Farmakoterapeutickáskupina:iné antihypertenzíva

ATCkód:C02KX01

Mechanizmusúčinku

Bosentanje duálnyantagonistareceptorapreendotelín(ERA)s afinitoupreendotelínovýreceptorAaB(ETAa ETB).Bosentanznižujepľúcnuajsystémovúvaskulárnurezistenciu,čo mázanásledokzvýšenieminútovéhoobjemusrdcabezzvýšeniafrekvenciesrdca.

Neurohormónendotelín-1(ET-1)jejednýmznajúčinnejšíchznámychvazokonstriktorova môžetiežpodporovať fibrózu, proliferáciubuniek,srdcovúhypertrofiuaremodeláciu a pôsobíprozápalovo.

Tieto účinkysú sprostredkovanéväzbouendotelínunaETAa ETBreceptorylokalizovanévendoteliavbunkáchhladkéhosvalstvaciev.HladinaET-1vtkanivácha plazmejezvýšenáprirôznychkardiovaskulárnychporucháchachorobáchspojivovýchtkanívvrátanepľúcnejartériovejhypertenzie,sklerodermie,akútnehoachronickéhozlyhaniasrdca,ischémiemyokardu,systémovejhypertenziea aterosklerózy,čo naznačujepatogénnuúlohuET-1pritýchtoochoreniach.Pripľúcnejartériovejhypertenziia zlyhanísrdcavneprítomnostiantagonizmuendotelínovéhoreceptorazvýšenáhladinaET-1silnekorelujeso závažnosťoua prognózoutýchto ochorení.

Bosentan súťaží s väzbouET-1a inýchETpeptidovna obidvaETAa ETBreceptory,s miernezvýšenou afinitou kETAreceptorom(Ki= 4,1-43nanomolov)než kETBreceptorom(Ki= 38-730 nanomolov).Bosentanje špecifickýantagonistaETreceptorov, pričomsa neviažena inéreceptory.

Účinnosť

Zvieraciemodely

Na zvieracích modelochpľúcnejhypertenziedlhodobéperorálnepodávaniebosentanuznižovalopľúcnuvaskulárnurezistenciua zvrátilopľúcnuvaskulárnua pravokomorovú hypertrofiu.Vzvieracom modelipľúcnejfibrózyznižoval bosentanukladaniekolagénuvpľúcach.

Účinnosť udospelýchpacientovs pľúcnouartériovouhypertenziou

Uskutočnilisa dverandomizované,dvojitozaslepené,multicentrické,placebomkontrolovanéštúdies32 (štúdiaAC-052-351)a 213(štúdiaAC-052-352,[BREATHE-1])dospelýmipacientmiIII.-IV.triedypľúcnejartériovejhypertenziepodľafunkčnejklasifikácieWHO (primárnapľúcnahypertenziaalebosekundárna pľúcnahypertenzia,najmäprisklerodermii).Po4 týždňochliečbybosentanomvdávke62,5 mgdvakrátdenneboliudržiavaciedávkysledovanévtýchtoštúdiách125 mgdvakrátdenne vAC-052-351a 125 mgdvakrátdennea 250 mgdvakrátdenne vAC-052-352.

Bosentanbolpridanýkaktuálnejterapiipacientov,ktorámohlaobsahovaťkombináciuantikoagulancií,vazodilatancií(napr.blokátorovkalciovýchkanálov),diuretík,kyslíkaa digoxínu,alenie epoprostenolu.Kontrolnáskupinadostalakaktuálnejterapiiplacebo.

Primárnymkritériomhodnotenia každejštúdiebolazmenavzdialenostivteste 6-minútovejchôdzev 12. týždnivprvejštúdiiav16. týždnivdruhejštúdii.V obochtestoch maloliečeniebosentanomzanásledokvýznamnézvýšeniezáťažovejkapacity.Placebomkorigovanépredĺženievzdialenostichôdzeoprotivstupnýmhodnotámvzmysleprimárnehokritériahodnoteniakaždejštúdiebolo76 metrov(p= 0,02;t-test),resp.44 metrov(p=0,0002;Mann-WhitneyUtest).Rozdielymedziskupinamiso 125 mgdvakrátdennea s 250 mgdvakrátdennenebolištatistickyvýznamné,aleexistovaltrendsmeromkuzlepšeniuzáťažovejkapacityvskupineliečenejdávkou250 mgdvakrátdenne.

Pridvojitozaslepenejliečbeu častipacientovbolo zlepšenievteste predĺženiavzdialenostichôdzezreteľnépo 4týždňochliečby,zjavnépo 8týždňocha udržalosaaž do 28.týždňa.

Vretrospektívnejanalýzerespondérov založenejna zmenáchv teste vzdialenostichôdzepodľafunkčnejklasifikácieWHO a vdýchavičnostiu95 pacientovrandomizovanýchna liečbubosentanom125 mgdvakrátdennevplacebomkontrolovanýchštúdiách bolozistené,žev 8. týždnisau 66 pacientovprejavilozlepšenie,22bolostabilizovanýcha u 7 pacientovsa prejavilozhoršenie.Z 22 pacientovstabilizovanýchv 8. týždnisa u 6prejavilozlepšenievtýždňoch12/16 au 4 savporovnaníso vstupnýmihodnotamivýkonzhoršil.Zo7 pacientov,u ktorýchsaprejavilozhoršeniev 8. týždni,sa u 3vtýždňoch12/16 výkonzlepšilau 4nastalozhoršenievporovnaníso vstupnýmmeraním.

Invazívnehemodynamicképarametrebolihodnotenéibavprvejštúdii.Liečbabosentanomviedlakvýznamnémuzvýšeniusrdcovéhoindexuspojenéhos významnýmzníženímpľúcnehoartériovéhotlaku,pľúcnejvaskulárnejrezistenciea strednéhotlakupravejpredsiene.

Priliečbe bosentanombolopozorovanézníženiepríznakovpľúcnejartériovejhypertenzie.Mieradyspnoepočastestuchôdzesa u pacientovliečenýchbosentanomzlepšila.VštúdiiAC-052-352bolo 92 % z213 pacientovklasifikovanýchpodľavstupnýchhodnôtakoIII.trieda podľafunkčnejklasifikácieWHO a 8%akotriedaIV.LiečbabosentanomviedlakuzlepšeniutriedyfunkčnejklasifikácieWHO u42,4 %pacientov(placebo30,4%).CelkovázmenatriedypodľafunkčnejklasifikácieWHO vpriebehuobochštúdiíbolavýraznelepšiamedzipacientmiliečenýmibosentanomvporovnanís pacientmiliečenými placebom.V 28. týždnibolaliečbabosentanomspojenásvýraznýmzníženímpodielu klinickéhozhoršeniavporovnanísplacebom(10,7 %oproti37,1%;p= 0,0015).

Vrandomizovanej,dvojitozaslepenej,multicentrickej,placebomkontrolovanejštúdii(AC-052-364[EARLY])dostávalo185pacientovsPAHfunkčnejtriedyIIpodľaWHO(spriemernouvzdialenosťouv 6-minútovomtestechôdze435metrov)najskôr62,5mgbosentanudvakrátdennepočas4týždňovanáslednepočas6mesiacovbuď125mgbosentanudvakrátdenne(n=93)aleboplacebo(n=92).ZaradeníbolipacientisdosiaľneliečenouPAH(n=156)aleboliečenístabilnoudávkousildenafilu(n=29).Primárnymi cieľovýmiukazovateľmibolipercentuálnazmenapľúcnejvaskulárnejrezistencie(PVR)oprotizačiatkuazmenavzdialenosti6-minútovéhotestuchôdzepo6mesiacochodzačiatkuvporovnanísplacebom. Tabuľkanižšie uvádzavýsledkyanalýzdefinovanýchvprotokole.

	PVR (dyn. sec/cm5)		6-minútový test chôdze - vzdialenosť (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Začiatok;	802	851	431	443
aritmetický priemer	(365)
(smerodajná odchýlka)		(535)	(92)	(83)
Zmena oproti začiatku;	128	-69	-8	11
aritmetický priemer
(smerodajná odchýlka)	(465)	(475)	(79)	(74)
Účinok liečby	-22,6 %		19
Interval spoľahlivosti (95 % IS)	-34, -10		-4, 42
p-hodnota	< 0,0001		0,0758

PVR–pľúcnavaskulárna rezistencia

Liečbabosentanompreukázalavporovnanísplacebomredukciumieryklinickéhozhoršenia,definovanéhoako kombinovanýparameterzloženýz progresiepríznakov,hospitalizácievdôsledkuPAHaúmrtia(proporcionálnezníženierizika77%,95%IS20-94%,p=0,0114).Hlavnou zložkoupreukázanéholiečebnéhoúčinkubolozlepšenie parametra progresie príznakov.Vskupineliečenejbosentanomsavyskytlalenjednahospitalizáciasúvisiacaso zhoršenímPAH, kýmvskupinesplacebomsavyskytli trihospitalizácie.Počas6mesiacovdvojitozaslepenejštúdiesavkaždejzoskupínvyskytlolenjednoúmrtie, preto nemožnovsúvislostisovplyvnenímprežívaniaformulovať žiadnezávery.

Dlhodobéúdajebolizískanéod 173pacientov,ktoríboliliečeníbosentanomvkontrolovanejfázea/alebou ktorýchbolazmenenáliečba zplacebanabosentanvotvorenompredĺženíštúdieEARLY.Priemernádĺžkaužívaniabosentanubola3,6± 1,8roka(do6,1rokov),pričom73%pacientovbololiečenýchnajmenej3rokya62%pacientovbololiečenýchnajmenej4roky.Počas otvorenéhopredĺženiaštúdiemohli pacientis PAH užívať doplnkovú liečbu.Väčšinapacientovboladiagnostikovanás idiopatickoualebo dedičnoupľúcnouarteriálnouhypertenziou(61%).Celkovo78 %pacientovostalov II.stupniPAH podľafunkčnejklasifikácieWHO.Vtreťomrokuprežilo 90%a vštvrtomroku85 %pacientovpodľaKaplanovej-Majerovejkrivkymortality.Zároveňu 88 %a 79%pacientovsa vtýchtočasovýchintervalochnezaznamenalozhoršeniePAH (definované akocelkovámortalita,transplantáciapľúc,átrialnaseptostómiaalebo začiatokintravenóznejalebosubkutánnejliečbyprostanoidmi).Podielpredchádzajúcejliečbyplacebomvdvojitozaslepenejštúdiialebopodielostatnýchliečivvotvorenompredĺženíštúdienieje známy.

Vprospektívnej,multicentrickej,randomizovanej,dvojitozaslepenej,placebomkontrolovanejštúdii(AC-052-405[BREATHE-5])dostávalipacientisPAHIII.triedypodľafunkčnejklasifikácieWHOaEisenmengerovýmsyndrómomzdruženýmsvrodenýmisrdcovýmichybamibosentan62,5 mgdvakrátdennepočas4týždňov,potom125mgdvakrátdennepočasďalších12týždňov(n=37,zktorých31maloprimárnepravoľavý,obojsmernýskrat).Primárnymcieľomboloukázať, žebosentannespôsobilzhoršeniehypoxémie.Priemernápľúcnavaskulárnarezistenciasavýznamneznížilauskupinyliečenej bosentanom(sprevažujúcimúčinkompozorovanýmu časti pacientov sobojsmernýmvnútrosrdcovýmskratom.). Po16týždňochbolopriemernéplacebomkorigovanépredĺženievzdialenostipri6-minútovomtestechôdze53metrov(p=0,0079),čoodrážazlepšeniezáťažovejkapacity.Dvadsaťšesť pacientovpokračovalovužívaníbosentanuv 24 týždňovomotvorenompredĺžení(AC-052-409)štúdieBREATHE-5(priemernétrvanieliečby24,4 ± 2,0 týždňa)aúčinnosťsavovšeobecnostiudržala.

Otvorená,nekomparatívnaštúdia(AC-052-362[BREATHE-4])bolavykonanáu16pacientovs PAHIII.triedypodľafunkčnejklasifikácieWHOasinfekciouHIV.Pacientiboliliečeníbosentanom62,5mgdvakrátdennepočas4týždňovanásledne125mgdvakrátdennepočasďalších12týždňov.Po 16týždňochliečbynastalooprotivýchodiskovejhodnotevýznamnézlepšeniev 6-minútovomtestechôdze:pripriemernejzačiatočnejhodnote332,6metrovbolopriemernépredĺženievzdialenosti91,4 metrov(p<0,001).Nemožnovyvodiť žiadnyformálnyzávertýkajúcisaúčinkovbosentanunaúčinnosťantiretrovirálnychliekov(pozritiežčasť4.4).

Niesúznámežiadneštúdie,ktorébypoukazovalinapriaznivéúčinkyliečbybosentanomnaprežívanie.Napriek tomu bolo dlhodobéprežívaniezaznamenanéuvšetkých235pacientov, ktoríboliliečeníbosentanomv2pilotnýchplacebomkontrolovanýchštúdiách(AC-052-351aAC-052-352)a/alebovichdvochnekontrolovaných,otvorenýchpredĺženiach.Priemernétrvanieliečbybosentanombolo1,9± 0,7rokov(min.0,1roka;max.3,3roka),pričompacientibolisledovanípriemerne2,0± 0,6roka.Väčšinapacientovmaladiagnostikovanúprimárnupľúcnuhypertenziu(72%)abolavIII.triedepodľafunkčnejklasifikácieWHO(84%).V celej tejtopopuláciibolopredpokladanéprežívaniepodľa Kaplanovej-Meierovejmetódy93%po1rokua84%po2rokochodzačiatkuliečbybosentanom.Prežívaniebolohoršievpodskupinepacientovsosekundárnoupľúcnouhypertenziouprisystémovejskleróze.Hodnotymohlibyťovplyvňovanétým, žeu43z235pacientovsaliečbazačalaepoprostenolom.

Štúdiauskutočnenáu detíspľúcnouartériovouhypertenziou

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan vo forme filmom obalených tabliet bolhodnotenývotvorenejnekontrolovanejštúdiiu 19pediatrickýchpacientovs pľúcnouartériovouhypertenziouvo veku 3 až 15 rokov. Tátoštúdiabola vprvomrade určenáako farmakokinetickáštúdia(pozričasť5.2). Pacienti mali primárnu pľúcnu hypertenziu (10 pacientov) alebo pľúcnu arteriálnu hypertenziu súvisiacu s kongenitálnou srdcovou chybou (9 pacientov) a na začiatku štúdie boli zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa II (n = 15 pacientov, 79 %) alebo stupňa III (n = 4 pacienti, 21 %). Podľahmotnostibolipacientirozdelenído3 skupín,zktorých každáužívala počas 12týždňovdávkuprimeranúhmotnosti.Polovicapacientovvkaždejskupinebola užliečenáintravenóznepodávanýmepoprostenoloma dávkaepoprostenoluzostalakonštantnápo celúdobutrvaniaštúdie.

Hemodynamicképarametrebolimeranéu 17pacientov.Srdcovýindex saoprotivstupnýmhodnotámzvýšilpriemerneo 0,5l/min/m2,pľúcnyartériovýtlaksa znížilpriemerneo 8mmHga PVRsa znížilapriemerneo 389 dyn·s·cm-5.Tieto hemodynamickézlepšeniaoprotivstupnýmhodnotámbolipodobnéprisúbežnompodávaníepoprostenolualebobezsúbežnéhopodávaniaepoprostenolu.Zmenyparametrovzáťažovejkapacityv12. týždnioprotivstupnýmhodnotámboliveľmivariabilnéa žiadnaznich nebolavýznamná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 bola otvorenou, nekontrolovanou štúdiou, ktorá sa uskutočnila s bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet podávaných v udržiavacej dávke 4 mg/kg dvakrát denne 36 pacientom vo veku od 2 do 11 rokov. Štúdia bola primárne navrhnutá ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2). Na začiatku štúdie mali pacienti idiopatickú (31 pacientov [86 %]) alebo familiárnu (5 pacientov [14 %]) PAH a boli zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa II (n = 23 pacientov, 64 %) alebo stupňa III (n = 13 pacientov, 36 %). V štúdii FUTURE 1 bola stredná doba expozície hodnotenej liečby 13,1 týždňa (rozsah: 8,4 až 21,1). 33 z týchto pacientov bola poskytnutá pokračujúca liečba bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet v dávke 4mg/kg dvakrát denne v nekontrolovanej predĺženej fáze štúdie FUTURE 2 po strednú dobu celkového trvania liečby 2,3 roka (rozsah: 0,2 až 5,0 rokov). Na začiatku štúdie FUTURE 1 užívalo 9 pacientov epoprostenol. U 9 pacientov bola počas štúdie novo začatá liečba špecifická pre PAH. Odhad neprítomnosti zhoršenia PH (úmrtie, transplantácia pľúc alebo hospitalizácia kvôli zhoršeniu PAH) podľa Kaplana-Meiera po 2 rokoch bol 78,9 %. Odhad celkového prežitia podľa Kaplana-Meiera po 2 rokoch bol 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V tejto otvorenej, randomizovanej štúdii s 32 mg bosentanu vo forme dispergovateľných tabliet bolo 64 detí so stabilnou PAH vo veku od 3 mesiacov do 11 rokov randomizovaných do skupiny liečenej 24 týždňov bosentanom v dávke 2 mg/kg dvakrát denne (n = 33) alebo 2 mg/kg trikrát denne (n = 31). 43 detí (67,2 %) bolo vo veku ≥2 roky až 11 rokov, 15 detí (23,4 %) bolo vo veku od 1 do 2 rokov a 6 detí (9,4 %) bolo vo veku od 3 mesiacov do 1 roka. Štúdia bola primárne navrhnutá ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2), pričom cieľové parametre účinnosti boli len exploratívne. Etiológia PAH, podľa klasifikácie „Dana Point“, zahŕňala idopatickú PAH (46 %), dedičnú PAH (3 %), PAH súvisiacu s korektívnym chirurgickým zákrokom na srdci (38 %) a PAH-CHD spojené so systémovými-pľúcnymi skratmi, vrátane Eisenmengerovho syndrómu (13 %). Na začiatku liečby hodnoteným liečivom boli pacienti zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa I (n = 19 pacientov, 29 %), stupňa II (n = 27 pacientov, 42 %) alebo stupňa III (n = 18 pacientov, 28 %). Pri vstupe do štúdie boli pacienti liečení liekmi proti PAH (najčastejšie samotným inhibítorom PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], samotným bosentanom [10,9 %] a u 10,9 % pacientov kombináciou bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v priebehu štúdie pokračovali vo svojej liečbe PAH.

Na začiatku štúdie bola menej ako polovica zaradených pacientov (45,3 % = 29/64) liečená bosentanom samotným, nekombinovaným s ďalšími liekmi proti PAH. Počas 24 týždňov hodnotenej liečby 40,6 % (26/64) zostalo na monoterapii bosentanom bez toho, aby u nich došlo k zhoršeniu. Analýza celkovej zahrnutej populácie (64 pacientov) preukázala, že väčšina zostala počas doby liečby prinajmenšom stabilná (t. j. bez zhoršenia) na základe nepediatrického špecifického funkčného hodnotenia podľa WHO (97 % dvakrát denne, 100 % trikrát denne) a na základe lekárovho celkového klinického dojmu (94 % dvakrát denne, 93 % trikrát denne). Odhad neprítomnosti zhoršenia PAH (úmrtie, transplantácia pľúc alebo hospitalizácia kvôli zhoršeniu PAH) podľa Kaplana-Meiera po 24 týždňoch bol 96,9 % v skupine s podávaním dvakrát denne a 96,7 % v skupine s podávaním trikrát denne.

Pri podávaní dávky 2 mg/kg trikrát denne v porovnaní s dávkou 2 mg/kg dvakrát denne nebol preukázaný žiadny klinický prínos.

Štúdia uskutočnená u novorodencov s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou novorodencov (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Išlo o dvojitú zaslepenú, placebom kontrolovanú randomizovanú štúdiu u predčasne narodených alebo v termíne narodených novorodencov (gestačný vek 36 až 42 týždňov) s PPHN. Pacienti so suboptimálnou odpoveďou na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) napriek najmenej 4 hodinám kontinuálnej liečby boli liečení bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet v dávke 2 mg/kg dvakrát denne (N = 13) alebo placebom (N = 8) podávaným nazogastrickou sondou ako prídavná liečba k iNO do kompletného vysadenia iNO alebo do zlyhania liečby (definované ako potreba extrakorporálnej membránovej oxygenácie [ECMO] alebo nasadenia alternatívneho pľúcneho vazodilatátora) počas maximálne 14 dní. Stredná doba expozície hodnotenej liečby bola 4,5 (rozsah: 0,5 až 10,0) dní v skupine liečenej bosentanom a 4,0 (rozsah: 2,5 až 6,5) dní v skupine liečenej placebom.

Výsledky u tejto populácie nenaznačili dostatočný prínos bosentanu:

stredná doba do úplného vysadenia iNO bola 3,7 dňa (95 % CLs 1,17, 6,95) pri bosentane a 2,9 dňa (95 % CLs 1,26, 4,23) pri placebe (p = 0,34).
stredná doba do úplného vysadenia mechanickej ventilácie bola 10,8 dňa (95 % CLs 3,21, 12,21 dňa) pri bosentane a 8,6 (95 % CLs 3,71, 9,66 dňa) pri placebe (p = 0,24).
pri jednom pacientovi v skupine liečenej bosentanom došlo k zlyhaniu liečby (potreba ECMO podľa definície v protokole), čo bolo stanovené na základe zvyšujúcich sa hodnôt oxygenačného indexu počas 8 hodín po prvej dávke hodnoteného liečiva. Tento sa počas 60 dní následného pozorovania uzdravil.

Kombinácias epoprostenolom

Kombináciabosentanuaepoprostenolubolasledovanávdvochštúdiách:AC-052-355(BREATHE-2)aAC-052-356(BREATHE-3).AC-052-355bola multicentrická,randomizovaná,dvojitozaslepenáplacebomkontrolovaná štúdiabosentanu verzus placebou33pacientovsozávažnoupľúcnouartériovou hypertenziou, ktorídostávalisúbežneepoprostenol.AC-052-356bolaotvorená,nekontrolovanáštúdia,vktorejpočas12týždňov10z19pediatrickýchpacientovdostávalosúbežnebosentanaepoprostenol.Bezpečnostnýprofilkombináciesanelíšilodprofiluočakávanéhoukaždejzložkyakombinovanáliečbaboladobreznášanádeťmi adospelými.Klinickýprínoskombinácienebolpreukázaný.

Systémová skleróza s vredovou chorobou prstov

Boli uskutočnené dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické a placebom kontrolované štúdie u 122 (štúdia AC-052-401, [RAPIDS-1]) a 190 (štúdia AC-052-331, [RAPIDS-2]) dospelých pacientov so systémovou sklerózou a vredovou chorobou prstov (buď pretrvávajúce vredy prstov, alebo údaj o vredoch prstov v priebehu predchádzajúceho roka). V štúdii AC-052-331 museli mať pacienti aspoň jeden nedávno vzniknutý vred na prste a počas obidvoch štúdií muselo mať 85 % pacientov vznikajúci vred na prste na začiatku. Po 4 týždňoch liečby bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne bola sledovaná udržiavacia dávka v obidvoch štúdiách 125 mg dvakrát denne. Dĺžka dvojito zaslepenej liečby bola v štúdii AC-052-401 16 týždňov a v štúdii AC-052-331 24 týždňov.

Pôvodná liečba systémovej sklerózy a vredov na prstoch bola prípustná, ak ostali bez zmeny najmenej počas jedného mesiaca predchádzajúceho začiatku liečby a v priebehu trvania dvojito zaslepenej štúdie.

Počet nových vredov prstov od začiatku do ukončenia štúdie bol primárnym kritériom hodnotenia pre obidve štúdie. V priebehu štúdie liečba bosentanom viedla v porovnaní s placebom ku zníženiu výskytu nových vredov prstov. V štúdii AC-052-401 sa v priebehu 16 týždňov dvojito zaslepenej liečby v skupine pacientov liečených bosentanom objavilo v priemere 1,4 nových vredov na prstoch oproti 2,7 nových vredov na prstoch v skupine s placebom (p = 0,0042). V štúdii AC-052-331 v priebehu 24 týždňov dvojito zaslepenej liečby boli zhodné údaje pre nové vredy na prstoch 1,9, resp. 2,7 (p = 0,0351). V obidvoch štúdiách boli pacienti na bosentane menej náchylní k vzniku viacpočetných nových vredov na prstoch v priebehu štúdie a dlhšie trvalo, než sa každý nasledujúci vred rozvinul, než tomu bolo u pacientov v skupine s placebom. Účinok bosentanu na zníženie počtu nových vredov na prstoch bol viac zrejmý u pacientov s viacpočetnými vredmi na prstoch.

Ani v jednej z obidvoch štúdií sa nepozoroval žiadny účinok bosentanu na rýchlosť vyhojenia vredov na prstoch.