Farmakoterapeutická skupina: priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP51 Mechanizmus účinku

Ledipasvir je inhibítor HCV cielený na proteín HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV. Biochemické potvrdenie inhibície NS5A ledipasvirom nie je momentálne možné, pretože NS5A nemá žiadnu enzymatickú funkciu. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že účinok ledipasviru je cielený na NS5A.

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť začlenený do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Antivírusová aktivita

Hodnoty EC⁵⁰ ledipasviru a sofosbuviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A a NS5B z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 8. Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale

12-násobne znížila anti-HCV aktivitu ledipasviru voči replikónom HCV genotypu 1a.

Tabuľka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru voči chimérickým replikónom

1. Nestále replikóny prenášajúce NS5A alebo NS5B z izolátov pacienta.

2. Na testovanie ledipasviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5A genotypu 2b, 5a, 6a a 6e a na

testovanie sofosbuviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5B genotypu 2b, 5a alebo 6a.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči ledipasviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre genotyp 1a a 1b. Znížená citlivosť voči ledipasviru bola spojená s primárnou substitúciou Y93H

v NS5A u genotypov 1a aj 1b. Okrem toho sa vyvinula substitúcia Q30E v replikónoch genotypu 1a.

Cielená mutagenéza RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnej až

≤ 1000-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru sú Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a a P58D a Y93S u genotypu 1b; substitúciami vedúcimi k > 1000-násobnej zmene sú M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a A92K a Y93H u genotypu 1b.

Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená

s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní

s príslušným divokým typom.

V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 1

V analýze súhrnných údajov od pacientov, ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), splnilo 37 pacientov (29 s genotypom 1a a 8 s genotypom 1b) podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1000 IU/ml. Údaje z hlbokého sekvenovania NS5A

a NS5B (limit testu 1 %) po začatí štúdie boli k dispozícii pre 37/37 a 36/37 pacientov, v uvedenom

poradí.

Varianty NS5A súvisiace s rezistenciou (Resistance-Associated Variants, RAV) sa pozorovali

v izolátoch po začatí štúdie u 29/37 pacientov (22/29 s genotypom 1a a 7/8 s genotypom 1b), ktorí

nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientov s genotypom 1a, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo

22/29 (76 %) pacientov pri virologickom zlyhaní najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, zatiaľ čo u zvyšných 7/29 pacientov sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A. Najčastejšími variantmi boli Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientov

s genotypom 1b, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo 7/8 (88 %) pacientov v čase virologického zlyhania najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách L31 a Y93, zatiaľ čo u 1/8 pacientov sa nezistili pri virologickom zlyhaní žiadne RAV NS5A.

Najčastejším variantom bol Y93H. Spomedzi 8 pacientov, u ktorých sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A, podstúpilo 7 pacientov 8 týždňov liečby (n = 3

s ledipasvirom/sofosbuvirom, n = 4 s ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom) a 1 pacient dostával ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov. Izoláty získané po začatí štúdie od pacientov, ktorí v čase virologického zlyhania vykazovali RAV NS5A, mali na základe fenotypových analýz 20- až najmenej 243-násobne (najvyššia testovaná dávka) zníženú citlivosť voči ledipasviru. Cielená mutagenéza substitúcie Y93H u genotypu 1a aj 1b, ako aj substitúcia Q30R a L31M u genotypu 1a viedli

k vysokým hodnotám zníženia citlivosti voči ledipasviru (544- až 1677-násobná zmena hodnoty EC⁵⁰).

Medzi pacientmi po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene alebo pacientmi

s dekompenzovaným ochorením pečene pred transplantáciou alebo po nej (štúdie SOLAR–1

a SOLAR–2) bol relaps spojený so zistením jednej alebo viacerých z NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C na 12/14 pacientov s genotypom 1a a L31M, Y93H/N u 6/6 pacientov s genotypom 1b.

Substitúcia E237G v NS5B bola zistená u 3 pacientov (u jedného genotyp 1b a u dvoch genotyp 1a) v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientov s infekciou genotypu 1a v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR-2 v čase relapsu. Substitúcia E237G preukázala 1,3-násobné zníženie citlivosti

voči sofosbuviru v teste replikónu genotypu 1a. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

V štúdiách fázy 3 sa u žiadneho izolátu s virologickým zlyhaním nezistila substitúcia S282T v NS5B súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. U jedného pacienta sa však zistila v čase virologického zlyhania po 8 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom v štúdii fázy 2 (LONESTAR) substitúcia S282T v NS5B v kombinácii so substitúciami L31M, Y93H a Q30L v NS5A. Tento pacient sa následne znova liečil ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas 24 týždňov a po opätovnej liečbe dosiahol SVR.

V štúdii SIRIUS (pozri nižšie „Klinická účinnosť a bezpečnosť“) došlo po liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho u 5 pacientov s infekciou genotypu 1 k relapsu ochorenia. RAV NS5A sa pozorovali v čase relapsu u 5/5 pacientov (pre genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pre genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6

RAV NS5A: U pacientov infikovaných genotypom 2 nedošlo v tejto klinickej štúdii k relapsu ochorenia, a preto neexistujú žiadne údaje týkajúce sa RAV NS5A v čase virologického zlyhania.

U pacientov infikovaných genotypom 3, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa v čase zlyhania obvykle nezistil vývoj RAV NS5A (vrátane zvýšenia RAV prítomných vo východiskovom stave)

(n = 17).

V prípade infekcie genotypom 4, 5 a 6 sa vyhodnocovali iba malé počty pacientov (spolu 5 pacienti s virologickým zlyhaním). Substitúcia Y93C v NS5A vznikla v HCV u 1 pacienta (genotyp 4), zatiaľ čo RAV NS5A prítomné vo východiskovom stave sa pozorovali v čase virologického zlyhania

u všetkých pacientov. V štúdii SOLAR-2 sa u jedného pacienta s genotypom 4d vyvinula substitúcia

E237G v NS5B v čase relapsu. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

RAV NS5B: Substitúcia S282T v NS5B vznikla v HCV v prípade 1/17 zlyhaní s genotypom 3, a v HCV v prípade 1/3, 1/1 a 1/1 zlyhaní s genotypom 4, 5 a 6 v uvedenom poradí.

Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby

Dospelí s genotypom 1

Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými

RAV NS5A a výsledkom liečby. V analýze súhrnných údajov zo štúdií fázy 3 malo 16 % pacientov východiskové RAV NS5A zistené pomocou populačného alebo hlbokého sekvenovania bez ohľadu na podtyp. Výskyt východiskových RAV NS5A bol nadmerne zvýšený u pacientov, u ktorých došlo

v štúdiách fázy 3 k relapsu ochorenia (pozri časť „Klinická účinnosť a bezpečnosť“).

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirínu) predtým liečených pacientov (skupina 1 v štúdii ION-2) dosiahli SVR 4/4 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k ≤ 100-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru. V rovnakej liečebnej skupine sa u pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej zmene vyskytol relaps ochorenia

u 4/13 (31 %) pacientov, v porovnaní s 3/95 (3 %) pacientmi bez akýchkoľvek východiskových RAV

alebo s RAV vedúcim k ≤ 100-násobnej zmene.

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom u predtým liečených pacientov s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosiahlo SVR12 8/8 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k >100–násobnému zníženiu citlivosti voči ledipasviru.

V skupine pacientov po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene (štúdie SOLAR-1

a SOLAR-2) nedošlo k žiadnemu relapsu u pacientov s východiskovými RAV NS5A (n = 23) po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom. V skupine pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pred transplantáciou a po nej) u 4/16 (25 %) pacientov s RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej odolnosti došlo k relapsu po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom v porovnaní so 7/120 (6 %) pacientov bez akýchkoľvek východiskových RAV NS5A alebo RAV vedúcich k ≤ 100-násobnej zmene.

Skupinu RAV NS5A pozorovaných u pacientov, ktoré viedli k > 100-násobnému posunu, tvorili nasledujúce substitúcie v genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) alebo v genotype 1b (Y93H). Podiel takýchto východiskových RAV NS5A pozorovaný pri hlbokom sekvenovaní sa líšil od veľmi nízkeho (limit testu = 1 %) až po vysoký (hlavná časť populácie

v plazme).

Vo východiskovej sekvencii NS5B sa populačným ani hlbokým sekvenovaním nezistila u žiadneho pacienta v štúdiách fázy 3 substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. SVR sa dosiahla u všetkých 24 pacientov (n = 20 s L159F+C316N, n = 1 s L159F a n = 3 s N142T), ktorí mali východiskové varianty súvisiace s rezistenciou voči nukleozidovým inhibítorom NS5B.

Dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6

Z dôvodu obmedzenej veľkosti štúdií sa vplyv východiskových RAV NS5A na výsledok liečby

u pacientov s CHC s genotypom 2, 3, 4, 5 alebo 6 úplne nevyhodnotil. Na základe prítomnosti alebo neprítomnosti východiskových RAV NS5A sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo výsledkoch.

Pediatrickí pacienti

Prítomnosť RAV NS5A a/alebo NS5B pred liečbou nemala vplyv na výsledok liečby, pretože všetci jedinci s RAV pred liečbou dosiahli SVR12 a SVR24. Jeden 8-ročný jedinec infikovaný vírusom HCV genotypu 1a, ktorý nedosiahol SVR12, nemal RAV nukleozidových inhibítorov NS5A ani NS5B vo východiskovom stave a mal nečakaný Y93H RAV NS5A pri relapse.

Skrížená rezistencia

Ledipasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou voči sofosbuviru, zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou voči ledipasviru boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj ledipasvir boli plne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Substitúcie NS5A vedúce k rezistencii voči ledipasviru môžu znižovať antivírusovú aktivitu iných inhibítorov NS5A.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] sa vyhodnocovala v troch otvorených štúdiách fázy 3 s údajmi dostupnými pre spolu 1950 pacientov s CHC genotypu 1. Tieto tri štúdie fázy 3 zahŕňali jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov bez cirhózy (ION-3), jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov s cirhózou a bez cirhózy (ION-1) a jednu štúdiu vykonávanú u pacientov s cirhózou a bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene. Všetky tri štúdie fázy 3 vyhodnocovali účinnosť ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom alebo bez ribavirínu.

Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. SVR bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby.

Predtým neliečení dospelí bez cirhózy – ION-3 (štúdia 0108) – genotyp 1

Štúdia ION-3 vyhodnocovala 8 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu a 12 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u predtým neliečených pacientov bez cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z troch liečebných skupín a rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabuľka 9: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-3

1. Jeden pacient v skupine s 8-týždňovou liečbou LDV/SOF nemal potvrdený podtyp genotypu 1.

2. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 10: Miery odpovede v štúdii ION-3

1. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

2. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na

vyšetrenie po skončení liečby).

8-týždňová liečba ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu bola porovnateľná s 8-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom (0,9 % rozdiel v liečbe, 95 % interval spoľahlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom (-2,3 % rozdiel v liečbe, 97,5 % interval spoľahlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Medzi pacientmi s východiskovými hladiny HCV RNA

< 6 miliónov IU/ml bola SVR na úrovni 97 % (119/123) pri 8-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom a na úrovni 96 % (126/131) pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom.

Tabuľka 11: Miery výskytu relapsu ochorenia podľa východiskových charakteristík v štúdii

ION-3, populácia s virologickým zlyhaním*

* Pacienti, ktorí boli nedostupní na vyšetrenie po skončení liečby alebo ktorí odvolali súhlas, boli vylúčení.

a Hodnoty HCV RNA sa určovali pomocou testu Roche TaqMan; hodnoty HCV RNA sa môžu u pacienta medzi

jednotlivými návštevami líšiť.

Predtým neliečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-1 (štúdia 0102) – genotyp 1

ION-1 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu u 865 predtým neliečených pacientov s CHC genotypu 1 vrátane pacientov s cirhózou (randomizovaných v pomere 1:1:1:1). Randomizácia

bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabuľka 12: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-1

1. Dvaja pacienti v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF, jeden pacient v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV nemali potvrdený podtyp genotypu 1.

2. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 13: Miery odpovede v štúdii ION-1

1. Jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF a jeden pacient bol vylúčený zo skupiny

   s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, pretože obaja pacienti boli infikovaní CHC genotypu 4.

2. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

3. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

4. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

Predtým liečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-2 (štúdia 0109) – genotyp 1

ION-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu (randomizácia v pomere 1:1:1:1) u pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s cirhózou alebo bez cirhózy, u ktorých zlyhala

predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy, podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu HCV (relaps/prepuknutie ochorenia oproti chýbajúcej odpovedi).

Tabuľka 14: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-2

1. U jedného pacienta v skupinách s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a jedného pacienta v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV zlyhala predchádzajúca liečba na báze nepegylovaného interferónu.

2. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii ION-2

1. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

2. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

3. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

4. Skóre Metavir = 4 alebo skóre Ishak ≥ 5 na základe biopsie pečene alebo skóre FibroTest > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabuľka 16 uvádza miery výskytu relapsu ochorenia pri 12-týždňových režimoch liečby

(s ribavirínom alebo bez ribavirínu) pre vybrané podskupiny (pozri tiež predchádzajúcu časť „Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby“). U pacientov bez cirhózy sa relapsy ochorenia vyskytovali iba v prítomnosti východiskových RAV NS5A a počas liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu. U pacientov s cirhózou sa relapsy ochorenia vyskytovali v oboch režimoch liečby, v neprítomnosti aj v prítomnosti východiskových RAV NS5A.

Tabuľka 16: Miery relapsu ochorenia pre vybrané podskupiny v štúdii ION-2

1. Všetci títo 4 pacienti bez cirhózy, u ktorých došlo k relapsu ochorenia, mali východiskové polymorfizmy NS5A súvisiace

   s rezistenciou.

2. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

3. Analýza (hlbokým sekvenovaním) zahŕňala polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou, ktoré viedli k > 2,5-násobnej

   zmene hodnoty EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/l/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T

   a Y93C/F/H/N/S pre infekciu HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K a Y93C/H/N/S pre infekciu HCV

   genotypu 1b).

4. 3/3 z týchto pacientov mali cirhózu.

5. 0/4 z týchto pacientov malo cirhózu.

6. Jeden pacient, ktorý dosiahol na konci liečby vírusovú záťaž < LLOQ, mal chýbajúce údaje o východiskových hodnotách

NS5A a bol z tejto analýzy vylúčený.

Predtým liečení dospelí s cirhózou – SIRIUS – genotyp 1

Štúdia SIRIUS zahŕňala pacientov s kompenzovanou cirhózou, u ktorých najprv zlyhala liečba pegylovaným interferónom (PEG-IFN) + ribavirínom a potom u nich zlyhal režim liečby obsahujúci pegylovaný interferón + ribavirín + inhibítor proteázy NS3/4A. Cirhóza bola definovaná biopsiou, výsledkom testu Fibroscan (> 12,5 kPa) alebo FibroTest > 0,75 a indexom pomeru AST:trombocyty (APRI) > 2.

Štúdia (dvojito zalepená a placebom kontrolovaná) hodnotila 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom pre ribavirín) oproti 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom. Pacienti v druhej liečebnej skupine dostávali počas prvých 12 týždňov placebo (pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín), potom nasledovala ďalších 12 týždňov aktívna zaslepená liečba. Pacienti boli rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu (či dosiahli HCV RNA < LLOQ).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečebných skupín vyvážené. Medián veku bol 56 rokov (rozsah: 23 až 77), 74 % pacientov boli muži, 97 % pacientov boli belosi, 63 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 94 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT).

Zo 155 zaradených pacientov ukončil 1 pacient liečbu vo fáze podávania placeba. Zo zvyšných

154 pacientov celkovo 149 dosiahlo SVR12 v rámci oboch liečebných skupín; 96 % (74/77) pacientov zo skupiny s 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom a 97 % (75/77) pacientov zo skupiny s 24-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom. U všetkých 5 pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, došlo po odpovedi na konci liečby k relapsu ochorenia (pozri časť „Rezistencia“ –

„V klinických štúdiách“ vyššie).

Predtým liečení dospelí, u ktorých zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN, je podporovaná dvoma klinickými štúdiami. V štúdii 1118 sa 44 pacientov s infekciou genotypu 1, vrátane 12 pacientov s cirhózou, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom + PEG-IFN alebo sofosbuvirom + ribavirínom, liečilo ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom 12 týždňov. Úroveň SVR bola 100 % (44/44). Do

štúdie ION-4 bolo zaradených 13 pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV s genotypom 1, vrátane 1 pacienta s cirhózou, u ktorých zlyhal režim liečby sofosbuvirom + ribavirínom. Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bola úroveň SVR 100 % (13/13).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ION-4

ION-4 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu u predtým neliečených a už liečených pacientov infikovaných HCV s CHC genotypu 1 alebo 4, ktorí boli súbežne infikovaní HIV-1. U predtým liečených pacientov zlyhala predchádzajúca liečba PEG-INF + ribavirínom ± inhibítorom HCV proteázy alebo sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-INF. Pacienti podstupovali stabilnú antiretrovírusovú liečbu HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát podávané s efavirenzom, rilpivirínom alebo raltegravirom.

Medián veku bol 52 rokov (rozsah: 26 až 72), 82 % pacientov boli muži, 61 % pacientov boli belosi, 34 % boli černosi, 75 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 2 % malo infekciu genotypu 4, 76 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) a 20 % malo kompenzovanú cirhózu. Päťdesiatpäť percent (55%) pacientov bolo už predtým liečených.

Tabuľka 17: Miery odpovede v štúdii ION-4

1. Do štúdie bolo zaradených 8 pacientov s infekciou HCV genotypu 4, pričom 8/8 dosiahlo SVR12.

2. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

3. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE bola otvorená štúdia na vyhodnotenie 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 pacientov s CHC genotypu 1 súbežne infikovaných HIV. Všetci pacienti boli predtým neliečení na HCV a boli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientov predtým nedostávalo antiretrovírusovú liečbu HIV a 74 % (37/50) pacientov dostávalo súbežnú antiretrovírusovú liečbu HIV. V čase predbežnej analýzy dokončilo 40 pacientov 12-týždňovú liečbu a hodnota SVR12 bola na úrovni 98 % (39/40).

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene a po transplantácii pečene – SOLAR-1 a SOLAR–2 SOLAR-1 a SOLAR–2 boli dve otvorené klinické štúdie, ktoré vyhodnocovali 12 a 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 4, ktorí podstúpili transplantáciu pečene a/alebo majú dekompenzované ochorenie pečene. Tieto dve štúdie mali rovnaký dizajn. Pacienti boli zaradení do jednej zo siedmich skupín na základe stavu transplantácie pečene a závažnosti poškodenia pečene (pozri tabuľku 18). Pacienti so skóre CPT >12 boli vylúčení. V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali ledipasvir/sofosbuvir + ribavirín počas 12 alebo 24 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli vyrovnané v rámci liečebných skupín. V skupine 670 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 21 až 81 rokov); 77 % pacientov boli muži; 91 % boli belosi; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m² (rozsah: 18 až 49 kg/m²); 94 % malo infekciu HCV genotypu 1 a 6 % infekciu HCV genotypu 4; u 78 % pacientov bola predchádzajúca liečba HCV neúspešná. V skupine pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou alebo po nej) malo 64 % CPT triedy B a 36 % CPT triedy C pri skríningu, 24 % malo východiskové skóre Model for End Stage Liver Disease (MELD, Model pre konečné štádium ochorenia pečene) väčšie ako 15.

Tabuľka 18: Kombinované miery odpovede (SVR12) v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR–2

1. Dvanásti pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu do 12 týždňov po ukončení liečby s HCV RNA<LLOQ pri poslednom meraní pred transplantáciou, boli vylúčení.

2. Dvaja pacienti, ktorí nemali dekompenzovanú cirhózu a tiež nepodstúpili transplantáciu pečene boli vylúčení v dôsledku nesplnenia kritérií na zaradenie do akejkoľvek liečebnej skupiny.

3. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrotizujúca cholestatická hepatitída. CPT A = skóre CPT 5 – 6 (kompenzovaní), CPT B = skóre CPT 7 – 9 (dekompenzovaní), CPT C = skóre CPT 10 – 12 (dekompenzovaní).

Štyridsať pacientov s CHC genotypu 4 bolo zaradených do štúdií SOLAR–1 a SOLAR–2, pričom SVR 12 bolo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) u pacientov po transplantácii bez dekompenzovanej cirhózy a 60 % (6/10) a 75 % (6/8) u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou pečene a po nej) liečených 12 (v prvom prípade) a 24 týždňov (v druhom prípade). Zo 7 pacientov, ktorí nedosiahli SVR 12, mali 3 relaps, pričom všetci mali dekompenzovanú cirhózu a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov.

U všetkých pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou a po nej), ktorí dosiahli SVR12 a ktorých údaje boli k dispozícii na hodnotenie účinku SVR12 na funkciu pečene (n = 123), sa analyzovali zmeny skóre MELD a CPT v 12. týždni po ukončení liečby oproti východiskovej hodnote.

Zmena skóre MELD: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 57 % (70/123) pacientov zlepšené a 19 % (23/123) nezmenené skóre MELD od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby.

Z 32 pacientov, ktorých východiskové skóre MELD bolo ≥ 15, malo 59 % (19/32) 12 týždňov po ukončení liečby skóre MELD < 15. Pozorované zlepšenie skóre MELD bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu.

Zmena skóre a trieda CPT: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 60 % (74/123) a 34 % (42/123) pacientov zlepšené alebo nezmenené skóre CPT od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby,

v uvedenom poradí. Z 32 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT C vo východiskovom stave, malo 53 % (17/32) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT B. Z 88 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT B vo východiskovom stave, malo 25 % (22/88) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT A. Pozorované zlepšenie skóre CPT bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu a albumínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri genotype 2, 3, 4, 5 a 6 (pozri tiež časť 4.4) Ledipasvir/sofosbuvir sa hodnotili pri liečbe inej infekcie ako je infekcia genotypu 1 v malých štúdiách fázy 2, ako je zhrnuté nižšie.

Do týchto klinických štúdií boli zaradení pacienti s cirhózou alebo bez cirhózy, ktorí predtým neboli liečení alebo u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba PEG-IFN + ribavirínom +/- inhibítorom proteázy HCV.

V prípade infekcie s genotypom 2, 4, 5 a 6 pozostávala liečba z ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirínu, podávala sa počas 12 týždňov (tabuľka 19). Pri infekcii s genotypom 3 sa ledipasvir/sofosbuvir podával s ribavirínom alebo bez ribavirínu, tiež počas 12 týždňov (tabuľka 20).

Tabuľka 19: Miery odpovedí (SVR12) pri liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom počas 12 týždňov

u pacientov s HCV s genotypom 2, 4, 5 a 6

1. TE: počet predtým liečených pacientov.

2. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

Tabuľka 20: Miery odpovedí (SVR12) u pacientov s infekciou s genotypom 3 (ELEKTRON-2)

NS: neskúmané.

a Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

Pacienti s poškodením obličiek

Štúdia 0154 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Na začiatku liečby mali dvaja pacienti cirhózu a priemerná eGFR bola 24,9 ml/min (rozsah: 9,0-39,6). SVR12 dosiahlo 18/18 pacientov.

Štúdia 4063 bola otvorená trojramenná klinická štúdia, v ktorej sa hodnotilo 8, 12 a 24 týždňov liečby

ledipasvirom/sofosbuvirom u celkovo 95 pacientov s CHC genotypu 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) alebo 6 (2 %) a ESRD vyžadujúcim dialýzu: 45 predtým neliečených pacientov infikovaných HCV genotypu 1 bez cirhózy dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 8 týždňov; 31 pacientov so skúsenosťou s liečbou infikovaných HCV genotypu 1 a predtým neliečených pacientov alebo pacientov so skúsenosťou s liečbou s infekciou genotypu 2, 5 a 6 bez cirhózy dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov; a 19 pacientov infikovaných HCV genotypu 1, 2 a 4

s kompenzovanou cirhózou dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov. Z celkovo 95 pacientov malo na začiatku liečby 20 % pacientov cirhózu, 22 % malo skúsenosť s liečbou, 21 % dostalo transplantát obličky, 92 % bolo na hemodialýze a 8 % bolo na peritoneálnej dialýze. Priemerný čas na dialýze bol 11,5 roka (rozsah: 0,2 až 43,0 roka). Miery SVR pre skupiny s 8, 12 a 24 týždňami liečby ledipasvirom/sofosbuvirom boli 93 % (42/45), 100 % (31/31) a 79 % (15/19), v uvedenom poradí. Zo siedmich pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, sa u žiadneho nevyskytlo virologické zlyhanie alebo relaps.

Pediatrická populácia

Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV vo veku 3 rokov a starších sa vyhodnocovala v otvorenej klinickej štúdii fázy 2, do ktorej bolo zaradených 226 pacientov: 221 pacientov s genotypom 1, 2 pacienti s genotypom 3 a 3 pacienti s genotypom 4 CHC (štúdia 1116) (pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2).

Pacienti vo veku 12 až < 18 rokov:

Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 100 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s infekciou HCV genotypu 1. Celkom 80 pacientov (n = 80) nebolo predtým liečených, zatiaľ čo 20 pacienti (n = 20) už boli predtým liečení. Všetci pacienti boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia

12 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi predtým neliečenými a už liečenými pacientmi vyvážené. Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17); 63 % pacientov boli ženy; 91 % pacientov boli belosi, 7 % pacientov boli černosi a 2 % boli ázijského pôvodu; 13 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná hmotnosť bola 61,3 kg (rozsah: 33,0 až 126,0 kg); 55 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 81 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 1 predtým neliečeného pacienta bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (84 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR12 bola 98 % (98 % [78/80] u predtým neliečených pacientov a 100 % [20/20] u predtým liečených pacientov). Celkom 2 zo 100 pacientov (2 %), obaja predtým neliečení, nedosiahli SVR12 (z dôvodu nedostavenia sa na následné vyšetrenie). U žiadneho pacienta nedošlo k virologickému zlyhaniu.

Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov:

Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 92 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV genotypu 1, 3 alebo 4. Celkom 72 pacientov (78 %) nebolo predtým liečených a 20 pacienti (22 %) už boli predtým liečení. Osemdesiatdeväť pacientov (87 pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 2 pacienti s infekciou HCV genotypu 4) bolo liečených ledipasvirom/sofosbuviom počas 12 týždňov, 1 predtým liečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou bol liečený ledipasvirom/sofosbuviom počas 24 týždňov a 2 predtým liečení pacienti s infekciou HCV genotypu 3 boli liečení ledipasvirom/sofosbuviom a ribavirínom počas 24 týždňov.

Medián veku bol 9 rokov (rozsah: 6 až 11); 59 % pacientov boli muži; 79 % pacientov boli belosi, 8 % pacientov boli černosi a 5 % boli ázijského pôvodu; 10 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 32,8 kg (rozsah: 17,5 až 76,4 kg); 59 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 84 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 2 pacientov (1 predtým neliečený, 1 predtým liečený) bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (97 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 99 % (99 % [88/89] u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom počas 12 týždňov, 100 % [1/1] pre ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov a 100 % [2/2] pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín počas 24 týždňov). Jeden predtým neliečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou, ktorý bol liečený Harvoni počas 12 týždňov, nedosiahol SVR12 a mal relaps.

Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov:

Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 34 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 1 (n = 33) alebo genotypu 4 (n = 1). Všetci pacienti boli predtým neliečení a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 týždňov. Medián veku bol 5 rokov (rozsah: 3 až 5);

71 % pacientov boli ženy; 79 % pacientov boli belosi, 3 % pacientov boli černosi a 6 % boli ázijského pôvodu; 18 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 19,2 kg (rozsah: 10,7 až 33,6 kg); 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako

800 000 IU/ml; 82 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u žiadneho pacienta nebola známa cirhóza. Všetci pacienti (100 %) boli infikovaní vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 97 % (97 % [32/33] u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 100 % [1/1] u pacientov s infekciou HCV genotypu 4). Jeden pacient, ktorý predčasne ukončil skúšanú liečbu po piatich dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku, nedosiahol SVR.

Absorpcia

Po perorálnom podaní ledipasviru/sofosbuviru pacientom infikovaným HCV sa medián maximálnej plazmatickej koncentrácie ledipasviru pozoroval 4,0 hodiny po podaní dávky. Sofosbuvir sa rýchlo absorboval a medián maximálnej plazmatickej koncentrácie sa pozoroval ~ 1 hodinu po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky.

Geometrické priemerné hodnoty AUC^0-24 v ustálenom stave pre ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) a GS-331007 (n = 2113) dosahovali na základe populačnej farmakokinetickej analýzy

u pacientov infikovaných HCV hodnoty 7290, 1320 a 12000 ng•h/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty C^max v ustálenom stave pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 boli 323, 618 a 707 ng/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC^0-24 a C^max pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých osôb a pacientov s infekciou HCV podobné. U pacientov infikovaných HCV boli hodnoty AUC^0-24 a C^max pre ledipasvir v porovnaní so zdravými osobami (n = 191) o 24 % nižšie a o 32 % nižšie, v uvedenom poradí. Hodnota AUC pre ledipasvir je úmerná dávke v rozsahu dávok 3 až 100 mg. Hodnoty AUC pre sofosbuvir a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu dávok od 200 mg do 400 mg.

Vplyv jedla

Podanie jednej dávky ledipasviru/sofosbuviru s jedlom so stredným alebo s vysokým obsahom tukov spôsobilo približne 2-násobné zvýšenie hodnoty AUC^0-inf sofosbuviru v porovnaní so stavom nalačno, ale na hodnotu C^max sofosbuviru to nemalo významný vplyv. Expozície GS-331007 a ledipasviru sa nemenili v prítomnosti žiadneho typu jedla. Harvoni sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Ledipasvir sa viaže z > 99,8 % na ľudské plazmatické proteíny. Po jednorazovej 90 mg dávke

[¹⁴C]-ledipasviru zdravým osobám bol pomer [¹⁴C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme v rozsahu medzi 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61-65 % na ľudské plazmatické proteíny a táto väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na proteíny je v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [¹⁴C]-sofosbuviru zdravým osobám bol pomer [¹⁴C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Biotransformácia

In vitro sa nepozoroval žiadny merateľný metabolizmus ledipasviru prostredníctvom ľudských enzýmov CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Pozorovali sa známky pomalého oxidačného metabolizmu prostredníctvom neznámeho mechanizmu. Po jednorazovej dávke 90 mg [¹⁴C]-ledipasviru bola systémová expozícia takmer výhradne spôsobená východiskovým liekom (> 98 %). Nezmenený ledipasvir je tiež hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu GS-461203. Aktívny metabolit nebol pozorovaný. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A alebo karboxylesterázou 1 a štiepenie fosforamidátov proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou, po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže efektívne refosforylovať a nepreukazuje anti-HCV aktivitu in vitro. Pre ledipasvir/sofosbuvir predstavuje GS-331007 približne 85 % celkovej systémovej expozície.

Eliminácia

Po jednorazovej 90 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-ledipasviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky

[¹⁴C]-rádioaktivity v stolici a moči 87 %, pričom väčšina rádioaktívnej dávky sa vylúčila v stolici

(86 %). Nezmenený ledipasvir vylúčený v stolici predstavoval v priemere 70 % z podanej dávky

a oxidačný metabolit M19 predstavoval 2,2 % z dávky. Tieto údaje naznačujú, že žlčové vylučovanie nezmeneného ledipasviru predstavuje hlavnú cestu vylučovania a renálne vylučovanie predstavuje vedľajšiu cestu (približne 1 %). Medián terminálneho polčasu ledipasviru bol u zdravých dobrovoľníkov po podaní ledipasviru/sofosbuviru v stave nalačno 47 hodín.

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme GS-331007 (78 %)

a 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú dráhu eliminácie GS-331007, ktorý sa vylučuje z veľkej časti aktívne. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 po podaní ledipasviru/sofosbuviru boli 0,5 a 27 hodín, v uvedenom poradí.

Ledipasvir ani sofosbuvir nie sú substrátmi pečeňových absorpčných transportérov, transportéra organických katiónov (OCT) 1, polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP) 1B1 ani OATP1B3. GS-331007 nie je substrátom obličkových transportérov vrátane transportéra organických aniónov (OAT) 1, OAT3 alebo OCT2.

Potenciál účinku ledipasviru/sofosbuviru na iné lieky in vitro

Pri koncentráciách dosahovaných klinicky nie je ledipasvir inhibítorom pečeňových transportérov vrátane OATP 1B1 alebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéra extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE) 1, proteínu mnoholiekovej rezistencie (MRP) 2 alebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP ani uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetické vlastnosti u osobitných skupín pacientov

Rasa a pohlavie

Pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy. Pre sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia. Hodnoty AUC a C^max ledipasviru boli u žien o 77 %

a 58 % vyššie než u mužov, v uvedenom poradí, avšak vzťah medzi pohlavím a expozíciou ledipasviru sa nepovažoval za klinicky významný.

Starší pacienti

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (18 až 80 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu ledipasviru, sofosbuviru ani GS-331007. Klinické štúdie s ledipasvirom/sofosbuvirom zahŕňali 235 pacientov (8,6 % z celkového počtu pacientov) vo veku 65 rokov a starších.

Poškodenie obličiek

Súhrn účinkov rôznych stupňov poškodenia obličiek (PO) na expozície zložiek lieku Harvoni

v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený

v tabuľke 21.

Tabuľka 21: Účinky rôznych stupňov poškodenia obličiek na expozície (AUC) sofosbuviru,

GS-331007 a ledipasviru v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek

↔ indikuje klinicky nevýznamnú zmenu v expozícii ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru

u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min

podľa Cockcrofta-Gaulta, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min).

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali u HCV negatívnych dospelých pacientov s miernym (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), stredným (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²)

a závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu po podaní jednorazovej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 sa efektívne odstraňuje hemodialýzou

s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg sofosbuviru sa 4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky sofosbuviru.

U dospelých pacientov infikovaných HCV so závažným poškodením obličiek, ktorí boli liečení 12 týždňov ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 18), boli farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 rovnaké ako u HCV negatívnych pacientov so závažným poškodením obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 sa skúmali u dospelých pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) počas 8, 12 alebo 24 týždňov a porovnávali sa s pacientmi bez poškodenia obličiek v skúšaniach 2./3. fázy

s ledipasvirom/sofosbuvirom.

Poškodenie pečene

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením pečene (CPT triedy C).

Plazmatická expozícia ledipasviru (AUC^inf) bola u pacientov so závažným poškodením pečene

a kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene podobná. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredným a závažným poškodením pečene (CPT triedy B a C). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC^0-24 pre sofosbuvir vyššia o 126 % a 143 % u pacientov so stredným a závažným poškodením pečene, zatiaľ čo hodnota AUC^0-24 pre GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru

a GS-331007.

Telesná hmotnosť

Telesná hmotnosť nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy významný vplyv na expozíciu sofosbuviru. Expozícia ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním telesnej hmotnosti, tento vplyv sa však nepovažuje za klinicky významný.

Pediatrická populácia

Expozície ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších boli podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u dospelých v štúdiách fázy 2/3 po podaní ledipasviru/sofosbuviru. 90 % intervaly spoľahlivosti miery geometrických priemerov najmenších štvorcov pre všetky požadované parametre PK boli obsiahnuté v rámci vopred určených hraníc podobnosti menej ako 2-násobne (50 % až 200 %) s výnimkou C^tau ledipasviru u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorá bola o 84 % vyššia (90 % CI: 168 % až 203 %) a nepovažovala sa za klinicky významnú.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku

< 3 rokov neboli stanovené (pozri časť 4.2).