syndrómu, čo je potenciálne život ohrozujúce ochorenie

(pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Štúdie interakcie buprenorfínu s ketokonazolom (silným inhibítorom CYP3A4) mali za následok zvýšenie Cmax a AUC (plocha pod krivkou) buprenorfínu (približne o 50 %, respektíve 70 %) a v menšej miere norbuprenorfínu. Pacienti užívajúci buprenorfín majú byť starostlivo monitorovaní a v prípade, že užívajú účinné inhibítory CYP3A4 (napr. inhibítory proteázy, ako je ritonavir, nelfinavir alebo indinavir alebo azolové antimykotiká ako ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol alebo posakonazol), môže byť žiaduce zníženie dávky.

Induktory CYP3A4

V klinickej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch kombinácia buprenorfínu buď

s rifampicínom, alebo rifabutínom ukazuje zníženie plazmatických hladín buprenorfínu o 70 %, respektíve o 35 % a nástup abstinenčných príznakov u 50 % z 12 dobrovoľníkov. Odporúča sa starostlivé monitorovanie pacientov, ktorí užívajú súbežne buprenorfín a induktory (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, rifampicín) a môže byť potrebné zodpovedajúcim spôsobom upraviť dávkovanie buprenorfínu alebo CYP3A4 induktorov.

Anticholinergiká alebo lieky s anticholinergnou aktivitou

Súbežné podávanie buprenorfínu s anticholinergikami alebo liekmi s anticholinergnou aktivitou (napr. tricyklické adepresíva, antihistaminiká, antipsychotiká, svalové relaxanciá, antiparkinsonika) môže viesť k zvýšeným anticholinergným nežiaducim účinkom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití buprenorfínu u gravidných žien

. Štúdie na zvieratách nepreukazujú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Buprenorfín sa má používať počas tehotenstva iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby preváži potenciálne riziko pre plod.

Chronické užívanie buprenorfínu matkou na konci tehotenstva, a to v akejkoľvek dávke, môže spôsobiť abstinenčný syndróm u novorodenca (prenikavý krik, zlé dojčenie, abnormálny spánok, podráždenosť, tremor, hypertónia, myoklonus alebo kŕče). Tento syndróm nastupuje spravidla po niekoľkých hodinách až niekoľkých dňoch po narodení. Tiež boli hlásené prípady respiračných porúch u novorodencov. Ak je matka liečená až do konca tehotenstva, novorodenec má byť sledovaný počas prvých dní po pôrode.

Dojčenie

Do materského mlieka prechádzajú veľmi malé množstvá buprenorfínu a jeho metabolitu. Tieto množstvá nestačia na prevenciu abstinenčného syndrómu, ktorý u dojčených detí môže nastupovať oneskorene. Po zhodnotení individuálnych rizikových faktorov je možno u pacientok liečených buprenorfínom zvážiť dojčenie.

Fertilita

Údaje o účinkoch buprenorfínu na ľudskú fertilitu sú obmedzené.

V štúdii na myšiach bola pri farmakologických dávkach u študovaných zvierat doložená atrofia a tubulárna mineralizácia semenníka. V štúdiách na potkanoch neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na plodnosť, boli však zaznamenané problémy pri pôrode (pozri časť 5.3).

Buprenorfín má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ak je podaný pacientom závislým od opioidov. Tento liek môže spôsobiť ospalosť, závraty alebo poruchy myslenia, a to najmä počas začiatku liečby a pri zmene dávkovania. Ak je užívaný spolu s alkoholom alebo liekmi tlmiacimi centrálny nervový systém, je pravdepodobné, že účinok bude ešte výraznejší (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti musia byť upozornení na nebezpečenstvo pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov pre prípad, že buprenorfín môže negatívne ovplyvniť ich schopnosti vykonávať tieto činností.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou, ktoré boli hlásené počas pivotných klinických štúdií, boli tie, ktoré súvisia s abstinenčnými príznakmi (napr. nespavosť, bolesť hlavy, nauzea, potenie a bolesť).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Tabuľka 1 sumarizuje nežiaduce účinky hlásené s vyššou incidenciou u pacientov liečených buprenorfínom (n = 103), počas pivotnej klinickej štúdie v porovnaní s placebom (n = 107). Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). A frekvencia nie je známa (z

dostupných údajov nemožno odhadnúť).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Lieková závislosť

Opakované používanie sublingválnych filmov Buprenorfínu Neuraxpharm môže viesť k liekovej závislosti, dokonca aj pri terapeutických dávkach. Riziko liekovej závislosti sa môže líšiť v závislosti od individuálnych rizikových faktorov pacienta, dávkovania a trvania liečby opioidmi (pozri časť 4.4).

Respiračná depresia

Bola pozorovaná respiračná depresia. Smrť v dôsledku respiračnej depresie sa vyskytla, najmä ak sa buprenorfín používal v kombinácii s benzodiazepínmi (pozri časť 4.5) alebo ak sa buprenorfín nepoužíval, ako je predpísané. Úmrtia boli tiež hlásené v súvislosti so súbežným podávaním buprenorfínu a iných látok tlmiacich CNS, ako je alkohol alebo iné opioidy (pozri časti 4.4 a 4.5).

Neonatálny abstinenčný syndróm

Neonatálny abstinenčný syndróm bol hlásený u novorodencov žien, ktoré užívali buprenorfín počas tehotenstva. Syndróm môže byť miernejší a dlhšie trvajúci ako u krátkodobých úplných μ-opioidných agonistov. Povaha syndrómu sa môže meniť v závislosti od anamnézy užívania lieku u matky (pozri časť 4.6).

Hypersenzitivívne reakcie

Medzi najčastejšie príznaky a prejavy precitlivenosti patrí vyrážka, žihľavka a svrbenie. Boli hlásené prípady bronchospamu, respiračná depresia, angioedém a anafylaktický šok.

Zvýšenie hladín pečeňových aminotransferáz, hepatitída, žltačka

Došlo k zvýšeniu hladín pečeňových aminotransferáz a výskytu hepatitídy so žltačkou, ktoré boli úspešne riešené (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Buprenorfín má široký bezpečnostný profil vzhľadom na svoje čiastočné agonistické vlastnosti vo vzťahu k opioidom.

Príznaky

Útlm dýchania v dôsledku útlmu centrálnej nervovej sústavy je hlavným symptómom vyžadujúcim si zásah v prípade predávkovania buprenorfínom, pretože môže viesť k zástave dýchania a smrti (pozri časť 4.4). Medzi príznaky predávkovania môže patriť tiež ospalosť, mióza, hypotenzia, nevoľnosť a vracanie.

Liečba

V prípade predávkovania sa majú zaviesť podporné opatrenia vrátane starostlivého sledovania

dýchania a srdcovej funkcie pacienta.

Je potrebné vykonávať symptomatickú terapiu respiračnej depresie s následnou štandardnou intenzívnou starostlivosťou. Musí byť zaistená priechodnosť dýchacích ciest pacienta a asistované alebo kontrolované dýchanie.

Pacient má byť premiestnený tam, kde je k dispozícii kompletné vybavenie na resuscitáciu.

V prípade, že pacient vracia, je potrebné dbať na to, aby sa zabránilo vdýchnutiu zvratkov. Odporúča sa injekčné použitie antagonistov opioidov (napr. naloxón), aj keď môžu mať čiastočný vplyv na návrat respiračných symptómov buprenorfínu; buprenorfín sa vysoko viaže na morfiové receptory.

Pokiaľ sa podáva naloxón, je nutné vziať do úvahy dlhé trvanie účinku buprenorfínu pri určovaní dĺžky liečby a je nutný lekársky dohľad na odvrátenie účinkov z predávkovania. Naloxón môže byť vylúčený rýchlejšie ako buprenorfín, čo umožňuje návrat predtým potlačených príznakov z predávkovania buprenorfínom, takže kontinuálna infúzia môže byť nevyhnutná. Rýchlosť prebiehajúcej i.v. infúzie sa má titrovať podľa odpovede pacienta. Ak nie je možné podať infúziu, je potrebné opakované podanie naloxónu.