Farmakoterapeutickáskupina: iné antihypertenzíva

ATCkód: C02KX01

Mechanizmusúčinku

Bosentan je duálnyantagonistareceptora preendotelín (ERA)s afinitoupre endotelínovýreceptor Aa B(ETAa ETB).Bosentan znižujepľúcnu ajsystémovúvaskulárnurezistenciu, čo má zanásledokzvýšenieminútovéhoobjemu srdcabez zvýšeniafrekvencie srdca.

Neurohormónendotelín-1(ET-1) jejedným znajúčinnejšíchznámychvazokonstriktorova môžetiež podporovať fibrózu, proliferáciubuniek, srdcovúhypertrofiu aremodeláciu a pôsobíprozápalovo.

Tieto účinky sú sprostredkovanéväzbouendotelínu naETAa ETBreceptorylokalizované vendoteli av bunkáchhladkéhosvalstva ciev.Hladina ET-1v tkanivácha plazme jezvýšená prirôznychkardiovaskulárnychporuchách achorobáchspojivovýchtkanív vrátanepľúcnejartériovejhypertenzie,sklerodermie,akútneho achronickéhozlyhania srdca,ischémiemyokardu,systémovejhypertenzie a aterosklerózy,čo naznačujepatogénnu úlohuET-1 pritýchtoochoreniach. Pripľúcnejartériovejhypertenzii a zlyhaní srdcav neprítomnostiantagonizmuendotelínovéhoreceptora zvýšenáhladina ET-1silne korelujeso závažnosťoua prognózoutýchto ochorení.

Bosentan súťaží s väzbouET-1 a inýchET peptidovna obidvaETAa ETBreceptory,s mierne zvýšenou afinitou k ETAreceptorom(Ki= 4,1-43nanomolov) než k ETBreceptorom(Ki= 38- 730 nanomolov).Bosentan je špecifickýantagonista ETreceptorov, pričomsa neviažena iné receptory.

Účinnosť

Zvieraciemodely

Uzvieracích modelovpľúcnejhypertenziedlhodobéperorálnepodávaniebosentanuznižovalo pľúcnuvaskulárnurezistenciu a zvrátilo pľúcnuvaskulárnu a pravokomorovú hypertrofiu.V zvieracommodeli pľúcnejfibrózy znižoval bosentan ukladaniekolagénu vpľúcach.

Účinnosť udospelýchpacientovs pľúcnouartériovouhypertenziou

Uskutočnilisa dverandomizované,dvojitozaslepené,multicentrické,placebomkontrolovanéštúdie s32 (štúdiaAC-052-351) a 213 (štúdiaAC-052-352,[BREATHE-1])dospelýmipacientmiIII.-IV. triedypľúcnejartériovejhypertenzie podľafunkčnejklasifikácie WHO (primárna pľúcnahypertenzia alebosekundárna pľúcnahypertenzia,najmä prisklerodermii). Po4 týždňochliečbybosentanom vdávke 62,5 mgdvakrát denneboli udržiavaciedávky sledovanév týchtoštúdiách 125 mg dvakrátdenne vAC-052-351 a 125 mg dvakrátdenne a 250 mg dvakrátdenne vAC-052-352.

Bosentanbol pridanýk aktuálnejterapiipacientov, ktorámohla obsahovaťkombináciuantikoagulancií,vazodilatancií(napr. blokátorovkalciovýchkanálov),diuretík,kyslíka a digoxínu, alenie epoprostenolu.Kontrolnáskupina dostalak aktuálnejterapii placebo.

Primárnymkritériomhodnotenia každejštúdie bolazmenavzdialenosti vteste 6-minútovejchôdze v12. týždniv prvejštúdii av 16. týždni vdruhej štúdii.V obochtestoch maloliečeniebosentanom zanásledokvýznamnézvýšeniezáťažovejkapacity.Placebomkorigovanépredĺženievzdialenostichôdze oprotivstupnýmhodnotám vzmysle primárnehokritériahodnotenia každejštúdie bolo76 metrov (p= 0,02;t-test), resp.44 metrov(p =0,0002;Mann-Whitney Utest). Rozdielymedzi skupinamiso 125 mgdvakrát dennea s 250 mgdvakrát dennenebolištatistickyvýznamné, aleexistoval trendsmerom kuzlepšeniuzáťažovejkapacity vskupine liečenejdávkou 250 mgdvakrát denne.

Pri dvojitozaslepenej liečbeu častipacientov bolo zlepšenie vteste predĺženiavzdialenostichôdze zreteľnépo 4 týždňochliečby, zjavnépo 8 týždňocha udržalo saaž do 28.týždňa.

Vretrospektívnejanalýzerespondérov založenejna zmenáchv teste vzdialenostichôdze podľafunkčnejklasifikácie WHO a v dýchavičnostiu 95 pacientovrandomizovanýchna liečbubosentanom 125 mg dvakrátdenne vplacebomkontrolovanýchštúdiách bolozistené, žev 8. týždnisa u 66 pacientovprejavilozlepšenie, 22bolostabilizovanýcha u 7 pacientovsa prejavilozhoršenie. Z22 pacientovstabilizovanýchv 8. týždnisa u 6 prejavilozlepšenie vtýždňoch 12/16 a u 4 sav porovnaníso vstupnýmihodnotami výkonzhoršil. Zo7 pacientov, u ktorých saprejavilozhoršenie v 8. týždni, sa u 3v týždňoch12/16 výkonzlepšil au 4 nastalozhoršenie vporovnaní so vstupnýmmeraním.

Invazívne hemodynamicképarametre bolihodnotené ibav prvejštúdii. Liečbabosentanom viedlak významnémuzvýšeniusrdcového indexuspojeného s významnýmzníženímpľúcnehoartériovéhotlaku, pľúcnejvaskulárnejrezistencie a stredného tlakupravej predsiene.

Priliečbe bosentanombolo pozorovanézníženiepríznakovpľúcnejartériovejhypertenzie.Miera dyspnoepočas testuchôdze sa u pacientovliečenýchbosentanomzlepšila. VštúdiiAC-052-352 bolo92 % z213 pacientovklasifikovanýchpodľa vstupnýchhodnôt akoIII. trieda podľafunkčnejklasifikácie WHO a 8 %ako triedaIV. Liečbabosentanom viedlaku zlepšeniutriedy funkčnejklasifikácie WHO u 42,4% pacientov(placebo 30,4%). Celkovázmena triedypodľa funkčnejklasifikácie WHO v priebehuoboch štúdiíbola výraznelepšia medzipacientmiliečenýmibosentanom vporovnaní s pacientmiliečenými placebom.V 28. týždnibola liečbabosentanomspojená svýraznýmzníženímpodielu klinickéhozhoršenia vporovnaní splacebom (10,7 %oproti 37,1%; p= 0,0015).

Vrandomizovanej,dvojitozaslepenej,multicentrickej,placebomkontrolovanejštúdii(AC-052-364 [EARLY])dostávalo 185pacientov sPAH funkčnejtriedy IIpodľa WHO(s priemernouvzdialenosťouv 6-minútovomteste chôdze435 metrov)najskôr 62,5mg bosentanudvakrát dennepočas 4týždňov anásledne počas6 mesiacovbuď 125mg bosentanudvakrát denne(n =93) aleboplacebo (n= 92).Zaradení bolipacienti sdosiaľneliečenou PAH(n =156) aleboliečenístabilnou dávkousildenafilu (n= 29).Primárnymi cieľovýmiukazovateľmiboli percentuálnazmena pľúcnejvaskulárnejrezistencie (PVR)oproti začiatkua zmenavzdialenosti6-minútovéhotestu chôdzepo 6mesiacoch odzačiatku vporovnaní splacebom. Tabuľkanižšie uvádzavýsledky analýzdefinovaných vprotokole.

	PVR (dyn. sec/cm5)		6-minútový test chôdze - vzdialenosť (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Začiatok;	802	851	431	443
aritmetický priemer	(365)
(smerodajná odchýlka)		(535)	(92)	(83)
Zmena oproti začiatku;	128	-69	-8	11
aritmetický priemer
(smerodajná odchýlka)	(465)	(475)	(79)	(74)
Účinok liečby	-22,6 %		19
Interval spoľahlivosti (95 % IS)	-34, -10		-4, 42
p-hodnota	< 0,0001		0,0758

PVR–pľúcnavaskulárna rezistencia

Liečbabosentanompreukázala vporovnaní splacebom redukciumiery klinickéhozhoršenia,definovaného ako kombinovaný parameterzložený z progresie príznakov,hospitalizácie vdôsledku PAHa úmrtia(proporcionálnezníženie rizika77 %,95% IS20-94 %,p =0,0114). Hlavnou zložkoupreukázanéholiečebnéhoúčinku bolozlepšenie parametra progresie príznakov.V skupineliečenejbosentanom savyskytla lenjednahospitalizáciasúvisiaca so zhoršením PAH, kým vskupine splacebom savyskytli trihospitalizácie.Počas 6mesiacov dvojitozaslepenej štúdiesa vkaždej zoskupín vyskytlolen jednoúmrtie, preto nemožnov súvislostis ovplyvnenímprežívaniaformulovať žiadnezávery.

Dlhodobéúdaje bolizískané od 173pacientov, ktoríboli liečeníbosentanom vkontrolovanejfáze a/alebou ktorýchbola zmenenáliečba z placebana bosentanv otvorenompredĺženíštúdie EARLY.Priemerná dĺžkaužívaniabosentanu bola3,6 ± 1,8 roka(do 6,1rokov), pričom73 %pacientov bololiečenýchnajmenej 3roky a62 %pacientov bololiečenýchnajmenej 4roky. Počas otvoreného predĺženiaštúdie mohli pacienti s PAH užívať doplnkovúliečbu. Väčšinapacientov boladiagnostikovanás idiopatickoualebo dedičnoupľúcnouarteriálnouhypertenziou (61%). Celkovo78 % pacientovostalo vII. stupniPAH podľafunkčnejklasifikácieWHO. Vtreťom rokuprežilo 90 %a v štvrtomroku 85% pacientovpodľaKaplanovej-Majerovej krivkymortality.Zároveň u 88% a 79% pacientovsa v týchtočasovýchintervalochnezaznamenalozhoršenie PAH (definované akocelkovámortalita,transplantáciapľúc, átrialnaseptostómiaalebo začiatokintravenóznejalebo subkutánnejliečbyprostanoidmi).Podielpredchádzajúcejliečby placebomv dvojitozaslepenej štúdiialebo podielostatných liečivv otvorenompredĺženíštúdie nieje známy.

Vprospektívnej,multicentrickej,randomizovanej,dvojitozaslepenej,placebomkontrolovanejštúdii (AC-052-405[BREATHE-5])dostávalipacienti sPAH III.triedy podľafunkčnejklasifikácie WHOa Eisenmengerovýmsyndrómomzdruženým svrodenýmisrdcovýmichybami bosentan62,5 mgdvakrát dennepočas 4týždňov, potom125 mgdvakrát dennepočas ďalších12 týždňov(n =37, zktorých 31malo primárnepravoľavý,obojsmernýskrat). Primárnymcieľom boloukázať, žebosentannespôsobilzhoršeniehypoxémie.Priemerná pľúcnavaskulárnarezistencia savýznamne znížilau skupinyliečenej bosentanom(s prevažujúcimúčinkompozorovanýmu časti pacientov sobojsmernýmvnútrosrdcovýmskratom.). Po16 týždňochbolo priemernéplacebomkorigovanépredĺženievzdialenosti pri6-minútovomteste chôdze53 metrov(p =0,0079), čoodrážazlepšeniezáťažovejkapacity.Dvadsaťšesť pacientovpokračovalo vužívaníbosentanu v24 týždňovomotvorenompredĺžení(AC-052-409)štúdieBREATHE-5(priemernétrvanie liečby24,4 ± 2,0 týždňa) aúčinnosť savo všeobecnostiudržala.

Otvorená,nekomparatívnaštúdia(AC-052-362[BREATHE-4]) bolavykonaná u16 pacientovs PAHIII. triedypodľa funkčnejklasifikácie WHOa sinfekciou HIV.Pacienti boliliečeníbosentanom 62,5mg dvakrátdenne počas4 týždňova následne125 mgdvakrát dennepočas ďalších12 týždňov.Po 16 týždňochliečby nastalooprotivýchodiskovejhodnote významnézlepšeniev 6-minútovomteste chôdze:pri priemernejzačiatočnejhodnote 332,6metrov bolopriemernépredĺženievzdialenosti 91,4 metrov (p<0,001). Nemožnovyvodiť žiadnyformálny závertýkajúci saúčinkovbosentanu naúčinnosťantiretrovirálnychliekov (pozritiež časť4.4).

Niesú známežiadne štúdie,ktoré bypoukazovali napriaznivé účinkyliečbybosentanom naprežívanie.Napriek tomu bolo dlhodobéprežívaniezaznamenané uvšetkých 235pacientov, ktoríboli liečeníbosentanom v2 pilotnýchplacebomkontrolovanýchštúdiách(AC-052-351 aAC-052-352)a/alebo vich dvochnekontrolovaných,otvorenýchpredĺženiach.Priemernétrvanie liečbybosentanom bolo1,9 ± 0,7 rokov(min. 0,1roka; max.3,3 roka),pričom pacientiboli sledovanípriemerne 2,0± 0,6roka. Väčšinapacientov maladiagnostikovanúprimárnu pľúcnuhypertenziu (72%) abola vIII. triedepodľa funkčnejklasifikácie WHO(84 %).V celej tejto populáciibolopredpokladanéprežívaniepodľa Kaplanovej-Meierovejmetódy 93% po1 rokua 84% po2 rokochod začiatkuliečbybosentanom.Prežívanie bolohoršie vpodskupinepacientov sosekundárnoupľúcnouhypertenziou prisystémovejskleróze.Hodnoty mohlibyť ovplyvňovanétým, že u43 z235 pacientovsa liečbazačalaepoprostenolom.

Štúdiauskutočnenáu detíspľúcnouartériovouhypertenziou

Udetí s pľúcnouhypertenziou bolauskutočnenájedna štúdia.Bosentan bolhodnotený votvorenejnekontrolovanejštúdii u 19 pediatrickýchpacientov s pľúcnouartériovouhypertenziou(AC-052-356,[BREATHE-3]:primárna pľúcnahypertenzia u 10 pacientov apľúcnaartériováhypertenziasúvisiaca skongenitálnym ochorenímsrdca u 9 pacientov). Tátoštúdia bola v prvomrade určenáako farmakokinetickáštúdia (pozričasť 5.2).Podľa hmotnostiboli pacientirozdelení do3 skupín,z ktorých každáužívala počas 12 týždňovdávku primeranúhmotnosti.Polovicapacientov vkaždej skupinebola už liečenáintravenóznepodávanýmepoprostenolom a dávkaepoprostenoluzostalakonštantná po celú dobutrvania štúdie.Vekové rozpätiebolo 3-15rokov. Nazačiatkusledovania bolipacienti vII. (n = 15 pacientov, 79 %)alebo III.triede PAH (n = 4 pacienti, 21 %) podľafunkčnejklasifikácieWHO.

Hemodynamicképarametre bolimerané u 17pacientov.Srdcový index sa oprotivstupnýmhodnotám zvýšilpriemerne o 0,5l/min/m2,pľúcnyartériový tlaksa znížilpriemerne o 8mmHg a PVR sa znížilapriemerne o 389 dyn·s·cm-5.Tieto hemodynamickézlepšenia oprotivstupnýmhodnotám bolipodobné prisúčasnompodávaníepoprostenolualebo bezsúčasnéhopodávaniaepoprostenolu.Zmeny parametrovzáťažovejkapacity v12. týždnioproti vstupnýmhodnotám boliveľmi variabilnéa žiadna znich nebolavýznamná.

Kombinácias epoprostenolom

Kombináciabosentanu aepoprostenolubola sledovanáv dvochštúdiách:AC-052-355(BREATHE-2) aAC-052-356(BREATHE-3).AC-052-355 bola multicentrická,randomizovaná,dvojito zaslepenáplacebomkontrolovaná štúdiabosentanu verzus placebou 33pacientov sozávažnoupľúcnouartériovou hypertenziou, ktorídostávalisúčasneepoprostenol.AC-052-356 bolaotvorená,nekontrolovanáštúdia, vktorej počas12 týždňov10 z19 pediatrickýchpacientovdostávalosúčasnebosentan aepoprostenol.Bezpečnostnýprofil kombináciesa nelíšilod profiluočakávaného ukaždej zložkya kombinovanáliečba boladobre znášanádeťmi adospelými.Klinický prínoskombinácie nebolpreukázaný.

Systémová skleróza s vredovou chorobou prstov

Boli uskutočnené dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické a placebom kontrolované štúdie u 122 (štúdia AC-052-401, [RAPIDS-1]) a 190 (štúdia AC-052-331, [RAPIDS-2]) dospelých pacientov so systémovou sklerózou a vredovou chorobou prstov (buď pretrvávajúce vredy prstov, alebo údaj o vredoch prstov v priebehu predchádzajúceho roka). V štúdii AC-052-331 museli mať pacienti aspoň jeden nedávno vzniknutý vred na prste a počas obidvoch štúdií muselo mať 85 % pacientov vznikajúci vred na prste na začiatku. Po 4 týždňoch liečby bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne bola sledovaná udržiavacia dávka v obidvoch štúdiách 125 mg dvakrát denne. Dĺžka dvojito zaslepenej liečby bola v štúdii AC-052-401 16 týždňov a v štúdii AC-052-331 24 týždňov.

Pôvodná liečba systémovej sklerózy a vredov na prstoch bola prípustná, ak ostali bez zmeny najmenej počas jedného mesiaca predchádzajúceho začiatku liečby a v priebehu trvania dvojito zaslepenej štúdie.

Počet nových vredov prstov od začiatku do ukončenia štúdie bol primárnym kritériom hodnotenia pre obidve štúdie. V priebehu štúdie liečba bosentanom viedla v porovnaní s placebom ku zníženiu výskytu nových vredov prstov. V štúdii AC-052-401 sa v priebehu 16 týždňov dvojito zaslepenej liečby v skupine pacientov liečených bosentanom objavilo v priemere 1,4 nových vredov na prstoch oproti 2,7 nových vredov na prstoch v skupine s placebom (p = 0,0042). V štúdii AC-052-331 v priebehu 24 týždňov dvojito zaslepenej liečby boli zhodné údaje pre nové vredy na prstoch 1,9, resp. 2,7 (p = 0,0351). V obidvoch štúdiách boli pacienti na bosentane menej náchylní k vzniku viacpočetných nových vredov na prstoch v priebehu štúdie a dlhšie trvalo, než sa každý nasledujúci vred rozvinul, než tomu bolo u pacientov v skupine s placebom. Účinok bosentanu na zníženie počtu nových vredov na prstoch bol viac zrejmý u pacientov s viacpočetnými vredmi na prstoch.

Ani v jednej z obidvoch štúdií sa nepozoroval žiadny účinok bosentanu na rýchlosť vyhojenia vredov na prstoch.