HETRONIFLY 10 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - HETRONIFLY 10 ml/100 mg
Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)
HETRONIFLY v kombinácii s karboplatinou a etopozidom je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc v rozsiahlom štádiu (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
HETRONIFLY v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom je indikovaný na liečbu prvej línie u dospelých pacientov s neskvamóznym NSCLC bez pozitívnych mutácií EGFR, ALK alebo ROS1, ktorí majú:
-
lokálne pokročilý NSCLC a ktorí nie sú vhodnými kandidátmi na chirurgickú liečbu či rádioterapiu, alebo
-
metastatický NSCLC.
HETRONIFLY v kombinácii s karboplatinou a nab-paklitaxelom je indikovaný na liečbu prvej línie u dospelých pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým skvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc.
Skvamocelulárny karcinóm pažeráka (OSCC)
HETRONIFLY v kombinácii s chemoterapiou na báze fluoropyrimidínu a platiny je indikovaný na liečbu prvej línie u dospelých pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom pažeráka, ktorých nádory exprimujú PD-L1 s CPS ≥ 5.
Liečbu musí začať a sledovať lekár so skúsenosťami s liečbou nádorového ochorenia.
Testovanie na PD-L1
Ak je to v indikácii stanovené, majú byť pacienti na liečbu liekom HETRONIFLY vyberaní na základe nádorovej expresie PD-L1 hodnotenej pomocou IVD s označením CE pre zodpovedajúci zamýšľaný účel. Ak nie je IVD s označením CE k dispozícii, má sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1).
Dávkovanie
Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)
Odporúčaná dávka v indukčnej aj udržiavacej fáze je 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti serplulimabu každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Počas indukčnej fázy (4 cykly) sa karboplatina podáva 1. deň a etoposid 1., 2. a 3. deň každého 3-týždňového cyklu.
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
Odporúčaná dávka na liečbu neskvamózneho NSCLC v indukčnej aj udržiavacej fáze je 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti serplulimabu každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Počas indukčnej fázy (4 cykly) sa karboplatina a pemetrexed podávajú 1. deň každého 3-týždňového cyklu. Počas udržiavacej fázy sa v podávaní pemetrexedu pokračuje podľa uváženia lekára.
Odporúčaná dávka na liečbu skvamózneho NSCLC v indukčnej aj udržiavacej fáze je 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti serplulimabu každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Počas indukčnej fázy (4–6 cyklov) sa karboplatina podáva 1. deň a nab-paklitaxel 1., 8. a 15. deň každého 3-týždňového cyklu.
Skvamocelulárny karcinóm pažeráka (OSCC)
Odporúčaná dávka v indukčnej aj udržiavacej fáze je 3,0 mg/kg telesnej hmotnosti serplulimabu každé 2 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Počas indukčnej fázy sa cisplatina podáva 1. deň každého 2-týždňového cyklu počas až 8 cyklov a 5-fluóruracil 1. deň každého 2-týždňového cyklu počas až 12 cyklov.
Pre použitie v kombinácii pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku (SmPC) pre súbežnú liečbu.
Oneskorenie dávky alebo prerušenie liečby (pozri tiež časť 4.4)
Zvyšovanie alebo znižovanie dávky HETRONIFLY sa neodporúča. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné pozdržanie dávky alebo prerušenie liečby. Pozdržanie dávky až na 12 týždňov z dôvodu znášanlivosti je prijateľné (pozri časť 4.4).
Odporúčaná liečba imunitne podmienených nežiaducich reakcií je opísaná v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Odporúčané úpravy liečby
| Nežiaduce reakcie | Závažnosť | Úprava liečby# |
| Imunitne podmienené ochorenie pľúc | 2. stupeň | Pozdržať, kým sa nežiaduce účinky nestratia alebo nezlepšia na 1. stupeň |
| 3. alebo 4. stupeň alebo opakujúci sa 2. stupeň | Natrvalo ukončiť | |
| Imunitne podmienená kolitída | 2. alebo 3. stupeň | Pozdržať, kým sa nežiaduce účinky nestratia alebo nezlepšia na 1. stupeň |
| 4. stupeň alebo opakujúci sa 3. stupeň | Natrvalo ukončiť | |
| Imunitne podmienená hepatitída | 2. stupeň s AST alebo ALT > 3 až 5-násobok ULN, alebo celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN | Pozdržať, kým sa nežiaduce účinky nestratia alebo nezlepšia na 1. stupeň |
| 3. alebo 4. stupeň s AST alebo ALT > 5-násobok ULN alebo celkový bilirubín > 3-násobok ULN | Natrvalo ukončiť | |
| Imunitne podmienená nefritída a renálna insufuciencia | Zvýšenie sérového kreatinínu 2. stupňa | Pozdržať, kým sa nežiaduceúčinky neustúpia alebo nezlepšia na 1. stupeň |
| Zvýšenie sérového kreatinínu 3. alebo 4. stupňa | Natrvalo ukončiť | |
| Imunitne podmienené endokrinopatie | SymptomatickáHypotyreóza 2. alebo 3. stupňa, Hypertyreóza 2. alebo 3. stupňa, Hypofyzitída 2. alebo 3. stupňa, Adrenálna insuficiencia 2. stupňa, Hyperglykémia 3. stupňa alebo diabetes mellitus 1. typu |
Pozdržať, kým príznaky neustúpia a liečba kortikosteroidmi sa neukončí. Liečba by mala pokračovať v prítomnosti hormonálnej substitučnej liečby, pokiaľ nie sú prítomné žiadne príznaky |
| Hypotyreóza 4. stupňa Hypertyreóza 4. stupňa Hypofyzitída 4. stupňa Adrenálna insuficiencia 3. alebo 4. stupňa Hyperglykémia 4. stupňa |
Natrvalo ukončiť | |
| Imunitne podmienené kožné reakcie | 3. stupeň | Pozdržať, kým sa nežiaduce účinky neustúpia alebo nezlepšia na 1. stupeň |
| Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxická epidermálna nekrolýza (TEN)4. stupňa | Natrvalo ukončiť | |
| Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie | Myasthenia gravis/myastenický syndróm 2. stupňa* Zvýšenie sérovej amylázy alebo lipázy 3. alebo 4. stupňa Pankreatitída 2. alebo 3. stupňa Myokarditída 2. stupňa* Iné nežiaduce účinky 2. alebo 3. stupňa podmienené imunitou, ktoré sa vyskytli prvýkrát Znížený počet krvných doštičiek 3. stupňa (trombocytopénia) alebo znížený počet bielych krviniek |
Pozdržať, kým sa nežiaduce účinky neustúpia alebo nezlepšia na 1. stupeň |
| Myasthenia gravis/myastenický syndróm3. alebo 4. stupňa Pankreatitída 4. stupňa alebo rekurentná pankreatitída akéhokoľvek stupňa Myokarditída 3. alebo 4. stupňaEncefalitída 3. alebo 4. stupňa Iné imunitne podmienené nežiaduce účinky 4. stupňa, ktoré sa vyskytli prvýkrát Znížený počet krvných doštičiek 4. stupňa alebo opakujúci sa 3. stupeň (trombocytopénia) alebo znížený počet bielych krviniek |
Natrvalo ukončiť | |
| Reakcie súvisiace s infúziou | 2. stupeň | Znížte rýchlosť infúzie na polovicu alebo ju prerušte. Liečba sa môže obnoviť, keďsa udalosť vyrieši. |
| 3. alebo 4. stupeň | Natrvalo ukončiť |
Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade s bežnými terminologickými kritériami pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute), verzia 5.0 (NCI-CTCAE v5.0). #: Liečba serplulimabom sa musí natrvalo ukončiť pri akomkoľvek imunitne podmienenom nežiaducom účinku 3. stupňa, ktorý sa opakuje, a pri akomkoľvek imunitne podmienenom nežiaducom účinku 4. stupňa, s výnimkou endokrinopatií, ktoré sú kontrolované substitučnými hormónmi (pozri časti 4.4 a 4.8).
†:ALT: alanínaminotransferáza; AST: aspartátaminotransferáza; ULN: horná hranica normy.
*: Bezpečnosť opakovanej liečby serplulimabom u pacientov, u ktorých sa vyskytla imunitne podmienená myasthenia gravis/myastenický syndróm alebo myokarditída, nie je jasná.
Osobitné populácie
Starší ľudia
U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.1 a časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (CRCL = 60–89 ml/min) alebo strednou (CRCL = 30–59 ml/min) poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CRCL = 15– 29 ml/min) nie sú k dispozícii dostatočné údaje a nie je možné odporučiť dávkovanie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo bilirubín > 1 až 1,5 × ULN a akékoľvek AST) poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pacientoch so stredne závažnou (bilirubín > 1,5 až 3 × ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene a nie sú dostupné žiadne údaje o závažnej (bilirubín > 3 × ULN a akékoľvek AST) poruche funkcie pečene. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie je možné odporučiť dávkovanie (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie serplulimabu u pediatrickej populácie.
Spôsob podania
HETRONIFLY je na intravenózne použitie.
Počiatočná rýchlosť infúzie sa má nastaviť na 100 ml za hodinu. Ak je prvá infúzia dobre tolerovaná, všetky nasledujúce infúzie sa môžu skrátiť na 30 minút (±10 minút).
Ak sa podáva v kombinácii s chemoterapiou, HETRONIFLY sa má podať ako prvý a v ten istý deň má nasledovať chemoterapia. Pre každú infúziu použite samostatné infúzne vaky.
HETRONIFLY sa nesmie podávať ako intravenózna push alebo bolusová injekcia.
Celková potrebná dávka HETRONIFLY sa má zriediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri časť 6.6).
Pre pokyny na riedenie a manipuláciu s liekom pred podaním pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
Vysledovateľnosť
Na zlepšenie vysledovateľnosti biologických liekov by sa mal jasne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.
Hodnotenie stavu PD-L1
Pri hodnotení stavu nádoru z hľadiska expresie PD-L1 je dôležité použiť dobre validovanú metódu, aby sa minimalizovalo riziko falošne negatívnych alebo falošne pozitívnych výsledkov.
Imunitne podmienené nežiaduce účinky
U pacientov dostávajúcich serplulimab sa vyskytli imunitne podmienené nežiaduce reakcie vrátane závažných a smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Väčšina imunitne podmienených nežiaducich účinkov vyskytujúca sa počas liečby bola reverzibilná a zvládnutá prerušením liečby, podávaním kortikosteroidov a/alebo podpornou starostlivosťou (pozri časť 4.2). Imunitne podmienené nežiaduce účinky sa vyskytli aj 3,6 mesiaca po poslednej dávke. Imunitne podmienené nežiaduce účinky, postihujúce viac ako jeden telesný systém, sa môžu vyskytnúť súčasne.
Pre podozrenie na imunitne podmienené nežiaduce reakcie by sa malo zabezpečiť primerané vyhodnotenie na potvrdenie etiológie alebo na vylúčenie iných príčin. Na základe závažnosti nežiaduceho účinku sa má liečba pozastaviť a podať kortikosteroid. V prípade väčšiny nežiaducich účinkov 2. stupňa a niektorých špecifických imunitne podmienených nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa sa má podávanie pozastaviť, kým neustúpia alebo sa nezlepšia na 1. stupeň. Liečba serplulimabom sa musí natrvalo ukončiť pri akýchkoľvek imunitne podmienených nežiaducich účinkoch 4. stupňa a pri niektorých špecifických nežiaducich reakcií 3. stupňa. V prípade imunitne podmienených nežiaducich účinkov 3., 4. a niektorých špecifických nežiaducich reakcií 2. stupňa (napr. imunitne podmienená pneumonitída a myokarditída), sa majú podať kortikosteroidy (1–
2 mg/kg/deň prednizónu alebo jeho ekvivalentu) a ďalšie symptomatické liečby podľa klinických symptómov až do ustúpenia alebo zlepšenia na 1. stupeň. Po zlepšení na stupeň ≤ 1 sa má začať znižovanie dávky kortikosteroidov, ktoré má trvať najmenej 1 mesiac. Rýchle znižovanie môže viesť k zhoršeniu alebo recidíve nežiaduceho účinku. Nekortikosteroidná imunosupresívna liečba (napr. infliximab) by sa mala pridať, ak dôjde k zhoršeniu alebo k nezlepšeniu napriek užívaniu kortikosteroidov.
Imunitne podmienené ochorenie pľúc
U pacientov užívajúcich HETRONIFLY bola hlásená imunitne podmienená pneumonitída, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a symptómy imunitne podmienenej pneumonitídy, ako sú rádiografické zmeny (napr. zatienenie fokálneho mliečneho skla,
nerovnomerné filtráty), dyspnoe a hypoxia. Podozrenie na imunitne podmienenú pneumonitídu sa má potvrdiť rádiografickým snímaním a iné príčiny sa majú vylúčiť. Pre úpravu liečby pozri časť 4.2.
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola hlásená imunitne podmienená kolitída, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a symptómy imunitne podmienenej kolitídy, ako je bolesť brucha, hnačka, hlien alebo krv v stolici. Imunitne podmienené infekcie a iné etiológie je potrebné vylúčiť. Pre úpravu liečby pozri časť 4.2. Potenciálne riziko gastrointestinálnej perforácie sa má vziať do úvahy a v prípade potreby sa má potvrdiť rádiografickým snímaním a/alebo endoskopiou.
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola hlásená imunitne podmienená hepatitída vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú pravidelne (každý mesiac) sledovať zmeny funkcie pečene a klinické prejavy a príznaky imunitne podmienenej hepatitídy, ako je zvýšenie transaminázy a celkového bilirubínu. Infekcia a etiológie súvisiace s ochorením je potrebné vylúčiť. Frekvencia testov funkcie pečene sa má zvýšiť, ak objaví imunitne podmienená hepatitída. Pre úpravu liečby pozri časť 4.2.
Imunitne podmienená nefritída a renálna insuficiencia
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola hlásená imunitne podmienená nefritída a renálna insuficiencia (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú pravidelne (každý mesiac) sledovať zmeny funkcie obličiek a klinické prejavy a príznaky imunitne podmienenej nefritídy a renálnej insuficiencie.
Frekvencia testov funkcie obličiek sa má zvýšiť, ak sa objaví imunitne podmienená nefritída. Väčšina pacientov má asymptomatické zvýšenie sérového kreatinínu. Etiológie súvisiace s ochorením je potrebné vylúčiť. Pre úpravu liečby pozri časť 4.2.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Ochorenia štítnej žľazy
U pacientov dostávajúcich serplulimab boli nahlásené poruchy štítnej žľazy vrátane hypertyreózy, hypotyreózy a tyroiditídy (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať zmeny funkcie štítnej žľazy a klinické prejavy a príznaky porúch štítnej žľazy. Pri symptomatickej hypotyreóze 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a podľa potreby sa má začať s hormonálnou substitučnou liečbou štítnej žľazy. Pri symptomatickej hypertyreóze 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a podľa potreby sa má začať podávať antityreoidný liek. Ak je podozrenie na akútny zápal štítnej žľazy, podávanie serplulimabu sa má pozastaviť a má sa začať hormonálna liečba. Liečba sa môže obnoviť, keď sú príznaky hypotyreózy alebo hypertyreózy pod kontrolou a funkcia štítnej žľazy sa zlepší. V prípade život ohrozujúcej hypertyreózy alebo hypotyreózy sa musí serplulimab natrvalo ukončiť. Funkcia štítnej žľazy sa má priebežne monitorovať, aby sa zabezpečila vhodná hormonálna substitučná liečba (pozri časť 4.2).
Poruchy hypofýzy
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola hlásená hypofyzitída (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hypofyzitídy a majú sa vylúčiť iné príčiny. Pri symptomatickej hypofyzitíde 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a podľa potreby sa má začať hormonálna substitučná liečba. Pri podozrení na akútnu hypofyzitídu je potrebné začať s kortikosteroidmi. V prípade život ohrozujúcej hypofyzitídy 4. stupňa sa musí serplulimab natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Adrenálna insuficiencia
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola hlásená adrenálna insuficiencia (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky a majú sa vylúčiť iné príčiny. Pri adrenálnej insuficiencii 2. stupňa sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a podľa potreby sa má začať
hormonálna substitučná liečba. V prípade život ohrozujúcej adrenálnej insuficiencie 3. alebo 4. stupňa sa musí serplulimab natrvalo ukončiť. Funkcia nadobličiek a hladiny hormónov sa majú priebežne monitorovať, aby sa zabezpečila vhodná hormonálna substitučná liečba (pozri časť 4.2).
Hyperglykémia
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola hlásená hyperglykémia alebo diabetes mellitus 1. typu (pozri časť 4.8). U pacientov sa má sledovať hladina glukózy v krvi a súvisiace klinické prejavy a príznaky. Substitučná liečba inzulínom sa má začať podľa potreby. Pri diabetes mellitus 1. typu so zlou kontrolou glukózy v krvi sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a má sa začať substitučná liečba inzulínom, kým sa príznaky nezlepšia. V prípade život ohrozujúceho diabetu mellitus 1. typu 4. stupňa sa musí serplulimab natrvalo ukončiť. Hladina glukózy v krvi sa má priebežne monitorovať, aby sa zabezpečila primeraná náhrada inzulínu (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené kožné reakcie
U pacientov dostávajúcich serplulimab boli hlásené imunitne podmienené kožné reakcie (pozri časť 4.8). Pri vyrážke 1. alebo 2. stupňa možno pokračovať v liečbe serplulimabom a podávať symptomatickú liečbu alebo lokálnu liečbu kortikosteroidmi. Pri vyrážke 3. stupňa sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a má sa podať symptomatická liečba alebo lokálna liečba kortikosteroidmi. Pri vyrážke 4. stupňa, Stevensovom-Johnsonovom syndróme (SJS) alebo toxickej epidermálnej nekrolýze (TEN) sa má serplulimab natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienená pankreatitída
U pacientov dostávajúcich serplulimab bola nahlásená imunitne podmienená pankreatitída, vrátane zvýšenia hladín sérovej amylázy a lipázy a smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať zmeny sérovej lipázy a amylázy (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby a podľa indikácií na základe klinického hodnotenia) a klinické prejavy a príznaky pankreatitídy. Podávanie serplulimabu sa má pozastaviť pri zvýšení hladín sérovej amylázy alebo lipázy 3. alebo 4. stupňa a pankreatitíde 2. alebo 3. stupňa. Pri pankreatitíde 4. stupňa alebo rekurentnej pankreatitíde akéhokoľvek stupňa sa má serplulimab natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienená myokarditída
U pacientov dostávajúcich serplulimab, a to vrátane smrteľných prípadov, bola hlásená imunitne podmienená myokarditída (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať klinické prejavy a príznaky myokarditídy. Podozrenie na myokarditídu podmienenú imunitou by sa malo potvrdiť enzýmovými vyšetreniami myokardu a iné príčiny by sa mali vylúčiť. Pri myokarditíde 2. stupňa sa má podávanie serplulimabu pozastaviť a má sa podať liečba kortikosteroidmi. Bezpečnosť opätovného začatia liečby serplulimabom u pacientov, ktorí už predtým mali imunitne podmienenú myokarditídu je nejasná.
Pred opätovným začatím liečby serplulimabom u pacientov s predchádzajúcou myokarditídou 2. stupňa sa odporúča multidisciplinárna diskusia a rozhodnutie by malo byť založené na rôznych klinických faktoroch vrátane stupňa zotavenia srdca, onkologickej odozvy na liečbu, dostupnosti alternatívnej onkologickej liečby a prognózy. Pri myokarditíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba serplulimabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi. Po stanovení diagnózy myokarditídy sa má podávanie serplulimabu pozastaviť alebo sa má liečba natrvalo ukončiť. Enzýmy myokardu a srdcová funkcia sa majú pozorne monitorovať v prípade akéhokoľvek stupňa myokarditídy (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienená uveitída
Ak sa súčasne vyskytne uveitída a iné nežiaduce účinky podmienené imunitou, ako napríklad
Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm, majú sa podávať systémové kortikosteroidy, aby sa zabránilo trvalej slepote.
Imunitne podmienené iné nežiaduce účinky
Vzhľadom na mechanizmus účinku serplulimabu sa môžu vyskytnúť ďalšie potenciálne imunitne podmienené nežiaduce reakcie. U pacientov liečených serplulimabom sa v klinických štúdiách pri rôznych dávkach a typoch nádorov pozorovali ďalšie fatálne a život ohrozujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie: trombocytopénia, akútny koronárny syndróm, infarkt myokardu, imunitne podmienená encefalitída, myasthenia gravis a myastenický syndróm (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť upozornení na symptómy myasthenia gravis a myastenických syndrómov (napr. svalovú slabosť a rýchlu únavu) a poučení, aby v prípade výskytu symptómov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
V prípade ďalších podozrení na imunitne podmienené nežiaduce účinky by sa malo vykonať primerané vyhodnotenie na potvrdenie etiológie a vylúčenie iných príčin. Na základe závažnosti nežiaducich účinkov sa má serplulimab pozastaviť v prípade imunitne podmienených nežiaducich reakcií 2. alebo 3. stupňa, ktoré sa vyskytnú prvýkrát. V prípade opakujúcich sa imunitne podmienených nežiaducich reakcií 3. stupňa (okrem endokrinopatií) a 4. stupňa sa serplulimab musí natrvalo ukončiť. Kortikosteroidy možno začať podávať podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).
Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov dostávajúcich serplulimab boli nahlásené reakcie súvisiace s infúziou. U pacientov sa majú sledovať klinické prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. V prípade pacientov s reakciou 1. stupňa súvisiacou s infúziou môžu pokračovať v prijímaní lieku pod prísnym sledovaním. V prípade pacientov s reakciou 2. stupňa súvisiacou s infúziou sa má znížiť rýchlosť infúzie alebo sa má liečba prerušiť. Môžu sa zvážiť antipyretiká a antihistaminiká. Liečba serplulimabom sa môže obnoviť pod prísnym monitorovaním, keď sú reakcie 2. stupňa súvisiace s infúziou pod kontrolou. Pre reakcie ≥ 3. stupňa súvisiace s injekciou sa má infúzia sa okamžite zastaviť, liečba sa má natrvalo ukončiť a má sa podať vhodná liečba (pozri časť 4.2).
Pacienti vylúčení z klinických štúdií
Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nasledujúcimi stavmi: pacienti s aktívnym alebo predchádzajúcim zdokumentovaným autoimunitným ochorením, pacienti s aktívnou tuberkulózou alebo infekciou hepatitídou B alebo C alebo HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú oslabenú vakcínu v priebehu 28 dní pred podaním serplulimabu, pacienti s akoukoľvek aktívnou infekciou vyžadujúcou systémovú antiinfekčnú liečbu v priebehu 14 dní pred podaním prvej dávky, pacienti s anamnézou pneumonitídy alebo intersticiálneho pľúcneho ochorenia, pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu, pacienti s anamnézou závažného kardiovaskulárneho ochorenia (napr. infarkt myokardu v priebehu pol roka), pacienti s anamnézou precitlivenosti na inú monoklonálnu protilátku, systémové imunosupresívne lieky v priebehu 2 týždňov pred podaním serplulimabu.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,98 mmol (alebo 22,5 mg) sodíka na 10 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,1
% maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého odporúčaného WHO.
Tento liek obsahuje 2,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v každej 10 ml injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Pre pokyny na riedenie a manipuláciu s liekom pred podaním pozri časť 6.6. Karta pacienta
Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby serplulimabom. Pacientovi bude ku každému predpisu poskytnutá karta pacienta.
Štúdie interakcií medzi liekmi neboli vykonané. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi lieky, nepredpokladá sa, že by inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov súčasne podávanými liekmi ovplyvnila farmakokinetiku HETRONIFLY.
Pred začatím liečby serplulimabom sa treba vyhnúť použitiu systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív, pretože môžu interferovať s farmakodynamickou aktivitou a účinnosťou. Po začatí liečby serplulimabom sa však na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií môžu použiť systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a najmenej 6 mesiacov po poslednej dávke serplulimabu používať účinnú antikoncepciu.
Tehotenstvo
O použití serplulimabu u tehotných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách preukázali, že inhibícia dráhy PD-1 spôsobuje embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudské IgG prechádza placentárnou bariérou a serplulimab je IgG4, preto má potenciál prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod. Podávanie serplulimabu sa neodporúča počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa serplulimab vylučuje do materského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých dní po pôrode, pričom čoskoro ich koncentrácia klesá na nízke hodnoty; preto nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa počas tohto krátkeho obdobia. Potom by sa serplulimab mohol používať počas dojčenia, ak je to klinicky potrebné.
Plodnosť
Štúdie hodnotenia plodnosti neboli vykonané. Účinok serplulimabu na mužskú a ženskú fertilitu teda nie je známy.
Serplulimab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako je únava (pozri časť 4.8), treba pacientom odporučiť opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, kým si nebudú istí, že serplulimab na nich nemá nepriaznivý vplyv.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť serplulimabu v kombinácii s chemoterapiou vychádza zo zlúčených údajov u 1 343 pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie boli anémia (80,2 %), neutropénia (74,5 %), leukopénia (71,6 %), trombocytopénia (53,8 %), nauzea (44,4 %), znížená chuť do jedla (36,0 %), alopécia (33,6 %), hypoproteinémia (31,3 %), asténia (29,9 %) a vracanie (28,2 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa boli neutropénia (46,2 %), leukopénia (27,3 %), anémia (25,8 %), trombocytopénia (15,3 %), hyponatriémia (6,9 %) a pneumónia (5,6 %).
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli trombocytopénia (8,4 %), pneumónia (6,6 %), neutropénia (6,0 %), leukopénia (5,9 %), anémia (4,5 %), a pneumonitída (3,3 %) .
Najčastejšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli hypotyreóza (11,5 %), imunitne podmienené kožné reakcie (7,6 %), hypertyreóza (7,1 %), imunitne podmienené ochorenie pľúc (5,5 %), abnormálna funkcia pečene (3,2 %), imunitne podmienená nefritída a porucha funkcie obličiek (3,1 %) a imunitne podmienená kolitída (1,6 %).
Podávanie serplulimabu bolo prerušené kvôli nežiaducim reakciám u 8,1 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu liečby bola pneumonitída (1,6 %) a pneumónia (1,3 %).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení na trh sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie (pozri tabuľku 2). Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách všetkých nežiaducich udalostí identifikovaných v štúdiách, v ktorých bolo 1 343 pacientov vystavených serplulimabu v kombinácii s chemoterapiou.
Informácie o hlavných charakteristikách pacientov pivotného klinického testovania nájdete v časti 5.1.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie u pacientov liečených serplulimabom*
| Serplulimab v kombinácii s chemoterapiou | |
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | pneumónia a |
| Časté | infekcia močových ciest b , infekcia dýchacích ciest c, kožná infekcia |
| Menej časté | septický šok |
| Zriedkavé | gastrointestinálna infekcia, herpetická meningoencefalitída |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia, lymfopénia |
| Časté | abnormálny test koagulačnej funkcie d, granulocytopénia, febrilná neutropénia |
| Zriedkavé | lymfadenitída |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | reakcia súvisiaca s infúziou e |
| Menej časté | anafylaktická reakcia |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Veľmi časté | hypotyreóza f, hypertyreóza g, hyperglykémia alebo diabetes mellitus 1. typu h |
| Časté | tyreoiditída i |
| Menej časté | adrenálna insuficiencia j, iná porucha štítnej žľazy k, hypofyzitída, abnormálny test funkcieštítnej žľazy l, hypoparatyreóza |
| Zriedkavé | hyperadrenokorticizmus |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | hyperlipidémia, znížená chuť do jedla, hypoproteinémia, hyperurikémia, nerovnováhaelektrolytov m, zníženie hmotnosti |
| Časté | hypoglykémia |
| Menej časté | abnormálny lipoproteín |
| Psychiatrické poruchy | |
| Veľmi časté | nespavosť |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | parestézia, bolesť hlavy, závraty, periférna neuropatia n |
| Menej časté | vertigo, encefalitída podmienená imunitou o, neurotoxicita, cievna mozgová príhoda, porucha chuti, porucha pamäti |
| Zriedkavé | motorická dysfunkcia, myasthenia gravis, myastenický syndróm |
| Poruchy oka | |
| Menej časté | rozmazané videnie, keratitída, konjuktivitída |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Veľmi časté | arytmia p |
| Časté | sínusová tachykardia, poruchy vedenia q, sínusová bradykardia, srdcové zlyhanie r,zvýšený troponín, poškodenie myokardu |
| Menej časté | ischémia myokardu, perikardiálny výpotok, myokarditída |
| Zriedkavé | kardiomyopatia |
| Poruchy ciev | |
| Časté | hypertenzia, vaskulitída, hypotenzia |
| Menej časté | žilová trombóza |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | kašeľ, bolesť na hrudníku |
| Časté | pneumonitída s, dyspnoe, dysfónia, pľúcna embólia |
| Menej časté | respiračné zlyhanie |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | nevoľnosť, zápcha, hnačka, vracanie |
| Časté | dysfágia, bolesť brucha, flatulencia, gastrointestinálne poruchy t, stomatitída, dyspepsia, sucho v ústach, gastritída |
| Menej časté | enteritída u, pankreatitída podmienená imunitou, krvácanie z ďasien, ezofagitída,žalúdočný vred |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Veľmi časté | zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza |
| Časté | zvýšená gama-glutamyltransferáza, hyperbilirubinémia, poškodenie pečene v |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | vyrážka w, alopécia |
| Časté | pruritus, dermatitída x |
| Menej časté | porucha pigmentácie, psoriáza, suchá koža, hyperhidróza |
| Zriedkavé | toxická epidermálna nekrolýza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesť |
| Časté | artritída |
| Zriedkavé | myozitída y |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Veľmi časté | prítomnosť bielkovín v moči, zvýšený kreatinín v krvi |
| Časté | zvýšená močovina v krvi, hematúria, poškodenie obličiek z |
| Menej časté | dyzúria, polakizúria |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | pyrexia, asténia |
| Časté | malátnosť, edém |
| Menej časté | zimnica |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté | zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený myoglobín v krvi, zvýšená hladinakreatínfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina amylázy |
| Menej časté | zvýšená hladina lipázy |
* Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 2 nemusia byť plne spôsobené samotným serplulimabom, ale môžu obsahovať príspevok základného ochorenia alebo iných liekov používaných v kombinácii.
Nasledujúce pojmy predstavujú skupinu súvisiacich udalostí, ktoré opisujú zdravotný stav, a nie jednu udalosť:
a. Zahŕňa zápal pľúc, pľúcny absces.
b. Zahŕňa infekciu močových ciest, asymptomatickú bakteriúriu, prítomnosť bielych krviniek v moči.
c. Zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, faryngotonzilitídu, tonzilitídu, ochorenie podobné chrípke, infekciu dolných dýchacích ciest.
d. Zahŕňa predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, skrátenie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, zníženie medzinárodného normalizovaného pomeru, zvýšenie hladiny protrombínu, koagulopatiu, hyperkoaguláciu.
e. Zahŕňa precitlivenosť na liek, reakciu súvisiacu s infúziou.
f. Zahŕňa hypotyreózu, zvýšený tyreoidálny stimulačný hormón v krvi, znížený voľný tyroxín, znížený tyroxín, centrálnu hypotyreózu, znížený trijódtyronín, znížený voľný trijódtyronín, hypotyreózu podmienenú imunitou.
g. Zahŕňa hypertyreózu, zníženie tyreoidálneho stimulačného hormónu v krvi, zvýšený tyroxín, zvýšený trijódtyronín, zvýšený voľný trijódtyronín, zvýšený voľný tyroxín, hypertyreózu podmienenú imunitou.
h. Zahŕňa hyperglykémiu, diabetes mellitus 1. typu, zvýšenú hladinu glukózy v krvi, diabetes mellitus 2. typu, zvýšenú koncentráciu glukózy nalačno, diabetickú ketoacidózu, zvýšenie ketolátok v krvi, poruchu glukózovej tolerancie, ketoacidózu, glykozúriu.
i. Zahŕňa poruchu štítnej žľazy, tyreoiditídu.
j. Zahŕňa adrenálnu insuficienciu, znížený kortizol.
k. Zahŕňa syndróm euthyroidnej choroby, abnormálny ultrazvuk štítnej žľazy.
l. Zahŕňa protilátky proti štítnej žľaze, zvýšenú hladinu tyreoglobulínu.
m. Zahŕňa hyponatriémiu, hypokalciémiu, hypokaliémiu, hypomagneziémiu, hypofosfatémiu, hypochlorémiu, hyperfosfatémiu, hyperkaliémiu, hypermagneziémiu, hyperkalciémiu.
n. Zahŕňa periférnu neuropatiu, periférnu senzomotorickú neuropatiu, neuropatiu podmienenú imunitou.
o. Zahŕňa encefalitídu podmienenú imunitou, autoimunitnú encefalitídu.
p. Zahŕňa supraventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárnu tachykardiu, arytmiu, komorové extrasystoly, supraventrikulárnu arytmiu, fibriláciu predsiení, predsieňovú tachykardiu, bradyarytmiu, syndróm včasnej repolarizácie, komorovú arytmiu, palpitácie, abnormálny elektrokardiogram.
q. Zahŕňa atrioventrikulárny blok prvého stupňa, blok pravého ramienka, predĺženie času vedenia predsiení, blok ľavého ramienka, defekt vedenia intraventrikulárne.
r. Zahŕňa srdcové zlyhanie, akútne srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, kardiopulmonálne zlyhanie, zvýšený N-terminálny prohormónový mozgový natriuretický peptid.
s. Zahŕňa ochorenie pľúc podmienené imunitou, pneumóniu, intersticiálne ochorenie pľúc.
t. Zahŕňa získanú tracheoezofageálnu fistulu, gastrointestinálne krvácanie, gastrointestinálne poruchy, upchatie čriev.
u. Zahŕňa enteritídu, infekčnú enteritídu, enterokolitídu podmienenú imunitou**, kolitídu, ulceróznu kolitídu, enterokolitídu, duodenitídu.
v. Zahŕňa abnormálnu funkciu pečene, poškodenie pečene spôsobené liekom, poškodenie pečene, hepatitídu podmienenú imunitou, poruchu pečene podmienenú imunitou **, zlyhanie pečene **.
w. Zahŕňa vyrážku, makulo-papulóznu vyrážku, ekzém, liekovú erupciu, erytém, kožnú toxicitu, syndróm palmoplantárnej erytrodysestézie.
x. Zahŕňa autoimunitnú dermatitídu, dermatitídu, alergickú dermatitídu, bulóznu dermatitídu, seboroickú dermatitídu.
y. Zahŕňa myozitídu **, myozitídu podmienenú imunitou.
z. Zahŕňa akútne poškodenie obličiek, zlyhanie obličiek, poruchu funkcie obličiek, poškodenie obličiek, chronické ochorenie obličiek, znížený renálny klírens kreatinínu, imunitne sprostredkovanú nefritídu.
** Udalosť po uvedení na trh.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Serplulimab sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Údaje pre nasledujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie sú založené na 2 086 pacientoch, ktorým bol podávaný serplulimab v monoterapii (n = 292) alebo v kombinácii s inými liekmi (n = 1 794) v deviatich dávkach (0,3, 1, 3, 10 mg/kg každé 2 týždne, 4,5 mg /kg každé 3 týždne, 200 mg každé 2 týždne, 300 mg každé 3 týždne, 400 mg každé 4 týždne alebo 600 mg každých 6 týždňov) v desiatich klinických štúdiách. Usmernenia pre manažment týchto nežiaducich reakcií sú opísané v častiach 4.2 a 4.4.
Imunitne podmienené ochorenie pľúc
Imunitne podmienené ochorenie pľúc sa vyskytlo u 4,9 % pacientov, vrátane 3., 4. alebo 5. stupňa u 1,2 %, 0,2 % a 0,3 % pacientov v uvedenom poradí. Medián času do nástupu bol 4,40 mesiaca (rozsah: 0,03–34,53 mesiaca). Medián trvania bol 1,76 mesiaca (rozsah: 0,10–13,34 mesiaca). 2,5 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Imunitne podmienené ochorenie pľúc viedlo k prerušeniu liečby u 1,3 % pacientov.
Imunitne podmienená kolitída
Imunitne podmienená kolitída sa vyskytla u 2,0 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,6 % pacientov a 5. stupňa u < 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 3,35 mesiaca (rozsah: 0,03–30,55 mesiaca). Medián trvania bol 0,43 mesiaca (rozsah: 0,03–8,94 mesiaca). 0,7 % pacientov dostalo vysokú dávku kortikosteroidnej liečby. Imunitne podmienená kolitída viedla k prerušeniu liečby u 0,2 % pacientov.
Imunitne podmienená hepatitída
Hepatitída sa vyskytla u 0,8 % pacientov vrátane 3. stupňa u 0,3 % pacientov, 4. stupňa u 0,1 % pacientov a 5. stupňa u 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 2,48 mesiaca (rozsah: 0,36–26,78 mesiaca). Medián trvania bol 0,95 mesiaca (rozsah: 0,10–8,48 mesiaca). 0,4 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Hepatitída viedla k prerušeniu liečby u 0,3 % pacientov. Abnormálna funkcia pečene sa vyskytla u 3,7 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,8 % pacientov a stupňa 4 u 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 2,30 mesiaca (rozsah: 0,07–45,31 mesiaca). Medián trvania bol 1,31 mesiaca (rozsah: 0,26–17,54 mesiaca). 0,5 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Abnormálna funkcia pečene viedla k prerušeniu liečby u 0,2 % pacientov.
Imunitne podmienená nefritída a renálna insuficiencia
Imunitne podmienená nefritída a renálna insuficiencia sa vyskytli u 3,0 % pacientov vrátane 3. stupňa u 0,3 % pacientov a 4. stupňa u < 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 2,83 mesiaca (rozsah: 0,23–17,77 mesiaca). Medián trvania bol 1,48 mesiaca (rozsah: 0,13–17,94 mesiaca). 0,4 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Imunitne podmienená nefritída a renálna insufuciencia viedli k prerušeniu liečby u 0,2 % pacientov.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Hypotyreóza
Hypotyreóza sa vyskytla u 11,7 % pacientov vrátane 3. stupňa u 0,2 % pacientov. Medián času do nástupu bol 3,83 mesiaca (rozsah: 0,46–34,10 mesiaca). Medián trvania bol 2,73 mesiaca (rozsah: 0,13–29,08 mesiaca). 6,7 % pacientov dostávalo hormonálnu substitučnú liečbu štítnej žľazy.
Podávanie serplulimabu bolo z dôvodu hypotyreózy prerušené u < 0.1 % pacientov.
Hypertyreóza
Hypertyreóza sa vyskytla u 6,7 % pacientov a nebola zaznamenaná hypertyreóza ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 2,73 mesiaca (rozsah: 0,62–31,18 mesiaca). Medián trvania bol 1,45 mesiaca (rozsah: 0,07–17,77 mesiaca). Podávanie serplulimabu nebolo z dôvodu hypertyreózy prerušené u žiadneho z pacientov.
Tyreoiditída
Tyreoiditída sa vyskytla u 0,7 % pacientov a nebola zaznamenaná žiadna tyreoiditída ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 6,64 mesiaca (rozsah: 0,99–13,50 mesiaca). Medián trvania bol
1,30 mesiaca (rozsah: 0,56–11,30 mesiaca). 0,2 % pacientov dostávalo hormonálnu substitučnú liečbu štítnej žľazy. Podávanie serplulimabu nebolo z dôvodu tyreoiditídy prerušené u žiadneho z pacientov.
Poruchy nadobličiek
Poruchy nadobličiek sa vyskytli u 0,5 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 6,24 mesiaca (rozsah: 3,55–21,45 mesiaca). Medián trvania bol 4,60 mesiaca. < 0,1 % pacientov podstupovalo liečbu vysokou dávkou kortikosteroidov. Podávanie serplulimabu nebolo z dôvodu porúch nadobličiek prerušené u žiadneho z pacientov.
Poruchy hypofýzy
Poruchy hypofýzy sa vyskytli u 0,8 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 6,72 mesiaca (rozsah: 1,41–20,53 mesiaca). Medián trvania bol 3,25 mesiaca. 0,2 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Poruchy hypofýzy viedli k prerušeniu liečby u 0,1 % pacientov.
Diabetes mellitus 1. typu / hyperglykémia
Diabetes mellitus 1. typu / hyperglykémia sa vyskytla u 0,9 % pacientov vrátane 3. stupňa u 0,4 % pacientov a 4. stupňa u 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 4,34 mesiaca (rozsah: 0,69–40,28 mesiaca). Medián trvania bol 3,48 mesiaca (rozsah: 0,53–10,68). 0,5 % pacientov dostalo inzulínovú substitučnú liečbu. Diabetes mellitus/hyperglykémia viedli k prerušeniu liečby u < 0,1 % pacientov.
Imunitne podmienené kožné reakcie
Imunitne podmienené kožné reakcie sa vyskytli u 7,8 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,8 % pacientov, stupňa 4 u < 0,1 % pacientov a stupňa 5 u < 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 2,96 mesiaca (rozsah: 0,03–30,52 mesiaca). Medián trvania bol 1,56 mesiaca (rozsah: 0,07–
19,06 mesiaca). 1,2 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Imunitne podmienené kožné reakcie viedli k prerušeniu liečby u 0,5 % pacientov.
Imunitne podmienená pankreatitída
Imunitne podmienená pankreatitída sa vyskytla u 1,0 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,3 % pacientov, 4. stupňa u 0,1 % pacientov a 5. stupňa u < 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 2,86 mesiaca (rozsah: 0,23–13,67 mesiaca). Medián trvania bol 0,76 mesiaca (rozsah: 0,16–10,12 mesiaca). 0,1 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Imunitne podmienená pankreatitída viedla k prerušeniu liečby u 0,2 % pacientov.
Imunitne podmienená myokarditída
Imunitne podmienená myokarditída sa vyskytla u 0,7 % pacientov, vrátane 3. stupňa u 0,1 %, 4. stupňa u < 0,1 % pacientov a 5. stupňa u 0,2 % pacientov. Medián času do nástupu bol 1,71 mesiaca (rozsah: 0,26–20,70 mesiaca). Medián trvania bol 0,79 mesiaca (rozsah: 0,30–5,72 mesiaca). 0,5 % pacientov dostalo vysokú dávka kortikosteroidnej liečby. Imunitne podmienená myokarditída viedla k prerušeniu liečby u 0,3 % pacientov.
Imunitne podmienená uveitída
Imunitne podmienená uveitída sa vyskytla u < 0,1 % pacientov, čo bol 1. stupeň. Čas do nástupu bol 6,90 mesiaca. Trvanie imunitne podmienenej uveitídy bolo 1,35 mesiaca. Udalosť sa u pacienta vyriešila.
Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Ďalšie klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali serplulimab, boli nasledovné. Pre niektoré z týchto nežiaducich reakcií boli hlásené závažné alebo smrteľné prípady.
Krv a lymfatický systém: anémia, leukopénia, trombocytopénia, neutropénia.
Nervový systém: encefalitída podmienená imunitou, periférna neuropatia, epilepsia, encefalopatia, periférna senzomotorická neuropatia.
Poruchy oka: rozmazané videnie.
Srdcové/cievne reakcie: akútny koronárny syndróm, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, kardiotoxicita, zvýšený troponín, abnormálne výsledky vyšetrenia funkcie srdca.
Respiračné, hrudné a mediastinálne reakcie: dyspnoe, chronická obštrukčná choroba pľúc, respiračné zlyhanie.
Gastrointestinálne reakcie: ulcerácia v ústach, vracanie, proktitída, krvácanie do hornej časti gastrointestinálneho traktu.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: asténia, únava, pyrexia.
Ďalšie: panická porucha, abnormálne správanie, akútna cholangitída, sepsa, peritonitida, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšený N-terminálny prohormónový mozgový natriuretický peptid, zvýšený cholesterol v krvi, nerovnováha elektrolytov, chronické ochorenie obličiek, zápal močových ciest.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytli u 1,7 % pacientov vrátane 3. stupňa u 0,1 % pacientov a 4. stupňa u 0,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 1,74 mesiaca (rozsah: 0,03–34,04 mesiaca).
Medián trvania bol 0,07 mesiaca (rozsah: 0,03–6,70 mesiaca). Podávanie serplulimabu nebolo kvôli reakciám súvisiacim s infúziou prerušené.
Laboratórne abnormality
Podiely pacientov, u ktorých došlo k posunu od východiskovej hodnoty k laboratórnej abnormalite stupňa ≥ 3, boli nasledovné: 0,5 % pre zníženie počtu krvných doštičiek, 0,3 % pre zníženie počtu neutrofilov, 0,2 % pre zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, 0,1 % pre zníženie počtu bielych krviniek, 0,1 % pre zvýšenie troponínu I.
Starší ľudia
Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi neboli hlásené žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Údaje pre pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto skupine populácie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky
Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - HETRONIFLY 10 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom – inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1).
ATC kód: L01FF12.
Mechanizmus účinku
Serplulimab (HLX10) je humanizovaná monoklonálna IgG4 protilátka, ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti-1 (PD-1) a blokuje jeho interakciu s ligandami PD-L1 a PD-L2. PD-1 receptor je negatívnym regulátorom T-bunkovej aktivity, v prípade ktorej sa preukázalo, že sa podieľa na kontrole T-bunkových imunitných reakcií. Angažovanosť PD-1 s ligandami PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách prezentujúcich antigén a môžu byť exprimované nádormi alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, vedie k inhibícii T-bunkovej proliferácii a sekrécii cytokínov.
Serplulimab zosilňuje T-bunkové odpovede, vrátane antinádorových reakcií prostredníctvom blokády PD-1 väzby na PD-L1 a PD-L2 ligandy.
Obsadenie receptora PD-1 periférnymi T-bunkami a schopnosť uvoľňovať interleukín-2 (IL-2) in vitro sa skúmali v fázy 1 štúdie, ktorej sa zúčastnilo 29 čínskych pacientov s pokročilým solídnym nádorom, ktorým boli podané jednorazové a viacnásobné dávky (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) serplulimabu. Výsledok ukázal, že serplulimab môže stabilne udržiavať stav saturácie obsadenia receptora a trvalú funkčnú blokádu pri dávkovaní od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg každé 2 týždne.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)
ASTRUM‑005: randomizovaná štúdia fázy III u pacientov so SCLC v rozsiahlom štádiu bez predchádzajúcej chemoterapie v kombinácii s karboplatinou a etoposidom
Účinnosť serplulimabu v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina plus etopozid) v prvej línii liečby ES-SCLC sa hodnotila v ASTRUM-005 štúdii (NCT04063163), randomizovanej, dvojito zaslepenej, multiregionálnej klinickej štúdii fázy 3. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS), miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede (duration of response, DOR) podľa hodnotenia nezávislej rádiologickej kontrolnej komisie (independent radiology review committee, IRRC) a skúšajúceho na základe RECIST 1.1. Analýza primárneho koncového ukazovateľa sa uskutočnila po 25 a 33 mesiacoch od začiatku klinického skúšania. Študijné liečebné režimy boli po primárnej analýze odslepené.
Štúdia zahŕňala dospelých pacientov (18 rokov alebo viac ) s ES-SCLC (podľa systému stagingu Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), ktorí neboli liečení systémovou liečbou a mali skóre výkonnosti podľa ECOG 0 alebo 1. Pacienti boli vylúčení, ak mali aktívne alebo neliečené metastázy v centrálnom nervovom systéme; aktívne autoimunitné ochorenie; podávanie systémových imunosupresívnych liekov v priebehu 14 dní pred prvou dávkou.
Celkovo bolo zaradených 585 pacientov, ktorí boli randomizovaní (2 : 1) na jeden z liečebných režimov opísaných v tabuľke 3. Randomizácia bola stratifikovaná podľa PD-L1 úrovne expresie (negatívne: skóre podielu nádoru [TPS] < 1 %, pozitívne: TPS ≥ 1 %, alebo sa nedá vyhodnotiť/nie je k dispozícii, merané pomocou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx súpravy), metastáz v mozgu (áno verzus nie) a veku (≥ 65 rokov verzus < 65 rokov).
Tabuľka 3. Režimy intravenóznej liečby
| Liečebnýrežim | Indukcia(Štyri 21-denné cykly) | Údržba(21-denné cykly) |
| A | Serplulimab (4,5 mg/kg)a + karboplatina (AUC =5, do 750 mg)b + etopozid (100 mg/m 2)b,c | Serplulimab (4,5 mg/kg)a |
| B | Placebo + karboplatina (AUC = 5, do 750 mg)b +etopozid (100 mg/m 2)b,c | Placebo |
-
Serplulimab sa podával až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
-
Karboplatina a etopozid sa podávali až do ukončenia 4 cyklov alebo progresívneho ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastane skôr.
-
Etopozid sa podával v 1., 2. a 3. deň každého cyklu.
Základné charakteristiky boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Spomedzi zaradených pacientov bolo 68,5 % ázijských (401 pacientov) a 31,5 % neázijských (184 pacientov), pričom všetci boli belosi. Mediánový vek bol 62 rokov (rozsah: 28–83) s 39,3 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 1,9 % pacientov vo veku ≥ 75 rokov. 82,2 % pacientov boli muži. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (17,6 %) alebo 1 (82,4 %). 19,9 % pacientov bolo PD-L1 pozitívnych (TPS ≥ 1 %). 13,3 % pacientov malo v anamnéze mozgových metastáz.
V čase ukončenia priebežnej analýzy 22. októbra 2021, keď bolo pozorovaných 66 % vopred definovaných udalostí OS (definovaných približne 226, skutočných 246 udalostí OS), mali pacienti medián sledovania prežitia 12,3 mesiaca. Výsledky OS, PFS a ORR z predbežnej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4. Údaje o účinnosti pri primárnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 22. október 2021
| Rameno A (Serplulimab +karboplatina + etopozid) | Rameno B(Placebo + karboplatina+ etopozid) | ||
| Počet pacientov | 389 | 196 | |
| Primárny koncový bod | |||
| OS | Počet pacientov sudalosťami, n (%) | 146 (37,5 %) | 100 (51,0 %) |
| Medián OS (mesiace) | 15,4 | 10,9 | |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,63 (0,49–0,82) | ||
| p-hodnota | < 0,001 | ||
| Sekundárne koncové body | |||
| PFS-IRRC na RECIST 1.1 | Medián PFS (mesiace) | 5,7 | 4,3 |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,48 (0,38–0,59) | ||
| Potvrdené ORR | (%) | 67,4% | 58,7% |
| Priemerný DOR | Mesiace (95% CI) | 5,8 (5,2–7,5) | 4,1 (3,0–4,2) |
Aktualizovaná analýza po odslepení s dlhším trvaním sledovania (medián: 19,7 mesiaca) bola vykonaná k dátumu ukončenia 13. júna 2022, keď bolo pozorovaných 100 % vopred definovaných udalostí OS (definovaných približne 342, skutočných 363 udalostí OS). Medián OS bol 15,8 mesiaca v skupine so serplulimabom a 11,1 mesiaca v skupine s placebom. Stratifikovaná HR (95 % CI) bola 0,62 (0,50, 0,76). Medián PFS podľa hodnotenia IRRC podľa RECIST 1.1 bol 5,7 mesiaca a 4,3 mesiaca, v uvedenom poradí, so stratifikovanou HR (95 % CI) 0,47 (0,38, 0,58). Výsledky konečnej analýzy účinnosti boli v súlade s primárnou analýzou. Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS konečnej analýzy sú uvedené na obrázkoch 1 a 2.
Miera celkového prežitia
v 12. mes. v 24. mes.
HLX10 62,5 % (95 % CI, 57,3–67,2) 31,7 % (95 % CI, 25,6–37,9)
Placebo 45,6 % (95 % CI, 38,3–52,6) 18,7 % (95 % CI, 12,5–25,9)
N v ohrození (cenzurované)
Celková doba prežitia (mesiace)
Placebo cenzurované
Medián HLX10 15,8 mes. (95 % CI, 14,1–17,6)
Placebo 11,1 mes. (95 % CI, 10,0–12,4) Stratifikované
pomery rizika pre smrť, 0,62 (95 % CI, 0,50–0,76)
Prežitie v %
Obrázok 1. Kaplan-Meierova krivka OS v celkovej populácii pri aktualizovanej analýze (ITT) (dátum uzávierky údajov: 13. júna 2022)
Medián HLX10 5,7 mes. (95 % CI, 5,6–6,9)
Placebo 4,3 mes. (95 % CI, 4,2–4,4) Stratifikované pomery rizika pre PD alebo smrť, 0,47 (95 % CI, 0,38–0,58)
Miera prežitia bez progresie v 12. mes.
v 24. mes.
HLX10 27,7 % (95 % CI, 22,7–32,9) 12,4 % (95 % CI, 6,7–19,9)
Placebo 6,9 % (95 % CI, 3,6–11,5) 2,9 % (95 % CI, 0,8–7,6)
Čas (mesiace)
N v ohrození (cenzurované)
Placebo cenzurované
Pravdepodobnosť bez progresie
Obrázok 2. Kaplan-Meierova krivka PFS (RECIST 1.1) podľa IRRC v celkovej populácii pri aktualizovanej analýze (ITT) (dátum uzávierky údajov: 13. júna 2022)
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
ASTRUM‑002: randomizovaná štúdia fázy III u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým neskvamóznym NSCLC bez predchádzajúcej chemoterapie v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom
Štúdia ASTRUM-002 sa skladala z dvoch častí. Prvá časť bola jednoramenná bezpečnostná úvodná štúdia navrhnutá na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a predbežnej účinnosti serplulimabu v kombinácii s bevacizumabom a chemoterapiou (karboplatina + pemetrexed) ako liečby prvej línie pokročilého neskvamózneho NSCLC. Druhá časť bola trojramenná, randomizovaná, dvojito zaslepená multicentrická klinická štúdia fázy III. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa hodnotenia nezávislej rádiologickej kontrolnej komisie (IRRC), kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS hodnotené skúšajúcim, miera objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DOR) podľa hodnotenia IRRC a skúšajúceho na základe RECIST 1.1.
Štúdia zahŕňala dospelých (≥ 18 rokov a ≤ 75 rokov) pacientov s histologickým alebo cytologicky potvrdeným neresekovateľným alebo rádiograficky nespôsobilým nekvamóznym NSCLC stupňa IIIB, IIIC alebo IV, bez senzibilizujúcich mutácií EGFR alebo prestavby génov ALK/ROS1 a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Pacienti museli mať ≥ 1 merateľnú léziu podľa RECIST 1.1 hodnotenou IRRC a podľa kritérií ECOG PS 0–1.
Pacienti s aktívnym/suspektným autoimunitným ochorením, aktívnymi metastázami do CNS a/alebo karcinomatóznou meningitídou alebo predchádzajúcou liečbou inhibítormi imunitného kontrolného bodu (napr. PD-1, PD-L1, CTLA-4 protilátky) neboli zaradení.
Do 1. časti štúdie bolo zaradených šesť subjektov. Do druhej časti bolo zaradených celkom 636 pacientov, ktorí boli randomizovaní (1:1:1). V ramene A dostávali pacienti serplulimab 4,5 mg/kg, bevacizumab 15 mg/kg, karboplatínu (AUC = 5, až 800 mg, až štyri cykly) a pemetrexed (500 mg/m²) každé tri týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti randomizovaní do ramena B a ramena C podstupovali liečbu tak, ako je uvedené v tabuľke 5. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 meranej pomocou testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (negatívny [CPS < 1] verzus pozitívny [CPS ≥ 1] verzus neurčitý), anamnézy fajčenia (áno verzus nie) a metastáz v mozgu (áno verzus nie).
Tabuľka 5. Režimy intravenóznej liečby
| Liečebný režim | Indukcia(Štyri 21-denné cykly) | Údržba(21-denné cykly) |
| B | Serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + karboplatina (AUC = 5, do 800 mg) b + pemetrexed(500 mg/m2) a | Serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a |
| C | Placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + karboplatina (AUC= 5, do 800 mg) b + pemetrexed (500 mg/m2) a | Placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a,c |
-
Serplulimab a pemetrexed sa podávali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
-
Karboplatina sa podávala až do ukončenia 4 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastalo skôr.
-
Bolo možné prejsť z liečby v ramene C na liečbu serplulimabom 4,5 mg/kg každé 3 týždne a liečbu bevacizumabom 15 mg/kg každé 3 týždne.
Základné charakteristiky boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Spomedzi zaradených pacientov bolo 100 % Aziatov (636 pacientov). Vekový medián bol 61 rokov (rozsah: 27 až 75) a 73,1 % pacientov boli muži a väčšina pacientov boli súčasní alebo bývalí fajčiari (66,8 %). Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (26,9 %) alebo 1 (73,0 %). Tridsaťdeväť percent malo TPS na meranie nádorovej expresie PD-L1 < 1 % [negatívny], 31 % malo TPS 1–49 %, 28 % malo TPS ≥ 50 %.
Celkovo 78,0 % nádorov pacientov malo vo východiskovom stave pozitívnu expresiu PD-L1 (CPS ≥ 1) a 18,7 % malo metastázy v mozgu. Sedemdesiatdeväť subjektov (37,6 %) v ramene C podstupovalo liečbu serplulimabom v kombinácii s bevacizumabom po potvrdenej progresii ochorenia.
Medián sledovania prežívania bol 23,1 mesiaca pri primárnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 15. júna 2023) a 45,4 mesiaca pri aktualizovanej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 7. augusta 2025). Výsledky PFS, ORR a DOR z primárnej analýzy a výsledky OS z aktualizovanej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 6. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS primárnej analýzy a OS aktualizovanej analýzy sú uvedené na obrázku 3 a obrázku 4.
Tabuľka 6. Údaje o účinnosti v štúdii ASTRUM-002
| Rameno B(serplulimab + karboplatina + pemetrexed) | Rameno C(placebo + karboplatina + pemetrexed) | ||
| Počet pacientov | 214 | 210 | |
| Primárny koncový ukazovateľ | |||
| PFS 1-IRRCpodľa RECIST 1.1 | Počet pacientov sudalosťami, n (%) | 130 (60,7 %) | 156 (74,3 %) |
| Medián PFS(mesiace, 95 % CI) | 11,0 (8,4, 12,7) | 5,6 (4,8, 6,8) | |
| Pomer rizika (95 %CI) | 0,55 (0,43–0,69) | ||
| p-hodnota | < 0,0001 | ||
| Sekundárne koncové ukazovatele | |||
| OS 2 | Počet pacientov sudalosťami, n (%) | 132 (61,7 %) | 162 (77,1 %) |
| Medián OS (mesiace,95 % CI) | 26,8 (21,2, 30,9) | 20,3 (16,2, 24,6) | |
| Pomer rizika (95 %CI) | 0,66 (0,52–0,83) | ||
| PotvrdenáORR 1 | (%, 95 % CI) | 52,8 % (45,9 %–59,7 %) | 27,6 % (21,7 %–34,2 %) |
1Výsledky PFS a ORR vychádzajú z vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s dátumom ukončenia zberu údajov 15. júna 2023.
2Výsledky OS vychádzajú z konečnej analýzy s dátumom ukončenia zberu údajov 7. augusta 2025.
N v ohrození (cenzurované)
Čas (mesiace)
HLX10
Placebo Cenzurované
Pravdepodobnosť bez progresie (%)
Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka PFS (RECIST 1.1) podľa IRRC v celkovej populácii pri primárnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 15. júna 2023)
N v ohrození (cenzurované)
Čas (mesiace)
HLX10
Placebo Cenzurované
Pravdepodobnosť celkového prežívania (%)
Obrázok 4. Kaplanova-Meierova krivka OS v celkovej populácii pri aktualizovanej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 7. augusta 2025)
V tabuľke 7 je uvedený súhrn výsledkov účinnosti PFS pre podskupiny PD-L1 (TPS < 1 %, 1 % ≤ TPS < 50 % a TPS ≥ 50 %) z aktualizovanej analýzy.
Tabuľka 7. PFS podľa expresie PD-L1 hodnotené IRRC (dátum ukončenia zberu údajov: 7. augusta 2025)
| Rameno B(serplulimab + karboplatina + pemetrexed) | Rameno C(placebo + karboplatina + pemetrexed) | ||||
| Exprese PD-L1 | Udalosti /N (%) | Medián (mesiace,95 % CI) | Udalosti /N (%) | Medián (mesiace,95% CI) | Stratifikovaný pomerrizika (95 % CI) |
| TPS < 1 % | 59/84(70,2 %) | 8,5 (5,6, 13,9) | 51/68(75,0 %) | 6,8 (4,6, 9,8) | 0,83 (0,55, 1,26) |
| 1 % ≤ TPS <50 % | 45/64(70,3 %) | 10,3 (8,1, 15,5) | 62/73(84,9 %) | 6,9 (5,1, 8,4) | 0,63 (0,43, 0,94) |
| TPS ≥ 50 % | 37/62(59,7 %) | 12,1 (9,5, 45,4) | 51/62(82,3 %) | 4,4 (4,0, 5,8) | 0,36 (0,23, 0,57) |
ASTRUM 004: Randomizovaná štúdia fázy III u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým skvamóznym NSCLC bez predchádzajúcej chemoterapie v kombinácii s karboplatinou a nab-paklitaxelom
Účinnosť serplulimabu v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina plus nab-paklitaxel) na liečbu prvej línie skvamózneho NSCLC bola hodnotená v klinickej štúdii ASTRUM 004 (NCT04033354), randomizovanej, dvojito zaslepenej, multiregionálnej klinickej štúdii fáze 3. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa hodnotenia nezávislej rádiologickej kontrolnej komisie (IRRC). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo celkové prežívanie (OS), PFS hodnotené skúšajúcim, miera objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DOR) hodnotené IRRC a skúšajúcim na základe kritérií RECIST 1.1.
Štúdia zahŕňala dospelých (18 rokov a starších) pacientov so skvamóznym NSCLC stupňa IIIB/IIIC alebo stupňa IV (podľa klasifikácie [8. vydanie] americkej onkologickej komisie American Joint Committee on Cancer), bez senzibilizujúcich mutácií EGFR alebo prestavby génov ALK/ROS1 a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Pacienti museli mať 1 ≥ merateľnú léziu podľa kritérií RECIST 1.1 hodnotenú IRRC a stav výkonnosti ECOG PS 0–1. Do štúdie neboli zaradení pacienti, ktorí mali aktívne alebo neliečené metastázy centrálneho nervového systému; aktívne autoimunitné ochorenie; podstúpili liečbu systémovými imunosupresívnymi liekmi počas 14 dní pred prvou dávkou.
Celkovo bolo zaradených a randomizovaných (2:1) 537 pacientov, ktorí podstúpili jeden z liečebných režimov opísaných v tabuľke 8. Randomizácia bola stratifikovaná podľa úrovne expresie PD-L1 (skóre podielu nádoru [TPS] ≥ 50 %, 50 % > TPS ≥ 1%, TPS < 1 %, merané testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), ázijskej populácie (áno alebo nie) a stupňa skvamózneho NSCLC (stupeň IIIB/IIIC alebo stupeň IV).
Tabuľka 8. Režimy intravenóznej liečby
| Liečebný režim | Indukcia(Štyri 21-denné cykly) | Udržiavanie(21-denné cykly) |
| A | Serplulimab (4,5 mg/kg) a + nab-paklitaxel (100 mg/m2) b,c +karboplatina (AUC = 5, až 750 mg alebo AUC = 6, až 900 mg) b | Serplulimab (4,5 mg/kg) a |
| B | Placebo + nab-paklitaxel (100 mg/m2) b,c + karboplatina (AUC = 5, až 750 mg aleboAUC = 6, až 900 mg) b | Placebo d |
-
Serplulimab sa podával až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo počas až 2 rokov.
-
Nab-paklitaxel a karboplatina sa podávali až do ukončenia 4–6 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastalo skôr.
-
Nab-paklitaxel sa podával 1., 8. a 15. deň každého cyklu.
-
Potom, čo u pacientov došlo k prvej PD hodnotenej podľa kritérií RECIST 1.1, bolo možné prejsť z liečby v ramene B na liečbu samotným serplulimabom v dávke 4,5 mg/kg každé 3 týždne.
Základné charakteristiky boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Spomedzi zaradených pacientov bolo 66,9 % Ázijcov (359 pacientov) a 33,1 % neázijských pacientov (178 pacientov), pričom všetci boli belosi. Stredný vek bol 63 rokov (rozmedzie: 35–86) s tým, že 42,3 % pacientov bolo vo veku
≥ 65 rokov a 5,2 % pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Celkom 90,9 % pacientov boli muži. Východiskové skóre podľa ECOG bolo 0 (16,9 %) alebo 1 (83,1 %). Celkovo 62,2 % pacientov bolo PD-L1 pozitívnych (TPS ≥ 1 %). Celkom 71,7 % pacientov malo ochorenie stupňa IV. Celkovo 13,0 % pacientov nikdy nefajčilo a 87,0 % pacientov boli bývalí/súčasní fajčiari; 7,1 % malo mozgové metastázy.
V čase ukončenia predbežnej analýzy 30. marca 2021 mali pacienti medián sledovania prežívania 8,9 mesiaca. Aktualizovaná analýza s dlhším trvaním následného sledovania (medián: 31,1 mesiaca) bola vykonaná k dátumu ukončenia zberu údajov 31. januára 2023.
Výsledky PFS a ORR z predbežnej analýzy (primárnej analýzy) a výsledky OS z konečnej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 9. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS primárnej analýzy a OS konečnej analýzy sú uvedené na obrázku 5 a obrázku 6.
Tabuľka 9. Údaje o účinnosti v štúdii ASTRUM-004
| Rameno A(serplulimab + nab-paklitaxel + karboplatina) | Rameno B(placebo + nab-paklitaxel + karboplatina) | ||
| Počet pacientov | 358 | 179 | |
| Primárny koncový ukazovateľ | |||
| PFS 1-IRRCpodľa RECIST 1.1 | Počet pacientov s udalosťami, n (%) | 146 (40,8 %) | 93 (52,0 %) |
| Medián PFS(mesiace, 95 % CI) | 8,3 (6,9; 10,4) | 5,7 (5,2; 6,8) | |
| Pomer rizika (95 %CI) | 0,55 (0,42; 0,73) | ||
| p-hodnota | < 0,001 | ||
| Sekundárne koncové ukazovatele | |||
| OS 2 | Počet pacientov sudalosťami, n (%) | 196 (54,7 %) | 116 (64,8 %) |
| Medián OS (mesiace,95 % CI) | 22,7 (18,6; 27,4) | 18,2 (14,1; 20,6) | |
| Pomer rizika (95 %CI) | 0,73 (0,58; 0,93) | ||
| PotvrdenáORR 1 | (%, 95 % CI) | 52,8 % (47,5; 58,1) | 34,6 % (27,7; 42,1) |
1Výsledky PFS a ORR vychádzajú z vopred špecifikovanej primárnej analýzy s dátumom ukončenia zberu údajov 30. marca 2021.
2Výsledky OS vychádzajú z konečnej analýzy s dátumom ukončenia zberu údajov 31. januára 2023.
N v ohrození (cenzurované)
Doba prežívania bez progresie (mesiace)
HLX10
Placebo Cenzurované
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%)
Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka PFS (RECIST 1.1) podľa IRRC v celkovej populácii pri primárnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 30. marca 2021)
N v ohrození (cenzurované)
Doba celkového prežívania (mesiace)
HLX10
Placebo Cenzurované
% prežívania
Obrázok 6. Kaplanova-Meierova krivka OS v celkovej populácii pri konečnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 31. januára 2023)
Podskupinové analýzy PFS pri primárnej analýze a OS pri aktualizovanej analýze boli vykonané podľa rasy. U neázijských pacientov bol medián PFS 4,21 mesiaca (95 % CI: 4,11; 5,55) v ramene so serplulimabom oproti 6,41 mesiaca (95 % CI: 6,41; 6,83) v ramene s placebom s tým, že stratifikované HR bolo 1,10 (95 % CI: 0,64; 1,91). Medián OS bol 16,30 mesiaca (95 % CI: 10,64; 19,78) v ramene so serplulimabom oproti 15,41 mesiaca (95 % CI: 9,56; 23,29) v ramene s placebom s tým, že stratifikované HR bolo 1,04 (95 % CI: 0,68; 1,60). U ázijských pacientov bol medián PFS 9,79
mesiaca (95 % CI: 8,28; 13,63) v ramene so serplulimabom oproti 5,72 mesiaca (95 % CI: 5,22; 6,90) v ramene s placebom s tým, že stratifikované HR bolo 0,44 (95 % CI: 0,32; 0,59). Medián OS bol 27,40 mesiaca (95 % CI: 21,82; 31,41) v ramene so serplulimabom oproti 18,37 mesiaca (95 % CI:
14,49; 21,26) v ramene s placebom s tým, že stratifikované HR bolo 0,62 (95 % CI: 0,47; 0,82).
Skvamocelulárny karcinóm pažeráka (OSCC)
ASTRUM‑007: Randomizovaná štúdia fázy III kombinovanej liečby u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom pažeráka (OSCC)
Účinnosť serplulimabu v kombinácii s chemoterapiou bola skúmaná v ASTRUM-007 (NCT03958890), multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom pažeráka. Duálnymi primárnymi koncovými ukazovateľmi bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa hodnotenia nezávislej rádiologickej kontrolnej komisie (IRRC) na základe RECIST v1.1 a celkové prežívanie (OS) u populácie podľa pôvodného liečebného zámeru (ITT). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS hodnotené skúšajúcim, mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DOR) hodnotené IRRC a skúšajúcim. Študijné liečebné režimy boli po primárnej analýze odslepené.
Štúdia zahŕňala dospelých (≥ 18 rokov a ≤ 75 rokov) pacientov s histologicky diagnostikovaným lokálne pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom pažeráka (vrátane gastroezofageálneho spojenia) a bez predchádzajúcej systémovej liečby pre recidívu alebo metastázy. Pacienti s recidivujúcim OSCC, ktorí podstúpili neoadjuvantnú/adjuvantnú liečbu alebo kuratívnu súbežnú chemoradioterapiu alebo rádioterapiu, mohli byť zaradení, ak posledná liečba prebehla viac ako 6 mesiacov od relapsu alebo progresie ochorenia. Pacienti museli mať ≥ 1 merateľnú léziu podľa RECIST 1.1 hodnotenú IRRC, pozitívnu expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 meranú testom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx a ECOG PS 0 alebo 1. Pacienti s anamnézou gastrointestinálnych perforácií a/alebo fistuly počas 6 mesiacov pred prvým podaním hodnoteného lieku, aktívneho autoimunitného ochorenia, metastáz v CNS alebo predchádzajúcej liečby protilátkami anti-PD-1 alebo anti-PD-L1 neboli zaradení.
Celkovo bolo zaradených a randomizovaných 551 pacientov (2:1), ktorí podstúpili jeden z liečebných režimov opísaných v tabuľke 10. Randomizácia bola stratifikovaná podľa úrovne expresie PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 verzus CPS ≥ 10), veku (≥ 65 rokov verzus < 65 rokov) a stavu nádoru
(lokálne pokročilý verzus vzdialené metastázy).
Tabuľka 10. Režimy intravenóznej liečby
| Liečebnýrežim | Indukcia(14-denné cykly) | Údržba(14-denné cykly) |
| A | Serplulimab (3,0 mg/kg) a + cisplatina (50 mg/m2)b + 5-fluorouracil (5-FU, 2400 mg/m2) c | Serplulimab (3,0 mg/kg) a |
| B | Placebo + cisplatina (50 mg/m2) b + 5-FU(2400 mg/m2) c | Placebo |
-
Serplulimab sa podával až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo počas až 2 rokov.
-
Cisplatina sa podávala až do ukončenia 8 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastalo skôr.
-
5-FU sa podával kontinuálnou intravenóznou infúziou počas 44–48 hodín v každom cykle až do ukončenia 12 cyklov alebo progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastalo skôr.
Z 551 zaradených pacientov malo 343 (62,3 %) nádory, ktoré exprimovali PD-L1 s CPS ≥ 5. Z týchto 343 pacientov boli všetci Aziati. Vekový medián bol 64 rokov (rozmedzie: 34–75), pričom 48,4 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov. 85,7 % pacientov boli muži. Východiskové skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (26,2 %) alebo 1 (73,8 %). 70,3 % pacientov malo CPS ≥ 10. 14,0 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. 34,7 % pacientov podstúpilo pred zaradením do tejto štúdie predchádzajúcu protinádorovú liečbu vrátane chirurgického zákroku, rádioterapie a systémovej protinádorovej liečby.
V čase ukončenia predbežnej analýzy 15. apríla 2022 vykazovali pacienti medián sledovania prežívania 14,9 mesiaca. U všetkých pacientov zaradených do tejto štúdie bol medián PFS podľa
hodnotenia IRRC podľa kritérií RECIST 1.1 5,8 (95 % CI: 5,7, 6,9) mesiaca v skupine so serplulimabom a 5,3 (95 % CI: 4,3, 5,6) mesiaca v skupine s placebom, pričom stratifikované HR (95
% CI) bolo 0, 60 (0,48, 0,75). Medián OS bol 15,3 (95 % CI: 14,00, 18,6) mesiaca v skupine so serplulimabom a 11,8 (95 % CI: 9,7, 14,0) mesiaca v skupine s placebom. Stratifikované HR (95 % CI) bolo 0,68 (0,53, 0,87).
Bola vykonaná aktualizovaná analýza po odslepení s dlhším trvaním následného sledovania (medián: 24,3 mesiaca) s dátumom ukončenia zberu údajov 9. januára 2023, ktorá vykazovala konzistentné výsledky účinnosti s predbežnou analýzou. Výsledky účinnosti z aktualizovanej analýzy (dátum ukončenia zberu údajov 9. januára 2023) u pacientov s CPS ≥ 5 sú zhrnuté v tabuľke 11. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS aktualizovanej analýzy u pacientov s CPS ≥ 5 sú uvedené na obrázku 7 a obrázku 8.
Tabuľka 11. Údaje o účinnosti pri aktualizovanej analýze u pacientov s CPS ≥ 5 (dátum ukončenia zberu údajov: 9. januára 2023)
| Rameno A(serplulimab + cisplatina + 5-FU) | Rameno B(placebo + cisplatina + 5-FU) | ||
| Počet pacientov | 230 | 113 | |
| Duálne primárne koncové ukazovatele | |||
| PFS- IRRCpodľa RECIST 1.1 | Počet pacientov sudalosťami, n (%) | 154 (67,0 %) | 84 (74,3 %) |
| Medián PFS (95 %CI) (mesiace) | 6.9 (5,7, 8,1) | 5,3 (4,1, 5,8) | |
| Pomer rizika (95 %CI) | 0,57 (0,43, 0,75) | ||
| OS | Počet pacientov sudalosťami, n (%) | 144 (62,6 %) | 89 (78,8 %) |
| Medián OS (95 %CI) (mesiace) | 16,5 (13,8, 19,5) | 10,7 (8,7, 13,9) | |
| Pomer rizika (95 %CI) | 0,60 (0,46, 0,79) | ||
| Sekundárne koncové ukazovatele | |||
| PotvrdenáORR | % (95 % CI) | 65,2 % (58,7 %, 71,4 %) | 39,8 % (30,7 %, 49,5 %) |
Obrázok 7. Kaplanova-Meierova krivka PFS (RECIST 1.1) podľa IRRC u pacientov so skóre CPS ≥ 5 pri aktualizovanej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 9. januára 2023)
Skupina s HLX10 Kontrolná skupina Cenzurované
Subjekt v ohrození
Skupina s HLX10 Kontrolná skupina
Čas (mesiace)
Skupina s HLX10 Kontrolná skupina Cenzurované
Subjekt v ohrození
Skupina s HLX10 Kontrolná skupina
Čas (mesiace)
(Celkové prežívanie %)
(Prežívanie bez progresie %)
Obrázok 8. Kaplanova-Meierova krivka OS u pacientov s CPS ≥ 5 pri aktualizovanej analýze (dátum ukončenia zberu údajov: 9. januára 2023)
Imunogenita
Imunogenicita serplulimabu bola hodnotená u 1 795 hodnotiteľných pacientov v 5 klinických štúdiách s dávkami v rozmedzí 0,3 mg/kg každé 2 týždne (Q2W) až 10 mg/kg Q2W, vrátane schválených a navrhovaných režimov ako monoterapia alebo v kombinácii s inými protinádorovými liekmi.
U všetkých hodnotiteľných pacientov malo 82 (4,6 %) pacientov pri ktorejkoľvek návšteve pozitívne výsledky vyšetrení na protilátky proti lieku (ADA) a 70 (3,9 %) pacientov vykazovalo odpoveď s ADA z dôvodu liečby (TE-ADA), čo je definované ako aspoň jedna pozitívna odpoveď s ADA po vstupnom vyšetrení. U 0,2 % (3/1795) pacientov boli zistené neutralizujúce protilátky (NAb) proti serplulimabu.
Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Starší pacienti
V štúdiách ASTRUM-005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 a ASTRUM-004 bolo z 1 343 pacientov v skupine so serplulimabom v celkovej populácii 637 (47,4 %) pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Medzi staršími pacientmi a mladšími pacientmi neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti. Údaje o pacientoch vo veku ≥ 75 rokov sú príliš obmedzené, aby bolo možné urobiť závery o tejto populácii.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra upustila od povinnosti predložiť výsledky štúdií so serplulimabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri malígnych neoplazmoch (s výnimkou krvotvorného a lymfatického tkaniva) (pre informácie o použití v pediatrii pozri časť 4.2).
Farmakokinetika serplulimabu sa skúmala v populačnej farmakokinetickej (popPK) analýze, ktorá zahŕňala 2 110 pacientov s rakovinou (vrátane OSCC, SCLC, NSCLC) a iných solídnych typov rakoviny z 11 štúdií. Pacienti dostávali serplulimab intravenózne ako monoterapiu alebo kombinovanú liečbu v rozsahu dávok 0,3 až 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W a 400 mg Q4W. PK bol opísaný dvojkompartmentovým modelom s časovo závislým klírensom (CL).
Interindividuálna variabilita (variačný koeficient, CV) sa pohybuje v rozmedzí 16,3 % až 54,3 %. Priemerná (CV) pozorovaná koncentrácia lieku v rovnovážnom stave (trough concentration) pri všetkých typoch nádorov sa pohybuje v rozmedzí 44,2 μg/ml (34,7 %) až 60,7 μg/ml (30,3 %).
Absorpcia
Serplulimab sa podáva intravenóznou infúziou, a preto je okamžite a úplne biologicky dostupný. Iné spôsoby podávania neboli skúmané.
Distribúcia
Na základe analýzy popPK je distribučný objem serplulimabu v rozmedzí približne 6,17 l a 6,46 l. Biotransformácia
Metabolická dráha serplulimabu nebola charakterizovaná. Očakáva sa, že serplulimab sa katabolizuje na malé peptidy a aminokyseliny všeobecnými procesmi degradácie proteínov.
Eliminácia
Na základe analýzy popPK je klírens serplulimabu (CL) po prvej dávke v rozmedzí 0,171 l/deň až 0,211 l/deň. Klírens sa časom znižuje maximálne o 8,8 % (CV 34,1 %), pričom 221 dní trvá, kým sa dosiahne polovica maximálneho účinku. Polčas v rovnovážnom stave je v rozmedzí približne 25,0–31,2 dňa.
Linearita/nelinearita
Serplulimab vykazoval lineárnu farmakokinetiku v rozsahu dávok od 0,3 do 10 mg/kg Q2W (vrátane plochých dávok 200 mg Q2W, 300 mg Q3W a 400 mg Q4W) po jednorazových aj viacnásobných dávkach.
Špeciálne populácie
Neuskutočnili sa žiadne špecializované štúdie na špeciálnych populáciách. Analýza popPK nenaznačila žiadny rozdiel v celkovom systémovom klírense serplulimabu na základe veku (23–83 rokov), rasy (n = 265 belochov a n = 1 845 Ázijcov) a skóre výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1). Klírens seplulimabu sa zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou.
Porucha funkcie obličiek
Na základe analýzy popPK u pacientov s miernou (CRCL = 60–89 ml/min; n = 917), stredne závažnou (CRCL = 30–59 ml/min; n = 216) a závažnou (CRCL = 15–29 ml/min; n = 1) poruchou funkcie obličiek a normálnou funkciou obličiek (CRCL ≥ 90 ml/min, n = 973) sa nezistil žiadny vplyv kreatinínu alebo klírensu kreatinínu (CRCL) (Cockcroft-Gault) na CL serplulimabu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre odporúčania týkajúce sa dávkovania (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Na základe analýzy popPK u pacientov s miernou (bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo bilirubín > 1 až 1,5 × ULN a akékoľvek AST; n = 279) a stredne závažnou (bilirubín > 1,5 až 3 × ULN a akékoľvek AST; n = 4) poruchou funkcie pečene a normálnou (bilirubín ≤ ULN a AST ≤ ULN; n = 1 819) poruchou funkcie pečene nebol zistený žiadny vplyv ALT, AST alebo celkového bilirubínu na CL serplulimabu. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčanie dávkovania. Podávanie serplulimabu sa neskúmalo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek AST) (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - HETRONIFLY 10 ml/100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej (na úpravu pH) Citrát sodný (E331) (na úpravu pH)
Chlorid sodný
Manitol (E421) Polysorbát 80 (E433) Voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. HETRONIFLY sa nemá podávať súbežne s inými liekmi tou istou intravenóznou súpravou.
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.
Zriedený roztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po zriedení použiť okamžite. Zriedený roztok sa nesmie zmraziť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky skladovania pred použitím zodpovedá používateľ a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Toto 24-hodinové uchovávanie môže zahŕňať až 6 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C). Ak sú v chladničke, injekčné liekovky a/alebo intravenózne vaky sa musia pred použitím nechať ohriať na izbovú teplotu.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Nemrazte.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania po zriedení lieku sú uvedené v časti 6.3.
10 ml koncentrátu v 10 ml sklenenej injekčnej liekovke typu I s chlórbutylovou gumenou zátkou a kombinovaným uzáverom z hliníka a plastu obsahujúcich 100 mg serplulimabu.
Balenie po 1 injekčnej liekovke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava a podávanie
-
Počas prípravy infúzie je potrebné zabezpečiť aseptické zaobchádzanie.
-
Injekčnou liekovkou netraste.
-
Injekčnú liekovku vytemperujte na izbovú teplotu (pri alebo pod 25 °C).
-
Pred podaním sa má vizuálne skontrolovať prítomnosť častíc a zmena farby lieku. Koncentrát je bezfarebný až jemne žltý, číry až jemne opaleskujúci roztok. Ak spozorujete viditeľné častice, injekčnú liekovku zlikvidujte.
-
Potvrďte dávku lieku a vypočítajte požadovaný objem HETRONIFLY.
-
Odoberte objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) zodpovedajúci objemu infúzneho lieku z cieľového intravenózneho vaku pomocou sterilnej injekčnej striekačky a zlikvidujte ho.
-
Pomocou injekčnej striekačky odoberte požadovaný objem HETRONIFLY z injekčnej liekovky a vstreknite ho do injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby ste pripravili zriedený roztok s konečnou koncentráciou od 1,0 do 8,0 mg/ml. Zriedený roztok premiešajte jemným prevracaním.
-
Infúzny roztok podávajte intravenózne pomocou sterilného, nepyrogénneho filtra s nízkou väzbou bielkovín s veľkosťou 0,2 až 5,0 μm in-line alebo prídavného filtra.
-
Nastavte počiatočnú rýchlosť infúzie na 100 ml za hodinu (odporúča sa 25 kvapiek za minútu). Rýchlosť infúzie je možné upraviť v prípade reakcií súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.2). Ak nedôjde k žiadnej nežiaducej reakcii v prvej infúzii, trvanie následného podávania možno skrátiť na 30 minút (± 10 minút).
-
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po zriedení použiť okamžite. Zriedený roztok sa nesmie mraziť. Ak sa nepoužije okamžite, zriedený roztok sa môže skladovať 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Toto 24-hodinové uchovávanie môže zahŕňať až 6 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C). Ak sú v chladničke, injekčné liekovky a/alebo intravenózne vaky sa musia pred použitím nechať ohriať na izbovú teplotu (pozri časť 6.3).
-
Na konci infúzie sa infúzna hadička prepláchne roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) podľa bežného prevádzkového postupu nemocnice.
-
Cez tú istú infúznu linku nepodávajte súčasne iné liečivá.
-
Na zlepšenie vysledovateľnosti biologických liekov sa má v dokumentácii pacienta jasne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami