Tocilizumab STADA 20 mg/ml koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Tofidence 4 ml/80 mg
Tocilizumab STADA v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaný na:
-
liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých, ktorí neboli doteraz liečení MTX.
-
liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej RA u dospelých pacientov, ktorí na predchádzajúcu liečbu jedným alebo viacerými antireumatikami modifikujúcimi priebeh choroby (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), alebo inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (tumour necrosis factor, TNF) buď neodpovedali dostatočne, alebo ju netolerovali.
U týchto pacientov sa Tocilizumab STADA môže podávať v monoterapii v prípade intolerancie MTX, alebo keď je pokračujúca liečba MTX nevhodná.
Dokázalo sa, že Tocilizumab STADA spomaľuje progresiu poškodenia kĺbov meranú RTG vyšetrením a zlepšuje fyzické funkcie, keď sa podáva v kombinácii s metotrexátom.
Tocilizumab STADA je indikovaný na liečbu ochorenia COVID-19 (coronavirus disease 2019) u dospelých, ktorí dostávajú systémové kortikosteroidy a potrebujú doplnkovú liečbu kyslíkom alebo mechanickú ventiláciu.
Tocilizumab STADA je indikovaný na liečbu aktívnej systémovej juvenilnej idiopatickej artritídy (sJIA) u pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí nedostatočne odpovedali na predošlú liečbu NSAID
(nesteroidové protizápalové lieky) a systémovými kortikosteroidmi. Tocilizumab STADA sa môže podávať v monoterapii (v prípade intolerancie MTX, alebo keď nie je liečba MTX vhodná) alebo v kombinácii s MTX.
Tocilizumab STADA v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaný na liečbu polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy (pJIA; s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom a pretrvávajúcou oligoatritídou) u pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí nedostatočne odpovedali na predošlú liečbu MTX. Tocilizumab STADA sa môže podávať v monoterapii v prípade intolerancie MTX alebo ak pokračujúca liečba MTX nie je vhodná.
Liečbu majú začať zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou RA, COVID-19, sJIA alebo pJIA.
Všetkým pacientom, ktorí sú liečení tocilizumabom, sa má poskytnúť Karta pacienta. Dávkovanie
Pacienti s RA
Odporúčaná dávka je 8 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná raz za štyri týždne.
U pacientov, ktorých telesná hmotnosť je vyššia ako 100 kg, sa neodporúčajú dávky presahujúce 800 mg na infúziu (pozri časť 5.2).
Dávky vyššie ako 1,2 g sa v klinických štúdiách nehodnotili (pozri časť 5.1).
Úpravy dávkypre laboratórne odchýlky(pozričasť 4.4).
-
Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov
Laboratórna hodnota Opatrenie > 1- až 3-násobok hornej hranice referenčného intervalu (ULN) Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Pri pretrvávajúcich vzostupoch v tomto intervale znížte dávku tocilizumabu na 4 mg/kg alebo prerušte podávanie tocilizumabu, kým nedôjde k normalizácii hodnôt alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST).Liečbu znovu začnite dávkou 4 mg/kg alebo 8 mg/kg ak je to klinicky vhodné. > 3- až 5-násobok ULN (potvrdené opakovaným vyšetrením, pozri časť 4.4) Prerušte podávanie tocilizumabu, pokým nebude hodnota < 3-násobok ULN a postupujte podľa vyššie uvedených odporúčaní pre > 1- až 3-násobok ULN.Pri pretrvávajúcich vzostupoch > 3-násobok ULN ukončite liečbu tocilizumabom. > 5-násobok ULN Ukončite liečbu tocilizumabom. -
Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC)
U pacientov, ktorí neboli doteraz liečení tocilizumabom a majú absolútny počet neutrofilov (ANC)
nižší ako 2 × 109/l, sa neodporúča začať liečbu.
Laboratórna hodnota (bunky × 109/l) Opatrenie ANC > 1 Udržiavajte dávku. ANC 0,5 až 1 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď sa ANC zvýši na > 1 × 109/l, liečbu tocilizumabom znovu začnite dávkou 4 mg/kg a zvýšte na 8 mg/kg, ak je to klinicky vhodné. ANC < 0,5 Ukončite liečbu tocilizumabom. -
Nízky počet trombocytov
Laboratórna hodnota (bunky × 103/µl) Opatrenie 50 až 100 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď bude počet trombocytov > 100 × 103/µl, liečbu tocilizumabom znovu začnite dávkou 4 mg/kg a zvýšte na 8 mg/kg, ak je to klinicky vhodné. < 50 Ukončite liečbu tocilizumabom. Pacienti s COVID-19
Odporúčané dávkovanie na liečbu COVID-19 je 8 mg/kg podaných jednorazovou 60-minútovou intravenóznou infúziou pacientom, ktorí dostávajú systémové kortikosteroidy a potrebujú doplnkovú liečbu kyslíkom alebo mechanickú ventiláciu, pozri časť 5.1. Ak sa po prvej dávke klinické prejavy alebo príznaky zhoršia alebo sa nezlepšia, môže sa podať jedna dodatočná infúzia tocilizumabu
v dávke 8 mg/kg. Medzi týmito dvomi infúziami má byť časový odstup aspoň 8 hodín.
U osôb, ktorých telesná hmotnosť je vyššia ako 100 kg, sa neodporúčajú dávky presahujúce 800 mg na infúziu (pozri časť 5.2).
Podávanie tocilizumabu sa neodporúča u pacientov s COVID-19, ktorí majú ktorúkoľvek z nasledujúcich laboratórnych odchýlok:
Typ laboratórneho testu Laboratórna hodnota Opatrenie Pečeňové enzýmy ≥ 10-násobok ULN Podávanie tocilizumabu sa neodporúča. Absolútny počet neutrofilov < 1 × 109/l Počet trombocytov < 50 × 103/μl Osobitné skupiny pacientov Pediatrická populácia
Pacienti so sJIA
Odporúčané dávkovanie pre pacientov vo veku od 2 rokov je 8 mg/kg raz za 2 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 30 kg alebo 12 mg/kg raz za 2 týždne u pacientov
s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg. Dávka sa má vypočítať na základe telesnej hmotnosti pacienta pri každom podaní. Zmena dávky má byť založená iba na konzistentnej zmene telesnej hmotnosti pacienta v čase.
Bezpečnosť a účinnosť intravenóznej formy tocilizumabu u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená.
Prerušenie dávok tocilizumabu pre laboratórne odchýlky je odporučené u pacientov so sJIA v tabuľke nižšie. Ak je to vhodné, dávka súčasne podávaného MTX a/alebo iných liekov sa má upraviť alebo
podávanie sa má zastaviť a dávkovanie tocilizumabu sa má prerušiť až do zhodnotenia klinického stavu. Pretože je veľa pridružených chorobných stavov pri sJIA, ktoré môžu ovplyvniť laboratórne hodnoty, rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta.
-
Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov
Laboratórna hodnota Opatrenie > 1- až 3- násobok ULN Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Pri pretrvávajúcich vzostupoch v tomto intervale, preruštepodávanie tocilizumabu, kým dôjde k normalizácii hodnôt ALT alebo AST. > 3- až 5- násobok ULN Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Prerušte podávanie tocilizumabu, pokým bude hodnota < 3-násobok ULN a postupujte podľa vyššie uvedených odporúčanípre > 1- až 3-násobok ULN. > 5-násobok ULN Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu u pacientov so sJIA pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta. -
Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC)
Laboratórna hodnota (bunky × 109/l) Opatrenie ANC > 1 Udržiavajte dávku. ANC 0,5 až 1 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď sa ANC zvýši na > 1 × 109/l, liečbu tocilizumabom znovu začnite. ANC < 0,5 Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu u pacientov so sJIA pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta. -
Nízky počet trombocytov
Laboratórna hodnota (bunky x 103/µl) Opatrenie 50 až 100 Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné. Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď bude počet trombocytov > 100 × 103/µl, liečbu tocilizumabom znovu začnite. < 50 Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu u pacientov sosJIA pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta. Zníženie dávky tocilizumabu pre laboratórne odchýlky sa u pacientov so sJIA neskúmalo.
Dostupné údaje naznačujú, že klinické zlepšenie je pozorované do 6 týždňov od začatia liečby tocilizumabom. U pacienta, ktorý nevykazuje žiadne zlepšenie v tomto časovom intervale, sa má pokračujúca liečba prehodnotiť.
Pacienti s pJIA
Odporúčané dávkovanie pre pacientov vo veku od 2 rokov je 8 mg/kg raz za 4 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 30 kg alebo 10 mg/kg raz za 4 týždne u pacientov s
telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg. Dávka sa má vypočítať na základe telesnej hmotnosti pacienta pri každom podaní. Zmena dávky má byť založená iba na konzistentnej zmene telesnej hmotnosti pacienta v čase.
Bezpečnosť a účinnosť intravenóznej formy tocilizumabu u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená.
Prerušenie dávok tocilizumabu pre laboratórne odchýlky sa odporúča u pacientov s pJIA v tabuľke nižšie. Ak je to vhodné, dávka súčasne podávaného MTX a/alebo iných liekov sa má upraviť alebo podávanie sa má zastaviť a dávkovanie tocilizumabu sa má prerušiť až do zhodnotenia klinického stavu. Pretože je veľa pridružených chorobných stavov pri pJIA, ktoré môžu ovplyvniť laboratórne hodnoty, rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta.
-
Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov
Laboratórna hodnota Opatrenie > 1- až 3- násobok ULN Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Pri pretrvávajúcich vzostupoch v tomto rozpätí, preruštepodávanie tocilizumabu, kým dôjde k normalizácii hodnôt ALT alebo AST. > 3- až 5- násobok ULN Upravte dávku súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné.Prerušte podávanie tocilizumabu, pokým bude hodnota < 3-násobok ULN a postupujte podľa vyššie uvedených odporúčaní pre > 1- až 3-násobok ULN. > 5-násobok ULN Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu u pacientov s pJIA pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskomzhodnotení každého individuálneho pacienta. -
Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC)
Laboratórna hodnota (bunky × 109/l) Opatrenie ANC > 1 Udržiavajte dávku. ANC 0,5 až 1 Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď sa ANC zvýši na > 1 × 109/l, liečbu tocilizumabom znovu začnite. ANC < 0,5 Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu u pacientov s pJIA pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskomzhodnotení každého individuálneho pacienta. -
Nízky počet trombocytov
| Laboratórna hodnota (bunky × 103/µl) | Opatrenie |
| 50 až 100 | Úprava dávky súbežne podávaného MTX, ak je to vhodné. Prerušte podávanie tocilizumabu.Keď bude počet trombocytov > 100 × 103/µl, liečbu tocilizumabom znovu začnite. |
| < 50 | Ukončite liečbu tocilizumabom.Rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu u pacientov s pJIA pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskomzhodnotení každého individuálneho pacienta. |
K dispozícii nie sú dostatočné klinické údaje na posúdenie vplyvu zníženia dávky tocilizumabu u pacientov so pJIA, u ktorých sa vyskytli laboratórne odchýlky.
Dostupné údaje naznačujú, že klinické zlepšenie je pozorované v priebehu 12 týždňov od začatia liečby tocilizumabom. U pacienta, ktorý nevykazuje žiadne zlepšenie v tomto časovom intervale, sa má pokračujúca liečba dôkladne prehodnotiť.
Staršie osoby
U starších pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa tocilizumab neskúmal (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má dôkladne monitorovať funkcia obličiek.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa tocilizumab neskúmal. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania pre úpravu dávkovania.
Spôsob podávania
Po zriedení sa má tocilizumab podávať pacientom s RA, sJIA, pJIA a COVID-19 intravenóznou infúziou trvajúcou 1 hodinu.
Pacienti s RA, sJIA, pJIA a COVID-19 ≥ 30 kg
Tocilizumab sa má zriediť na konečný objem 100 ml sterilným, nepyrogénnym injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) za dodržania aseptických podmienok.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Pacienti so sJIA a pJIA < 30 kg
Tocilizumab sa má zriediť na konečný objem 50 ml sterilným, nepyrogénnym injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) za dodržania aseptických podmienok.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky reakcie súvisiacej s infúziou, spomaľte alebo zastavte podávanie infúzie a ihneď podajte vhodný liek/podpornú liečbu, pozri časť 4.4.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne, závažné infekcie s výnimkou COVID-19 (pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Pacienti s RA, sJIA a pJIA
Infekcie
Závažné a niekedy fatálne infekcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali imunosupresívne látky vrátane tocilizumabu (pozri časť 4.8). Liečba tocilizumabom sa nesmie začať u pacientov s aktívnymi infekciami (pozri časť 4.3). Ak u pacienta dôjde ku vzniku závažnej infekcie, podávanie tocilizumabu sa má prerušiť, kým sa infekcia vylieči (pozri časť 4.8). Zdravotnícki pracovníci majú postupovať opatrne, ak uvažujú o použití tocilizumabu u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo so základnými ochoreniami (napr. divertikulitída, diabetes a intersticiálna choroba pľúc), ktoré ich predisponujú ku vzniku infekcií. Pacientov, ktorí dostávajú biologické lieky na miernu až závažnú RA, sJIA alebo pJIA, sa odporúča pozorne sledovať, aby sa včas odhalila závažná infekcia, keďže prejavy a príznaky akútneho zápalu môžu byť zmiernené, čo súvisí s potlačením reakcie akútnej fázy. Pri vyšetrovaní pacienta na možnú infekciu sa má vziať do úvahy vplyv tocilizumabu na C-reaktívny proteín (CRP), neutrofily a prejavy a príznaky infekcie. Pacientov (mladšie deti so sJIA alebo pJIA, ktoré nie sú schopné popísať svoje príznaky) a rodičov/opatrovateľov pacientov so sJIA alebo pJIA, treba poučiť, že keď sa u nich objavia akékoľvek príznaky naznačujúce infekciu, majú ihneď kontaktovať zdravotníckeho pracovníka, aby sa zaistilo rýchle vyšetrenie a vhodná liečba.
Tuberkulóza
Tak ako sa odporúča pre iné typy biologickej liečby, aj pred začatím liečby tocilizumabom majú pacienti s RA, sJIA a pJIA podstúpiť skríningové vyšetrenie na latentnú tuberkulóznu (TB) infekciu. Pacienti s latentnou TB sa pred začatím liečby tocilizumabom majú liečiť štandardnou antimykobakteriálnou terapiou. Lekári, ktorí predpisujú tocilizumab, si majú byť vedomí riziká falošne negatívnych výsledkov tuberkulinových kožných testov a krvného testu na interferón gama TB, zvlášť u pacientov, ktorí sú vážne chorí alebo so zníženou imunitou.
Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak príznaky/symptómy (napr. pretrvávajúci kašeľ, vysilenosť/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka), naznačujúce infekciu tuberkulózou, vyskytujúcu sa v priebehu liečby alebo po liečbe tocilizumabom.
Reaktivácia vírusu
Reaktivácia vírusu (napr. vírusu hepatitídy B) sa zaznamenala pri biologickej liečbe RA. Z klinických štúdií s tocilizumabom boli vylúčení pacienti, ktorí mali pozitívny skríning na hepatitídu.
Komplikácie divertikulitídy
Prípady perforácie divertikulu ako komplikácie divertikulitídy boli pri liečbe tocilizumabom u pacientov s RA hlásené menej často (pozri časť 4.8). Tocilizumab sa má u pacientov s ulceráciou čriev alebo divertikulitídou v anamnéze používať opatrne. Pacientov s príznakmi, ktoré by mohli naznačovať komplikovanú divertikulitídu, ako sú bolesti brucha, krvácanie a/alebo nevysvetliteľná zmena vo vyprázdňovaní čriev spolu s horúčkou, je potrebné ihneď vyšetriť, aby sa včas rozpoznala
divertikulitída, ktorá môže byť spojená s perforáciou gastrointestinálneho traktu.
Hypersenzitívne reakcie
Boli hlásené závažné hypersenzitívne reakcie súvisiace s infúziou tocilizumabu (pozri časť 4.8). Takéto reakcie môžu byť závažnejšie a potenciálne fatálne u pacientov, ktorí mali hypersenzitívne reakcie počas predchádzajúcich infúzií, aj keď dostali premedikáciu kortikosteroidmi a antihistaminikami. Pre prípad anafylaktickej reakcie počas liečby tocilizumabom má byť okamžite k dispozícii príslušná liečba. V prípade výskytu anafylaktickej reakcie alebo inej závažnej hypersenzitívnej reakcie/závažnej reakcie súvisiacej s infúziou sa má podávanie tocilizumabu okamžite ukončiť a liečbu tocilizumabom navždy skončiť.
Aktívne ochorenie pečene a porucha funkcie pečene
Liečba tocilizumabom, najmä keď sa podáva súbežne s MTX, môže byť spojená so zvýšením pečeňových transamináz. Ak sa uvažuje o liečbe pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo poruchou funkcie pečene, vyžaduje sa opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.8).
Hepatotoxicita
Pri liečbe tocilizumabom sa často hlásili prechodné alebo intermitentné, mierne a stredne závažné zvýšenia pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). Vyššia frekvencia týchto zvýšení pečeňových transamináz sa pozorovala vtedy, keď sa v kombinácii s tocilizumabom užívali potenciálne hepatotoxické liečivá (napr. MTX). Keď je klinicky indikované, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia funkcie pečene vrátane bilirubínu.
Pri tocilizumabe sa pozorovalo závažné liekom indukované poškodenie pečene vrátane akútneho zlyhania pečene, hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo medzi 2 týždňami a viac ako 5 rokmi po začatí liečby tocilizumabom. Boli hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedli k transplantácii pečene. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky poškodenia pečene.
Keď sa uvažuje o začatí liečby tocilizumabom u pacientov s hodnotami ALT alebo AST zvýšenými na
> 1,5-násobok ULN, je nutná opatrnosť. U pacientov s RA, pJIA a sJIA s východiskovými hodnotami ALT alebo AST > 5-násobok ULN sa liečba neodporúča.
U pacientov s RA, pJIA a sJIA sa má ALT/AST skontrolovať raz za 4 až 8 týždňov počas prvých
6 mesiacov liečby a následne raz za 12 týždňov. Odporúčané úpravy dávky vrátane ukončenia liečby tocilizimabom na základe hladín transamináz pozri v časti 4.2. Pri vzostupoch hodnôt ALT alebo AST na > 3- až 5-násobok ULN, ktoré sa potvrdia opakovaným vyšetrením, sa má liečba tocilizumabom prerušiť.
Hematologické odchýlky
Po liečbe tocilizumabom v dávke 8 mg/kg v kombinácii s MTX sa vyskytoval pokles počtu neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorí boli predtým liečení inhibítorom TNF, môže existovať zvýšené riziko neutropénie.
U pacientov, ktorí neboli doteraz liečení tocilizumabom a majú absolútny počet neutrofilov (ANC) nižší ako 2 × 109/l, sa neodporúča začať liečbu. Keď sa uvažuje o začatí liečby tocilizumabom u pacientov s nízkym počtom trombocytov (t. j. počet trombocytov pod 100 × 103/µl), vyžaduje sa opatrnosť. U pacientov s RA, sJIA a pJIA, u ktorých nastane pokles ANC < 0,5 × 109/l alebo počet trombocytov je < 50 × 103/µl, sa neodporúča pokračovať v liečbe.
Závažná neutropénia môže byť spojená so zvýšeným rizikom závažných infekcií, aj keď doteraz nie je zrejmé spojenie medzi zníženým počtom neutrofilov a výskytom závažných infekcií v klinických štúdiách s tocilizumabom.
U pacientov s RA sa má počet neutrofilov a trombocytov skontrolovať po 4 až 8 týždňoch od začatia liečby a následne v súlade so štandardnou klinickou praxou. Odporúčané úpravy dávky na základe počtu ANC a neutrofilov pozri v časti 4.2.
U pacientov so sJIA a pJIA sa má počet neutrofilov a trombocytov skontrolovať v čase druhej infúzie a následne v súlade so správnou klinickou praxou, pozri časť 4.2.
Hodnoty lipidov
U pacientov liečených tocilizumabom sa pozorovalo zvýšenie hodnôt lipidových parametrov, vrátane hladiny celkového cholesterolu, lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a triacylglycerolov (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov nedošlo k zvýšeniu aterogénneho indexu a zvýšenie celkového cholesterolu odpovedalo na liečbu hypolipidemikami.
U pacientov so sJIA, pJIA a s RA sa má hodnotenie lipidových parametrov vykonať po 4 až
8 týždňoch od začatia liečby Tocilizumabom. Pacienti sa majú liečiť v súlade s národnými klinickými odporúčaniami pre liečbu hyperlipidémií.
Neurologické poruchy
Lekári majú venovať zvýšenú pozornosť príznakom, ktoré by mohli naznačovať vznik centrálnych demyelinizačných porúch. V súčasnosti nie je známe, či tocilizumab môže vyvolať centrálnu demyelinizáciu.
Malignita
Riziko vzniku malignity je u pacientov s RA zvýšené. Imunomodulačné lieky môžu riziko vzniku malignity zvyšovať.
Očkovania
Súbežne s tocilizumabom sa nemajú podávať živé a živé oslabené očkovacie látky, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. V randomizovanej otvorenej štúdii boli dospelí pacienti s RA, liečení tocilizumabom a MTX, schopní dosiahnuť efektívnu odpoveď na 23-valentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu a vakcínu s tetanickým toxoidom, ktorá bola porovnateľná s odpoveďou u pacientov len na MTX. Odporúča sa, aby všetci pacienti, predovšetkým pacienti so sJIA a pJIA, podstúpili očkovania v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ešte pred začatím liečby tocilizumabom. Interval medzi podaním živých vakcín a začatím liečby tocilizumabom má byť v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie týkajúce sa imunosupresívnych látok.
Kardiovaskulárne riziko
Pacientom s RA hrozí zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch; rizikové faktory (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) je potrebné liečiť v rámci bežnej štandardnej zdravotnej starostlivosti.
Kombinácia s inhibítormi TNF
Nie sú skúsenosti s použitím tocilizumabu s inhibítormi TNF ani inými biologickými liekmi na liečbu pacientov s RA, sJIA alebo pJIA. Tocilizumab sa neodporúča používať spolu s inými biologickými liekmi.
Pacienti s COVID-19
-
Účinnosť tocilizumabu nebola stanovená pri liečbe pacientov s COVID-19, ktorí nemajú zvýšené hodnoty CRP, pozri časť 5.1.
-
Tocilizumab sa nemá podávať pacientom s COVID-19, ktorí nedostávajú systémové kortikosteroidy, pretože v tejto podskupine nemožno vylúčiť zvýšenie mortality, pozri časť 5.1.
Infekcie
Pacientom s COVID-19 sa tocilizumab nemá podávať, ak majú akúkoľvek ďalšiu súbežnú závažnú aktívnu infekciu. Zdravotnícki pracovníci majú postupovať opatrne, ak uvažujú o použití tocilizumabu u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo so základnými ochoreniami (napr. divertikulitída, diabetes a intersticiálna choroba pľúc), ktoré ich predisponujú na vznik infekcií.
Hepatotoxicita
Pacienti hospitalizovaní z dôvodu COVID-19 môžu mať zvýšené hladiny ALT alebo AST. Multiorgánové zlyhanie vrátane zlyhania funkcie pečene je známou komplikáciou závažnej formy
COVID-19. Pri rozhodovaní o podaní tocilizumabu sa má zvážiť možný prínos liečby COVID-19 oproti možným rizikám akútnej liečby tocilizumabom. U pacientov s COVID-19, ktorí majú hodnotu ALT alebo AST vyššiu ako 10-násobok ULN, sa liečba tocilizumabom neodporúča. U pacientov
s COVID-19 sa majú hladiny ALT/AST sledovať v súlade s platnými štandardnými klinickými postupmi.
Hematologické odchýlky
Pacientom s COVID-19, ktorí majú ANC < 1 × 109/l alebo počet trombocytov < 50 × 103/µl, sa liečba tocilizumabom neodporúča. Počet neutrofilov a trombocytov sa má sledovať v súlade s platnými štandardnými klinickými postupmi, pozri časť 4.2.
Pediatrická populácia
Pacienti so sJIA
Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je závažný život ohrozujúci stav, ktorý sa môže vyvinúť u pacientov so sJIA. V klinických štúdiách sa tocilizumab neskúmal u pacientov počas epizódy aktívneho MAS.
Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) na 20 mg/ml tocilizumabu. Polysorbát môže vyvolať alergické reakcie.
Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých.
Súbežné podanie jednorazovej dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávke 10 - 25 mg podávanej jedenkrát týždenne nemalo klinicky významný vplyv na expozíciu MTX.
Populačné farmakokinetické analýzy nezistili žiaden vplyv MTX, nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) alebo kortikosteroidov na klírens tocilizumabu.
Účinkom cytokínov, ako je napr. IL-6, ktoré stimulujú chronický zápal, dochádza k potlačeniu expresie pečeňových enzýmov CYP450. Pri začatí liečby silne účinným inhibítorom cytokínov, ako je tocilizumab, preto môže dôjsť k obnoveniu expresie enzýmov CYP450.
Štúdie in vitro na kultivovaných ľudských hepatocytoch preukázali, že IL-6 spôsobuje zníženie expresie enzýmov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab normalizuje expresiu týchto enzýmov.
V štúdii s pacientami s RA boli hladiny simvastatínu (CYP3A4) znížené o 57 % jeden týždeň po jednotlivej dávke tocilizumabu na hodnotu podobnú alebo mierne vyššiu, ako sa pozorovala u zdravých ľudí.
Pri začatí alebo ukončení liečby tocilizumabom sa majú sledovať pacienti, ktorí užívajú individuálne upravované dávky liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP450 3A4, 1A2 alebo 2C9 (napr. metylprednizolón, dexametazón (možnosť vzniku abstinenčného syndrómu v dôsledku vysadenia perorálnych glukokortikoidov), atorvastatín, blokátory kalciového kanála, teofylín, warfarín, fenprokumón, fenytoín, cyklosporín alebo benzodiazepíny), keďže na udržanie ich terapeutického účinku môže byť potrebné zvýšenie dávok. Vzhľadom na dlhý eliminačný polčas (t1/2) môže vplyv tocilizumabu na aktivitu enzýmov CYP450 pretrvávať niekoľko týždňov po ukončení liečby.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po ukončení
liečby. Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tocilizumabu u gravidných žien. Štúdia na zvieratách preukázala zvýšené riziko spontánneho potratu/embryofetálneho úmrtia pri podávaní vysokej dávky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Tocilizumab sa môže používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Dojčenie
Nie je známe, či sa tocilizumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie tocilizumabu do mlieka sa u zvierat neskúmalo. Pri rozhodovaní o tom, či pokračovať v dojčení/ukončiť dojčenie, alebo či pokračovať v liečbe/ukončiť liečbu tocilizumabom sa má brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby tocilizumabom pre ženu.
Fertilita
Dostupné predklinické údaje nenaznačujú vplyv liečby tocilizumabom na fertilitu.
Tocilizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8, závraty).
Súhrnbezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (adverse drug reactions, ADRs) (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov liečených tocilizumabom v monoterapii alebo v kombinácii s DMARD z dôvodu RA, sJIA, a pJIA) boli infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, bolesť hlavy, hypertenzia a zvýšené hodnoty ALT.
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie boli závažné infekcie, komplikácie divertikulitídy a hypersenzitívne reakcie.
Najčastejšie hlásené ADRs (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov liečených tocilizumabom z dôvodu COVID-19) boli zvýšené hodnoty pečeňových transamináz, zápcha a infekcia močových ciest.
ADRs z klinických štúdií a/alebo zo skúseností po uvedení tocilizumabu na trh vychádzajúcich zo spontánnych hlásení prípadov, prípadov uvedených v literatúre a prípadov z programov neintervenčných štúdií sú uvedené v tabuľke 1 a tabuľke 2 podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú ADR je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Pacienti s RA
Bezpečnostný profil tocilizumabu bol skúmaný v 4 placebom kontrolovaných štúdiách (štúdie II, III,
IV a V), v 1 MTX kontrolovanej štúdii (štúdia I) a v ich predĺžených fázach (pozri časť 5.1).
V 4 dvojito zaslepených štúdiách bolo kontrolované obdobie 6 mesiacov liečby (štúdie I, III, IV a V) a v jednej štúdii trvalo až 2 roky (štúdia II). V týchto dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách dostávalo 774 pacientov tocilizumab 4 mg/kg v kombinácii s MTX, 1870 pacientov dostávalo tocilizumab 8 mg/kg v kombinácii s MTX alebo inými DMARD a 288 pacientov dostávalo
tocilizumab 8 mg/kg v monoterapii.
Populácia dlhodobej expozície zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku tocilizumabu buď v dvojito zaslepenom kontrolovanom období, alebo v otvorenej predĺženej fáze týchto štúdií. Z celkovo 4 009 pacientov v tejto populácii dostávalo 3 577 pacientov liečbu aspoň počas 6 mesiacov, 3 296 aspoň počas 1 roku, 2 806 dostávalo liečbu aspoň počas 2 rokov
a 1 222 počas 3 rokov.
Tabuľka 1. Zoznam ADRs vyskytujúcich sa u pacientov s RA, liečených tocilizumabom v monoterapii alebo v kombinácii s MTX alebo inými DMARDs v dvojito zaslepenej štúdii alebo zo skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Preferovaný termín podľa kategórie frekvencie | |||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | |
| Infekcie a nákazy | Infekcie horných dýchacích ciest | Celulitída, pneumónia, jednoduchý opar v oblasti úst, pásovýopar | Divertikulitída | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Leukopénia, neutropénia, hypofibrinogenémia | |||
| Poruchy imunitného systému | Anafylaxia (smrteľná)1,2,3 | |||
| Poruchy endokrinnéhosystému | Hypotyreoidizmus | |||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypercholes-terolémia* | Hypertriacylglyce-rolémia | ||
| Poruchy nervovéhosystému | Bolesť hlavy, závraty | |||
| Poruchy oka | Konjunktivitída | |||
| Poruchy ciev | Hypertenzia | |||
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ, dyspnoe | |||
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Bolesť brucha, ulcerácia v ústnejdutine, gastritída | Stomatitída, žalúdočný vred | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Liekom indukované poškodenie pečene, hepatitída, žltačka;Veľmi zriedkavé: zlyhávanie pečene | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka, pruritus, urtikária | Stevensov-Johnsonovsyndróm3 | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | Nefrolitiáza | |||
| Celkové poruchy areakcie v mieste podania | Periférny edém,hypersenzitívne reakcie | |||
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Preferovaný termín podľa kategórie frekvencie | |||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšené hodnoty pečeňových transamináz, zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšené hodnotycelkového bilirubínu* | |||
*Zahŕňa zvýšenia zozbierané ako časť rutinného laboratórneho pozorovania (pozri text nižšie).
1 Pozri časť 4.3.
2 Pozri časť 4.4.
3 Táto nežiaduca reakcia sa zistila sledovaním lieku po uvedení na trh, ale nepozorovala sa v kontrolovaných klinických štúdiách. Kategória frekvencie bola odhadnutá ako horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti vypočítaná na základe celkového počtu pacientov vystavených tocilizumabu (TCZ) v klinických štúdiách.
Infekcie
V 6 mesačných kontrolovaných štúdiách bola miera výskytu všetkých infekcií hlásených pri liečbe tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD 127 udalostí na 100 pacientorokov oproti 112 udalostiam na 100 pacientorokov v skupine s placebom v kombinácii s DMARD. V populácii dlhodobej expozície bol celkový výskyt infekcií pri liečbe tocilizumabom 108 udalostí na 100 pacientorokov.
V 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdiách bola miera výskytu závažných infekcií pri liečbe tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD 5,3 udalosťami na 100 pacientorokov expozície oproti 3,9 udalostiam na 100 pacientorokov expozície v skupine s placebom v kombinácii s DMARD. V štúdii monoterapie bola miera výskytu závažných infekcií 3,6 udalostí na 100 pacientorokov expozície v skupine liečenej tocilizumabom a 1,5 udalostí na 100 pacientorokov expozície v skupine liečenej MTX.
V populácii dlhodobej expozície bol celkový výskyt závažných infekcií (bakteriálne, vírusové a mykotické) 4,7 udalostí na 100 pacientorokov. K hláseným závažným infekciám, z ktorých niektoré mali fatálne následky, patrila aktívna tuberkulóza, ktorá môže byť prítomná s intrapulmonárnym alebo extrapulmonárnym ochorením, invazívne pľúcne infekcie, vrátene kandidózy, aspergilózy kokcidioidomykózy a Pneumocystis jiroveci, pneumónia, celulitída, pásový opar, gastroenteritída, divertikulitída, sepsa a bakteriálna artritída. Boli hlásené prípady oportúnnych infekcií.
Intersticiálna choroba pľúc
Zhoršená funkcia pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pľúcnej fibrózy), z ktorých niektoré boli fatálne.
Gastrointestinálne perforácie
Pri liečbe tocilizumabom počas 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdií bol celkový výskyt gastrointestinálnych perforácií 0,26 udalostí na 100 pacientorokov. V dlhodobej expozícií bol celkový výskyt gastrointestinálnych perforácií 0,28 udalostí na 100 pacientorokov. Hlásenia gastrointestinálnej perforácie pri liečbe tocilizumabom boli primárne hlásené ako komplikácie divertikulitídy, zahŕňajúce generalizovanú purulentnú peritonitídu, perforáciu dolnej časti gastrointestinálneho traktu, fistulu a absces.
Reakcie súvisiace s infúziou
V 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky súvisiace s podávaním infúzie (vybrané udalosti vyskytujúce sa počas podávania infúzie alebo v priebehu 24 hodín od podania infúzie) hlásené u 6,9 pacientov v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD a u 5,1 % pacientov v skupine s placebom spolu s DMARD. Udalosti hlásené počas podávania infúzie boli predovšetkým epizódy hypertenzie; udalosti hlásené v priebehu 24 hodín od ukončenia podávania infúzie boli bolesť hlavy a kožné reakcie (vyrážka, urtikária). Tieto udalosti neboli pre liečbu limitujúce.
Miera výskytu anafylaktických reakcií (vyskytujúcich sa celkovo u 8/4 009 pacientov, 0,2 %) bola
niekoľkonásobne vyššia pri dávke 4 mg/kg oproti dávke 8 mg/kg. Klinicky významné hypersenzitívne reakcie súvisiace s liečbou tocilizumabom a vyžadujúce ukončenie liečby boli hlásené u celkovo 56
zo 4 009 pacientov (1,4 %) liečených tocilizumabom počas kontrolovaných a otvorených klinických štúdií. Tieto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas podávania druhej až piatej infúzie tocilizumabu (pozri časť 4.4). Po registrácii lieku bola počas liečby tocilizumabom hlásená anafylaxia s fatálnymi následkami (pozri časť 4.4).
Hematologické odchýlky Neutrofily
V 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdiách došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 109/l u 3,4 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD oproti < 0,1 % pacientov s placebom spolu s DMARD. Približne u polovice pacientov, u ktorých ANC klesol na < 1 × 109/l, došlo k tomuto poklesu v priebehu 8 týždňov po začatí liečby. Pokles pod 0,5 × 109/l bol hlásený u 0,3 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD. Boli hlásené infekcie s neutropéniou.
Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt poklesu počtu neutrofilov rovnaký ako sa pozoroval počas 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdií.
Trombocyty
V 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdiách došlo k poklesu počtu trombocytov pod
100 × 103/µl u 1,7 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD oproti < 1 % pacientov s placebom spolu s DMARD. Tieto poklesy sa vyskytli bez asociácie s krvácaním.
Počas dvojito zaslepenej kontrolnej fázy a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt poklesu počtu trombocytov rovnaký ako sa pozoroval počas 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdií.
V sledovaní po uvedení lieku na trh sa vyskytli veľmi zriedkavo prípady pancytopénie.
Zvýšenie pečeňových transamináz
V 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdiách bolo prechodné zvýšenie hodnôt
ALT/AST > 3 × ULN u 2,1 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti 4,9 % pacientov liečených MTX, a u 6,5 % pacientov liečených 8 mg/kg tocilizumabu v kombinácii s DMARD oproti 1,5 % pacientov s placebom v kombinácii s DMARD.
Pridanie potenciálne hepatotoxických liekov (napr. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii viedlo k zvýšenému výskytu vyšších hodnôt. Zvyšovanie hladín ALT/AST > 5 násobok ULN sa pozorovalo u 0,7 % pacientov liečených tocilizumabom v monoterapii a u 1,4 % pacientov liečených tocilizumabom v kombinácii s DMARD, pričom väčšina z nich liečbu tocilizumabom trvalo ukončila. Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia, incidencia zvýšenia nepriameho bilirubínu vyššia ako horná hranica referenčného intervalu sledovaného ako rutinný laboratórny parameter, je 6,2 % u pacientov liečených tocilizumabom v dávke 8 mg/kg a DMARD. Celkovo 5,8 % pacientov malo zvýšený nepriamy bilirubín od > 1 do 2 × ULN a 0,4 % pacientov malo zvýšenie > 2 × ULN.
Počas dvojito zaslepenej kontrolnej fázy a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt prípadov zvýšenia ALT/AST rovnaký ako sa pozoroval počas 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdií.
Hodnoty lipidových parametrov
Zvýšenie hodnôt lipidových parametrov, ako je napríklad celkový cholesterol, triacylglyceroly, LDL-cholesterol a/alebo HDL-cholesterol, bolo počas 6-mesačných kontrolovaných štúdií hlásené často.
Rutinným laboratórnym sledovaním sa zistilo, že približne u 24 % pacientov, ktorí v klinických štúdiách dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu na ≥ 6,2 mmol/l, pričom u 15 % pacientov došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametre odpovedali na liečbu hypolipidemikami.
Počas dvojito zaslepenej kontrolnej fázy a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt prípadov zvýšenia lipidových parametrov rovnaký ako sa pozoroval počas 6 mesačných kontrolovaných klinických štúdií.
Malignity
Klinické údaje nie sú dostatočné na zhodnotenie rizika možného výskytu malignity po expozícii tocilizumabu. Hodnotenie dlhodobej bezpečnosti naďalej prebieha.
Kožné reakcie
V sledovaní po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.
Pacienti s COVID-19
Hodnotenie bezpečnosti tocilizumabu pri liečbe COVID-19 bolo založené na 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách (štúdie ML42528, WA42380 a WA42511). V týchto štúdiách bolo tocilizumabu vystavených celkovo 974 pacientov. Zber údajov o bezpečnosti zo štúdie RECOVERY bol obmedzený a nie je tu uvedený.
Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA v tabuľke 2, boli posúdené ako súvisiace s liečbou; pochádzajú z nežiaducich udalostí, ktoré sa vyskytli aspoň u 3 % pacientov liečených tocilizumabom a častejšie ako u pacientov, ktorí dostali placebo, v súhrnnej
populácii hodnotiteľnej z hľadiska bezpečnosti z klinických štúdií ML42528, WA42380 a WA42511.
Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií1 identifikovaných v súhrnnej populácii hodnotiteľnej z hľadiska bezpečnosti z klinických štúdií s tocilizumabom u pacientov s COVID-192
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Časté |
| Infekcie a nákazy | Infekcia močových ciest |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokaliémia |
| Psychické poruchy | Úzkosť, insomnia |
| Poruchy ciev | Hypertenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Zápcha, hnačka, nauzea |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšené hodnoty pečeňových transamináz |
1
Pacienti sú započítaní jedenkrát pre každú kategóriu bez ohľadu na počet reakcií.
2
Zahŕňa reakcie posúdené ako súvisiace s liečbou, ktoré boli hlásené v štúdiách WA42511, WA42380 a
ML42528.
Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek Infekcie
V súhrnnej populácii hodnotiteľnej z hľadiska bezpečnosti zo štúdií ML42528, WA42380 a WA42511
bol výskyt infekcií/závažných infekcií, považovaných za nežiaduce udalosti, vyvážený medzi pacientmi s COVID-19, ktorí dostali tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974), v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali placebo (32,1 %/22,8 %, n = 483).
Bezpečnostný profil pozorovaný v skupine, ktorá pri zaradení do štúdie dostávala liečbu systémovými kortikosteroidmi, sa zhodoval s bezpečnostným profilom tocilizumabu v celkovej populácii uvedenej v tabuľke 2. V tejto podskupine sa infekcie a závažné infekcie v uvedenom poradí vyskytli u 27,8 % a 18,1 % pacientov liečených intravenóznym tocilizumabom a u 30,5 % a 22,9 % pacientov liečených placebom.
Laboratórne odchýlky
V uvedených randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách
bol výskyt laboratórnych odchýlok u pacientov s COVID-19, ktorí dostali jednu alebo dve dávky intravenózneho tocilizumabu, až na niekoľko výnimiek vo všeobecnosti podobný ako u pacientov, ktorí dostali placebo. Poklesy počtu trombocytov a neutrofilov a vzostupy hladín ALT a AST boli častejšie u pacientov, ktorí dostali intravenózny tocilizumab v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali placebo (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pacienti so sJIA a pJIA
Bezpečnostný profil tocilizumabu v pediatrickej populácii je zhrnutý v častiach o pJIA a sJIA nižšie. Vo všeobecnosti boli ADRs u pacientov s pJIA a sJIA podobného typu ako tie, ktoré boli pozorované u pacientov s RA, pozri časť 4.8.
ADRs pozorované u pacientov s pJIA a sJIA liečených tocilizumabom sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Zodpovedajúce kategórie frekvencií pre každú ADR sú založené na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabuľka 3. Zoznam ADRs vyskytujúcich sa u pacientov v klinickej štúdii so sJIA alebo pJIA liečených tocilizumabom v monoterapii alebo v kombinácii s MTX
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Preferovaný termín | Frekvencia | ||
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Časté | Menej časté | |
| Infekcie horných dýchacích ciest | pJIA, sJIA | |||
| Nazofaryngitída | pJIA, sJIA | |||
| Poruchy nervového systému | ||||
| Bolesť hlavy | pJIA | sJIA | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||
| Nauzea | pJIA | |||
| Hnačka | pJIA, sJIA | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||
| Reakcie súvisiace s infúziou | pJIA1, sJIA2 | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||||
| Zvýšené hodnotypečeňových transamináz | pJIA | |||
| Pokles počtu neutrofilov | sJIA | pJIA | ||
| Znížený počettrombocytov | sJIA | pJIA | ||
| Zvýšené hodnoty cholesterolu | sJIA | pJIA | ||
1. Reakcia súvisiaca s infúziou u pacientov s pJIA zahŕňali bolesť hlavy, nauzeu a hypotenziu a nielen tieto reakcie.
2. Reakcia súvisiaca s infúziou u pacientov so sJIA pacientov zahŕňali vyrážku, urtikáriu, hnačku, diskomfort v epigastriu, artralgiu a bolesť hlavy a nielen tieto reakcie.
Pacienti s pJIA
Bezpečnostný profil intravenózne podávane tocilizumabu pri pJIA sa skúmal u 188 pacientov vo veku 2 až 17 rokov. Celková expozícia pacientov bola 184,4 pacientorokov. Frekvenciu ADRs u pJIA pacientov je možné nájsť v tabuľke 3. Typy ADRs u pacientov s pJIA boli podobné typom, ktoré sa pozorovali u pacientov s RA a sJIA, pozri časť 4.8. Pri porovnaní s dospelou populáciou s RA boli prípady nazofaryngitídy, bolesti hlavy, nauzey a zníženého počtu neutrofilov hlásené častejšie v populácii s pJIA. Prípady zvýšeného cholesterolu boli hlásené menej častejšie v pJIA populácii ako u
dospelej populácie s RA.
Infekcie
Výskyt infekcií v populácii vystavenej tocilizumabu bola 163,7 na 100 pacientorokov. Najčastejšie pozorované udalosti boli nazofaryngitída a infekcie horných dýchacích ciest. Výskyt závažných infekcií bola číselne vyšší u pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg, ktorí sa liečili dávkou 10 mg/kg tocilizumabu (12,2 na 100 pacientorokov) v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg, ktorí sa liečili dávkou 8 mg/kg tocilizumabu (4,0 na 100 pacientorokov). Incidencia infekcií vedúcich k prerušeniam dávky bola tiež číselne vyššia u pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg, ktorí sa liečili dávkou 10 mg/kg tocilizumabu (21,4 %) v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≥
30 kg, ktorí sa liečili dávkou 8 mg/kg tocilizumabu (7,6 %).
Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov s pJIA sa reakcie súvisiace s infúziou definovali ako všetky udalosti, ktoré nastali v priebehu infúzie alebo počas 24 hodín od infúzie. V populácii vystavenej tocilizumabu sa u
11 pacientov (5,9 %) vyskytli reakcie súvisiace s infúziou počas infúzie a u 38 pacientov (20,2 %) sa vyskytla udalosť počas 24 hodín od infúzie. Najčastejšie udalosti, ktoré sa vyskytli v priebehu infúzie, boli bolesť hlavy, nevoľnosť a hypotenzia a počas 24 hodín od infúzie to bol závrat a hypotenzia. Vo všeobecnosti sa počas infúzie alebo počas 24 hodín od infúzie pozorovali nežiaduce reakcie na liek s podobným charakterom ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s RA a sJIA, pozri časť 4.8.
Nezaznamenali sa žiadne klinicky významné hypersenzitívne reakcie súvisiace s tocilizumabom a ktoré by vyžadovali ukončenie liečby.
Neutrofily
Počas rutinného laboratórneho vyšetrenia v populácii vystavenej tocilizumabu sa zaznamenal pokles v počte neutrofilov pod 1 × 109/l u 3,7 % pacientov.
Trombocyty
Počas rutinného laboratórneho vyšetrenia v populácii vystavenej tocilizumabu malo 1 % pacientov pokles v počte trombocytov pod 50 × 109/l bez sprievodných krvácavých udalostí.
Zvýšenie pečeňových transamináz
Počas rutinného laboratórneho vyšetrenia v populácii vystavenej tocilizumabu sa zvýšenie ALT alebo AST ≥ 3 × ULN objavilo u 3,7 % a < 1 % pacientov.
Hodnoty lipidových parametrov
Počas rutinného laboratórneho sledovania v štúdii WA19977 s intravenózne podávaným tocilizumabom sa vzostup hodnoty LDL-cholesterolu na ≥ 130 mg/dl zistil u 3,4 % pacientov a vzostup hodnoty celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 10,4 % pacientov, a to pri akéhokoľvek z kontrolných vyšetrení (post-baseline) vykonaných v priebehu skúšanej liečby.
Pacienti so sJIA
Bezpečnostný profil intravenóznej formy tocilizumabu pri sJIA bol skúmaný u 112 pacientov vo veku od 2 do 17 rokov. V 12 týždňovej dvojito zaslepenej, kontrolovanej fáze dostalo 75 pacientov liečbu tocilizumabom (8 mg/kg alebo 12 mg/kg na základe telesnej hmotnosti). Po 12 týždňoch alebo v čase prechodu na tocilizumab pre zhoršenie choroby boli pacienti liečení v otvorenej predĺženej fáze štúdie.
Vo všeobecnosti bol typ ADRs u pacientov so sJIA podobný ako u pacientov s RA, pozri časť 4.8. Frekvenciu ADRs u sJIA pacientov je možné nájsť v tabuľke 3. Pri porovnaní s dospelou populáciou s RA sa u pacientov so sJIA vyskytovala nazofaryngitída, pokles počtu neutrofilov, zvýšenie pečeňových transamináz a hnačka s vyššou frekvenciou. Prípady zvýšeného cholesterolu boli hlásené menej častejšie v sJIA populácii ako u dospelej populácie s RA.
Infekcie
V 12-týždňovej kontrolovanej fáze bol výskyt všetkých infekcií v skupine s intravenózne podávaným tocilizumabom 344,7 na 100 pacientorokov a v skupine s placebom 287,0 na 100 pacientorokov. V otvorenej predĺženej fáze (II. časť) ostal celkový výskyt infekcií podobný, a to 306,6 na
100 pacientorokov.
V 12-týždňovej kontrolovanej fáze bol výskyt závažných infekcií v skupine s intravenózne podávaným tocilizumabom 11,5 na 100 pacientorokov. Po jednom roku v otvorenej predĺženej fáze ostal celkový výskyt závažných infekcií stabilný, a to 11,3 na 100 pacientorokov. Hlásené závažné nežiaduce infekcie boli podobné ako tie u pacientov s RA, okrem navyše hlásených reakcií varicella a otitis media.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou sú definované ako všetky nežiaduce účinky objavujúce sa počas infúzie alebo v rámci 24 hodín po nej. V 12-týždňovej kontrolovanej fáze zaznamenali 4 % pacientov zo skupiny s tocilizumabom udalosti, ktoré sa objavili počas infúzie. Jeden nežiaduci účinok (angioedém) bol považovaný za závažný a život ohrozujúci a liečba pacienta v štúdii bola ukončená.
V 12 týždňovej kontrolovanej fáze zaznamenalo 16 % pacientov zo skupiny s tocilizumabom a 5,4 % pacientov zo skupiny s placebom udalosť v rámci 24 hodín po infúzii. V skupine s tocilizumabom tieto nežiaduce udalosti zahŕňali (avšak nielen tieto) vyrážku, urtikáriu, hnačku, diskomfort v epigastriu, bolesť kĺbov a bolesť hlavy. Jeden z týchto nežiaducich účinkov, žihľavka, bol považovaný za závažný.
Klinicky významné hypersenzitívne spojené s liečbou tocilizumabom, ktoré vyžadovali ukončenie liečby, boli zaznamenané u 1 zo 112 pacientov (<1 %) liečených tocilizumabom počas celej kontrolovanej fázy a vrátane otvorenej fázy klinickej štúdie.
Neutrofily
Počas rutinného laboratórneho vyšetrenia v 12-týždňovej kontrolovanej fáze sa pokles v počte neutrofilov pod 1 × 109/l objavil u 7 % pacientov v skupine s tocilizumabom a žiadny pokles nebol zaznamenaný v skupine s placebom.
V otvorenej predĺženej fáze sa pokles v počte neutrofilov pod 1 × 109/l objavil u 15 % pacientov v skupine s tocilizumabom.
Trombocyty
Počas rutinného laboratórneho vyšetrenia v 12-týždňovej kontrolovanej fáze mali 3 % pacientov v skupine s placebom a 1 % v skupine s tocilizumabom pokles v počte trombocytov ≤ 100 × 109/l.
V otvorenej predĺženej fáze sa pokles v počte krvných doštičiek pod 100 × 109/l objavil u 3 % pacientov v skupine s tocilizumabom, bez pridružených krvácaní.
Zvýšenie pečeňových transamináz
Počas rutinného laboratórneho vyšetrenia v 12-týždňovej kontrolovanej fáze sa zvýšenie ALT alebo AST ≥ 3 × ULN objavilo u 5 % a 3 % pacientov v skupine s tocilizumabom a 0 % v skupine s placebom.
V otvorenej predĺženej fáze sa zvýšenie ALT alebo AST ≥ 3 × ULN objavilo u 12 % a 4 % pacientov v skupine s tocilizumabom.
Imunoglobulín G
Hladiny IgG klesajú počas liečby. Pokles na dolnú hranicu referenčného intervalu sa vyskytol u 15 pacientov v niektorom období štúdie.
Hodnoty lipidových parametrov
Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-týždňovej kontrolovanej fáze (štúdia WA18221) sa u 13,4 % pacientov zistil vzostup hodnoty LDL-cholesterolu na ≥ 130 mg/dl a u 33,3 % pacientov
vzostup hodnoty celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl, a to pri akéhokoľvek z kontrolných vyšetrení (post-baseline) vykonaných v priebehu skúšanej liečby.
V otvorenej predĺženej fáze (štúdia WA18221) sa u 13,2 % pacientov zistil vzostup hodnoty LDL-cholesterolu na ≥ 130 mg/dl a u 27,7 % pacientov vzostup hodnoty celkového cholesterolu na
≥ 200 mg/dl, a to pri akéhokoľvek z kontrolných vyšetrení (post-baseline) vykonaných v priebehu skúšanej liečby.
Imunogenicita
Počas liečby tocilizumabom sa môžu vyvinúť protilátky proti tocilizumabu. Môže sa pozorovať korelácia vzniku protilátok s klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní tocilizumabom. Hlásený bol jeden prípad náhodného predávkovania, pri ktorom pacient s mnohopočetným myelómom dostal jednorazovú dávku 40 mg/kg. Nepozorovali sa žiadne nežiaduce reakcie.
U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednorazovú dávku do 28 mg/kg, sa nepozorovali žiadne závažné nežiaduce reakcie, hoci došlo k výskytu neutropénie limitujúcej dávku.
Pediatrická populácia
V pediatrickej populácii sa nepozoroval žiadny prípad predávkovania.
Farmakologické vlastnosti - Tofidence 4 ml/80 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu; ATC kód: L04AC07.
Tocilizumab STADA je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú k dispozícii na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Mechanizmus účinku
Tocilizumab sa špecificky viaže na rozpustný aj na membránovo-viazaný receptor pre IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Dokázalo sa, že tocilizumab inhibuje prenos signálu sprostredkovaný sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropný prozápalový cytokín, ktorý produkujú rôzne typy buniek, vrátane T-lymfocytov a B-lymfocytov, monocytov a fibroblastov. IL-6 sa zúčastňuje na rôznorodých fyziologických procesoch, ako je aktivácia T-lymfocytov, indukcia sekrécie imunoglobulínov, indukcia syntézy proteínov akútnej fázy v pečeni a stimulácia krvotvorby. IL-6 sa podieľa na patogenéze ochorení, medzi ktoré patria zápalové ochorenia, osteoporóza a neoplázie.
Farmakodynamickéúčinky
V klinických štúdiách u pacientov s RA liečenými tocilizumabom sa pozoroval rýchly pokles hodnôt CRP, sedimentácie erytrocytov (erythrocyte sedimentation rate, ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogénu. V zhode s účinkom na reaktanty akútnej fázy bola liečba tocilizumabom spojená s poklesom počtu trombocytov na hodnoty v rámci referenčného intervalu. Pozorovalo sa zvýšenie hladín hemoglobínu, ktoré tocilizumab vyvoláva tým, že znižuje IL-6 navodené účinky na tvorbu hepcidínu, čím sa zvyšuje dostupnosť železa. U pacientov liečených tocilizumabom sa pokles hladín CRP na hodnoty v rámci referenčného intervalu pozoroval už od 2. týždňa a počas trvania liečby sa tento pokles udržal.
U zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podával tocilizumab v dávkach od 2 do 28 mg/kg, klesal absolútny počet neutrofilov k najnižším hladinám 3 až 5 dní po podaní. Potom sa počet neutrofilov vrátil k východiskovým hodnotám v závislosti na dávke. Pacienti s reumatoidnou artritídou po podaní tocilizumabu vykazovali podobný charakter absolútneho počtu neutrofilov (pozri časť 4.8). U pacientov s COVID-19, ktorým bola intravenózne podaná jedna dávka tocilizumabu 8 mg/kg, sa pokles hladín CRP na hodnoty v rámci referenčného intervalu pozoroval už od 7. dňa.
Pacienti s RA
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA sa hodnotila v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrových štúdiách. Do štúdií I - V boli zaradení pacienti vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou RA diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR), ktorí mali pred začiatkom liečby minimálne osem bolestivých a šesť opuchnutých kĺbov.
V štúdii I sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v monoterapii. V štúdiách II, III a V sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v kombinácii s MTX, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s MTX. V štúdii IV sa tocilizumab podával intravenózne raz za 4 týždne v kombinácii s inými DMARD, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s inými DMARD. Primárny cieľový ukazovateľ pre každú z piatich štúdií bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni.
Štúdia I hodnotila 673 pacientov, ktorí sa v priebehu šiestich mesiacov pred randomizáciou neliečili MTX a ktorí neprerušili predchádzajúcu liečbu MTX kvôli klinicky významným toxickým účinkom alebo nedostatočnej odpovedi na liečbu. Väčšina (67 %) pacientov sa MTX predtým neliečila. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu sa podávali raz za štyri týždne v monoterapii. Porovnávacia skupina dostávala MTX raz týždenne (dávka titrovaná od 7,5 mg na maximálne 20 mg týždenne počas osemtýždňového obdobia).
Štúdia II, dvojročná štúdia s plánovanou analýzou v týždni 24., 52. a týždni 104, hodnotila
1 196 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v zaslepenej fáze liečby trvajúcej
52 týždňov v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne). Po 52. týždni mohli všetci pacienti pokračovať v otvorenej fáze liečby s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Z pacientov, ktorí dokončili štúdiu a ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom a MTX, v 2. roku 86 % pacientov pokračovalo v otvorenej fáze liečby tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Primárny cieľový ukazovateľ v 24. týždni bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20. V 52. a 104. týždni boli prevencia poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzických funkcií pridružené ako primárne cieľové ukazovatele.
Štúdia III hodnotila 623 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne).
Štúdia IV hodnotila 1 220 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na existujúcu
reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viaceré DMARD. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou DMARD.
Štúdia V hodnotila 499 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF, alebo ktorí takúto liečbu netolerovali. Liečba inhibítorom TNF sa pred randomizáciou ukončila. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne).
Klinická odpoveď
Vo všetkých štúdiách mali pacienti liečení tocilizumabom 8 mg/kg štatisticky významne vyššiu mieru odpovede ACR 20, 50, 70 po šiestich mesiacoch oproti kontrolnej skupine (tabuľka 4). V štúdii I sa preukázala vyššia účinnosť tocilizumabu 8 mg/kg oproti aktívnemu komparátoru MTX.
Účinok liečby bol u pacientov podobný nezávisle od prítomnosti reumatoidného faktora, veku, pohlavia, rasy, počtu predchádzajúcich terapií a stavu ochorenia. Účinok nastúpil rýchlo (už v 2. týždni) a stupeň odpovede sa počas liečby neustále zlepšoval. V predĺžených otvorených štúdiách I-V sa počas viac ako 3 rokov pozorovali neustále pretrvávajúce odpovede.
Vo všetkých štúdiách sa u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti pacientom s placebom a MTX alebo inými DMARD zaznamenalo významné zlepšenie vo všetkých jednotlivých zložkách odpovede ACR zahŕňajúcich: počet bolestivých a opuchnutých kĺbov; celkové hodnotenie pacientmi a lekárom; skóre indexu funkčnej neschopnosti; hodnotenie bolesti a CRP.
Pacienti v štúdiách I - V mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,5 - 6,8. U pacientov liečených tocilizumabom sa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (1,3 - 2,1) pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,1 - 3,4. Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), bol významne vyšší u pacientov liečených tocilizumabom (28 - 34 %) v porovnaní s 1 - 12 % pacientov v kontrolnej skupine. V štúdii II dosiahlo 65 % pacientov DAS28 < 2,6 v 104. týždni, v porovnaní so 48 % pacientov v 52. týždni a s 33 % pacientov v 24. týždni.
V súhrnnej analýze štúdií II, III a IV bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 významne vyšší (59 % oproti 50 %, 37 % oproti 27 %, 18 % oproti 11 % v uvedenom poradí) v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD oproti skupine liečenej tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,03). Podobne bol aj podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), významne vyšší (31 % oproti 16 %) u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD než u pacientov liečených tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,0001).
Tabuľka 4. Odpovede ACR v placebom/MTX/DMARD kontrolovaných štúdiách (% pacientov)
| Štúdia I AMBITION | Štúdia II LITHE | Štúdia III OPTION | Štúdia IV TOWARD | Štúdia V RADIATE | ||||||
| Týž-deň | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| Štúdia I AMBITION | Štúdia II LITHE | Štúdia III OPTION | Štúdia IV TOWARD | Štúdia V RADIATE | ||||||
| Týž-deň | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
TCZ - tocilizumab
MTX - metotrexát
PBO - placebo
DMARD - antireumatikum modifikujúce priebeh choroby
** - p < 0,01, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD
*** - p < 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD
Významná klinická odpoveď
Po 2 rokoch liečby tocilizumabom s MTX dosiahlo 14 % pacientov významnú klinickú odpoveď (udržanie ACR70 odpovede počas 24 týždňov alebo dlhšie).
Rádiografická odpoveď
V štúdii II sa u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na MTX hodnotila inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena v modifikovanom Sharpovom skóre a jeho zložkách – skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti kontrolnej skupine preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia (tabuľka 5).
V otvorenej predĺženej fáze štúdie II bola inhibícia progresie štrukturálneho poškodenie kĺbu v skupine s tocilizumabom a MTX udržiavaná aj v druhom roku liečby. Stredná zmena od východiskových hodnôt bola v 104. týždni v celkovom Sharpovom-Genatovom skóre významne nižšia u pacientov randomizovaných do skupiny s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnaní s pacientami, ktorí boli randomizovaní do skupiny s placebom a MTX.
Tabuľka 5. Rádiografické priemerné zmeny počas 52 týždňov v štúdii II
| PBO + MTX (+TCZ od 24.týždňa) N = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXN = 398 | |
| Celkové Sharpovo-Genantovo skóre | 1,13 | 0,29* |
| Skóre erózie | 0,71 | 0,17* |
| Skóre JSN | 0,42 | 0,12** |
PBO - placebo MTX - metotrexát TCZ - tocilizumab
JSN - zúženie kĺbovej štrbiny
* - p ≤ 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX
** - p < 0,005, TCZ oproti PBO + MTX
Po 1 roku liečby tocilizumabom a MTX 85 % pacientov (N=348) nevykazovalo žiadnu progresiu štrukturálneho poškodenia kĺbov ako je definované v celkovom Sharpovom skóre 0 alebo menej, v porovnaní so 67 % pacientov v skupine s placebom a MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Tieto výsledky pretrvávali aj po 2 rokoch liečby (83 %, n=353). Deväťdesiattri percent (93 %; n=271) pacientov nevykazovalo žiadnu progresiu medzi 52. a 104. týždňom.
Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života
Pacienti liečení tocilizumabom hlásili zlepšenie vo všetkých výsledkoch hlásených pacientmi (dotazník hodnotiaci zdravie a index funkčnej neschopnosti, HAQ-DI), skrátený formulár 36 a dotazník funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti pacientom liečeným DMARD pozorovalo štatisticky významné zlepšenie skóre HAQ-DI. V priebehu otvorenej fázy štúdie II bolo udržanie zlepšenia fyzických funkcií až počas 2 rokov. V 52. týždni bola stredná zmena v HAQ-DI - 0,58 v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX v porovnaní s 0,39 v skupine s placebom a MTX. Stredná zmena HAQ-DI bola v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX udržovaná aj 104. týždni (-0,61).
Hladiny hemoglobínu
Pri liečbe tocilizumabom sa oproti liečbe DMARD v 24. týždni pozorovalo štatisticky významné zlepšenie hladín hemoglobínu (p < 0,0001). Priemerné hodnoty hladín hemoglobínu sa zvýšili do 2. týždňa a udržali sa v referenčnom intervale až do 24. týždňa.
Tocilizumab oproti adalimumabu v monoterapii
Štúdia VI (WA19924), 24-týždňová dvojito zaslepená štúdia, ktorá porovnávala monoterapiu tocilizumabom s monoterapiou adalimumabom, hodnotila 326 pacientov s RA, ktorí netolerovali MTX alebo kde pokračovanie v liečbe MTX sa považovalo za nevhodné (vrátane nedostatočných respondérov na MTX). Pacienti v skupine s tocilizumabom dostávali intravenóznu (i.v.) infúziu tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týždne a subkutánne (s.c.) injekciu s placebom každé 2 týždne.
Pacienti v skupine s adalimumabom dostávali s.c. injekciu adalimumabu (40 mg) každé 2 týždne a intravenóznu infúziu s placebom každé 4 týždne. Pozoroval sa štatistický významný superiórny účinok liečby v prospech tocilizumabu v porovnaní s adalimumabom pri kontrole aktivity ochorenia od východiskovej hodnoty po 24. týždeň pre primárny cieľový ukazovateľ zmenu DAS28 a pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (tabuľka 6).
Tabuľka 6. Výsledky účinnosti pre štúdiu VI (WA19924)
| ADA + placebo (i.v) tocilizumab + placebo (s.c.) N = 162 N = 163 p-hodnota(a) |
| Primárny cieľový ukazovateľ – Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni |
| DAS28 (upravený priemer) -1,8 -3,3Rozdiel v upravenom priemere (95 % IC) -1,5 (-1,8, -1,1) < 0,0001 |
| Sekundárne cieľové ukazovatele – Percento respondérov v 24. týždni(b) |
| DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001ACR20 odpoveď, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038ACR50 odpoveď, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002ACR70 odpoveď, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 |
a p hodnota je upravená vzhľadom na oblasť a trvanie RA pre všetky cieľové ukazovatele a tiež východisková hodnota pre všetky pokračujúce cieľové ukazovatele.
b Neodpovedajúci na liečbu použití pre chýbajúce údaje. Multidisciplinárna kontrola použitím Bonferroniovej-Holmovej procedúry
Celkový klinický profil nežiaducich udalostí bol podobný pri tocilizumabe a adalimumabe. Podiel pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami bol medzi liečebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % oproti adalimumabu 9,9 %). Nežiaduce účinky v skupine s tocilizumabom odpovedali známemu bezpečnostnému profilu tocilizumabu a nežiaduce účinky boli hlásené s podobnou frekvenciou v porovnaní s tabuľkou 1. Vyššia incidencia infekcií a infestácií bola hlásená v skupine s tocilizumabom (48 % oproti 42 %), a to bez rozdielu v incidencii závažných infekcií (3,1 %). Obidve skúmané liečby indukovali rovnaké zmeny v laboratórnych bezpečnostných parametroch (poklesy počtu neutrofilov a trombocytov, zvýšenie ALT, AST a lipidov), veľkosť zmien a frekvencie výrazných abnormalít však bola vyššia pri tocilizumabe v porovnaní s adalimumabom. U štyroch (2,5 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a dvoch (1,2 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytli poklesy počtu
neutrofilov 3. alebo 4. stupňa CTC. U jedenástich (6,8 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a piatich (3,1 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytlo zvýšenie ALT 2. alebo vyššieho stupňa CTC. Priemerné zvýšenie LDL od východiskovej hodnoty bolo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientov v skupine s tocilizumabom a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientov v skupine s adalimumabom. Bezpečnosť pozorovaná v skupine s tocilizumabom sa zhodovala so známym bezpečnostných profilom tocilizumabu a nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie liekov (pozri tabuľku 1).
Včasná RA bez predchádzajúcej liečby MTX
Štúdia VII (WA19926), 2-ročná štúdia s plánovanou primárnou analýzou v 52. týždni hodnotila
1 162 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou včasnou RA (priemerné trvanie ochorenia ≤ 6 mesiacov), ktorí neboli doteraz liečení MTX. Približne 20 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu DMARD inými ako MTX. Táto štúdia hodnotila účinnosť kombinovanej liečby intravenóznym tocilizumabom 4 alebo 8 mg/kg raz za 4 týždne/MTX, intravenózneho tocilizumabu
8 mg/kg v monoterapii a MTX v monoterapii v zmierňovaní prejavov a príznakov a v spomaľovaní rýchlosti progresie poškodenia kĺbov počas 104 týždňov. Primárny cieľový ukazovateľ bol podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6). Významne vyšší podiel pacientov v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg + MTX a v skupine s tocilizumabom v monoterapii dosiahol primárny cieľový ukazovateľ v porovnaní so samotným MTX. V skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX sa tiež preukázali štatisticky významné výsledky v porovnaní s kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi. V porovnaní so samotným MTX sa v skupine monoterapie tocilizumabom 8 mg/kg pozorovali percentuálne vyššie odpovede vo všetkých sekundárnych cieľových ukazovateľoch vrátane rádiografických cieľových ukazovateľov. V tejto štúdii sa tiež analyzovala remisia podľa kritérií ACR/EULAR (Boolean and Index) ako vopred špecifikované exploračné cieľové ukazovatele, s vyššími odpoveďami pozorovanými v skupinách s tocilizumabom. Výsledky zo štúdie VII sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii VII (WA19926) u pacientov so včasnou RA bez predchádzajúcej liečby MTX
| TCZ 8 mg/kg+ MTX N=290 | TCZ 8 mg/kg+ placebo N=292 | TCZ4 mg/kg+ MTX N=288 | Placebo +MTX N=287 | ||
| Primárny cieľový ukazovateľ | |||||
| Remisia podľa DAS28 | |||||
| 24. týždeň | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele | |||||
| Remisia podľa DAS28 | |||||
| 52. týždeň | n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| ACR | |||||
| 24. týždeň | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| 52. týždeň | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (upravená priemerná zmena oproti východiskovej hodnote) | |||||
| 52. týždeň | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| TCZ 8 mg/kg+ MTX N=290 | TCZ 8 mg/kg+ placebo N=292 | TCZ4 mg/kg+ MTX N=288 | Placebo + MTXN=287 | |
| Rádiografické cieľové ukazovatele (priemerná zmena oproti východiskovej hodnote) | ||||
| 52. týždeň mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 |
| Skóre erózie | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 |
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 |
| Rádiograficky bez progresie n (%)(zmena oproti východiskovej hodnote v mTSS ≤ 0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) |
| Exploračné cieľové ukazovatele | ||||
| 24. týždeň: remisia podľa ACR/EULAR Boolean, n (%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) |
| remisia podľa ACR/EULAR Index, n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) |
| 52. týždeň: remisia podľa ACR/EULARBoolean, n (%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) |
| remisia podľa ACR/EULAR Index, n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) |
mTSS - modified Total Sharp Score (celkové Sharpove skóre modifikované van der Heijdom) JSN - skóre zúženie kĺbovej štrbiny (Joint space narrowing)
Všetky porovnania účinnosti oproti placebu a MTX. ***p ≤ 0,0001; **p < 0,001; *p < 0,05;
‡p-hodnota < 0,05 oproti placebu a MTX, ale cieľový ukazovateľ bol exploračný (nezahrnutý v hierarchii štatistického testovania, a preto nebol kontrolovaný na multiplicitu)
COVID-19
Klinická účinnosť
Štúdia RECOVERY (randomizované hodnotenie liečby COVID-19; Collaborative Group Study) u hospitalizovaných dospelých, ktorým bolo diagnostikované ochorenie COVID-19
RECOVERY bola veľká, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, multicentrová platformová štúdia, ktorá sa uskutočnila v Spojenom kráľovstve s cieľom zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť potenciálnych liečob u hospitalizovaných dospelých pacientov so závažnou formou COVID-19. Všetci vhodní pacienti dostávali obvyklá zdravotnú starostlivosť a podstúpili úvodnú (hlavnú) randomizáciu.
Pacienti, ktorí boli vhodní na zaradenie do klinického skúšania, mali klinicky suspektnú alebo laboratórne potvrdenú infekciu vírusom SARS-CoV-2 a nemali žiadne zdravotné kontraindikácie pre akúkoľvek z liečob. Pacienti s klinickými známkami progredujúceho ochorenia COVID-19 (definovaného ako hodnota saturácie krvi kyslíkom < 92 % pri dýchaní vzduchu v miestnosti alebo pri podávaní kyslíkovej liečby a CRP ≥ 75 mg/l) mohli podstúpiť druhú randomizáciu, v rámci ktorej im bolo podaný buď intravenózny tocilizumab, alebo poskytnutá samotná obvyklá zdravotná starostlivosť.
Analýzy účinnosti sa vykonali v populácii všetkých randomizovaných pacientov so zámerom liečiť (intent-to-treat, ITT), ktorá pozostávala zo 4 116 pacientov, pričom 2 022 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s tocilizumabom a obvyklou zdravotnou starostlivosťou a 2 094 pacientov bolo randomizovaných do skupiny so samotnou obvyklou zdravotnou starostlivosťou.
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorení v ITT-populácii boli medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Priemerný vek účastníkov bol 63,6 roka (štandardná odchýlka [standard deviation, SD] 13,6 roka). Väčšinu pacientov tvorili osoby mužského pohlavia (67 %) a belošského pôvodu (76 %). Medián (rozmedzie) hladiny CRP bol 143 mg/l (75 – 982).
Pri zaradení do štúdie 0,2 % (n = 9) pacientov nedostávalo doplnkovú liečbu kyslíkom, 45 % pacientov potrebovalo nízkoprietokový kyslík, 41 % pacientov potrebovalo neinvazívnu ventiláciu alebo vysokoprietokový kyslík a 14 % pacientov potrebovalo invazívnu mechanickú ventiláciu; 82 % pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy (definovaní ako pacienti, u ktorých sa liečba
systémovými kortikosteroidmi začala buď pred randomizáciou, alebo v čase randomizácie). Najčastejšie komorbidity boli diabetes (28,4 %), ochorenie srdca (22,6 %) a chronické ochorenie pľúc (23,3 %).
Primárnym výsledným ukazovateľom bol čas do úmrtia do 28. dňa. Pomer rizík (hazard ratio) pri porovnaní skupiny s tocilizumabom a obvyklou zdravotnou starostlivosťou so skupinou so samotnou obvyklou zdravotnou starostlivosťou bol 0,85 (95 % IS: 0,76 až 0,94), čo je štatisticky významný výsledok (p = 0,0028). Pravdepodobnosť úmrtia do 28. dňa sa odhadla na 30,7 % v skupine s tocilizumabom a na 34,9 % v skupine s obvyklou zdravotnou starostlivosťou. Rozdiel rizík sa odhadol na -4,1 % (95 % IS: -7,0 % až -1,3 %), čo je v zhode s primárnou analýzou. Pomer rizík pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie dostávali systémové kortikosteroidy, bol 0,79 (95 % IS: 0,70 až 0,89) a pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie nedostávali systémové kortikosteroidy, bol 1,16 (95 % IS: 0,91 až 1,48).
Medián času do prepustenia z nemocnice bol 19 dní v skupine s tocilizumabom a obvyklou zdravotnou starostlivosťou a > 28 dní v skupine s obvyklou zdravotnou starostlivosťou (pomer rizík
[95 % IS] = 1,22 [1,12 až 1,33]).
U pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie nepotrebovali invazívnu mechanickú ventiláciu, bol podiel pacientov, ktorí ku 28. dňu už potrebovali mechanickú ventiláciu alebo zomreli: 35 % (619/1 754) v skupine s tocilizumabom a obvyklou zdravotnou starostlivosťou a 42 % (754/1 800) v skupine so samotnou obvyklou zdravotnou starostlivosťou (pomer rizík [95 % IS] = 0,84 [0,77 až 0,92]
p < 0,0001).
Pediatrická populácia
Pacienti so sJIA Klinická účinnosť
Účinnosť tocilizumabu pri liečbe aktívnej sJIA bola hodnotená v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami a s dvoma skupinami. Pacienti zaradení do klinického skúšania mali celkové trvanie choroby najmenej 6 mesiacov a aktívnu chorobu, ale bez akútneho vzplanutia vyžadujúceho dávku kortikosteroidov vyššiu ako ekvivalent prednizónu 0,5 mg/kg. Účinnosť na liečbu syndrómu aktivácie makrofágov nebola skúmaná.
Pacienti (liečení s MTX alebo bez neho) boli randomizovaní (tocilizumab:placebo = 2:1) do jednej z dvoch liečených skupín, 75 pacientov dostávalo infúzie tocilizumabu každé dva týždne, buď 8 mg/kg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg, alebo 12 mg/kg pre pacientov s hmotnosťou <30 kg a 37 pacientov dostávalo každé dva týždne infúzie s placebom. Postupné znižovanie dávok
kortikosteroidov bolo povolené od šiesteho týždňa u pacientov, ktorí dosiahli JIA ACR70 odpoveď. Po 12-týždňoch alebo v čase ukončenia kvôli zhoršeniu choroby boli pacienti liečení v otvorenej fáze dávkou zodpovedajúcou telesnej hmotnosti.
Klinická odpoveď
Primárny cieľový ukazovateľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli aspoň 30 % zlepšenie skóre JIA ACR (odpoveď JIA ACR30) v 12. týždni a neprítomnosť horúčky (bez zaznamenania teploty ≥ 37,5 °C počas predošlých 7 dní). Osemdesiatpäť percent (64/75) pacientov liečených tocilizumabom a 24,3 % (9/37) pacientov dostávajúcich placebo dosiahlo tento cieľový ukazovateľ. Tieto percentá boli vysoko signifikantne odlišné (p<0,0001).
Percentá pacientov, ktorí dosiahli odpoveď JIA ACR 30, 50, 70 a 90 sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8. Miery odpovede JIA ACR v 12. týždni (% pacientov)
| Miera odpovede | tocilizumab N = 75 | placebo N = 37 |
| JIA ACR 30 | 90,7 %1 | 24,3 % |
| JIA ACR 50 | 85,3 %1 | 10,8 % |
| JIA ACR 70 | 70,7 %1 | 8,1 % |
| JIA ACR 90 | 37,3 %1 | 5,4 % |
1 p<0,0001, tocilizumab oproti placebu
Systémové účinky
Z pacientov liečených tocilizumabom bolo 85 % takých, ktorí mali na začiatku štúdie horúčku kvôli sJIA a v 12. týždni boli bez horúčky (bez zaznamenania teploty ≥ 37,5 °C počas predošlých 14 dní) oproti 21 % pacientov s placebom (p<0,0001).
Upravenou priemernou zmenou vo VAS bolesti po 12 týždňoch liečby tocilizumabom bolo zníženie o 41 bodov na škále 0 – 100 oproti zníženiu o 1 bod u pacientov s placebom (p<0,0001).
Postupné znižovanie dávok kortikosteroidov
Pacientom, ktorí dosiahli odpoveď JIA ACR70 bolo povolené zníženie dávky kortikosteroidov. Sedemnásť (24 %) pacientov liečených tocilizumabom oproti 1 (3 %) pacientovi s placebom bolo schopných znížiť svoju dávku kortikosteroidov o aspoň 20 % bez zaznamenania následného vzplanutia JIA ACR30 alebo objavenia sa systémových príznakov do 12. týždňa (p=0,028). Znižovanie kortikosteroidov pokračovalo, pričom 44 pacientov v 44. týždni úplne prestalo užívať kortikosteroidy pri súčasnom zachovaní odpovede JIA ACR.
Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života
V 12. týždni bol pomer pacientov liečených tocilizumabom s minimálnym klinicky významným zlepšením v Detskom dotazníku hodnotenia zdravia – indexe neschopnosti (definovanom ako individuálne zníženie skóre ≥0,13) signifikantne vyšší ako u pacientov s placebom, 77 % oproti 19 % (p<0,0001).
Laboratórne parametre
Päťdesiat zo sedemdesiatpäť (67 %) pacientov liečených tocilizumabom malo na začiatku štúdie hemoglobín <LLN (dolná hranica referenčného intervalu). Štyridsať (80 %) z týchto pacientov zaznamenalo zvýšenie hemoglobínu na úroveň v rámci normálnych hodnôt v 12. týždni, v porovnaní s iba 2 z 29 (7 %) pacientov dostávajúcich placebo s hemoglobínom na pôvodnej hodnote < LLN (p<0,0001).
Pacienti s pJIA Klinická účinnosť
Účinnosť tocilizumabu sa hodnotila v štúdii WA19977 s tromi časťami vrátane otvoreného rozšírenia u detí s aktívnou pJIA. Časť I pozostávala zo 16-týždnovej, aktívnej, začiatočnej etapy liečby tocilizumabom (n = 188), po ktorej nasledovala II. časť, 24-týždňové, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované obdobie ukončenia liečby (n = 163), a po nej III. časť, 64-týždňové otvorené obdobie. V I. časti vhodní pacienti ≥ 30 kg dostávali tocilizumab v dávke 8 mg/kg intravenózne 4 dávky každé 4 týždne. Pacienti < 30 kg boli randomizovaní 1:1 a dostávali buď
8 mg/kg alebo 10 mg/kg tocilizumabu intravenózne každé 4 týždne 4 dávky. Pacienti, ktorí dokončili
I. časť štúdie a dosiahli aspoň JIA ACR30 odpoveď v 16. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou boli vhodní vstúpiť do zaslepeného obdobia s ukončenou liečbou (II. časť). V II. časti boli pacienti randomizovaní na tocilizumab (rovnakú dávku dostávali v I. časti) alebo na placebo v pomere 1:1, boli stratifikovaní podľa súčasného použitia MTX a súčasného použitia kortikosteroidov. Každý pacient pokračoval v štúdii v II. časti až do 40. týždňa alebo kým pacient dosiahol JIA ACR30 kritériá vzplanutia (oproti 16. týždňu) a bol vhodný pre ukončenie liečby tocilizumabom (rovnakú dávku dostali v I. časti).
Klinická odpoveď
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov s JIA ACR30 vzplanutím v 40. týždni vzhľadom k 16. týždňu. Štyridsaťosem percent (48,1 %, 39/81) pacientov dostávajúci placebo malo vzplanutie v porovnaní s 25,6 % (21/82) pacientov liečených tocilizumabom. Tieto podiely boli
štatisticky významne rozdielne (p = 0,0024).
V závere I. časti boli JIA ACR 30/50/70/90 odpovede 89,4 %; 83,0 %; 62,2 % a 26,1 %; v uvedenom poradí.
V priebehu fázy vysadenia liečby (II. časť) percento pacientov, ktorí dosiahli JIA ACR odpovede 30, 50 a 70 v 40. týždni v porovnaní s východiskovými hodnotami je uvedené v tabuľke 9. V tejto štatistickej analýze pacienti, u ktorých došlo počas II. časti k vzplanutiu ochorenia (a prešli do skupiny s tocilizumabom) alebo ktorí odstúpili zo štúdie, boli klasifikovaní ako neodpovedajúci na liečbu.
Ďalšie analýzy JIA ACR odpovedí, vzhľadom na pozorované údaje v 40.týždni, bez ohľadu na stav vzplanutia, ukázali, že do 40. týždňa 91,5 % pacientov, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu tocilizumabom dosiahli JIAACR 30 alebo vyššiu.
Tabuľka 9. Pozorované miery JIA ACR odpovede v 40. týždni v porovnaní s východiskovými hodnotami (percento pacientov)
| Miera odpovede | tocilizumabN=82 | placeboN=81 |
| ACR 30 | 74,4 %* | 54,3 %* |
| ACR 50 | 73,2 %* | 51,9 %* |
| ACR 70 | 64,6%* | 42,0 %* |
*p < 0,01, tocilizumab oproti placebu
Počet aktívnych kĺbov bol signifikantne nižší v porovnaní s východiskovými hodnotami u pacientov liečených tocilizumabom v porovnaní s placebom (upravené priemery zmien -14,3 oproti -11,4,
p = 0,0435). Celkové hodnotenie aktivity ochorenia lekárom, merané na stupnici 0-100 mm, ukázalo výrazné zníženie aktivity ochorenia u tocilizumabu v porovnaní s placebom (upravené priemery zmien
-45,2 mm oproti -35,2 mm, p = 0,0031).
Upravená priemerná zmena bolesti podľa VAS po 40. týždňoch liečby tocilizumabom bola 32,4 mm, na stupnici 0 - 100 mm, v porovnaní so znížením 22,3 mm u pacientov dostávajúcich placebo (výrazne štatisticky významné; p = 0,0076).
Miera ACR odpovedí bola početne nižšia u pacientov s predchádzajúcou biologickou liečbou ako je uvedené v tabuľke 10 nižšie.
Tabuľka 10. Počet a podiel pacientov so vzplanutím ochorenia JIA ACR30 a podiel pacientov s odpoveďou JIA ACR30/50/70/90 v 40. týždni pri predchádzajúcej biologickej liečbe (ITT populácia – II. časť štúdie)
| Placebo | Všetci s tocilizumabom | |||
| Biologická liečba | Áno (N = 23) | Nie (N = 58) | Áno (N = 27) | Nie (N = 55) |
| Vzplanutie JIA ACR30 | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Odpoveď JIA ACR30 | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Odpoveď JIA ACR50 | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Odpoveď JIA ACR70 | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Odpoveď JIA ACR90 | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
Pacienti randomizovaní na liečbu tocilizumabom mali menej vzplanutí ochorenia ACR30 a vyššie celkové odpovede ACR ako pacienti, ktorí dostávali placebo bez ohľadu na predchádzajúcu biologickú liečbu.
COVID-19
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tocilizumabom v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe COVID-19.
Intravenózne použitie
Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu sa stanovila za použitia populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z databázy zloženej z 3 552 pacientov s RA liečených dávkou 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu podávanou raz za 4 týždne formou jednu hodinu trvajúcej infúzie alebo so 162 mg tocilizumabu podávaného subkutánne buď raz týždenne, alebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.
Nasledujúce parametre (predpokladaný priemer ± SD, štandardná odchýlka) sa odhadli pre dávku 8 mg/kg tocilizumabu podávanú raz za 4 týždne: plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu (AUC) v rovnovážnom stave = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, minimálna koncentrácia (Cmin) =15,9±
13,1 µg/ml a maximálna koncentrácia (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml a pomer kumulácie v hodnote 1,32 pri AUC a 1,09 pri Cmax bol nízky. Pomer kumulácie bol vyšší pri Cmin (2,49), čo sa očakávalo na základe prispenia nelineárneho klírensu pri nižších koncentráciách. Rovnovážny stav sa dosiahol po podaní prvej dávky pri hodnote Cmax, po 8 týždňoch pri hodnote AUC a po 20 týždňoch pri hodnote Cmin.
AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrástlo so stúpajúcou telesnou hmotnosťou. Pri telesnej hmotnosti
≥ 100 kg bol predpovedaný priemer (± SD) AUC tocilizumabu v rovnovážnom stave 50 000 ±
16 800 μg•h/ml, Cmin tocilizumabu 24,4 ± 17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu 226 ± 50,3 μg/ml, čo sú vyššie hodnoty, než hodnoty pri priemernej expozícii v súbore pacientov (t.j. celková telesná hmotnosť všetkých pacientov) ako je uvedené vyššie. Krivka odpovede na dávku sa pri tocilizumabe pri vyšších expozíciách splošťuje, čo vedie k nižšiemu nárastu účinnosti pre každé ďalšie zvýšenie koncentrácie tocilizumabu, takže u pacientov liečených tocilizumabom dávkou > 800 mg nedochádza už k žiadnemu zmysluplnému zvýšeniu účinnosti. Preto sa neodporúčajú dávky, ktoré presahujú 800 mg na infúziu (pozri časť 4.2).
Pacienti s COVID-19
Farmakokinetika tocilizumabu bola charakterizovaná použitím populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z databázy, ktorá zahŕňala 380 dospelých pacientov s COVID-19 v štúdii WA42380 (COVACTA) a v štúdii CA42481 (MARIPOSA), ktorí boli liečení jednorazovou infúziou 8 mg/kg tocilizumabu alebo dvomi infúziami podanými s časovým odstupom aspoň 8 hodín. Nasledujúce parametre (predpokladaný priemer ± SD) boli odhadnuté pre dávku tocilizumabu 8 mg/kg: plocha pod krivkou počas 28 dní (AUC0-28) = 18 312 (5 184) hodina•µg/ml, koncentrácia na 28. deň (C28.deň) =
0,934 (1,93) µg/ml a maximálna koncentrácia (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Odhadnuté (predpokladaný priemer ± SD) boli aj hodnoty AUC0-28, C28. deň a Cmax po dvoch dávkach tocilizumabu 8 mg/kg podaných s odstupom 8 hodín: 42 240 (11 520) hodina•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml a 296 (64,7) µg/ml v uvedenom poradí.
Distribúcia
U pacientov s RA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 3,72 l, distribučný objem periférneho kompartmentu bol 3,35 l, čo malo za následok distribučný objem 7,07 l v rovnovážnom stave.
U dospelých pacientov s COVID-19 bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 4,52 l, distribučný objem periférneho kompartmentu bol 4,23 l, čo malo za následok distribučný objem 8,75 l.
Eliminácia
Po intravenóznom podaní tocilizumab podlieha duálnej eliminácii z cirkulácie, jedna cesta spočíva v lineárnom klírense a jedna cesta spočíva v nelineárnom klírense závislom od koncentrácie. U
pacientov s RA bol lineárny klírens 9,5 ml/h. Lineárny klírens u dospelých pacientov s COVID-19 bol 17,6 ml/h u pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie spadali do 3. kategórie poradovej škály (ordinal scale category 3 – OS 3, pacienti, ktorí potrebujú doplnkovú liečbu kyslíkom), 22,5 ml/h u pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie spadali do OS 4 (pacienti, ktorí potrebujú vysokoprietokový kyslík alebo neinvazívnu ventiláciu), 29 ml/h u pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie spadali do OS 5 (pacienti, ktorí potrebujú mechanickú ventiláciu) a 35,4 ml/h u pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie spadali do OS 6 (pacienti, ktorí potrebujú ECMO [extracorporeal membrane oxygenation – mimotelovú membránovú oxygenáciu] alebo mechanickú ventiláciu a podporu funkcií ďalších orgánov).
Nelineárny klírens závislý od koncentrácie zohráva hlavnú úlohu pri nízkych koncentráciách tocilizumabu. Keď je cesta nelineárneho klírensu nasýtená, pri vyšších koncentráciách tocilizumabu je klírens určovaný hlavne lineárnym klírensom.
U pacientov s RA bol t1/2 tocilizumabu závislý od koncentrácie. V rovnovážnom stave sa po dávke 8 mg/kg podávanej raz za 4 týždne efektívny t1/2 znižoval so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu od 18 dní do 6 dní.
U pacientov s COVID-19 boli koncentrácie v sére pod hranicou kvantifikácie po priemerne 35 dňoch po podaní jednej intravenóznej infúzie tocilizumabu v dávke 8 mg/kg.
Linearita
Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nezmenili. Pri dávkach 4 a 8 mg/kg podávaných raz za 4 týždne sa pozorovalo vyššie ako dávke úmerné zvýšenie hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax sa zvyšovala úmerne dávke. V rovnovážnom stave bola pri dávke 8 mg/kg predpokladaná hodnota AUC 3,2-násobne a hodnota Cmin 30-násobne vyššia než pri dávke 4 mg/kg.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Štúdia vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku tocilizumabu sa neuskutočnila. Väčšina pacientov zaradených do populačnej farmakokinetickej analýzy mala normálnu funkciu obličiek alebo miernu poruchu funkcie obličiek. Mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu podľa Cockcrofta-Gaulta < 80 ml/min a ≥ 50 ml/min) nemala vplyv na farmakokinetiku tocilizumabu.
Porucha funkcie pečene
Štúdia vplyvu poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku tocilizumabu sa neuskutočnila.
Vek, pohlavie a etnická príslušnosť
Populačné farmakokinetické analýzy u dospelých pacientov s RA a s COVID-19 preukázali, že vek, pohlavie a etnická príslušnosť nemajú vplyv na farmakokinetiku tocilizumabu.
Výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy týkajúce sa pacientov s COVID-19 potvrdili, že telesná hmotnosť a závažnosť ochorenia sú kovariantmi, ktoré majú zreteľný vplyv na lineárny klírens tocilizumabu.
Pacienti so sJIA
Farmakokinetika tocilizumabu bola stanovená pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy databázy 140 pacientov so sJIA liečených dávkou 8 mg/kg i.v. raz za 2 týždne (Q2W) (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 12 mg/kg i.v. raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou < 30 kg), 162 mg s.c. raz za týždeň (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 162 mg s.c. každých 10 dní alebo raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg).
Tabuľka 11. Predpokladaný priemer ± SD FK (farmakokinetických) parametrov v
rovnovážnom stave po i.v. podávaní u pacientov so sJIA
| FK parameter tocilizumabu | 8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q2W menej ako 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63.8 |
| Ctrough (µg/ml) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cmean (µg/ml) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Kumulácia z hľadiska Cmax | 1,42 | 1,37 |
| Kumulácia z hľadiska Ctrough | 3,20 | 3,41 |
| Kumulácia z hľadiska a Cmeanalebo AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
*τ = 2 týždne pri režimoch s i.v. dávkou
Po i.v. podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 8. týždňa pri režime s dávkou
12 mg/kg Q2W (telesná hmotnosť - TH < 30 kg) aj pri režime s dávkou 8 mg/kg Q2W (TH ≥ 30 kg).
U pacientov so sJIA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 1,87 l a periférny distribučný objem 2,14 l, čo viedlo k distribučnému objemu v rovnovážnom stave 4,01 l. Odhadovaný lineárny klírens ako parameter populačnej farmakokinetickej analýzy bol 5,7 ml/h.
Biologický polčas tocilizumabu u pacientov so sJIA je v 12. týždni až 16 dní pre obe hmotnostné kategórie (8 mg/kg pre telesnú hmotnosť ≥ 30 kg alebo 12 mg/kg pre telesnú hmotnosť <30 kg).
Pacienti s pJIA
Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov s pJIA bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 237 pacientov, ktorí boli liečení dávkou 8 mg/kg i.v. raz za 4 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 10 mg/kg i.v. raz za 4 týždne (Q4W) (pacienti s
telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg), 162 mg s.c. raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou
≥ 30 kg) alebo 162 mg s.c. raz za 3 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg).
Tabuľka 12. Predpokladaný priemer ± SD FK parametrov v rovnovážnom stave po i.v. podávaní u pacientov s pJIA
| FK parameter tocilizumabu | 8 mg/kg Q4W ≥ 30 kg | 10 mg/kg Q4W menej ako 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cmean (µg/ml) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Kumulácia z hľadiska Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Kumulácia z hľadiska Ctrough | 2,22 | 1,43 |
| Kumulácia z hľadiska Cmeanalebo AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
*τ = 4 týždne pri režime s i.v. dávkou
Po i.v. podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri dávke 10 mg/kg (TH
< 30 kg) a do 16. týždňa pri dávke 8 mg/kg (TH ≥ 30 kg).
Biologický polčas tocilizumabu u pacientov s pJIA je 16 dní pre obe hmotnostné kategórie (8 mg/kg pre telesnú hmotnosť ≥ 30 kg alebo 10 mg/kg pre telesnú hmotnosť < 30 kg) počas dávkového intervalu v rovnovážnom stave.
Farmaceutické informácie - Tofidence 4 ml/80 mg
sacharóza (E 473)
polysorbát 80 (E 433)
L-histidín
monohydrát L-histidínium-chloridu arginínium-chlorid
voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky: 80 mg/4 ml
3 roky: 200 mg/10 ml
27 mesiacov: 400 mg/20 ml Zriedený liek
Po zriedení v roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml bola fyzikálna a chemická stabilita pri používaní preukázaná na 48 hodín pri teplote 30 °C a na max. 4 dni v chladničke pri teplote
2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok pripravený v roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčné liekovky uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri v časti 6.3.
Tocilizumab sa dodáva v injekčnej liekovke (sklo typu I) s uzáverom (butylkaučuk) s objemom 4 ml, 10 ml alebo 20 ml koncentrátu. Veľkosti balenia po 1 a 4 injekčných liekovkách.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na riedenie pred podaním
Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu sfarbenia. Riediť sa môžu iba roztoky, ktoré sú číre až opalescenčné, bezfarebné až svetložlté a bez viditeľných častíc. Na prípravu tocilizumabu použite sterilnú ihlu a injekčnú striekačku.
RA a COVID-19
Za aseptických podmienok odoberte zo 100 ml infúzneho vaku objem sterilného, nepyrogénneho, 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml), ktorý sa rovná objemu koncentrátu tocilizumabu potrebného na dávku pre pacienta. Potrebné množstvo koncentrátu tocilizumabu
(0,4 ml/kg) sa má odobrať z injekčnej liekovky a preniesť do 100 ml infúzneho vaku. Konečný objem má byť 100 ml. Roztok premiešajte tak, že infúzny vak jemne prevrátite, aby sa predišlo speneniu.
Použitie u detí a dospievajúcich
Pacienti so sJIA a pJIA ≥30 kg
Za aseptických podmienok odoberte zo 100 ml infúzneho vaku objem sterilného, nepyrogénneho injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa rovná objemu koncentrátu tocilizumabu potrebného na dávku pre pacienta. Potrebné množstvo koncentrátu tocilizumabu
(0,4 ml/kg) sa má odobrať z injekčnej liekovky a preniesť do 100 ml infúzneho vaku. Konečný objem má byť 100 ml. Roztok premiešajte tak, že infúzny vak jemne prevrátite, aby sa predišlo speneniu.
Pacienti so sJIA <30 kg
Za aseptických podmienok odoberte z 50 ml infúzneho vaku objem sterilného, nepyrogénneho, 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml), ktorý sa rovná objemu koncentrátu tocilizumabu potrebného na dávku pre pacienta. Potrebné množstvo koncentrátu tocilizumab (0,6 ml/kg) sa má odobrať z injekčnej liekovky a preniesť do 50 ml infúzneho vaku. Konečný objem má byť 50 ml.
Roztok premiešajte tak, že infúzny vak jemne prevrátite, aby sa predišlo speneniu.
Pacienti s pJIA <30 kg
Za aseptických podmienok odoberte z 50 ml infúzneho vaku objem sterilného, nepyrogénneho, 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml), ktorý sa rovná objemu koncentrátu tocilizumabu potrebného na dávku pre pacienta. Potrebné množstvo koncentrátu tocilizumabu (0,5 ml/kg) sa má
odobrať z injekčnej liekovky a preniesť do 50 ml infúzneho vaku. Konečný objem má byť 50 ml. Roztok premiešajte tak, že infúzny vak jemne prevrátite, aby sa predišlo speneniu.
Tocilizumab je určená iba na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.