PHELINUN 200 mg Prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Vysoká dávka lieku PHELINUN používaného samostatne alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi a/alebo ožarovaním celého tela je indikovaná na liečbu:

• mnohopočetného myelómu,

• malígneho lymfómu (Hodgkinovho, non-Hodgkinovho lymfómu),

• akútnej lymfoblastickej a myeloblastickej leukémie,

• detského neuroblastómu,

• ovariálneho karcinómu,

• adenokarcinómu prsníka.

  PHELINUN v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi je indikovaný ako kondicionačná liečba so zníženou intenzitou (RIC) pred alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (allo- HSCT) pri malígnych hematologických ochoreniach u dospelých.

  PHELINUN v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi je indikovaný ako kondicionačný režim pred alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek pri hematologických ochoreniach v pediatrickej populácii ako:

  • myeloablatívna kondicionačná liečba (MAC) v prípade malígnych hematologických ochorení,

  • liečba RIC v prípade nemalígnych hematologických ochorení.

Na podávanie lieku PHELINUN musí dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapeutických liekov a s kondicionačnou liečbou pred transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek.

Dávkovanie

Dospelí

Mnohopočetný myelóm, malígny lymfóm (Hodgkinov, non‑Hodgkinov lymfóm), akútna lymfoblastická a myeloblastická leukémia (ALL a AML), ovariálny karcinóm a adenokarcinóm prsníka pri vysokých dávkach

Dávkovací režim je nasledovný: jedna dávka 100 až 200 mg/m² plochy povrchu tela (približne 2,5 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti). Dávka sa môže rozdeliť rovnomerne počas 2 alebo 3 po sebe nasledujúcich dní. Po dávkach vyšších ako 140 mg/m² plochy povrchu tela je potrebná autológna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.

Malígne hematologické ochorenia pred alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek

Odporúčaná dávka je 140 mg/m² ako jedna denná infúzia alebo 70 mg/m² jedenkrát denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní.

Pediatrická populácia

Akútna lymfoblastická a myeloblastická leukémia pri vysokých dávkach

Dávkovací režim je nasledovný: jedna dávka 100 až 200 mg/m² plochy povrchu tela (približne 2,5 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti). Dávka sa môže rozdeliť rovnomerne počas 2 alebo 3 po sebe nasledujúcich dní. Po dávkach vyšších ako 140 mg/m² plochy povrchu tela je potrebná autológna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.

Detský neuroblastóm

Odporúčaná dávka na konsolidáciu odpovede získanej pri konvenčnej liečbe je jedna dávka od 100 mg/m² do 240 mg/m² plochy povrchu tela (niekedy rozdelená rovnomerne počas 3 po sebe

nasledujúcich dní) spolu s autológnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Infúzia sa používa buď samotná, alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými liekmi.

Hematologické ochorenia pred alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek

Odporúčaná dávka je nasledovná:

• malígne hematologické ochorenia: 140 mg/m2 ako jedna denná infúzia;

• nemalígne hematologické ochorenia: 140 mg/m2 ako jedna denná infúzia alebo 70 mg/m2

jedenkrát denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní.

Tromboembolické komplikácie

Profylaxiu trombózy je potrebné podávať najmenej počas prvých 5 mesiacov liečby, najmä

u pacientov, ktorí sú vystavení väčšiemu riziku trombózy. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení je potrebné prijať po dôkladnom posúdení základných rizík pre jednotlivého pacienta (pozri časti 4.4 a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Pre podávanie lieku PHELINUN starším osobám nie je odporúčané dávkovanie. U starších ľudí sa však často používajú bežné dávky melfalánu.

Skúsenosti s používaním vysokých dávok melfalánu u starších pacientov sú obmedzené. Pred použitím vysokej dávky melfalánu u starších pacientov je preto potrebné zvážiť zabezpečenie adekvátneho stavu výkonnosti a funkcie orgánov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má upraviť dávkovanie (pozri časť 4.4). Hoci je klírens melfalánu variabilný, pri poruche funkcie obličiek môže byť znížený.

Vysoká dávka melfalánu so záchranou hematopoetických kmeňových buniek sa úspešne použila aj u pacientov závislých od dialýzy so zlyhávaním obličiek v konečnom štádiu.

Pri liečbe vysokými dávkami melfalánu bez záchrany hematopoetických kmeňových buniek

u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min) sa zvyčajne znižuje dávka o 50 %. Vysoké dávky melfalánu (viac ako 140 mg/m²) bez záchrany hematopoetických kmeňových buniek sa nemajú používať u pacientov s ťažšou poruchou funkcie obličiek. Pri vysokých intravenóznych dávkach melfalánu (100 až 240 mg/m² plochy povrchu tela) potreba zníženia dávky závisí od stupňa poruchy obličiek, od toho, či sú hematopoetické kmeňové bunky znovu infúzne aplikované, a od potreby liečby. Injekcia melfalánu sa má podávať so záchranou hematopoetických kmeňových buniek v dávkach nad 140 mg/m².

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky a u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje.

Spôsob podávania

Odporúča sa zabezpečiť u pacientov adekvátnu hydratáciu a nútenú diurézu a profylaktické podávanie antiinfekčných látok (proti baktériám, plesniam, vírusom) (pozri časť 4.4).

Zdá sa, že predchádzajúca liečba cyklofosfamidom znižuje závažnosť gastrointestinálneho poškodenia vyvolaného vysokou dávkou lieku PHELINUN, a ďalšie podrobnosti sú uvedené v literatúre (pozri časť 4.8).

Môže byť užitočné prijať profylaktické opatrenia, ako je podávanie protiinfekčných látok (pozri časť 4.8).

Výskytu GvHD je možné zabrániť po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek použitím imunosupresívnej liečby ako profylaxie (pozri časť 4.8).

PHELINUN je určený len na intravenózne použitie.

Pri podávaní lieku PHELINUN periférnou intravenóznou cestou bolo možné pozorovať riziko extravazácie. V prípade extravazácie je potrebné podávanie okamžite prerušiť a použiť centrálny venózny katéter.

Ak sa podáva vysoká dávka s transplantáciou alebo bez nej, odporúča sa podanie v zriedenom stave centrálnym venóznym katétrom, aby sa zabránilo extravazácii.

Odporúča sa pomalé injikovanie lieku PHELINUN ako koncentrátu (5 mg/ml) do portu rýchlo tečúceho infúzneho roztoku.

Ak pomalé injikovanie koncentrátu (5 mg/ml) do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku nie je vhodné, PHELINUN sa môže podávať ďalej zriedený injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) v pomaly tečúcom roztoku v infúznom vaku. Celkový čas od prípravy roztoku po skončenie infúzie by nemal presiahnuť 1 hodinu a 30 minút. Po ďalšom zriedení v infúznom roztoku má PHELINUN zníženú stabilitu a rýchlosť degradácie sa rýchlo zvyšuje so zvyšovaním teploty.

Odporúča sa nechať infúziu tiecť pri teplote do 25 °C.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Prípravu injekčných cytotoxických roztokov musia vykonávať kvalifikovaní zdravotnícki pracovníci so znalosťami o zaobchádzaní s alkylačnými činidlami za podmienok, ktoré zabezpečujú ochranu prostredia a bezpečnosť zdravotníckych pracovníkov.

S výlučkami a zvratkami treba zaobchádzať opatrne. Tehotné pracovníčky je potrebné upozorniť na to, aby sa vyhýbali manipulácii s liekom PHELINUN.

Ak PHELINUN náhodne zasiahne kožu, koža sa musí okamžite dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade náhodného kontaktu s očami alebo sliznicami ich dôkladne opláchnite vodou.

Je potrebné zabrániť vdýchnutiu lieku.

Zvyšky lieku, ako aj všetky materiály, ktoré boli použité na rekonštitúciu a podanie, musia byť zlikvidované v súlade so štandardnými postupmi platnými pre cytotoxické lieky, s náležitým ohľadom na miestne požiadavky týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Gravidita (iba pri liečbe pred HSCT) a dojčenie (pozri časť 4.6).

Melfalán môže spôsobiť lokálne poškodenie tkaniva. Ak by došlo k extravazácii, nemá sa podávať priamou injekciou do periférnej žily (pozri časť 4.2).

Venookluzívna choroba pečene je hlavnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť počas liečby melfalánom.

Monitorovanie

Keďže melfalán je silná myelosupresívna látka, je nevyhnutné venovať osobitnú pozornosť monitorovaniu krvného obrazu, aby sa zabránilo možnosti nadmernej myelosupresie a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene alebo nezvratného zlyhania kostnej drene.

Cytopénia sa môže po ukončení liečby naďalej znižovať. Pri prvých príznakoch abnormálne veľkého poklesu leukocytov alebo závažnej trombocytopénie je preto potrebné liečbu dočasne prerušiť.

PHELINUN sa má používať opatrne u pacientov, ktorí nedávno podstúpili rádioterapiu alebo chemoterapiu z dôvodu zvýšenej toxicity pre kostnú dreň.

Odporúča sa zabezpečiť u pacientov adekvátnu hydratáciu a nútenú diurézu a profylaktické podávanie antiinfekčných látok (proti baktériám, plesniam, vírusom). V prípade potreby je potrebné zvážiť podanie krvných produktov.

U pacientov užívajúcich vysoké dávky lieku PHELINUN sa odporúča sledovať celkový a renálny stav.

Výskyt hnačky, vracania a stomatitídy predstavuje toxicitu obmedzujúcu dávku u pacientov, ktorým sa podávajú vysoké intravenózne dávky lieku PHELINUN spolu s autológnou transplantáciou kostnej drene. Zdá sa, že predchádzajúca liečba cyklofosfamidom znižuje závažnosť gastrointestinálneho

poškodenia vyvolaného vysokou dávkou lieku PHELINUN a ďalšie podrobnosti sú uvedené v literatúre.

Mutagenita

Melfalán je mutagénny u zvierat a u pacientov liečených týmto liekom sa pozorovali chromozómové aberácie.

Karcinogenita

Akútna myeloblastická leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy.

Uvádza sa, že melfalán je leukemogénny (akútna leukémia a myelodysplastické syndrómy). Boli hlásené prípady akútnej leukémie, ktoré sa vyskytujú po liečbe melfalánom pri chorobách, ako sú amyloid, malígny melanóm, mnohopočetný myelóm, makroglobulinémia, syndróm studeného aglutinínu a ovariálny karcinóm.

Pri zvažovaní použitia melfalánu musí byť leukemogénne riziko vyvážené možným terapeutickým prínosom, najmä ak sa používa v kombinácii s talidomidom alebo lenalidomidom a prednizónom, pretože sa stanovilo, že tieto kombinácie zvyšujú leukemogénne riziko. Pred liečbou, počas liečby a po liečbe musí lekár vyšetriť pacientov pomocou zvyčajných kontrol na včasné zistenie rakoviny a v prípade potreby začať liečbu.

Solídne nádory

Použitie alkylačných činidiel bolo spojené so vznikom sekundárnej malignity (SPM). Najmä ak sa melfalán používa v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom, a v menšej miere v kombinácii s talidomidom a prednizónom, súvisí to so zvýšenou pravdepodobnosťou solídnej SPM u starších pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom.

Tromboembolické komplikácie

Použitie melfalánu v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom alebo dexametazónom je spojené so zvýšeným rizikom tromboembolických komplikácií.

Najmä u pacientov so zvýšenými rizikovými faktormi pre trombózu je potrebné vziať do úvahy antitrombotické profylaktické opatrenia (pozri časti 4.2 a 4.8).

Ak by sa u pacienta vyskytli tromboembolické komplikácie, je potrebné liečbu prerušiť a začať štandardnú antikoagulačnú liečbu. Akonáhle je pacient stabilizovaný antikoagulačnou liečbou

a komplikácie tromboembolickej príhody sú pod kontrolou, môže sa melfalán použiť v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom, alebo sa môže pokračovať v liečbe pôvodnou dávkou talidomidu

a prednizónu alebo dexametazónu v závislosti od posúdenia prínosov a rizík. Počas liečby melfalánom musí pacient pokračovať v antikoagulačnej liečbe.

Porucha funkcie obličiek

Keďže pacienti s poruchou funkcie obličiek môžu mať výraznú supresiu kostnej drene, týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať.

Klírens melfalánu môže byť znížený u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí môžu mať aj supresiu uremickej drene. Môže byť preto potrebné zníženie dávky a týchto pacientov je potrebné pozorne kontrolovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť melfalánu, po ktorom nasledovala alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek u detí mladších ako 2 roky s AML neboli stanovené, pretože údaje o bezpečnosti a celkovom prežívaní (OS) nie sú pre túto vekovú kategóriu uvádzané osobitne (pozri časti 4.8 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť melfalánu ako súčasti kondicionačného režimu pred alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek u detí mladších ako 2 roky s ALL neboli stanovené.

Melfalán sa nemá používať u dospievajúcich vo veku nad 12 rokov s AML ako kondicionačná liečba, po ktorej nasleduje alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek vzhľadom na zvýšenú mieru úmrtnosti spojenej s transplantáciou (pozri časť 5.1).

Pomocné látky so známym účinkom

Etanol

PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje 0,4 g etanolu (alkohol) v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá 42 mg/ml (0,42 % m/V). Množstvo v 10 ml tohto lieku zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína.

PHELINUN 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje 1,6 g etanolu (alkohol) v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá 42 mg/ml (0,42 % m/V). Množstvo v 40 ml tohto lieku zodpovedá 40 ml piva alebo 17 ml vína.

Na porovnanie: u dospelého, ktorý vypil pohár vína alebo 500 ml piva, bude koncentrácia alkoholu v krvi (BAC) pravdepodobne okolo 50 mg/100 ml.

Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi propylénglykol alebo etanol môže viesť k akumulácii etanolu a vyvolaniu nežiaducich účinkov, najmä u mladších detí s nízkou alebo nevyvinutou metabolickou kapacitou.

Dospelí

Dávka 200 mg/m² tohto lieku podávaná dospelému človeku s hmotnosťou 70 kg by viedla k expozícii 40 mg/kg etanolu, čo môže spôsobiť zvýšenie BAC o približne 6,67 mg/100 ml.

Je nepravdepodobné, že množstvo alkoholu v tomto lieku bude mať vplyv na dospelých.

Deti a dospievajúci

Dávka 240 mg/m² tohto lieku podávaná dieťaťu vo veku 8 rokov a s hmotnosťou 30 kg by viedla k expozícii 76,8 mg/kg etanolu, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi o približne 12,8 mg/100 ml.

Dávka 240 mg/m² tohto lieku podaná dospievajúcemu vo veku 12 rokov a s hmotnosťou 40 kg by viedla k expozícii 110 mg/kg etanolu, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi o približne 18,3 mg/100 ml.

Je pravdepodobné, že alkohol v tomto lieku bude mať vplyv na deti. Medzi tieto účinky patrí ospalosť a zmeny v správaní. Môže mať tiež vplyv na schopnosť koncentrovať sa a zúčastňovať sa fyzických aktivít.

Je potrebné to vziať do úvahy v prípade detí, dospievajúcich a vysokorizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo s epilepsiou.

Propylénglykol

PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje 6,2 g propyléglykolu v každých 10 mg rozpúšťadla, čo zodpovedá 0,62 g/ml.

PHELINUN 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje 24,9 g propylénglykolu v každých 40 ml rozpúšťadla, čo zodpovedá 0,62 g/ml.

Súbežné podávanie s akýmkoľvek substrátom pre alkoholdehydrogenázu, ako je napríklad etanol, môže u detí mladších ako 5 rokov vyvolať závažné nežiaduce účinky.

Hoci sa na zvieratách a u ľudí nepreukázalo, že propylénglykol spôsobuje reprodukčnú a vývinovú toxicitu, môže sa dostať k plodu a bol prítomný v mlieku. Podávanie propylénglykolu tehotným alebo dojčiacim pacientkam sa preto musí zvážiť individuálne.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene vyžadujú lekárske sledovanie, pretože boli hlásené rôzne nežiaduce udalosti pripisované propylénglykolu, ako napríklad renálna dysfunkcia (akútna tubulárna nekróza), akútne renálne zlyhanie a dysfunkcia pečene.

Pri vysokých dávkach alebo dlhodobom používaní propylénglykolu boli hlásené rôzne nežiaduce udalosti, ako sú hyperosmolarita, laktátová acidóza, renálna dysfunkcia (akútna tubulárna nekróza), akútne zlyhanie obličiek, kardiotoxicita (arytmia, hypotenzia), poruchy centrálneho nervového systému (depresia, kóma, záchvaty), respiračná depresia, dyspnoe, dysfunkcia pečene, hemolytická reakcia (intravaskulárna hemolýza) a hemoglobinúria alebo multisystémová orgánová dysfunkcia. Nežiaduce udalosti zvyčajne vymiznú po vysadení propylénglykolu a v závažnejších prípadoch po hemodialýze.

Vyžaduje sa lekárske sledovanie.

Sodík

PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

PHELINUN 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje 62,52 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 3 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Kyselina nalidixová

Intravenózne podávanie vysokej dávky lieku PHELINUN spolu s kyselinou nalidixovou deťom spôsobilo hemoragickú enterokolitídu so smrteľným následkom. Treba sa vyhnúť kombinovanej liečbe melfalánom s kyselinou nalidixovou.

Busulfán

Pre režim busulfán-melfalán sa uvádza, že podávanie melfalánu menej ako 24 hodín po poslednom perorálnom podaní busulfánu môže v pediatrickej populácii ovplyvniť vývoj toxicít.

Cyklosporín

U pacientov po transplantácii kostnej drene, ktorí boli vopred intravenózne kondicionovaní vysokými dávkami melfalánu a následne dostávali cyklosporín na prevenciu choroby štepu proti hostiteľovi, bola opísaná porucha funkcie obličiek.

Oslabené živé vakcíny

Bolo opísané riziko celkového ochorenia, ktoré sa môže skončiť smrťou. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už imunosuprimovaní základným ochorením. Ak takáto vakcína existuje (poliomyelitída), majú sa použiť inaktivované vakcíny.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Je potrebné, aby pacienti a pacientky, ktorí dostávajú melfalán, až do šiestich mesiacov po ukončení liečby používali účinné a spoľahlivé metódy antikoncepcie, tak ako pri každej cytotoxickej liečbe.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití melfalánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Riziko pre človeka nie je známe, ale vzhľadom na mutagénne vlastnosti a štrukturálnu podobnosť melfalánu so známymi teratogénnymi zlúčeninami je možné, že melfalán môže u potomkov liečených pacientov vyvolať vrodené malformácie.

Keď je to možné, počas gravidity je potrebné vyhnúť sa použitiu melfalánu ako protirakovinovej liečby, najmä počas prvého trimestra. V každom prípade je potrebné vyhodnotiť prínos liečby prevyšujúci potenciálne riziko pre plod.

Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek u gravidných žien je kontraindikovaná. Preto je melfalán počas tehotenstva pre túto indikáciu kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa melfalán alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Melfalán je pre svoje mutagénne vlastnosti počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

Melfalán spôsobuje potlačenie funkcie vaječníkov u žien pred menopauzou, čo vedie u významného počtu pacientok k amenorei.

Zo štúdií na zvieratách existujú dôkazy, že melfalán môže mať nežiaduci účinok na spermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto je možné, že melfalán môže u mužov spôsobiť dočasnú alebo trvalú sterilitu. Pred liečbou sa odporúča kryokonzervácia spermií.

Melfalán má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je pravdepodobné, že túto schopnosť môžu ovplyvniť určité nežiaduce reakcie na melfalán, ako je nevoľnosť a vracanie. Tento liek obsahuje aj alkohol, ktorý pravdepodobne ovplyvní deti a dospievajúcich (pozri časť 4.4).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hematologické a gastrointestinálne toxicity a poruchy imunitného systému, ktoré sa považujú za očakávané následky myelosupresie. Ako hlavné príčiny morbidity a mortality v podmienkach alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek boli hlásené infekcie, akútna a chronická choroba štepu proti hostiteľovi (GvHD). Bolo tiež často hlásené zlyhanie kostnej drene, stomatitída, zápal sliznice, gastrointestinálna hemorágia, hnačka, nevoľnosť, vracanie, amenorea, poruchy vaječníkov a predčasná menopauza.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie na liek opísané v tejto časti boli identifikované na základe informácií uvedených v iných liekoch obsahujúcich melfalán, výskumu publikovanej literatúry a európskej databázy EudraVigilance, pokiaľ ide o používanie melfalánu ako súčasti kombinovaných režimov v podmienkach alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. S výnimkou Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy identifikovanej iba u jedného pacienta boli nežiaduce reakcie na liek hlásené u najmenej dvoch pacientov a sú zaznamenané v nasledujúcej tabuľke.

Frekvencie sú opísané ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a GvHD, aj keď priamo nesúviseli s melfalánom, boli hlavnými príčinami morbidity a mortality, najmä v podmienkach alogénnej transplantácie.

Infekcie a nákazy

Všetci pacienti v cieľovej populácii majú riziko infekcií spôsobených stavom imunodeficiencie. Myelosupresia a imunosupresívne účinky vyvolané melfalánom môžu uľahčiť rozvoj infekcií, ktoré môžu mať pri najťažších prejavoch fatálne následky. Môže byť užitočné prijať profylaktické opatrenia, ako je podávanie protiinfekčných látok.

Choroba štepu proti hostiteľovi

GvHD je v podmienkach alogénnej HSCT veľmi častá komplikácia. Až u ≈ 60 % pacientov sa rozvinie akútna a/alebo chronická GvHD. Závažnosť GvHD môže byť mierna až smrteľná pri najťažších prejavoch ochorenia.

Výskytu GvHD je možné zabrániť po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek použitím imunosupresívnej liečby ako profylaxie.

Pediatrická populácia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Na základe identifikovaných správ o bezpečnosti v literatúre sa zdá, že pediatrická populácia je náchylnejšia na vznik respiračných komplikácií než dospelí. Vyšší výskyt smrteľných respiračných komplikácií bol hlásený najmä u dojčiat mladších ako 2 roky než u detí a dospievajúcich.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Na základe identifikovaných správ o bezpečnosti v literatúre sa zdá, že pediatrická populácia je náchylnejšia na vznik gastrointestinálnych komplikácií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Prejavy a príznaky

Najpravdepodobnejšími prejavmi akútneho intravenózneho predávkovania sú gastrointestinálne účinky vrátane nevoľnosti a vracania. Môže dôjsť aj k poškodeniu gastrointestinálnej sliznice. Po intravenóznom predávkovaní bola hlásená hnačka, niekedy hemoragická. Hlavným toxickým účinkom je supresia kostnej drene, ktorá vedie k anémii, neutropénii a trombocytopénii.

Liečba

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Je potrebné pozorne sledovať krvný obraz najmenej štyri týždne po predávkovaní až do potvrdenia zotavenia.

Liečba má byť symptomatická: transfúzia krvi, antibiotická liečba, v prípade potreby hematopoetické rastové faktory.