CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX07. Mechanizmus účinku

Kabozantinib je malá molekula, ktorá inhibuje viacero receptorových tyrozínkináz (RTK) zapojených do rastu tumorov a angiogenézy, patologického remodelovania kostí, liekovej rezistencie

a metastatickej progresie rakoviny. Hodnotila sa inhibičná aktivita kabozantinibu proti rôznym kinázam, pričom kabozantinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov MET (receptorový proteín rastového faktora hepatocytov) a VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu). Kabozantinib navyše inhibuje iné tyrozínkinázy vrátane receptora GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptora faktora kmeňových buniek (KIT), TRKB, tyrozínkinázy-3 podobnej Fms (FLT3) a TIE-2.

Farmakodynamické účinky

Kabozantinib vykazuje od dávky závislú inhibíciu rastu tumoru, regresiu tumoru a/alebo inhibuje metastázy v širokom spektre predklinických modeloch tumorov.

Elektrofyziológia srdca

V kontrolovanom klinickom skúšaní s pacientmi s medulárnym tyreoidálnym karcinómom sa po začatí liečby kabozantinibom (s dávkou 140 mg raz denne) pozorovalo predĺženie korigovaného intervalu QT podľa Fridericiu (QTcF) o 10 – 15 ms v 29. deň (ale nie v 1. deň) v porovnaní s východiskovým stavom. Tento účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky ani s novými rytmami. U žiadnych účastníkov tejto štúdie liečených kabozantinibom ani u pacientov liečených kabozantinibom v štúdiách RCC, HCC a NET (s dávkou 60 mg) sa nepotvrdil interval QTcF

> 500 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm z renálnych buniek

Randomizovaná štúdia u pacientov s RCC, ktorí dostávali predchádzajúcu cielenú terapiu cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (METEOR)

Bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX na liečbu karcinómu renálnych buniek

po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 (METEOR). Pacienti (N = 658)

s pokročilým RCC s komponentom zo svetlých buniek, ktorí predtým dostali aspoň 1 inhibítor receptorovej tyrozínkinázy VEGF (VEGFR TKI), boli randomizovaní (1:1) do skupiny

s kabozantinibom (N = 330) alebo everolimusom (N = 328). Pacienti mohli dostávať iné predchádzajúce liečby vrátane cytokínov a protilátok proti VEGF, receptoru pre programovanú smrť 1 (PD-1) alebo jeho ligandom. Zúčastniť sa mohli aj pacienti s liečenými metastázami v mozgu.

Prežívanie bez progresie (PFS) posudzoval zaslepený nezávislý výbor pre rádiologické preskúmanie, pričom primárna analýza sa uskutočnila na prvých 375 randomizovaných účastníkoch. Sekundárnymi sledovanými parametrami účinnosti boli miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS). Tumory sa posudzovali každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a potom každých

12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi ramenami

s kabozantinibom a everolimusom podobné. Väčšina pacientov boli muži (75 %) s mediánom veku 62 rokov. Sedemdesiatjeden percent (71 %) pacientov dostalo len jeden predchádzajúci VEGFR TKI, 41 % pacientov dostalo ako jediný predchádzajúci VEGFR TKI sunitinib. Podľa kritérií onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center pre kategórie prognostického rizika, 46 % prognóz bolo priaznivých (0 rizikových faktorov), 42 % stredných (1 rizikový faktor) a 13 % nepriaznivých (2 alebo 3 rizikové faktory). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo 3 alebo viac orgánov s metastatickým ochorením, a to vrátane pľúc (63 %), lymfatických uzlín (62 %), pečene (29 %) a kostí (22 %). Medián trvania liečby bol 7,6 mesiaca (rozsah 0,3 – 20,5) u pacientov dostávajúcich kabozantinib a 4,4 mesiaca (rozsah 0,21 – 18,9) u pacientov dostávajúcich everolimus.

Preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov s kabozantinibom v porovnaní

s everolimusom (obrázok 1 a tabuľka 4). V čase analýzy PFS sa uskutočnila plánovaná predbežná analýza OS, ktorá nedosiahla predbežnú hranicu pre štatistickú významnosť (v 202 prípadoch,

HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). V následnej neplánovanej predbežnej analýze OS sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie u pacientov randomizovaných do skupiny s kabozantinibom

v porovnaní s everolimusom (v 320 prípadoch, medián 21,4 mesiaca oproti 16,5 mesiaca;

HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003; obrázok 2). Porovnateľné výsledky pre OS boli pozorované s následnou analýzou (opisná) v 430 prípadoch.

Prieskumné analýzy PFS a OS v ITT populácii takisto priniesli stabilné výsledky v prospech kabozantinibu v porovnaní s everolimusom v rôznych podskupinách podľa veku (< 65 oproti ≥ 65), pohlavia, rizikovej skupiny MSKCC (priaznivá, stredná, nepriaznivá prognóza), stavu ECOG (0 oproti 1), času od diagnózy po randomizáciu (< 1 rok oproti ≥ 1 rok), stavu MET tumoru (vysoká, nízka, neznáma), metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz a metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), počtu predchádzajúcich VEGFR-TKI (1 oproti ≥ 2), trvania prvej liečby VEGFR-TKI (≤ 6 mesiacov oproti > 6 mesiacov).

Výsledky mier objektívnej odpovede sú zhrnuté v tabuľke 5.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie, u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (prvých 375 randomizovaných jedincov) (METEOR)

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Everolimus

12 15 18

20 6 2

10 2 0

Tabuľka 4: Zhrnutie zistení o PFS podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (METEOR)

1 stratifikovaný log-rank test

Obrázok 2: Kaplanova-Mayerova krivka celkového prežívania u pacientov s RCC

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Everolimus

po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (METEOR)

Tabuľka 5: Súhrn výsledkov ORR podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie (IRC) a preskúmania skúšajúceho u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

1 chí-kvadrátový test

Randomizovaná štúdia pri karcinóme z renálnych buniek u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (CABOSUN)

V rámci randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie (CABOSUN) sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX pri liečbe karcinómu z renálnych buniek u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu. Pacienti (N = 157) s dovtedy neliečeným, lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom obličky so svetlobunkovou zložkou boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupiny užívajúcej buď kabozantinib (N = 79) alebo sunitinib (N = 78). U pacientov muselo

existovať ochorenie so stredným až vysokým rizikom definovaným podľa kategórií rizikových skupín medzinárodného združenia IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Pacienti boli stratifikovaní podľa rizikových skupín IMDC, a tiež podľa ne/prítomnosti kostných metastáz.

Pred zahájením liečby približne 75 % pacientov podstúpilo nefrektómiu.

Pri stredne rizikových ochoreniach boli splnené jeden alebo dva z nasledujúcich rizikových faktorov, zatiaľ čo pri vysokom riziku boli splnené tri alebo viac faktorov: čas od diagnózy RCC po systémovú liečbu < 1 rok, Hgb < LLN, upravený vápnik > ULN, KPS < 80 %, počet neutrofilov > ULN a počet krvných doštičiek > ULN.

Primárnym klinickým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Sekundárnymi klinickými ukazovateľmi účinnosti bola objektívna odpoveď (ORR) a celkové prežívanie (OS).

Hodnotenie nádoru sa uskutočňovalo každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristické vlastnosti, ako aj charakteristické vlastnosti ochorenia boli medzi vetvami kabozantinib a sunitinib podobné. Väčšinu pacientov predstavovali muži (78 %)

s mediánom veku 62 rokov. Pacienti boli podľa IMDC distribuovaní do rizikových skupín so stredným rizikom (1-2 rizikové faktory, 81 %) a s vysokým rizikom (≥ 3 rizikové faktory, 19 %). U väčšiny pacientov (87 %) sa zaznamenal výkonnostný stav podľa kritérií ECOG na úrovni 0 alebo 1; u 13 % sa zaznamenal výkonnostný stav ECOG na úrovni 2. U 36 % pacientov sa zaznamenal výskyt kostných

metastáz.

V skupine kabozantinibu sa v porovnaní so skupinou so sunitinibom retrospektívnym porovnávaním podľa zaslepeného výboru IRC (Independent Radiology Committee) preukázalo štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) (obrázok 3 a tabuľka 6). Výsledky analýzy PFS zistenej skúšajúcim a zistenej výborom IRC boli konzistentné.

Priaznivý účinok kabozantinibu sa v porovnaní so sunitinibom preukázal u pacientov s pozitívnym aj negatívnym stavom faktora MET, pričom vyššia aktivita sa zaznamenala u pacientov s pozitívnym stavom faktora MET (HR = 0,32 (0,16; 0,63)) oproti pacientom s jeho negatívnym stavom (HR = 0,67 (0,37; 1,23)).

Liečba kabozantinibom bola charakteristická tendenciou dlhšieho prežívania v porovnaní

so sunitinibom (tabuľka 6). Štúdia nebola oprávnená pre analýzu celkového prežívania (OS) a údaje sú neúplné.

Zistenia týkajúce sa objektívnej odpovede (ORR) prehľadne uvádza tabuľka 6.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (podľa výboru IRC)

CABOMETYX

Sunitinib

Sunitinib

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v populácii pacientov s karcinómom obličky, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (randomizovaná populácia, CABOSUN)

a v súlade s cenzurovaním EÚ

b Stratifikačné faktory podľa IxRS zahrňujú rizikové kategórie IMDC (stredné riziko, vysoké riziko a ne/prítomnosť kostných metastáz)

c Vypočítané pomocou Coxovho modelu proporčného rizika a upravené pre stratifikačné faktory podľa IxRS. Pomer rizika (HR) < 1 vyjadruje prežívanie bez progresie ochorenia v prospech kabozantinibu

Randomizovaná štúdia fázy 3 s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu (CA2099ER)

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu v perorálnej dávke 40 mg denne v kombinácii s nivolumabom v intravenóznej dávke 240 mg každé 2 týždne v prvej línii liečby pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099ER). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom s jasnými bunkami, so stavom výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 %

a merateľným ochorením podľa RECIST v1.1, bez ohľadu na ich stav PD-L1 alebo rizikovej skupiny podľa IMDC. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo inými zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, pacienti s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátkami, pacienti so slabo kontrolovanou hypertenziou napriek liečbe antihypertenzívami, aktívnymi metastázami v mozgu a nekontrolovanou nedostatočnosťou nadobličiek boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre IMDC, expresie PD-L1 v nádore a oblasti.

Celkovo 651 pacientov bolo randomizovaných na užívanie kabozantinibu v dávke 40 mg jedenkrát denne perorálne v kombinácii s nivolumabom v dávke 240 mg (n = 323) podávanej intravenózne každé 2 týždne alebo sunitinibom (n = 328) v dávke 50 mg denne podávanej perorálne počas

4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou. Liečba pokračovala do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity, pričom nivolumab bol podávaný až do 24 mesiacov. Liečba po progresii, ktorá bola na začiatku zadefinovaná na základe hodnotenia skúšajúcim podľa RECIST verzia 1.1, bola dovolená v prípade, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Prvé hodnotenie nádoru od východiskového stavu sa

vykonalo 12 týždňov (± 7 dní) po randomizácii. Následné hodnotenia nádoru sa do 60. týždňa vykonávali každých 6 týždňov (± 7 dní), potom každých 12 týždňov (± 14 dní) do rádiograficky stanovenej progresie potvrdenej zaslepenou nezávislou centrálnou kontrolou (Blinded Independent Central review, BICR). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe stanovenia BICR. Dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR ako kľúčové sekundárne koncové ukazovatele.

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozmedzie: 28 – 90) s 38,4 % vo veku ≥ 65 rokov a 9,5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli muži (73,9 %) a belosi (81,9 %). Osem percent pacientov boli Aziati, východiskový KPS 70 % až 80 % malo 23,2 % pacientov a 90 % až 100 % malo 76,5 % pacientov. Rozdelenie pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bolo 22,6 % s priaznivým rizikom, 57,6 %

s intermediálnym rizikom a 19,7 % s nepriaznivým rizikom. Pri expresii PD-L1 v nádore malo 72,5 % expresiu PD-L1 < 1 % alebo neurčitú a 24,9 % pacientov malo expresiu PD-L1 ≥ 1 %.

11,5 % pacientov malo nádory so sarkomatoidnými znakmi. Medián dĺžky liečby bol 14,26 mesiacov (rozsah: 0,2 – 27,3 mesiacov) u pacientov liečených kabozantinibom s nivolumabom a 9,23 mesiacov (rozsah: 0,8 – 27,6 mesiacov) u pacientov liečených sunitinibom.

V štúdii sa preukázal štatisticky významný prínos v PFS, OS a OPR u pacientov randomizovaných

na kabozantinib v kombinácii s nivolumabom v porovnaní so sunitinibom.

Výsledky účinnosti z primárnej analýzy (následné sledovanie minimálne 10,6 mesiacov; medián následného sledovania 18,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (CA2099ER)

a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pomer rizika je daný kabozantinibom a nivolumabom k sunitinibu.

b 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu.

c Log-rank test stratifikovaný na základe prognostického rizikového skóre podľa IMDC (0, 1-2, 3-6), expresie PD-L1 nádorom (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčitej) a oblasti (USA/Kanada/západná Európa /severná Európa, zvyšok sveta) ako bolo zadané v IRT.

d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

e Hraničné pre štatistickú významnosť hodnoty p < 0,0111.

f IS na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.

g Vrstva s upraveným rozdielom v objektívnej miere odpovede (kabozantinib+nivolumab - sunitinib) na základe DerSimoniana a Lairda

h 2-stranná hodnota p z testu CMH.

NE = nestanoviteľné

Do primárnej analýzy PFS neboli zaradené údaje pre novú protirakovinú liečbu (tabuľka 7). Výsledky PFS s vynechaním údajov pre novú protirakovinú liečbu alebo s obsahom týchto údajov boli konzistentné.

Prínos v PFS sa pozoroval v skupine s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián PFS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % bol

13,08 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom a 4,67 mesiacov v skupine

so sunitinibom (HR = 0,45; 95 % IS: 0,29; 0,68). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián PFS 19,84 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom a 9,26 mesiacov v skupine

so sunitinibom (HR = 0,50; 95 % IS: 0,38; 0,65).

Prínos v PFS sa pozoroval v skupine s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na rizikovú kategóriu (IMDC). Medián PFS v skupine s priaznivým rizikom sa

pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom nedosiahol a v skupine so sunitinibom bol

12,81 mesiacov (HR = 0,60; 95 % IS: 0,37; 0,98). Medián PFS v skupine s intermediálnym rizikom bol 17,71 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom a 8,38 mesiacov v skupine

so sunitinibom (HR = 0,54; 95 % IS: 0,41; 0,73). Medián PFS v skupine s nepriaznivým rizikom bol 12,29 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii nivolumabom a 4,21 mesiacov v skupine

so sunitinibom (HR = 0,36; 95 % IS: 0,23; 0,58).

Po dosiahnutí následného sledovania minimálne 16 mesiacov a mediánu následného sledovania 23,5 mesiacov u všetkých pacientov sa vykonala aktualizovaná analýza PFS a OS (pozri obrázok 4

a 5). Pomer rizika PFS bol 0,52 (95 % IS: 0,43; 0,64). Pomer rizika OS bol 0,66 (95 % IS: 0,50; 0,87). Aktualizované údaje účinnosti (PFS a OS) v podskupinách pre rizikové kategórie podľa IMDC a hladiny expresie PD-L1 potvrdili pôvodné výsledky. V aktualizovanej analýze sa dosiahol medián PFS v skupine s priaznivým rizikom.

Pravdepodobnosť prežívania bez progresiegresie

Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA2099ER)

Prežívanie bez progresie podľa BICR (mesiace)

Kabozantinib + nivolumab (udalosti: 175/323), medián a 95,0 % IS: 16,95 (12,58; 19,38) Sunitinib (udalosti: 206/328), medián a 95,0 % IS:8,31 (6,93; 9,69)

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 5: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099ER)

Celkové prežívanie (mesiace)

Kabozantinib + nivolumab (udalosti: 86/323), medián a 95 % IS: NE

Sunitinib (udalosti: 116/328), medián a 95 % IS: 29,47 (28,35; NE)

Hepatocelulárny karcinóm

Kontrolovaná štúdia u pacientov, ktorí boli predliečení sorafenibom (CELESTIAL)

Bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (CELESTIAL). Pacienti (N = 707) s HCC, ktorí nepodliehajú liečbe, a ktorí predtým dostávali sorafenib, boli randomizovaní (2:1), aby dostali kabozantinib

(N = 470) alebo placebo (N = 237). Pacienti mohli okrem sorafenibu dostať ďalšiu predchádzajúcu systémovú terapiu pokročilého ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná etiológiou ochorenia (HBV [s alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), geografickej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a/ alebo makrovaskulárnych invázií (áno/nie).

Primárnym parametrom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) a miery objektívnej odpovede (ORR), ako to hodnotil vyšetrovateľ pomocou Kritérií Hodnotenia Reakcie v Tuhých Nádoroch (RECIST) 1.1. Posúdenie nádorov sa uskutočňovalo každých 8 týždňov. Subjekty pokračovali v štúdii zaslepenou štúdiou po progresii rádiologického ochorenia, kým prekonali klinický prínos alebo až do potreby následnej systémovej alebo pečeňovo riadenej lokálnej protinádorovej liečby. Prechod z placeba na kabozantinib nebolo počas fázy slepého ošetrenia povolené.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami kabozantinib a placebo podobné a sú uvedené nižšie pre všetkých 707 randomizovaných pacientov:

Väčšina pacientov (82 %) boli muži: medián veku bol 64 rokov.Väčšina pacientov (56 %) boli belosi a 34 % boli Aziati. Päťdesiat tri percent (53 %) pacientov malo stav výkonu ECOG (PS) 0 a 47 % malo ECOG PS 1. Takmer všetci pacienti (99 %) mali funkciu pečene Child Pugh A a 1 % Child Pugh

B. Etiológia HCC zahŕňala 38 % vírusu hepatitídy B (HBV), 21 % vírusu hepatitídy C (HCV), 40 % iných (ani HBV, ani HCV). Sedemdesiat osem percent (78 %) malo prítomnosť makroskopickej vaskulárnej invázie a/alebo rozšírenie extrahepatického nádoru, 41 % malo hladiny alfa-fetoproteínu (AFP) ≥ 400 μg/l, 44 % bolo liečených pomocou lokálne-regionálnej transarteriálnej embolizácie alebo chemoinfúznymi postupmi, 37 % podstúpilo rádioterapiu pred liečbou kabozantinibom. Medián trvania liečby sorafenibom bol 5,32 mesiacov. Sedemdesiat dva percent (72 %) pacientov dostalo

1 a 28 % dostalo 2 predchádzajúce režimy systémovej liečby pre pokročilé ochorenia.

Pre kabozantinib sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS v porovnaní s placebom (tabuľka

8 a obrázok 6).

Výsledky PFS a ORR sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti u HCC (ITT populácia, CELESTIAL)

1 2-stranný stratifikovaný log-rank test s etiológiou ochorenia (HBV [s HCV alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), zemepisnej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a/ alebo makrovaskulárnou inváziou (Áno, Nie) ako stratifikačné faktory (podľa údajov IVRS)

2 odhadnuté pomocou modelu proporcionálneho nebezpečenstva Cox

3 ako to vyhodnotil vyšetrovateľ na RECIST 1.1

4 stratifikovaný test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (CELESTIAL)

CABOMETYX

Placebo

rizikom:

Počet jedincov s

CABOMETYX

Placebo

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka pre prežívanie bez progresie ochorenia (CELESTIAL)

CABOMETYX

Placebo

Počet jedincov s rizikom:

CABOMETYX

Placebo

Incidencia systémovej nežiaducej a lokálnej systémovej protirakovinovej liečby pečene (NPACT) bola 26 % v skupine s kabozantinibom a 33 % v skupine s placebom. Pacienti, ktorí dostávali tieto terapie, museli prerušiť štúdiovú liečbu. Analýza prieskumu OS pre cenotvorbu pri použití metódy NPACT

podporovala primárnu analýzu: HR, upravená na stratifikačné faktory (na IxRS), bola 0,66 (95 % IS: 0,52, 0,84, stratifikovaná hodnota logranku p = 0,0005). Kaplanov-Meierov odhad na medián trvania OS bol 11,1 mesiacov v skupine s kabozantinibom, oproti 6,9 mesiacom v skupine s placebom, odhadovaný 4,2-mesačný rozdiel v mediánoch.

Špecifická kvalita života bez ochorenia (QoL) bola hodnotená použitím metódy EuroQoL EQ-5D-5L. V prvých týždňoch liečby sa pozoroval negatívny účinok kabozantinibu v porovnaní s placebom na skóre indexu užitočnosti EQ-5D. Po uplynutí tohto obdobia sú k dispozícii iba obmedzené údaje o kvalite QoL.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

Placebom kontrolovaná štúdia u dospelých pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu systémovú liečbu

a nereagovali na ňu alebo neboli vhodní na liečbu rádioaktívnym jódom (COSMIC-311)

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu boli hodnotené v skúšaní COSMIC-311, randomizovanom (2:1), dvojto zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní u dospelých pacientov

s lokálne pokročilým alebo metastatickým diferencovaným karcinómom štítnej žľazy, s progresiou po najmenej dvoch predchádzajúcich liečbach zameraných na VEGFR (okrem iných obsahujúcich lenvatibin alebo sorafenib) a ktorí neodpovedali na liečbu rádioaktívnym jódom alebo táto liečba pre nich nebola vhodná. Pacienti s merateľným ochorením a rádiograficky zdokumentovanou progresiou podľa RECIST 1.1 skúšajúcim počas liečby TKI zameranej na VEGFR alebo po nej boli randomizovaní (N = 258) na užívanie kabozantinibu v dávke 60 mg perorálne raz denne (N = 170) alebo placeba (N = 88).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúceho užívania lenvatibinu (áno vs. nie) a veku (≤ 65 rokov vs. > 65 rokov). Vhodným pacientom randomizovaným na placebo bolo umožnené, aby po potvrdení progresívneho ochorenia zaslepenou nezávislou rádiologickou kontrolnou skupinou (blinded independent radiology review committee, BIRC) prešli na kabozantinib. Účastníci pokračovali v zaslepenej skúšanej liečbe dovtedy, kým sa u nich zaznamenával klinický prínos alebo do výskytu neakceptovateľnej toxicity. Parametrami primárneho cieľa účinnosti boli miera prežívania bez progresie (PFS) v populácii ITT a miera objektívnej odpovede (ORR) u prvých

100 randomizovaných pacientov na základe hodnotenia BIRC podľa RECIST 1.1. Počas prvých

12 mesiacov štúdie sa po randomizácii nádory hodnotili každých 8 týždňov, potom následne každých 12 týždňov. Doplňujúcim cieľovým ukazovateľom bola miera celkového prežívania (OS).

Primárna analýza PFS zahŕňala 187 randomizovaných pacientov, 125 na kabozantinib a 62 na placebo. Východiskového demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli pri oboch liečebných skupinách vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozmedzie 32 až 85 rokov), 51 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 13 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov bola bielej pleti (70 %), 18 % pacientov bolo Aziatov a 55 % bolo žien. Z histologického hľadiska malo 55 % potvrdenú diagnózu papilárneho karcinómu štítnej žľazy, 48 % malo folikulárny karcinóm štítnej žľazy vrátane 17 % pacientov s karcinómom Hürthleových buniek štítnej žľazy. Metastázy boli prítomné u 95 % pacientov: u 68 % v pľúcach, u 67 % v lymfatických uzlinách, u 29 % v kostnom tkanive, u 18 %

v pohrudnici a u 15 % v pečeni. Piati pacienti v minulosti nedostávali RAI z dôvodu nevhodnosti,

63 % v minulosti užívalo lanvatibin, 60 % v minulosti užívalo sorafenib a 23 % užívalo sorafenib a aj lenvatinib. Výkonnostný stav ECOG na začiatku štúdie bol 0 (48 %) alebo 1 (52 %).

Medián dĺžky trvania liečby bol 4,4 mesiacov v skupine s kabozantinibom a 2,3 mesiacov v skupine s placebom.

Výsledky primárnej analýzy (s dátum ukončenia zberu údajov 19. august 2020 a mediánom sledovania až do 6,2 mesiacov pri PFS) a aktualizovanej analýzy (s dátumom ukončenia zberu údajov 8. február 2021 a mediánom sledovania 10,1 mesiacov pri PFS) sú uvedené v tabuľke 9. V skúšaní sa nepreukázalo štatisticky významné zlepšenie pri ORR u pacientov randomizovaných na kabozantinib (n = 67) v porovnaní s placebom (n = 33): 15 % vs. 0 %. V skúšaní sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie pri PFS (medián sledovania až do 6,2 mesiacov) u pacientov randomizovaných na kabozantinib (n = 125) v porovnaní s placebom (n = 62).

Aktualizovaná analýza PFS a OS (medián sledovania 10,1 mesiacov) bola vykonaná so zahrnutím 258 randomizovaných pacientov, 170 na kabozantinib a 88 na placebo.

Analýza miery celkového prežívania bola nepresná, pretože účastníci s potvrdenou progresiou ochorenia liečení placebom mali možnosť prejsť na kabozantinib.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie COSMIC-311

* Primárna analýza PFS zahŕňala cenzurovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky pri PFS s cenzurovaním pre novú onkologickú liečbu alebo bez neho boli konzistentné.

IS, interval spoľahlivosti; NE, nehodnotiteľné

1 Dátum ukončenia zberu údajov pre primárnu analýzu je 19. august 2020.

2 Dátum ukončenia zberu údajov pre sekundárnu analýzu je 8. február 2021.

3 Odhadnuté pomocou Coxovho proporcionálneho modelu rizika.

4 Log-rank test stratifikovaný podľa užívania lenvatinibu v minulosti (áno vs. nie) a veku (≤ 65 rokov vs. > 65 rokov) ako faktorov stratifikácie (podľa údajov IXRS).

5 Na základe prvých 100 pacientov zaradených do štúdie s mediánom sledovania 8,9 mesiacov, n = 67 v skupine s liekom

CABOMETYX a n = 33 v skupine s placebom. Zlepšenie v ORR nebolo štatisticky významné.

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie v štúdii COSMIC-311 (aktualizovaná analýza [dátum ukončenia zberu údajov: 8. február 2021], N = 258)

CABOMETYX

Placebo

CABOMETYX

Placebo

Neuroendokrinné tumory (NET)

Placebom kontrolovaná štúdia u dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým epNET a pNET, u ktorých došlo k progresii po predchádzajúcej liečbe (CABINET)

V multicentrickej, randomizovanej (2:1), dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 CABINET sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť liečby u dospelých pacientov s lokálne pokročilými alebo metastatickými dobre diferencovanými pNET (kabozantinib: N = 64; placebo: N = 31) a epNET (kabozantinib: N = 134; placebo: N = 69), u ktorých došlo k progresii po predchádzajúcej schválenej liečbe.

Pacienti s epNET a pNET boli zaradení do dvoch samostatných kohort, ktoré boli randomizované

a analyzované nezávisle.

Pacienti pokračovali v liečbe v zaslepenej štúdii až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo odvolania súhlasu. Po potvrdení progresie ochorenia centrálnym posúdením v reálnom čase bol oprávneným pacientom randomizovaným na placebo povolený prechod na nezaslepenú liečbu kabozantinibom. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) v ITT populácii, ako bolo hodnotené zaslepeným nezávislým hodnotiacim výborom (blinded independent review committee, BIRC) s použitím kritéria hodnotenia odpovede v solídnych tumoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1 s stratifikačnými faktormi pri randomizácii nasledovne:

• epNET: Súbežné somatostatínové analógy (SSA) a primárne miesto nádoru (midgut GI/neznáme vs. non midgut GI/pľúca/iné)

• pNET: Súbežné SSA a predchádzajúci sunitinib

Hodnotenia nádorov sa vykonávali každých 12 týždňov po začatí liečby v štúdii až do progresie ochorenia. Celkové prežitie (overall survival, OS) bolo sekundárnym koncovým ukazovateľom.

epNET kohorta:

Väčšina pacientov, 51,7 %, boli ženy. Priemerý vek bol 66 rokov. Väčšina pacientov, 83,7 %, bolo bielej rasy. Okrem toho malo 39,9 % pacientov ECOG výkonnostný status 0, zatiaľ čo 59,1 % pacientov malo výkonnostný status 1. Miesto pôvodu primárnych nádorov bolo najčastejšie tenké črevo s 32,5 %, nasledovali pľúca s 19,2 %, iné miesta s 17,2 % a neznáme miesta s 11,8 %. Väčšina pacientov mala nefunkčný nádor, ktorý predstavoval 53,7 % prípadov, zatiaľ čo 32,5 % malo funkčný nádor. U 13,8 % pacientov bol funkčný status neznámy. Najčastejší stupeň nádoru bol 2. stupeň, pozorovaný u 66 % pacientov a 1. stupeň u 25,6 % pacientov. Väčšina pacientov, 69 %, súbežne užívala SSA a 92,6 % pacientov už predtým užívalo SSA. 45,3 % pacientov malo iba jednu predchádzajúcu liečbu inú ako SSA. Väčšina nádorov bola dobre diferencovaná, predstavujúca 93,6 % prípadov, zatiaľ čo 6,4 % nebolo špecifikovaných. Najbežnejšie metastatické miesta boli pečeň, postihnutá v 89,7 % prípadov, lymfatické uzliny v 70 % prípadov, kosti v 49,3 % prípadov, iné miesta v 35 % prípadov a pľúca v 21,2 % prípadov.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v epNET kohortách z CABINET štúdie

Medián sledovania bol 23 mesiacov v oboch ramenách. Podľa BIRC hodnotenia progresie a odpovede s dátumom ukončenia zberu údajov 24. augusta 2023.

1Na základe odhadov Kaplan-Meier.

2Odhadované pomocou Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Štúdia CABINET bola zastavená kvôli účinnosti v čase predbežnej analýzy, ktorá bola naplánovaná len pre zbytočnosť. Chyba typu I nebola formálne kontrolovaná a hodnoty p nie sú uvedené. Uvedený 95 % interval spoľahlivosti je opisný a neznamená, že bol dosiahnutý štatistický význam.

Obrázok 9: epNET: Kaplan-Meierova krivka miery prežívania bez progresie (dátum ukončenia zberu údajov: 24. august 2023, N = 203)

Počet jedincov

s rizikom

Pravdepodobnosť miery prežívania bez

progresie

Bola vykonaná aktualizovaná prieskumná analýza OS (DCO: september 2024) s 126 udalosťami OS, ktorá ukázala: medián OS bol 21,95 mesiacov v ramene s kabozantinibom a 22,47 mesiacov v ramene s placebom, s pomerom rizika (HR) 1,04 (95 % CI: 0,71; 1,52). V čase analýzy 28 (41 %) pacientov prešlo z placeba na kabozantinib.

pNET kohorta:

Väčšina pacientov, 57,9 %, boli muži. Priemerný vek 59,5 rokov v ramene s kabozantinibom a 64 rokov v ramene s placebom. Väčšina pacientov, 83,2 %, boli bielej rasy. Okrem toho malo 52,6 % pacientov ECOG výkonnostný status 0, zatiaľ čo 46,3 % pacientov malo výkonnostný status 1.

Väčšina pacientov malo nefunkčný nádor, ktorý predstavoval 73,7 % prípadov, zatiaľ čo 16,8 % malo funkčný nádor. U 9,5 % pacientov bol funkčný status neznámy. Nabežnejší stupeň nádoru bol 2. stupeň, pozorovaný u 61,1 % pacientov, 1. stupeň bol pozorovaný u 22,1 % pacientov, 3. stupeň u 11,6

% pacientov a u 5,3 % pacientov bol stupeň neznámy. Väčšina pacientov, 54,7 %, súbežne užívala SSA a 97,9 % už predtým užívalo SSA. 28,4 % pacientov malo iba jednu predchádzajúcu liečbu inú ako SSA. Väčšina nádorov bola dobre diferencovaná, predstavujúc 97,9 % všetkých prípadov, zatiaľ čo 2,1 % neboli špecifikované. Najbežnejšie mestastatické miesta boli pečeň, postihnutá v 96,8 % prípadov, lymfazické uzliny v 48,4 % prípadov, kosti v 27,4 % prípadov a iné miesta v 13,7 % prípadov.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v pNET kohortách z CABINET štúdie

Medián sledovania bol 23 mesiacov (kabozantinib) a 25 mesiacov (placebo). Podľa BIRC hodnotenia progresie a odpovede s dátumom ukončenia zberu údajov 24. augusta 2023.

1Na základe odhadov Kaplan-Meier.

2Odhadované pomocou Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Štúdia CABINET bola zastavená kvôli účinnosti v čase predbežnej analýzy, ktorá bola naplánovaná len pre zbytočnosť. Chyba typu I nebola formálne kontrolovaná a hodnoty p nie sú uvedené. Uvedený 95 % interval spoľahlivosti je opisný a neznamená, že bol dosiahnutý štatistický význam.

Počet jedincov

s rizikom

Pravdepodobnosť miery prežívania bez

progresie

Obrázok 10: pNET: Kaplan-Meierova krivka miery prežívania bez progresie (dátum ukončenia zberu údajov: 24. august 2023, N = 95)

Bola vykonaná aktualizovaná prieskumná analýza OS (DCO: september 2024) s 46 udalosťami OS, ktorá ukázala: medián Kaplan-Meierovho odhadu OS bol 40,08 mesiacov v ramene s kabozantinibom a 31,11 mesiacov v ramene s placebom, s pomerom rizika (HR) 1,11 (0,59; 2,09). V čase analýzy 14 (45 %) pacientov prešlo z placeba na kabozantinib.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky niektorých štúdií s liekom CABOMETYX v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu solídnych malígnych nádorov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

ADVL 1211

Štúdiu fázy 1 (ADVL1211) s kabozantinibom u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi uskutočnila Children Oncology Group (COG). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 2 roky a ≤ 18 rokov. Do tejto štúdie boli zaradení pacienti v 3 úrovniach dávkovania: 30 mg/m², 40 mg/m², 55 mg/m² jedenkrát denne v kontinuálnom dávkovacom režime (týždenné dávkovanie podľa BSA a zaokrúhlené na najbližších 20 mg). Kabozantinib bol dávkovaný na základe plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podľa dávkovacieho nomogramu.

Cieľom bolo definovať toxicitu obmedzujúcu dávku (dose limiting toxicities, DLT), stanoviť odporúčanú dávku fázy 2 (recommended phase 2 dose, RP2D), získať predbežné údaje

o farmakokinetike u detí a preskúmať účinnosť u solídnych nádorov. Do štúdie sa zapojilo 41 pacientov, z ktorých bolo 36 plne hodnotiteľných. Pacienti mali rôzne druhy solídnych nádorov: MTC (n=5), osteosarkóm (n=2), EWS (n=4), rabdomyosarkóm (n=2), iný sarkóm mäkkých tkanív (STS) (n=4), Wilmsov nádor (WT) (n=2), hepatoblastóm (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), nádory centrálneho nervového systému (CNS) (n=9) a iné (n=6).

Z 36 účastníkov v hodnotiteľnej populácii mali 4 účastníci (11,1 %) najlepšiu celkovú odpoveď PR a 8 účastníkov (22,2 %) malo SD (trvajúcu najmenej 6 cyklov). Z 12 účastníkov s PR alebo SD vyššou alebo rovnou 6 cyklom bolo 10 účastníkov v skupinách s dávkou kabozantinibu 40 mg/m² alebo

55 mg/m² (7 a 3 v uvedenom poradí).

Na základe centrálneho preskúmania boli zistené čiastočné odpovede u 2/5 pacientov s MTC, jedného pacienta s Wilmsovým nádorom a jedného pacienta so svetlobunkovým sarkómom.

ADVL1622

Štúdia ADVL1622 hodnotila aktivitu kabozantinibu vo vybraných pediatrických solídnych nádoroch. Táto multicentrická, otvorená dvojstupňová štúdia fázy 2 zahŕňala nasledujúce typy solídnych nádorov: non-osteosarkómové typy (vrátane Ewingovho sarkómu, rabdomyosarkómu (RMS), nerabdomyosarkómových sarkómov mäkkých tkanív (NRSTS) a Wilmsovho nádoru), osteosarkómové typy a zriedkavé typy solídnych nádorov (vrátane medulárneho karcinómu štítnej žľazy (MTC), karcinómu obličkových buniek (RCC), hepatocelulárneho karcinómu (HCC), hepatoblastómu, adrenokortikálneho karcinómu a iných solídnych nádorov). Kabozantinib bol podávaný jedenkrát denne v kontinuálnej dávkovacej schéme 28-dňových cyklov v dávke 40 mg/m²/deň (kumulatívna týždenná dávka 280 mg/m² s použitím dávkovacieho nomogramu). Účastníci boli v čase vstupu

do štúdie vo veku ≥ 2 a ≤ 30 rokov pre všetky typy nádorov okrem hornej vekovej hranice ≤ 18 rokov pre MTC, RCC a HCC.

Primárnym koncovým ukazovateľom pre skupiny nádorov bez osteosarkómu a vzácnych nádorov bola miera objektívnej odpovede (ORR). Pre skupinu osteosarkómu sa použil dvojstupňový dizajn, ktorý zahŕňal duálne koncové ukatovatele objektívnej odpovede (CR + PR) na základe Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzie 1.1 a úspešnosti liečby definovanej SD na ≥ 4 mesiace.

Hodnotila sa farmakokinetika kabozantinibu u pediatrických a dospievajúcich účastníkoch (pozri časť 5.2).

Súhrn výsledkov účinnosti

V čase ukončenia zberu údajov (30. jún 2021) bola 108/109 účastníkom podaná aspoň jedna dávka kabozantinibu. Každá štatistická kohorta v skupinách bez osteosarkómu zahŕňala 13 účastníkov.

V týchto štatistických kohortách neboli pozorované žiadne odpovede. Skupina osteosarkómu zahŕňala celkovo 29 účastníkov vrátane 17 detí (vo veku 9 až 17 rokov) a 12 dospelých (vo veku 18 až 22 rokov).

V skupine osteosarkómu boli všetci účastníci predtým liečení systémovou terapiou. PR bola pozorovaná u jedného dospelého a jedného dieťaťa. Miera kontroly ochorenia (Disease Control Rate, DCR) bola 34,5 % (95 % CI: 17,9; 54,3).

Absorpcia

Po perorálnom podaní kabozantinibu sa maximálna koncentrácia kabozantinibu v plazme dosiahne 3 až 4 hodiny po užití. Profily koncentrácie v plazme v závislosti od času ukázali druhú maximálnu hodnotu absorpcie približne 24 hodín po podaní, čo nasvedčuje možnej enterohepatálnej recirkulácii kabozantinibu.

Podávanie opakovanej dennej dávky kabozantinibu 140 mg počas 19 dní viedlo k približne 4-násobku až 5-násobku priemernej akumulácie kabozantinibu (na základe hodnoty AUC) v porovnaní s podaním jednorazovej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 15. deň.

Jedlo bohaté na tuky stredne výrazne zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (41 %, resp. 57 %) v porovnaní so stavom na lačno u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa kabozantinib podal v jednorazovej perorálnej dávke 140 mg. Informácie o presnom účinku jedla požitého 1 hodinu po podaní kabozantinibu nie sú k dispozícii.

Nebolo možné preukázať biologickú rovnocennosť kapsuly a tablety kabozantinibu po jednorazovej dávke 140 mg zdravým účastníkom. V prípade tabletovej formy sa pozoroval 19 % nárast hodnoty

Cmax v porovnaní s kapsulovou formou . Medzi tabletou a kapsulou kabozantinibu sa pozoroval menej než 10 % rozdiel v hodnote AUC.

Distribúcia

Kabozantinib je v ľudskej plazme in vitro silne viazaný na proteíny (≥ 99,7 %). Na základe populačného farmakokinetického (FK) modelu sa stanovil distribučný objem centrálneho oddelenia (Vc/F) na 212 l.

Biotransformácia

Kabozantinib sa metabolizoval in vivo. V plazme boli prítomné štyri metabolity s expozíciou (AUC) vyššou ako 10 % materskej látky: XL184-N-oxid, štiepny produkt XL184-amidu, hydroxysíran XL184 a štiepny produkt 6-desmetyl-amidu síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid

a štiepny produkt XL184-amidu), ktoré majú < 1 % schopnosť inhibície cieľovej kinázy v porovnaní s materským kabozantinibom, predstavujú < 10 % celkovej expozície v plazme spojenej s liekom.

Kabozantinib je in vitro substrátom metabolizmu CYP3A4, keďže neutralizačná protilátka proti CYP3A4 inhibovala tvorbu metabolitu XL184-N-oxidu o > 80 % pri inkubácii katalyzovanej NADPH v ľudských pečeňových mikrozómoch (HLM). Naproti tomu neutralizačné protilátky proti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemali žiadny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu. Neutralizačná protilátka proti CYP2C9 mala minimálny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu (t. j. < 20 % zníženie).

Eliminácia

V populačnej FK analýze kabozantinibu s použitím údajov získaných od 1883 pacientov

a 140 zdravých dobrovoľníkov po perorálnom podaní dávok v rozsahu od 20 mg do 140 mg je koncový polčas kabozantinibu v plazme približne 110 hodín. Priemerný klírens (CL/F)

v rovnovážnom stave bol odhadnutý na 2,48 l/h. Počas 48-dňového obdobia zberu po jednorazovej dávke ¹⁴C-kabozantinibu zdravým dobrovoľníkom bolo zachytených približne 81 % celkovej podanej rádioaktivity, a to 54 % v stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika v osobitných populáciách pacientov

Porucha funkcie obličiek

Štúdia poruchy funkcie obličiek vykonaná s jednorazovou dávkou 60 mg cabozantinibu ukazuje, že pomery geometrického priemeru celkového kabozantinibu v plazme metódou najmenších štvorcov, Cmax a AUC0-inf boli o 19 % a 30 % vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 91,60 % až 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % až 171,26 %) a o 2 % a 6 – 7 % vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 78,64 % až 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % až 140,11 %) než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Geometrický priemer pri metóde najmenších štvorcov pre AUC0-inf neviazaného kabozantinibu v plazme bol o 0,2 % vyšší

u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre 55,9 % až 180 %) a o 17 % vyšší (90 % IS pre 65,1 % až 209,7 %) u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Subjekty so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali.

Porucha funkcie pečene

Na základe integrovanej populačnej farmakokinetickej analýzy kabozantinibu u zdravých jedincov a pacientov s rakovinou (vrátane HCC), sa u osôb s normálnou funkciou pečene (n = 1425) a miernou poruchou funkcie pečene nezistil žiadny klinicky významný rozdiel v priemernej plazmatickej expozícii s kabozantinibom. ).Existujú obmedzené údaje u pacientov s miernou poruchou pečene,

(n = 15) podľa kritérií NCI-ODWG (Národný onkologický ústav - Pracovná skupina pre chorobu orgánov).

Farmakokinetika kabozantinibu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nehodnotila.

Rasa

V populačnej FK analýze neboli neidentifikované klinicky podstatné rozdiely vo FK kabozantinibu

na základe rasy.

Pediatrická populácia

Údaje získané zo simulácie vykonanej s modelom populačnej farmakokinetiky vytvoreným u zdravých jedincov ako aj dospelých pacientov s rôznymi typmi malignít ukazujú, že u dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších vedie dávka 40 mg kabozantinibu raz denne u pacientov s < 40 kg alebo dávka 60 mg raz denne u pacientov s ≥ 40 kg k podobnej plazmatickej expozícii ako je plazmatická expozícia dosiahnutá u dospelých liečených kabozantinibom v dávke 60 mg raz denne (pozri časť 4.2).

V dvoch klinických štúdiách vykonaných COG u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi (ADVL1211 a ADVL1622) bol kabozantinib dávkovaný na základe plochy povrchu tela (BSA) podľa dávkovacieho nomogramu s použitím dostupných 20 mg a 60 mg tabliet určených pre dospelých. Medzi 55 pacientmi bol priemerný vek 13 rokov (rozsah: 4 až 18 rokov). Populačná

farmakokinetická analýza bola vytvorená s použitím farmakokinetických údajov zozbieraných v oboch štúdiách. Farmakokinetika kabozantinibu bola adekvátne opísaná dvojkompartmentovým modelom

s elimináciou prvého rádu a absorpčnými procesmi prvého rádu. Nepreukázalo sa, že by vek, pohlavie, etnická príslušnosť a typ nádoru ovplyvnili farmakokinetiku kabozantinibu u detí a dospievajúcich pacientov. Zistilo sa, že iba plocha povrchu tela je významným prediktorom farmakokinetiky kabozantinibu. Vo vyvinutom modeli nebola pozorovaná žiadna závislosť od dávky v rámci troch testovaných úrovní dávok (30, 40 a 55 mg/m²). Expozície u detí a dospievajúcich účastníkov

po podaní dávky na základe plochy povrchu tela 40 mg/m² sú podobné expozíciám u dospelých s fixnou dávkou 60 mg QD.

Obsah tablety mikrokryštalická celulóza bezvodá laktóza hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy

bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Filmový obal hypromelóza

oxid titaničitý (E171) triacetín

žltý oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

4 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Fľaša z HDPE s polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou, tromi nádobkami so silikagélovým vysúšadlom a polyesterovým závitom. Každá fľaša obsahuje 30 filmom obalených tabliet.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.