TAGRISSO 80 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy. ATC kód: L01EB04. Mechanizmus účinku

Ozimertinib je inhibítor tyrozínkinázy (TKI). Je to ireverzibilný inhibítor EGFR s aktivujúcimi mutáciami (EGFRm) a mutáciou T790M rezistentnou na TKI.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že ozimertinib má veľmi silnú a inhibičnú aktivitu proti EGFR v rámci všetkých klinicky významných aktivujúcich mutácií EGFR a mutácií T790M bunkových línií ^{(zdanlivé IC}50 ^{od 6 nM do 54 nM oproti fosfo-EGFR) NSCLC. Toto vedie k inhibícii bunkového rastu so signifikantne nižšou aktivitou proti EGFR v bunkových líniách wild-type (zdanlivé IC}50 ^{od 480 nM} do 1,8 μM oproti fosfo-EGFR). Perorálne podávanie ozimertinibu in vivo viedlo k zmenšeniu nádoru pri oboch EGFRm a T790M xenotransplantátu NSCLC a transgénnych myšacích modeloch nádoru pľúc.

Elektrofyziologické vyšetrenie srdca

Potenciál TAGRISSA na predĺženie QTc intervalu sa hodnotil u 210 pacientov, ktorí dostávali denne 80 mg ozimertinibu v štúdii AURA2. Po podaní jednej dávky a v rovnovážnom stave boli zaznamenané série EKG na vyhodnotenie účinku ozimertinibu na QTc interval.

Farmakokinetická/farmakodynamická analýza predikovala s liekom súvisiace predĺženie QTc intervalu pri dávke 80 mg 14 ms s hornou hranicou 16 ms (90 % IS).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Adjuvantná liečba NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR, s predchádzajúcou adjuvantnou chemoterapiou alebo bez nej – ADAURA

Účinnosť a bezpečnosť TAGRISSA v adjuvantnej liečbe pacientov s NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR (Ex19del alebo L858R), ktorí podstúpili úplnú resekciu nádoru s predchádzajúcou adjuvantnou chemoterapiou alebo bez nej, sa preukázali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (ADAURA).

U spôsobilých pacientov s resekovateľnými nádormi štádia IB-IIIA (podľa 7. vydania Amerického spoločného výboru pre rakovinu [American Joint Commission on Cancer, AJCC]) sa vyžadovalo, aby mali mutácie EGFR (Ex19del alebo L858R), identifikované prospektívne vykonaným testom cobas

s použitím bioptickej alebo chirurgickej vzorky v centrálnom laboratóriu.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie TAGRISSA (n=339, 80 mg perorálne jedenkrát denne) alebo placeba (n=343) po zotavení z chirurgického zákroku a podávania štandardnej adjuvantnej chemoterapie, ak bola podávaná. Pacienti, ktorí nedostávali adjuvantnú chemoterapiu, boli randomizovaní v priebehu 10 týždňov po chirurgickom zákroku a pacienti, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu, v priebehu 26 týždňov po chirurgickom zákroku. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu mutácie EGFR (Ex19del alebo L858R), etnického pôvodu (ázijský alebo iný ako ázijský)

a štádia na základe patologickej klasifikácie pTNM (tumor-nodus-metastáza) (IB alebo II alebo IIIA) podľa 7. vydania AJCC. Liečba bola podávaná až do recidívy ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo počas 3 rokov.

Hlavným ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) podľa hodnotenia skúšajúceho v populácii s ochorením štádia II-IIIA. Dodatočným ukazovateľom účinnosti bolo DFS podľa hodnotenia skúšajúceho v populácii s ochorením štádia IB-IIIA (celková populácia). Ďalšie dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru DFS, celkové prežívanie (overall survival, OS), mieru OS a čas do zhoršenia skóre krátkeho dotazníka SF-36 týkajúceho sa kvality života súvisiacej so zdravím (health-related quality of life [HRQoL] SF-36).

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v celkovej populácii boli: medián veku 63 rokov (rozsah 30-86 rokov), vek ≥ 75 rokov (11 %), ženské pohlavie (70 %), ázijská rasa (64 %), bez fajčenia v anamnéze (72 %), výkonnostné skóre podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) 0 (64 %) alebo 1 (36 %), ochorenie v štádiu IB (31 %), ochorenie v štádiu II

(34 %) a ochorenie v štádiu IIIA (35 %). Pokiaľ ide o stav mutácie EGFR, 55 % predstavovalo delécie exónu 19 a 45 % bolo substitučných mutácií L858R exónu 21; 9 pacientov (1 %) malo tiež súbežnú novovzniknutú mutáciu T790M. Väčšina (60 %) pacientov pred randomizáciou dostávala adjuvantnú chemoterapiu (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). V čase analýzy DFS 205 (61 %) pacientov ešte stále užívalo aktívnu liečbu; spomedzi 73 (11 %) pacientov, ktorí mali možnosť absolvovať

3-ročné obdobie liečby, 40 (12 %) bolo v skupine s ozimertinibom a 33 (10 %) v skupine s placebom.

U 37 pacientov došlo k recidíve ochorenia počas liečby TAGRISSOM. Najčastejšie hlásenými miestami v organizme pre recidívu ochorenia boli: pľúca (19 pacientov); lymfatické uzliny (10 pacientov) a centrálny nervový systém (CNS) (5 pacientov). Počas užívania placeba došlo k recidíve ochorenia u 157 pacientov. Najčastejšie hlásenými miestami v organizme pre recidívu ochorenia boli: pľúca (61 pacientov); lymfatické uzliny (48 pacientov) a CNS (34 pacientov).

V štúdii ADAURA sa preukázalo štatisticky významné zníženie rizika recidívy ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených TAGRISSOM v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v populácii

s ochorením štádia II-IIIA. Podobné výsledky sa pozorovali v populácii s ochorením štádia IB-IIIA. Výsledky účinnosti zo štúdie ADAURA podľa hodnotenia skúšajúceho sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3. Výsledky účinnosti zo štúdie ADAURA podľa hodnotenia skúšajúceho

HR, hazard ratio = pomer rizika; IS = interval spoľahlivosti; NC, not calculable = nevypočítateľné Výsledky DFS na základe hodnotenia skúšajúceho

Hodnota HR < 1 je v prospech TAGRISSA

Medián času sledovania pre DFS bol 22,1 mesiacov pre pacientov užívajúcich TAGRISSO, 14,9 mesiacov pre pacientov užívajúcich placebo (populácia s ochorením štádia II-IIIA) a 16,6 mesiacov pre pacientov užívajúcich placebo (populácia s ochorením štádia IB-IIIA).

Výsledky DFS pochádzajú z primárnej analýzy (17. januára 2020).

a Podľa predbežnej analýzy (33 % zrelosť) sa na dosiahnutie štatistickej významnosti vyžadovala p-hodnota < 0,0094.

b Podľa predbežnej analýzy (29 % zrelosť) sa na dosiahnutie štatistickej významnosti vyžadovala p-hodnota < 0,0088.

c Počet pacientov v riziku v 36. mesiaci bol 18 pacientov v skupine s TAGRISSOM a 9 pacientov v skupine s placebom (populácia s ochorením štádia II-IIIA).

d Počet pacientov v riziku v 36. mesiaci bol 27 pacientov v skupine s TAGRISSOM a 20 pacientov v skupine s placebom (populácia s ochorením štádia IB-IIIA).

Finálna analýza OS (ukončenie zberu údajov [DCO] 27. januára 2023) preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov liečených TAGRISSOM v porovnaní s placebom v populácii s ochorením štádia II-IIIA (100 udalostí OS [21 % zrelosť]; HR=0,49; 95,03 % IS: 0,33; 0,73;

p-hodnota=0,0004) aj v celkovej populácii (IB-IIIA; 124 udalostí OS [18 % zrelosť]; HR=0,49; 95,03 % IS: 0,34; 0,70; p-hodnota <0,0001). Medián OS sa nedosiahol ani v jednej liečebnej skupine oboch populácií pacientov a 95 % IS sa nepočítal. Medián času sledovania OS u všetkých pacientov bol 59,9 mesiacov (populácia s ochorením štádia II-IIIA) a 60,4 mesiacov (populácia s ochorením štádia IB-IIIA) v skupine s TAGRISSOM a 56,2 mesiacov (populácia s ochorením štádia II-IIIA)

a 59,4 mesiacov (populácia s ochorením štádia IB-IIIA) v skupine s placebom.

Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez ochorenia u pacientov s ochorením štádia II-IIIA podľa hodnotenia skúšajúceho

TAGRISSO (N=233)

Medián NC

Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia

Placebo (N=237) Medián 19,6 mesiacov

Pomer rizika = 0,17 99,06 % IS (0,11; 0,26)

P-hodnota < 0,0001

TAGRISSO

Placebo

Počet v riziku TAGRISSO

Placebo

Čas od randomizácie (mesiace)

+ Cenzorovaní pacienti.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet osôb v riziku. NC = nevypočítateľné.

Obrázok 2. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez ochorenia u pacientov s ochorením štádia IB-IIIA (celková populácia) podľa hodnotenia skúšajúceho

TAGRISSO (N=339)

Medián NC

Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia

Placebo (N=343) Medián 27,5 mesiacov

Pomer rizika = 0,20 99,12 % IS (0,14; 0,30)

P-hodnota < 0,0001

TAGRISSO

Placebo

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet v riziku TAGRISSO

Placebo

+ Cenzorovaní pacienti.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet osôb v riziku. NC = nevypočítateľné.

Prínos týkajúci sa DFS pri TAGRISSE bol v porovnaní s placebom konzistentný v rámci všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupín, vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia a typu mutácie EGFR (delécia exónu 19 alebo L858R).

Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania u pacientov s ochorením štádia II-IIIA

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Pomer rizika = 0,49 95,03 % IS (0,33; 0,73)

P-hodnota 0,0004

TAGRISSO

Placebo

Počet v riziku TAGRISSO

Placebo

Čas od randomizácie (mesiace)

+ Cenzorovaní pacienti.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet osôb v riziku.

Obrázok 4. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania u pacientov s ochorením štádia IB-IIIA (celková populácia)

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Pomer rizika = 0,49 95,03 % IS (0,34; 0,70)

P-hodnota < 0,0001

TAGRISSO

Placebo

Počet v riziku TAGRISSO

Placebo

Čas od randomizácie (mesiace)

+ Cenzorovaní pacienti.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet osôb v riziku.

Exploratívna analýza CNS DFS (čas do CNS recidívy alebo úmrtia) preukázala u pacientov liečených TAGRISSOM v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo HR v hodnote 0,18 (95 % IS: 0,10; 0,33; p< 0,0001) pre celkovú populáciu (ochorenie štádia IB-IIIA).

Výsledky hlásené pacientmi

Kvalita života súvisiaca sa zdravím (health-related quality of life, HRQL) sa v štúdii ADAURA hodnotila s použitím krátkeho dotazníka (36) pre prieskum zdravia verzie 2 (Short Form (36) Health Survey version 2, SF-36v2). SF-36v2 sa predkladal v 12. týždni, 24. týždni a následne každých

24 týždňov v závislosti od randomizácie až do absolvovania alebo ukončenia liečby. Celkovo sa HRQL zachovala v oboch skupinách až do 30 mesiacov, pričom minimálne u 70 % pacientov

v populácii s ochorením štádia II-IIIA nedošlo ku klinicky významnému zhoršeniu fyzickej zložky SF-36 alebo úmrtiu (70 % pri TAGRISSE oproti 76 % pri placebe), alebo psychickej zložky SF-36 alebo úmrtiu (70 % pri TAGRISSE oproti 71 % pri placebe).

Lokálne pokročilý, neresekovateľný NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR – LAURA

Účinnosť a bezpečnosť TAGRISSA v liečbe pacientov s lokálne pokročilým, neresekovateľným NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR, ktorí neprogredovali počas definitívnej chemoradiačnej liečby na báze platiny alebo po nej, boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (LAURA). Pacienti dostávali súbežnú chemoradiačnú liečbu (concurrent chemoradiation therapy, CCRT) alebo sekvenčnú chemoradiačnú liečbu (sequential chemoradiation therapy, SCRT), pričom maximálne 6 týždňov pred randomizáciou absolvovali aspoň 2 cykly alebo 5 týždenných dávok chemoterapie na báze platiny a celkovú dávku žiarenia 60 Gy ± 10 % (54 Gy až 66 Gy). Vyžadovalo sa, aby vzorky tkaniva nádoru od pacienta mali deléciu exónu 19 EGFR alebo mutáciu exónu 21 L858R identifikovanú centrálnym alebo lokálnym testovaním pomocou certifikovaného/schváleného testu.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď TAGRISSA (80 mg perorálne jedenkrát denne, n=143) alebo placebo (n=73). Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej chemoradiačnej stratégie (CCRT vs SCRT), štádia nádoru pred chemoradiačnou liečbou (IIIA vs IIIB/IIIC) a podľa čínskej kohorty. Pacienti dostávali skúšanú liečbu až do neznášanlivosti liečby alebo potvrdenej progresie ochorenia. Prechod z placeba na TAGRISSO bol povolený pri progresii ochorenia.

Hlavným ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) hodnotené zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (Blinded Independent Central Review, BICR). Dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a CNS PFS podľa hodnotenia BICR neurorádiológa.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v celkovej populácii v štúdii boli: medián veku 63 rokov (rozsah 36-84 rokov), vek ≥ 75 rokov (13 %), ženské pohlavie (61 %), ázijská rasa (82 %), biela rasa (14 %), bez fajčenia v anamnéze (70 %). Východiskový výkonnostný stav podľa WHO bol 0 (51 %) alebo 1 (49 %); 35 % pacientov malo NSCLC v štádiu IIIA, 49 % pacientov v štádiu IIIB a 16 % pacientov v štádiu IIIC. Pokiaľ ide o stav mutácie EGFR, 54 % predstavovalo delécie exónu 19 a 45 % boli mutácie exónu 21 L858R. Pred randomizáciou 89 % pacientov dostávalo CCRT a 11 % pacientov dostávalo SCRT. Všetci pacienti dostávali chemoterapiu na báze platiny (55 % chemoterapiu na báze karboplatiny a 44 % chemoterapiu na báze cisplatiny).

Medián celkovej dávky žiarenia bol 60 Gy pre pacientov v oboch ramenách.

Liečba TAGRISSOM po chemoradiačnej liečbe na báze platiny viedla k štatisticky významnému zlepšeniu PFS v porovnaní s placebom (56 % zrelosť; HR=0,16; 95 % IS: 0,10; 0,24; P < 0,001, medián 39,1 mesiacov a 5,6 mesiacov, v uvedenom poradí).

Podľa protokolu podstúpili všetci pacienti východiskové skenovanie mozgu magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging, MRI) a všetci okrem jedného pacienta mali počas liečby naplánované skenovanie mozgu MRI. Nižšia časť pacientov mala nové lézie CNS podľa hodnotenia neurorádiológov v ramene s TAGRISSOM v porovnaní s ramenom s placebom (17/143 [12 %] oproti 26/73 [36 %], v uvedenom poradí).

V čase predbežnej analýzy OS (DCO: 5. januára 2024) sa nedosiahla štatistická významnosť. Päťdesiat zo 62 pacientov (80,6 %) v ramene s placebom bolo liečených TAGRISSOM po progresii ochorenia potvrdenej BICR.

Výsledky účinnosti zo štúdie LAURA sú zhrnuté v tabuľke 4 a Kaplanove- Meierove krivky PFS sú zobrazené na obrázku 5.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti zo štúdie LAURA

HR, hazard ratio = pomer rizika; IS = interval spoľahlivosti; NC, not calculable = nevypočítateľné Výsledky PFS na základe BICR hodnotenia.

Medián času sledovania pre PFS u všetkých pacientov bol 22,0 mesiacov v ramene s TAGRISSOM a 5,6 mesiacov v ramene s placebom.

a Podľa predbežnej analýzy (20 % zrelosť) sa na dosiahnutie štatistickej významnosti vyžadovala p-hodnota

< 0,000036.

Obrázok 5. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie podľa BICR hodnotenia v štúdii LAURA

TAGRISSO (N=143)

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Medián

39,1 mesiacov

Placebo (N=73) Medián 5,6 mesiacov

Pomer rizika=0,16 95 % IS (0,10; 0,24)

P-hodnota < 0,001

TAGRISSO

Placebo

Počet v riziku TAGRISSO

Placebo

+ Cenzorovaní pacienti.

Čas od randomizácie (mesiace)

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet osôb v riziku.

V minulosti neliečený, lokálne pokročilý alebo metastatický NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR

FLAURA - Monoterapia

Účinnosť a bezpečnosť TAGRISSA v liečbe pacientov s lokálne pokročilým NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR, neprístupným pre liečebný chirurgický zákrok alebo rádioterapiu, alebo

s metastatickým NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR, ktorí nedostávali predchádzajúcu systémovú liečbu pre pokročilé ochorenie, sa preukázali v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s aktívnou kontrolou (FLAURA). Vyžadovalo sa, aby vzorky tkaniva nádoru od pacienta mali jednu z dvoch bežných mutácií EGFR, o ktorých je známe, že sa spájajú s citlivosťou voči EGFR TKI (delécia exónu 19 alebo L858R), identifikovanú lokálnym alebo centrálnym testovaním.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie TAGRISSA (n=279, 80 mg perorálne jedenkrát denne) alebo EGFR TKI komparátora (n=277, gefitinib 250 mg perorálne jedenkrát denne alebo erlotinib 150 mg perorálne jedenkrát denne). Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu mutácie EGFR (delécia exónu 19 alebo L858R) a etnického pôvodu (ázijský alebo iný ako ázijský). Pacienti dostávali skúšanú liečbu až do neznášanlivosti liečby alebo pokiaľ, podľa hodnotenia skúšajúceho, pacient už nečerpal klinický prínos. Pacienti užívajúci EGFR TKI komparátor mali umožnené po progresii ochorenia prestúpiť na otvorenú liečbu TAGRISSOM za predpokladu, že

v testovaní vzoriek nádoru sa preukázala pozitivita mutácie T790M. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS podľa hodnotenia skúšajúceho.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v celkovej populácii štúdie boli: medián veku 64 rokov (rozsah 26-93 rokov), vek ≥ 75 rokov (14 %), ženské pohlavie (63 %), biela rasa (36 %), ázijská rasa (62 %), bez fajčenia v anamnéze (64 %), výkonnostné skóre podľa WHO 0 alebo 1 (100 %), metastázy v kostiach (36 %), extratorakálne viscerálne metastázy (35 %),

metastázy v CNS (21 %, identifikované na základe východiskových údajov pre miesto lézie v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo predchádzajúcej rádioterapie metastáz v CNS).

TAGRISSO v porovnaní s EGFR TKI komparátorom preukázalo klinicky významné a štatisticky významné zlepšenie PFS (medián 18,9 mesiacov a 10,2 mesiacov, v uvedenom poradí, HR=0,46; 95 % IS: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Výsledky účinnosti zo štúdie FLAURA podľa hodnotenia skúšajúceho sú zhrnuté v tabuľke 5 a Kaplanova-Meierova krivka PFS je zobrazená na obrázku 6.

Finálna analýza OS (58 % zrelosť) preukázala štatisticky významné zlepšenie s HR 0,799 (95,05 % IS: 0,641, 0,997) a klinicky významne dlhší medián času prežívania u pacientov randomizovaných na TAGRISSO v porovnaní s EGFR TKI komparátorom (tabuľka 5 a obrázok 7). Po 12, 18, 24 a 36 mesiacoch bol nažive vyšší podiel pacientov liečených TAGRISSOM (89 %, 81 %, 74 % a 54 %,

v uvedenom poradí) v porovnaní s pacientmi liečenými EGFR TKI komparátorom (83 %, 71 %, 59 % a 44 %, v uvedenom poradí). Analýza ukazovateľov po progresii preukázala, že prínos týkajúci sa PFS sa zachoval v priebehu následných línií liečby.

Tabuľka 5. Výsledky účinnosti zo štúdie FLAURA podľa hodnotenia skúšajúceho

HR, hazard ratio = pomer rizika; IS = interval spoľahlivosti; NC, not calculable = nevypočítateľné Výsledky PFS, ORR, DoR a PFS2 na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST.

*Na základe nepotvrdenej odpovede.

Medián času sledovania bol 15,0 mesiacov pre pacientov užívajúcich TAGRISSO a 9,7 mesiacov pre pacientov užívajúcich EGFR TKI komparátor.

Medián času sledovania prežívania bol 35,8 mesiacov pre pacientov užívajúcich TAGRISSO a 27,0 mesiacov pre pacientov užívajúcich EGFR TKI komparátor.

Výsledky PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST a TSST sa vzťahujú k dátumu ukončenia zberu údajov DCO 12. júna 2017. Výsledky OS sa vzťahujú k dátumu ukončenia zberu údajov DCO 25. júna 2019.

Hodnota HR < 1 je v prospech TAGRISSA, hodnota pomeru šancí > 1 je v prospech TAGRISSA.

a Podľa predbežnej analýzy (25 % zrelosťou) sa na dosiahnutie štatistickej významnosti vyžadovala p-hodnota < 0,0495.

b Výsledky ORR podľa BICR boli v súlade s výsledkami hlásenými pri hodnotení skúšajúceho; ORR podľa posúdenia BICR bola 78 % (95 % IS: 73, 83) pri TAGRISSE a 70 % (95 % IS: 65, 76) pri EGFR TKI komparátore.

Obrázok 6. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie podľa hodnotenia skúšajúceho v štúdii FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Medián 18,9 mesiacov

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Štandardná liečba (N=277) Medián 10,2 mesiacov

Pomer rizika = 0,46 95 % IS (0,37; 0,57)

P-hodnota < 0,0001

TAGRISSO

Štandardná liečba

Čas do randomizácie (mesiace)

Počet v riziku TAGRISSO

Štandardná liečba

+ Cenzorovaní pacienti.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet osôb v riziku.

Obrázok 7. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Medián 38,6 mesiacov

Štandardná liečba (N=277) Medián 31,8 mesiacov

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Pomer rizika = 0,799 95,05% IS (0,641; 0,997)

p-hodnota 0,0462

TAGRISSO

Štandardná liečba

Počet v riziku TAGRISSO

Štandardná liečba

+ Cenzorovaní pacienti

Čas od randomizácie (mesiace)

Hodnoty na spodnej strane obrázka predstavujú počet osôb v riziku.

Prínos týkajúci sa PFS pri TAGRISSE bol v porovnaní s EGFR TKI komparátorom konzistentný

v rámci všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupín, vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze, stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie a typu mutácie EGFR (delécia exónu 19 alebo L858R).

Údaje týkajúce sa účinnosti pri metastázach v CNS v štúdii FLAURA

Pacienti s metastázami v CNS, u ktorých sa nevyžadovalo podávanie steroidov a ktorí boli v stabilnom neurologickom stave počas minimálne dvoch týždňov po absolvovaní poslednej liečby a podávaní steroidov, boli spôsobilí na randomizáciu v štúdii FLAURA. Z 556 pacientov boli u 200 pacientov

k dispozícii východiskové snímky mozgu. Zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie (Blinded Independent Central Review, BICR) týchto snímok viedlo k vyčleneniu podskupiny 128/556 (23 %) pacientov s metastázami v CNS a tieto údaje sú zhrnuté v tabuľke 6. Účinnosť v CNS podľa RECIST verzie 1.1 preukázala v štúdii FLAURA štatisticky významné zlepšenie PFS týkajúceho sa CNS (HR=0,48; 95 % IS: 0,26; 0,86; P = 0,014).

Tabuľka 6. Účinnosť v CNS podľa BICR u pacientov s metastázami v CNS na východiskovej snímke mozgu v štúdii FLAURA

HR, hazard ratio = pomer rizika; IS = interval spoľahlivosti; NC = nevypočítateľné

Hodnota HR < 1 je v prospech TAGRISSA, hodnota pomeru šancí > 1 je v prospech TAGRISSA

a PFS týkajúce sa CNS stanovené pomocou RECIST verzie 1.1 podľa BICR CNS (východiskové merateľné a nemerateľné lézie v CNS podľa BICR) n=61 pre TAGRISSO a n=67 pre EGFR TKI komparátor; odpovede nie sú potvrdené.

V štúdii FLAURA sa vykonala vopred špecifikovaná podskupinová analýza PFS na základe stavu metastáz v CNS (identifikované na základe východiskových údajov pre miesto lézie v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo predchádzajúcej rádioterapie metastáz

v CNS) pri vstupe do štúdie, ktorá je zobrazená na obrázku 8. Bez ohľadu na stav lézie v CNS pri vstupe do štúdie vykazovali pacienti v skupine s TAGRISSOM v porovnaní s pacientmi v skupine

s EGFR TKI komparátorom prínos týkajúci sa účinnosti a v skupine s TAGRISSOM bolo v porovnaní so skupinou s EGFR TKI komparátorom menej pacientov s novými léziami v CNS (TAGRISSO, 11/279 [3,9 %] v porovnaní s EGFR TKI komparátorom, 34/277 [12,3 %]). V podskupine pacientov bez východiskových lézií v CNS bol v skupine s TAGRISSOM v porovnaní so skupinou s EGFR TKI komparátorom nižší počet nových lézií v CNS (7/226 [3,1 %] oproti 15/214 [7,0 %], v uvedenom poradí).

Metastázy v CNS = Nie Metastázy v CNS = Áno

TAGRISSO (N=226) TAGRISSO (N=53)

Medián 19,1 mesiacov Medián 15,2 mesiacov

Štandardná liečba (N=214) Štandardná liečba (N=63) Medián 10,9 mesiacov Medián 9,6 mesiacov

Pomer rizika = 0,46 95 % IS (0,36; 0,59)

P-hodnota <0,0001

Pomer rizika = 0,47 95 % IS (0,30; 0,74)

P-hodnota 0,0009

1. Metastázy v CNS pri vstupe do štúdie = Nie: TAGRISSO

2. Metastázy v CNS pri vstupe do štúdie = Nie: Štandardná liečba

3. Metastázy v CNS pri vstupe do štúdie = Áno: TAGRISSO

4. Metastázy v CNS pri vstupe do štúdie = Áno: Štandardná liečba

Čas od randomizácia (mesiace)

Počet v riziku 1.

2.

3.

4.

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Obrázok 8. Celkové PFS na základe hodnotenia skúšajúceho podľa stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie, Kaplanova-Meierova krivka (celková analyzovaná skupina) v štúdii FLAURA

+ Cenzorovaní pacienti.

Hodnoty na spodnej strane obrázka predstavujú počet osôb v riziku.

Výsledky hlásené pacientom

Príznaky hlásené pacientom a HRQL boli zozbierané elektronicky s použitím dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pre karcinóm pľúc (EORTC QLQ-LC13). Dotazník LC13 sa na začiatku vypĺňal jedenkrát týždenne počas prvých 6 týždňov, potom každé 3 týždne pred a po progresii.

Dotazník C30 sa hodnotil každých 6 týždňov pred a po progresii. Medzi skupinami s TAGRISSOM a EGFR TKI komparátorom (gefitinib alebo erlotinib) sa východiskovo nepozorovali žiadne rozdiely v príznakoch hlásených pacientom, aktivite alebo HRQL. Dodržiavanie liečby (compliance) bolo

v priebehu prvých 9 mesiacov vo všeobecnosti vysoké (≥ 70 %) a podobné v oboch skupinách. Analýza kľúčových príznakov karcinómu pľúc

Údaje zozbierané od začiatku až do 9. mesiaca preukázali v skupinách s TAGRISSOM a EGFR TKI komparátorom podobné zlepšenia pri piatich vopred špecifikovaných primárnych príznakoch PRO (kašeľ, dyspnoe, bolesť v hrudníku, únava a strata chuti do jedla), pričom zlepšenie pri kašli dosiahlo stanovenú klinicky významnú hranicu. Do 9. mesiaca sa medzi skupinami s TAGRISSOM a EGFR TKI komparátorom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v príznakoch hlásených pacientom (na základe hodnotenia rozdielu ≥ 10 bodov).

Analýza zlepšenia HRQL a fyzickej aktivity

Obe skupiny hlásili podobné zlepšenia vo väčšine domén fyzickej aktivity a celkového zdravotného stavu/HRQL, čo naznačuje, že sa zlepšil celkový zdravotný stav pacientov. Do 9. mesiaca sa medzi skupinami s TAGRISSOM a EGFR TKI komparátorom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v fyzickej aktivite alebo HRQL.

FLAURA2 – kombinovaná liečba

Účinnosť a bezpečnosť TAGRISSA v kombinácii s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny v liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR, ktorí predtým nedostávali systémovú liečbu pokročilého ochorenia, sa preukázala v randomizovanej, otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou (FLAURA2). Vyžadovalo sa, aby vzorky tkaniva nádoru od pacienta mali jednu z dvoch bežných mutácií EGFR, o ktorých je známe, že sa spájajú s citlivosťou voči EGFR TKI (delécia exónu 19 alebo L858R), identifikovanú lokálnym alebo centrálnym testovaním.

Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• TAGRISSO (80 mg) perorálne jedenkrát denne s pemetrexedom (500 mg/m²) a cisplatinou (75 mg/m²) alebo karboplatinou (AUC5) podľa výberu skúšajúceho podávanými intravenózne v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov, následne TAGRISSO (80 mg) perorálne

  jedenkrát denne s pemetrexedom (500 mg/m²) podávaným intravenózne každé 3 týždne (n=279)

• TAGRISSO (80 mg) perorálne jedenkrát denne (n=278)

Randomizácia bola stratifikovaná podľa rasy (čínska/ázijská, nečínska/ázijská alebo neázijská), výkonnostného stavu WHO (0 alebo 1) a metódy testovania tkaniva (centrálne alebo lokálne). Pacienti dostávali skúmanú liečbu, kým ju tolerovali alebo kým skúšajúci nestanovil, že už nie je pre pacienta klinicky prospešná.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS podľa hodnotenia skúšajúceho podľa kritérií RECIST 1.1 a kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v celkovej populácii štúdie boli: medián veku 61 rokov (rozsah 26-85 rokov), vek ≥ 75 rokov (8 %), ženské pohlavie (61 %), ázijská rasa (64 %), biela rasa (28 %), bez fajčenia v anamnéze (66 %). Východiskový výkonnostný stav WHO bol 0 (37 %) alebo 1 (63 %); 98,7 % malo prevažne histológiu adenokarcinómu. Spomedzi pacientov, ktorí mali metastatické ochorenie, 49 % pacientov malo metastázy v kostiach, 53 %

extratorakálne metastázy a 20 % metastázy v pečeni. Štyridsaťjeden percent (41 %) pacientov malo metastázy v CNS (identifikované skúšajúcim na základe východiskových údajov pre miesto lézie

v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo predchádzajúcej rádioterapie metastáz v CNS). Čo sa týka typu mutácie tumoru EGFR pri randomizácii, 60,5 % boli delécie exónu 19 a 38,2 % boli mutácie exónu 21 (L858R); 0,7 % pacientov malo nádory s deléciami exónu 19 aj mutáciou exónu 21 (L858R).

TAGRISSO v kombinácii s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS v porovnaní s monoterapiou TAGRISSOM. Prínos PFS bol konzistentný vo všetkých analyzovaných podskupinách. Finálna analýza OS preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných do skupiny s TAGRISSOM v kombinácii s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny v porovnaní s monoterapiou TAGRISSOM.

Výsledky účinnosti zo štúdie FLAURA2 podľa hodnotenia skúšajúceho sú zhrnuté v tabuľke 7, Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 9 a Kaplanova-Meierova krivka pre OS je znázornená na obrázku 10.

Tabuľka 7. Výsledky účinnosti zo štúdie FLAURA2 podľa hodnotenia skúšajúceho

HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti, NC=nevypočítateľné PFS založené na hodnotení skúšajúceho podľa RECIST.

Medián času sledovania pre PFS bol 19,5 mesiacov u všetkých pacientov v skupine s TAGRISSOM, s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny a 16,5 mesiacov v skupine s monoterapiou TAGRISSOM.

Výsledky PFS sa vzťahujú k dátumu ukončenia zberu údajov DCO 3. apríla 2023 (51 % zrelosť). Výsledky OS sa vzťahujú k dátumu ukončenia zberu údajov DCO 12. júna 2025 (57 % zrelosť).

a Výsledky PFS podľa BICR boli v súlade s výsledkami hlásenými pri hodnotení skúšajúceho.

b Po zohľadnení priebežných analýz sa na dosiahnutie štatistickej významnosti vo finálnej analýze OS vyžadovala p-hodnota p < 0,04953.

Obrázok 9. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie podľa hodnotenia skúšajúceho v štúdii FLAURA2

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

TAGRISSO + chemo TAGRISSO

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet v riziku TAGRISSO + chemo

TAGRISSO

+ Cenzorovaní pacienti.

chemo = pemetrexed a chemoterapia na báze platiny.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet pacientov v riziku.

Obrázok 10. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii FLAURA2

Pravdepodobnosť celkového prežívania

TAGRISSO + chemo TAGRISSO

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet v riziku TAGRISSO + chemo TAGRISSO

+ Cenzorovaní pacienti.

chemo = pemetrexed a chemoterapia na báze platiny.

Hodnoty v spodnej časti obrázka predstavujú počet pacientov v riziku.

Údaje týkajúce sa účinnosti pri metastázach v CNS v štúdii FLAURA2

Pacienti s asymptomatickými metastázami v CNS, u ktorých sa nevyžadovalo podávanie steroidov a ktorí boli v stabilnom neurologickom stave počas minimálne dvoch týždňov po absolvovaní poslednej liečby a podávaní steroidov, boli spôsobilí na randomizáciu v štúdii FLAURA2. Všetci

pacienti mali k dispozícii východiskové snímky mozgu. Hodnotenie BICR týchto snímok, s použitím modifikovaných kritérií RECIST, viedlo k vyčleneniu podskupiny 222/557 (40 %) pacientov

s merateľnými a/alebo nemerateľnými léziami v CNS (cFAS) a ďalšej podskupiny 78/557 (14 %) pacientov s merateľnými léziami v CNS (cEFR). Na základe exploratívnej analýzy bola miera odpovede v CNS v oboch liečebných skupinách > 65 %, pričom vyššia miera úplnej odpovede bola

v skupine liečenej TAGRISSOM s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny (59,3 % pacientov) v porovnaní so skupinou s monoterapiou TAGRISSOM (43,3 % pacientov). Medián DoR sa nedosiahol v skupine liečenej TAGRISSOM s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny a medián DoR v skupine s monoterapiou TAGRISSOM bol 26,2 mesiacov. V podskupine cEFR malo úplnú odpoveď v CNS 47,5 % pacientov v skupine liečenej TAGRISSOM s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny v porovnaní s 15,8 % pacientov v skupine s monoterapiou TAGRISSOM.

Predliečení pacienti s NSCLC s pozitívnou mutáciou T790M – AURA3

Účinnosť a bezpečnosť TAGRISSA v liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým T790M NSCLC, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe EGFR-TKI sa preukázali v randomizovanej otvorenej štúdií fázy 3 (AURA3) s aktívnou kontrolou. U všetkých pacientov sa

vyžadovalo, aby mali NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M zistenou použitím „cobas EGFR mutation test“ urobeným pred randomizáciou v centrálnom laboratóriu. Stav mutácie T790M sa tiež hodnotil použitím ctDNA extrahovanej zo vzorky plazmy odobratej počas skríningu. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS podľa hodnotenia skúšajúceho. Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR, DoR a OS podľa hodnotenia skúšajúceho.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 (TAGRISSO: kombinovaná chemoterapia na báze platiny) na podávanie TAGRISSA (n=279) alebo kombinovanej chemoterapie na báze platiny (n=140).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa etnického pôvodu (ázijský a iný ako ázijský). Pacienti

v skupine s TAGRISSOM dostávali TAGRISSO 80 mg jedenkrát denne až do neznášanlivosti liečby alebo pokiaľ, podľa hodnotenia skúšajúceho, pacient už nečerpal klinický prínos. Chemoterapia pozostávala z pemetrexedu 500 mg/m² s karboplatinou AUC5, alebo z pemetrexedu 500 mg/m²

s cisplatinou 75 mg/m² 1. deň každého 21-dňového cyklu až do 6 cyklov. Pacienti bez progresie ochorenia po štyroch cykloch chemoterapie na báze platiny mohli dostávať udržiavaciu liečbu (pemetrexed 500 mg/m² 1. deň každého 21-dňového cyklu). Osoby v skupine s chemoterapiou, ktoré mali objektívnu rádiologickú progresiu (podľa skúšajúceho a potvrdené nezávislou centrálnou zobrazovacou komisiou) dostali možnosť byť liečení TAGRISSOM.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: medián veku 62, ≥ 75 rokov (15 %), ženské pohlavie (64 %), biela rasa (32 %), ázijská rasa (65 %), bez fajčenia v anamnéze (68 %), výkonnostné skóre podľa WHO 0 alebo 1 (100 %). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo extratorakálne viscerálne metastázy, vrátane 34 % s metastázami v CNS (stanovené na základe východiskových údajov pre miesto lézie v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo rádioterapie CNS metastáz) a 23 % malo metastázy v pečeni. Štyridsaťdva percent (42 %) z pacientov malo metastázujúce ochorenie kostí.

AURA3 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov liečených TAGRISSOM

v porovnaní s chemoterapiou. Výsledky účinnosti zo štúdie AURA3 podľa hodnotenia skúšajúceho sú zhrnuté v tabuľke 8 a Kaplanova-Meierova krivka PFS je zobrazená na obrázku 11. V rámci finálnej analýzy OS sa nepozoroval štatisticky významný rozdiel medzi liečebnými skupinami.

Tabuľka 8. Výsledky účinnosti zo štúdie AURA3 podľa hodnotenia skúšajúceho

HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti; NC=nevypočítateľné; OS=celkové prežívanie Všetky výsledky účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST.

a Finálna analýza OS sa urobila pri 67 %-nej zrelosti. IS pre HR bolo upravené na základe predchádzajúcich predbežných analýz. Analýza OS nebola očistená pre možné zmätočné vplyvy prestúpenia na inú liečbu (99 [71 %] pacientov v skupine s chemoterapiou, s následnou liečbou ozimertinibom).

b Výsledky ORR a DoR podľa hodnotenia skúšajúceho boli konzistentné s BICR výsledkami; ORR podľa hodnotenia BICR bola 64,9 % [95 % IS: 59,0; 70,5] pri ozimertinibe a 34,3 % [95 % IS: 25,6; 42,8] pri chemoterapii; DoR podľa hodnotenia

BICR bola 11,2 mesiacov (95 % IS: 8,3; NC) pri ozimertinibe a 3,1 mesiacov (95 % IS: 2,9; 4,3) pri chemoterapii.

Obrázok 11. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie, podľa hodnotenia skúšajúceho v štúdii AURA3

Vykonala sa analýza citlivosti PFS podľa BICR a preukázala medián PFS 11,0 mesiacov pri liečbe TAGRISSOM v porovnaní so 4,2 mesiacmi pri liečbe chemoterapiou. Táto analýza preukázala konzistentný účinok liečby (HR 0,28; 95 % IS: 0,20; 0,38) tak ako bolo pozorované podľa hodnotenia skúšajúceho.

Klinicky významné zlepšenia PFS s HR menej ako 0,50 v prospech pacientov dostávajúcich TAGRISSO oproti tým, ktorí dostávajú chemoterapiu boli konzistentne sledované vo všetkých vopred definovaných podskupinách analýzy, vrátane etnického pôvodu, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze a mutácií EGFR (delécia exónu 19 a L858R).

Údaje účinnosti v štúdii AURA3 pri metastázach v CNS

Pacienti s asymptomatickými stabilnými metastázami v mozgu, ktoré si nevyžadovali liečbu steroidmi počas minimálne 4 týždňov pred začatím užívania skúšanej liečby, boli vhodní na zaradenie do štúdie. BICR hodnotenie účinnosti na CNS podľa RECIST v1.1 v podskupine 116/419 (28 %) pacientov zo zistenými metastázami v CNS na začiatočnom skene mozgu sú zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9. Účinok na CNS podľa BICR u pacientov s metastázami v CNS na začiatočnom skene mozgu v štúdii AURA3

a CNS miera objektívnej odpovede a dĺžka trvania odpovede stanovená podľa RECIST v1.1 podľa CNS BICR v populácii s hodnotiteľnou odpoveďou (merateľné lézie v CNS na začiatku podľa BICR) n=30 pre TAGRISSO a n=16 pre chemoterapiu.

b Len u pacientov s odpoveďou; DoR definovaná ako čas od dátumu prvej zdokumentovanej odpovede (úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď) do progresie alebo smrti; DCR definovaná ako podiel pacientov

s odpoveďou (úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď), alebo stabilné ochorenie ≥ 6 týždňov.

c CNS prežívanie bez progresie stanovená podľa RECIST v1.1 podľa CNS BICR v celej analyzovanej populácii (merateľné a nemerateľné lézie v CNS na začiatku podľa BICR) n=75 pre TAGRISSO a n=41 pre chemoterapiu.

A HR < 1 v prospech TAGRISSA.

Na základe analýzy stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie sa vytvorila vopred špecifikovaná podskupina PFS v štúdii AURA3 a je zobrazená na obrázku 12.

Obrázok 12. Celkové PFS podľa hodnotenia skúšajúceho podľa stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie, Kaplanove-Meierove zobrazenie (analýza celého súboru) v štúdií AURA3

Štúdia AURA3 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov dostávajúcich TAGRISSO v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi chemoterapiu bez ohľadu na stav metastáz v CNS na začiatku liečby.

Pacientmi hlásené výsledky

Pacientmi hlásené príznaky a HRQL boli zhromaždené v elektronickej podobe použitím EORTC

QLQ-C30 a jeho modulom pre karcinóm pľúc (EORTC QLQ-LC13). Dotazník LC13 vypĺňali pacienti najprv jedenkrát týždenne počas prvých 6 týždňov a potom každé 3 týždne pred a po progresii.

Dotazník C30 sa hodnotil každých 6 týždňov pred a po progresii. Analýza kľúčových príznakov karcinómu pľúc

Hlásenia od pacientov so zlepšením príznakov karcinómu pľúc počas užívania TAGRISSA v porovnaní s chemoterapiou preukázali štatisticky významný rozdiel v priemernej zmene od

východiskovej hodnoty oproti chemoterapii počas celého obdobia od randomizácie do 6 mesiacov pre 5 vopred špecifikovaných PRO príznakov (strata chuti do jedla, kašeľ, bolesť na hrudníku, dyspnoe

a únava) tak, ako sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10. Zmiešaný model opakovaných meraní – Kľúčové príznaky karcinómu pľúc – priemerná zmena od východiskovej hodnoty u pacientov dostávajúcich TAGRISSO v porovnaní s chemoterapiou

Upravený priemer a odhadované rozdiely získané z analýzy zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Model zahŕňal pacienta, liečbu, návštevu, liečbu podľa interakcie počas návštevy, východiskové skóre príznaku počas návštevy kvôli interakcii a používal neštruktúrovanú kovariačnú maticu.

HRQL a analýza zlepšenia fyzickej aktivity

Pacienti dostávajúci TAGRISSO mali významne vyššie šance dosiahnuť klinicky významné zlepšenie o viac alebo úmerne 10 bodom stavu globálneho zdravia a fyzickej aktivity podľa dotazníka

EORTC-C30 v porovnaní s chemoterapiou, počas obdobia štúdie bol pomer šancí stavu globálneho zdravia (Odds Ratio, OR): 2,11 (95 % IS: 1,24; 3,67, p = 0,007); OR fyzickej aktivity 2,79 (95 %

IS: 1,50; 5,46, p = 0,002).

Predliečení pacienti s NSCLC s pozitívnou mutáciou T790M – AURAex a AURA2

Dve otvorené klinické štúdie s jednou skupinou AURAex (fázy 2 s predĺženou kohortou, (n=201))

a AURA2 (n=210) sa vykonali u pacientov s karcinómom pľúc s pozitívnou mutáciou EGFR T790M, s progresiou na jednej alebo viacerých predchádzajúcich systémových liečbach, vrátane EGFR liečených TKI. U všetkých pacientov sa vyžadovalo, aby mali NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M zistenou použitím „cobas EGFR mutation test“ urobeným pred liečbou v centrálnom laboratóriu. Stav mutácie T790M sa tiež zhodnotil retrospektívne použitím ctDNA extrahovanej zo vzorky plazmy odobratej počas skríningu. Všetci pacienti dostali 80 mg dávku TAGRISSA jedenkrát denne. V týchto dvoch štúdiách bola primárnym ukazovateľom účinnosti ORR podľa kritérií RECIST verzia 1.1 hodnotená BICR. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali DoR a PFS.

Vstupné charakteristiky celkovej populácie štúdie (AURAex a AURA2) boli nasledovné: medián veku 63 rokov, 13 % pacientov bolo vo veku ≥75 rokov, ženy (68 %), biela rasa (36 %), ázijská rasa

(60 %).Všetci pacienti dostali minimálne jednu predchádzajúcu liečbu. Tridsaťjeden percent (31 %) (N=129) dostalo 1 predchádzajúcu líniu liečby (len liečba EGFR-TKI), 69 % (N=282) dostalo 2 alebo viac líniovú liečbu. Sedemdesiatdva percent (72 %) pacientov nikdy nefajčilo, 100 % malo výkonnostný stav podľa WHO 0 alebo 1. Päťdesiatdeväť percent (59 %) pacientov malo extratorakálne viscerálne metastázy, vrátane 39 % s metastázami v CNS (stanovené na základe východiskových údajov pre miesto lézie v CNS, anamnézy a/alebo predchádzajúceho chirurgického zákroku a/alebo rádioterapie CNS metastáz) a 29 % malo metastázy v pečeni. Štyridsaťsedem percent (47 %) z pacientov malo metastázujúce ochorenie kostí. Medián následného sledovania PFS bol

12,6 mesiacov.

U 411 predliečených pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR T790M bola celková ORR podľa BICR 66 % (95 % IS: 61, 71). U pacientov s potvrdenou odpoveďou podľa BICR bol medián DoR 12,5 mesiacov (95 % IS: 11,1; NE). ORR podľa BICR v AURAex bola 62 % (95 % IS: 55, 68) a 70 %

(95 % IS: 63, 77) v AURA2. Medián PFS bol 11,0 mesiacov (95 % IS: 9,6; 12,4).

Miery objektívnej odpovede podľa BICR nad 50 % sa pozorovali vo všetkých predefinovaných analyzovaných podskupinách, vrátane liečby, etnickej príslušnosti, veku a regiónu.

V populácii s vyhodnotiteľnou odpoveďou malo v čase prvého skenu (6 týždňov) zdokumentovanú odpoveď 85 % (223/262) pacientov a v čase druhého skenu (12 týždňov) 94 % pacientov (247/262).

Údaje o účinku na metastázy v CNS v štúdiách fázy 2 (AURAex a AURA2)

BICR hodnotenie účinku na CNS podľa RECIST ver. 1.1 sa vykonalo na podskupine 50 (z 411) pacientov s preukázanými merateľnými metastázami v CNS na začiatočnom skene mozgu. Pozorovala sa ORR CNS 54 % (27/50 pacientov; 95 % IS: 39,3; 68,2) z čoho 12 % týchto odpovedí bolo úplnými odpoveďami.

Klinické štúdie sa neuskutočnili u pacientov s NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR T790M de novo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TAGRISSOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s NSCLC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetické parametre ozimertinibu boli charakterizované u zdravých osôb a pacientov s NSCLC. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie je zdanlivý plazmatický klírens

ozimertinibu 14,3 l/h, zdanlivý distribučný objem je 918 l a terminálny polčas približne 44 hodín. Farmakokinetika u pacientov liečených ozimertinibom v kombinácii s pemetrexedom a chemoterapiou na báze platiny je podobná ako u pacientov liečených ozimertinibom v monoterapii. AUC a Cmax sa zvýšili úmerne s dávkou pri rozmedzí dávky od 20 až 240 mg. Podávanie ozimertinibu jedenkrát denne vedie ku približne 3-násobnej kumulácii s dosiahnutím rovnovážneho stavu do 15. dňa dávkovania. Pri rovnovážnom stave sú cirkulujúce plazmatické koncentrácie zvyčajne udržiavané

v rámci 1,6-násobného rozmedzia počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu. Absorpcia

Po perorálnom podávaní TAGRISSA sa maximálne plazmatické koncentrácie ozimertinibu dosiahli s mediánom (min-max) tmax 6 (3 - 24) hodín s niekoľkými maximálnymi hodnotami pozorovanými

u niektorých pacientov počas prvých 24 hodín. Absolútna biologická dostupnosť TAGRISSA je 70 % (90 % IS: 67; 73). Na základe klinickej farmakokinetickej štúdie u pacientov užívajúcich 80 mg dávku, jedlo nemenilo biologickú dostupnosť ozimertinibu v klinicky významnej miere (zvýšenie AUC o 6 % (90 % IS: -5; 19) a zníženie Cmax o 7 % (90 % IS: -19; 6)). U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali 80 mg tabletu, sa pri podávaní omeprazolu počas 5 dní zvýšilo gastrické pH a pri 90 % IS pre mieru expozície obsiahnutej v rámci limitu 80 – 125 % nebola expozícia ozimertinibu ovplyvnená (zvýšenie AUC o 7 % a Cmax o 2 %).

Distribúcia

Priemerný distribučný objem ozimertinibu v rovnovážnom stave (Vss/F) je podľa populačných odhadov 918 l a indikuje rozsiahlu distribúciu do tkaniva. In vitro väzba na plazmatické bielkoviny ozimertinibu je 94,7 % (5,3 % voľné). Ozimertinib preukázal kovalentnú väzbu na plazmatické bielkoviny potkanov a ľudí, ľudský sérový albumín a hepatocyty potkanov a ľudí.

Biotransformácia

Štúdie in vitro naznačujú, že ozimertinib je prednostne metabolizovaný CYP3A4 a CYP3A5. Avšak zo súčasne dostupných údajov nie je možné vylúčiť alternatívne metabolické cesty. Na základe štúdií in vitro sa po perorálnom podaní ozimertinibu v plazme predklinických druhov a ľudí zistili 2 farmakologicky aktívne metabolity (AZ7550 a AZ5104); AZ7550 preukázal farmakologicky podobný profil ako TAGRISSO zatiaľ čo AZ5104 preukázal väčší potenciál u oboch mutovaného a wild-type (divokého typu) EGFR. Po perorálnom podaní TAGRISSA pacientom sa oba metabolity v plazme ^{objavujú pomaly, s mediánom (min-max) t}max ^{24 (4-72) a 24 (6-72) hodín v uvedenom poradí.}

V ľudskej plazme je pôvodný ozimertinib zastúpený v 0,8 % s 2 metabolitmi podieľajúcimi sa 0,08 % a 0,07 % z celkovej rádioaktivity, s prevahou rádioaktivity kovalentne viazanej na plazmatické bielkoviny. Geometrický priemer expozície oboch AZ5104 aj AZ7550, na základe AUC, bol pre každý metabolit približne 10 % z expozície ozimertinibu v rovnovážnom stave.

Hlavnou metabolickou dráhou ozimertinibu bola oxidácia a dealkylácia. Minimálne 12 zložiek sa pozorovalo v združených vzorkách ľudského moču a stolice a 5 zložiek predstavovalo > 1 % dávky

z toho nezmenený ozimertinib predstavoval 1,9 %, AZ5104 6,6 % a AZ7550 2,7 % z dávky, zatiaľ čo adičná molekulárna zlúčenina cysteinylu (M21) predstavovala 1,5 % a neznámy metabolit (M25)

1,9 % z dávky.

Na základe štúdií in vitro je ozimertinib kompetitívnym inhibítorom CYP 3A4/5, ale nie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1 v klinicky významných koncentráciách. Na základe štúdií in vitro ozimertinib nie je inhibítorom UGT1A1 a UGT2B7 v klinicky významných koncentráciách

v pečeni. Intestinálna inhibícia UGT1A1 je možná, ale klinický význam nie je známy. Eliminácia

Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg ozimertinibu sa 67,8 % zistilo v stolici (1,2 % ako pôvodné liečivo), zatiaľ čo 14,2 % podanej dávky sa zistilo v moči o 84 dní od odberu vzoriek (0,8 % ako pôvodné liečivo). Nezmenený ozimertinib sa podieľal na približne 2 % eliminácii so zastúpením 0,8 % v moči a 1,2 % v stolici.

Interakcie s transportnými proteínmi

Štúdie in vitro ukázali, že ozimertinib nie je substrátom OATP1B1 a OATP1B3. Ozimertinib in vitro neinhibuje OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 a MATE2K v klinicky významných koncentráciách.

Na základe štúdií in vitro je ozimertinib substrátom P-gp a BCRP, ale pri klinických dávkach nie sú klinicky významné interakcie pravdepodobné. Na základe in vitro údajov je ozimertinib inhibítorom BCRP a P-gp (pozri časť 4.5).

Osobitné populácie

Vo farmakokinetických analýzach populácie (n=1 367) neboli identifikované žiadne klinicky významné vzťahy medzi predikovanou expozíciou v rovnovážnom stave (AUCss) a vekom pacienta (rozmedzie 25 až 91 rokov), pohlavím (65 % ženy), etnickou príslušnosťou (vrátene bielych, ázijských, japonských, čínskych pacientov a pacientov inej ako ázijskej a bielej rasy), líniou liečby a stavom fajčenia (n=34 súčasní fajčiari, n=419 bývalí fajčiari). FK analýza populácie naznačila že telesná hmotnosť bola významným kovariátom s menšou ako 20 % zmenou AUCss ozimertinibu očakávanou pri rozmedzí telesných hmotností 88 kg až 43 kg v uvedenom poradí (kvantily 95 % až

5 %) v porovnaní s AUCss pri mediáne telesnej hmotnosti 61 kg. Pri zohľadnení extrémnych telesných hmotností od < 43 kg do > 88 kg boli miery metabolitu AZ5104 v rozmedzí od 11,8 % do 9,6 %, zatiaľ čo miery AZ7550 boli v rozmedzí od 12,8 % do 8,1 % v uvedenom poradí. Na základe FK ^{analýzy populácie bol sérový albumín identifikovaný ako významný kovariát s < 30 % zmenou AUC}ss ozimertinibu očakávanou pri rozmedzí albumínu 29 až 46 g/l v uvedenom poradí (kvantily 95 % až

5 %) v porovnaní s AUCss pri mediáne východiskového albumínu 39 g/l. Tieto zmeny expozície

z dôvodu rozdielnosti telesných hmotností alebo východiskového albumínu sa nepovažujú za klinicky významné.

Porucha funkcie pečene

Ozimertinib je eliminovaný hlavne pečeňou. V klinickej štúdii u pacientov s rôznymi typmi pokročilých solídnych nádorov a s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, priemerné skóre =5,3, n=7) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, priemerné skóre =8,2, n=5) sa expozícia nezvýšila v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (n=10) po jednorazovej dávke 80 mg TAGRISSA. Geometrický priemer pomerov (90 % IS) AUC a Cmax ozimertinibu bol 63,3 % (47,3, 84,5) a 51,4 % (36,6, 72,3) u pacientov s miernou

poruchou funkcie pečene a 68,4 % (49,6, 94,2) a 60,7 % (41,6, 88,6) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene; pre metabolit AZ5104 bolo AUC a Cmax 66,5 % (43,4, 101,9) a 66,3 % (45,3, 96,9) u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a 50,9 % (31,7, 81,6) a 44,0 % (28,9, 67,1) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s expozíciou u pacientov

s normálnou funkciou pečene. Na základe FK analýzy populácie nebol vzťah medzi markermi funkcie pečene (ALT, AST, bilirubín) a expozíciou ozimertinibu. Marker poruchy funkcie pečene, sérový albumín ukázal účinok na FK ozimertinibu. Z klinických štúdií boli vyradení pacienti s AST alebo ALT > 2,5 x horná hranica normálu (ULN), alebo z dôvodu pôvodného malígneho ochorenia > 5,0 x ULN, alebo s celkovým bilirubínom > 1,5 x ULN. Na základe farmakokinetickej analýzy 134

pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 1 216 pacientov s normálnou funkciou pečene boli expozície ozimertinibu podobné. U pacientov

s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii údaje (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

V klinickej štúdii po jednorazovej perorálnej dávke 80 mg TAGRISSA sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (ClCr 15 až menej ako 30 ml/min, n=7) v porovnaní s pacientmi

s normálnou funkciou obličiek (ClCr vyššie alebo rovné 90 ml/min, n=8) preukázalo 1,85-násobné zvýšenie AUC (90 % IS; 0,94; 3,64) a 1,19-násobné zvýšenie Cmax (90 % IS: 0,69; 2,07). Navyše na základe farmakokinetickej analýzy populácie boli expozície ozimertinibu podobné u 593 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (ClCr 60 až menej ako 90 ml/min), u 254 pacientov so stredne

ťažkou poruchou funkcie obličiek (ClCr 30 až menej ako 60 ml/min), u 5 pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (ClCr 15 až menej ako 30 ml/min) a 502 pacientov s normálnou funkciou obličiek (vyššia ako, alebo rovná 90 ml/min). Pacienti s ClCr menší ako alebo rovný 10 ml/min neboli zaradení do klinických štúdií.

Pacienti s metastázami v mozgu

Po podaní mikrodávok [¹¹C]ozimertinibu pacientom s NSCLC a pozitívnou mutáciou EGFR

s metastázami v mozgu (n=4) a zdravým dobrovoľníkom (n=7) PET snímky preukázali, že pomer mozog/plazma (Kp) bol podobný a že [¹¹C]ozimertinib rýchlo prešiel hematoencefalickou bariérou a bol homogénne distribuovaný vo všetkých oblastiach mozgu u pacientov aj zdravých dobrovoľníkov.

Jadro tablety

manitol

celulóza, mikrokryštalická hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná stearyl-fumarát sodný

Obal tablety

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec

žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Al/Al blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky. Škatuľky s obsahom 30 x 1 tableta (3 blistre).

Al/Al blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky. Škatuľky s obsahom 28 x 1 tableta (4 blistre).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.