Hulio 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Hulio 0,4 ml/20 mg
Juvenilná idiopatická artritída
Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída
Hulio je v kombinácii s metotrexátom indikované na liečbu aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy u pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na jedno alebo viac ochorenie modifikujúcich antireumatík (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs – DMARD).
Hulio sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie metotrexátu alebo ak je pokračovanie v liečbe metotrexátom nevhodné (účinnosť monoterapie, pozri časť 5.1). Adalimumab sa neskúmal
u pacientov mladších ako 2 roky.
Artritída spojená s entezitídou
Hulio je indikované na liečbu aktívnej artritídy spojenej s entezitídou u pacientov vo veku 6 rokov
a starších, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú (pozri časť 5.1). Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov
Hulio je indikované na liečbu ťažkej chronickej ložiskovej psoriázy u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na lokálnu liečbu a fototerapie alebo sú nevhodnými kandidátmi na tieto terapie.
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Hulio je indikované na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby u pediatrických pacientov (vo veku od 6 rokov), ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu
vrátane primárnej nutričnej liečby a kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov, alebo ktorí takúto liečbu netolerujú alebo je u nich kontraindikovaná.
Uveitída u pediatrických pacientov
Hulio je indikované na liečbu chronickej neinfekčnej anteriórnej uveitídy u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú, alebo u ktorých je konvenčná liečba nevhodná.
Liečbu Huliom má začať a monitorovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe ochorení, na ktoré je Hulio indikované. Oftalmológom sa odporúča, aby sa pred začatím liečby Huliom poradili s príslušným odborným lekárom (pozri časť 4.4). Pacientom, ktorí sú liečení Huliom, sa má poskytnúť informačná karta pacienta.
Po riadnom zácviku v injekčnej technike si pacienti môžu sami podávať Hulio, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné, a ak je v prípade potreby zaistená lekárska pomoc.
Počas liečby Huliom sa má optimalizovať iná sprievodná liečba (napr. kortikosteroidy a/alebo imunomodulačné lieky).
Dávkovanie
Juvenilná idiopatická artritída
Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída vo veku od 2 rokov
Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 1). Hulio sa podáva každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie.
Tabuľka 1. Dávkovanie Hulia u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou
| Hmotnosť pacienta | Dávkovací režim |
| 10 kg až < 30 kg | 20 mg každý druhý týždeň |
| ≥ 30 kg | 40 mg každý druhý týždeň |
Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12 týždňov liečby. Ak pacient v tomto období neodpovedá na liečbu, má sa pokračovanie v liečbe starostlivo zvážiť.
Použitie adalimumabu u pacientov mladších ako 2 roky pre túto indikáciu nie je relevantné.
Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Artritída spojená s entezitídou
Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou vo veku od 6 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 2). Hulio sa podáva každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie.
Tabuľka 2. Dávkovanie Hulia u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou
| Hmotnosť pacienta | Dávkovací režim |
| 15 kg až < 30 kg | 20 mg každý druhý týždeň |
| ≥ 30 kg | 40 mg každý druhý týždeň |
Adalimumab sa neskúmal u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou vo veku menej ako 6 rokov.
Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov
Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s ložiskovou psoriázou vo veku od 4 do 17 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 3). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.
Tabuľka 3. Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou
| Hmotnosť pacienta | Dávkovací režim |
| 15 kg až < 30 kg | Úvodná dávka 20 mg, potom nasleduje 20 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky |
| ≥ 30 kg | Úvodná dávka 40 mg, potom nasleduje 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky |
Pokračovanie liečby po 16 týždňoch sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorý v tomto časovom intervale na liečbu neodpovedal.
Ak je indikovaná opätovná liečba Huliom, je potrebné dodržiavať vyššie uvedené pokyny týkajúce sa dávkovania a dĺžky liečby.
Bezpečnosť adalimumabu u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou bola hodnotená v priemere počas 13 mesiacov.
V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 4 roky.
Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s Crohnovou chorobou vo veku od 6 do 17 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 4). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.
Tabuľka 4. Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou
| Hmotnosťpacienta | Úvodná dávka | Udržiavacia dávka začínajúca od4. týždňa |
| < 40 kg | V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu s vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke, môžu byť použité nasledujúce dávky: | 20 mg každý druhý týždeň |
| ≥ 40 kg | V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbus vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke, môžu byť použité nasledujúce dávky: | 40 mg každý druhý týždeň |
-
40 mg v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni
-
80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni
-
80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni
-
160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni
Pacienti s nedostatočnou odpoveďou môžu mať úžitok zo zvýšenia dávky:
-
< 40 kg: 20 mg každý týždeň
-
≥ 40 kg: 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň
U pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu do 12. týždňa, sa má starostlivo zvážiť pokračovanie v liečbe.
V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 6 rokov.
Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Uveitída u pediatrických pacientov
Odporúčaná dávka Hulia u pediatrických pacientov s uveitídou vo veku od 2 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 5). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.
V prípade uveitídy u pediatrických pacientov nie sú žiadne skúsenosti s liečbou Huliom bez súbežnej liečby metotrexátom.
Tabuľka 5. Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s uveitídou
Hmotnosť pacienta Dávkovací režim < 30 kg 20 mg každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom ≥ 30 kg 40 mg každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom Keď sa liečba Huliom začína, je možné podať úvodnú dávku 40 mg pacientom < 30 kg alebo 80 mg pacientom ≥ 30 kg jeden týždeň pred začiatkom udržiavacej liečby. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o použití úvodnej dávky Hulia u detí < 6 rokov (pozri časť 5.2).
V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 2 roky.
Odporúča sa každý rok vyhodnocovať pomer prínosu a rizika pokračujúcej dlhodobej liečby (pozri časť 5.1).
Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene
Adalimumab nebol študovaný v tejto populácii pacientov. Preto nemožno uviesť žiadne odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Hulio sa podáva subkutánnou injekciou. Úplný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.
Hulio je k dispozícii aj v iných silách a liekových formách.
Sledovateľnosť
Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov je potrebné presne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.
Infekcie
Pacienti používajúci antagonisty faktora nekrotizujúceho tumor (tumor necrosis factor, TNF) sú náchylnejší na vznik závažných infekcií. Porucha funkcie pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Pacienti musia byť preto dôkladne sledovaní z hľadiska výskytu infekcií vrátane tuberkulózy, a to pred, počas a po ukončení liečby adalimumabom. Vzhľadom na to, že eliminácia adalimumabu môže trvať až štyri mesiace, sledovanie má pokračovať počas celého tohto obdobia.
Liečba Huliom sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami, vrátane chronických alebo lokalizovaných infekcií, až kým nie sú tieto infekcie zvládnuté. U pacientov, ktorí boli exponovaní tuberkulóze, a u pacientov, ktorí cestovali do oblastí s vysokým rizikom tuberkulózy alebo endemických mykóz, ako sú histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, je potrebné pred začiatkom liečby zvážiť riziko a prínosy liečby Huliom (pozri Iné oportúnne infekcie).
Pacienti, u ktorých sa počas liečby adalimumabom objaví nová infekcia, majú byť dôkladne sledovaní a podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Ak sa u pacienta rozvinie nová závažná infekcia alebo sepsa, má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba a podávanie Hulia sa má prerušiť dovtedy, kým sa infekcia nezvládne. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia adalimumabu u pacientov s anamnézou rekurentnej infekcie alebo za podmienok, ktoré predisponujú pacientov k vzniku infekcie, vrátane súbežného použitia imunosupresívnych liekov.
Závažné infekcie
Závažné infekcie, vrátane sepsy, spôsobené baktériovými, mykobaktériovými, invazívnymi mykotickými, parazitárnymi, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi infekciami, ako sú listerióza, legionelóza a pneumocystóza, boli hlásené u pacientov používajúcich adalimumab.
Ďalšie závažnéinfekcie zaznamenané v klinických skúšaniach zahŕňajú zápal pľúc, pyelonefritídu, septickú artritídu a septikémiu. V súvislosti s infekciami boli hlásené prípady hospitalizácie alebo úmrtia.
Tuberkulóza
Tuberkulóza vrátane reaktivácie a nového nástupu tuberkulózy bola hlásená u pacientov liečených adalimumabom. Hlásenia zahŕňali prípady pľúcnej a mimopľúcnej (t. j. diseminovanej) tuberkulózy.
Pred začatím liečby Huliom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu aj neaktívnu („latentnú“) tuberkulóznu infekciu. Toto vyšetrenie má obsahovať podrobné lekárske posúdenie anamnézy pacienta zamerané na výskyt tuberkulózy alebo na možný predchádzajúci kontakt s osobami
s aktívnou tuberkulózou a na predchádzajúcu a/alebo súčasnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú vykonať príslušné skríningové vyšetrenia (t. j. kožný tuberkulínový test a röntgen hrudníka) (môžu sa použiť lokálne odporúčania). Odporúča sa, aby sa do informačnej karty pacienta zaznamenalo vykonanie týchto testov a ich výsledky. Predpisujúcim lekárom je potrebné pripomenúť riziko falošne negatívnych výsledkov kožného tuberkulínového testu, zvlášť u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.
Liečba Huliom sa nesmie začať u pacientov s diagnostikovanou aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3).
Vo všetkých nižšie opísaných situáciách sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.
Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, má sa konzultovať s lekárom so skúsenosťami v liečbe tuberkulózy.
V prípade diagnózy latentnej tuberkulózy sa musí ešte pred začatím liečby Huliom začať vhodná antituberkulózna preventívna liečba v súlade s lokálnymi odporúčaniami.
Použite antituberkulóznej liečby pred začatím podávania Hulia sa má zvážiť aj u pacientov, ktorí majú viaceré alebo významné rizikové faktory pre tuberkulózu hoci majú negatívny test na tuberkulózu,
a u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné overiť adekvátny priebeh liečby.
Napriek preventívnej antituberkulóznej liečbe sa u pacientov liečených adalimumabom vyskytli prípady reaktivácie tuberkulózy. U niektorých pacientov, ktorí boli úspešne liečení na aktívnu tuberkulózu, sa počas liečby adalimumabom znova rozvinula tuberkulóza.
Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby vyhľadali lekára, ak sa počas liečby Huliom alebo po jej ukončení objavia prejavy/príznaky, ktoré poukazujú na tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka, apatia).
Iné oportúnne infekcie
U pacientov používajúcich adalimumab sa pozoroval výskyt oportúnnych infekcií vrátane invazívnych mykotických infekcií. Tieto infekcie neboli presne identifikované u pacientov používajúcich antagonisty TNF, čo malo za následok oneskorenie vhodnej liečby, niekedy až s fatálnym dôsledkom.
U pacientov, u ktorých sa rozvinú prejavy a príznaky ako horúčka, celkový pocit choroby, chudnutie, potenie, kašeľ, dýchavičnosť a/alebo pľúcne infiltráty alebo iné závažné systémové ochorenia so súčasným šokom alebo bez neho, sa má predpokladať možnosť inej invazívnej mykotickej infekcie
a podávanie Hulia sa má okamžite prerušiť. Diagnostika a podávanie empirickej antimykotickej liečby týmto pacientom sa má konzultovať s lekárom, špecializujúcim sa na starostlivosť o pacientov
s invazívnymi mykotickými infekciami. Reaktivácia hepatitídy B
U pacientov používajúcich antagonisty TNF, vrátane adalimumabu, ktorí sú chronickí nosiči vírusu hepatitídy B (HBV; t.j. majú pozitívny povrchový antigén), sa vyskytla reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady sa skončili smrteľne. Pred začiatkom liečby adalimumabom by pacienti mali byť vyšetrení na prítomnosť infekcie HBV. U pacientov s pozitívnym testom na hepatitídu B sa odporúča konzultácia s odborníkom na liečbu hepatitídy B.
U nosičov HBV, u ktorých je potrebná liečba Huliom, sa majú podrobne sledovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby. K dispozícii nie sú dostatočné údaje od pacientov, ktorí sú nosičmi HBV, liečených antivirotikami spolu
s antagonistami TNF na zabránenie reaktivácie HBV. U pacientov s reaktiváciou HBV sa má ukončiť podávanie Hulia a má sa začať účinná antivírusová liečba s primeranou podpornou liečbou.
Neurologické príhody
Podávanie antagonistov TNF, vrátane adalimumabu, bolo v zriedkavých prípadoch spojené s novým nástupom alebo exacerbáciou klinických príznakov a/alebo rádiografickým nálezom demyelinizačného ochorenia centrálneho nervového systému, vrátane sklerózy multiplex a optickej neuritídy a periférneho demyelinizačného ochorenia, vrátane Guillainovho-Barrého syndrómu.
Predpisujúci lekári majú opatrne postupovať pri zvažovaní použitia adalimumabu u pacientov s už existujúcimi alebo novovzniknutými demyelinizačnými poruchami centrálneho alebo periférneho nervového systému. Ak sa vyskytne niektorá z uvedených porúch, má sa uvažovať o ukončení liečby Huliom. Existuje známe spojenie medzi intermediárnou uveitídou a centrálnymi demyelinizačnými poruchami. U pacientov s neinfekčnou intermediárnou uveitídou sa má pred začatím liečby Huliom
a pravidelne počas nej vykonávať neurologické vyšetrenie na posúdenie existujúcich alebo rozvíjajúcich sa centrálnych demyelinizačných porúch.
Alergické reakcie
Závažné alergické reakcie v súvislosti s adalimumabom boli počas klinických štúdií zriedkavé.
V klinických štúdiách s adalimumabom sa menej často vyskytli nezávažné alergické reakcie. Boli prijaté hlásenia o závažných alergických reakciách vrátane anafylaxie po podaní adalimumabu. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iná závažná alergická reakcia, treba okamžite prerušiť liečbu Huliom a začať vhodnú liečbu.
Imunosupresia
V štúdii u 64 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom, nebolo preukázané zníženie hypersenzitivity oneskoreného typu, zníženie hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte efektorových T-, B-, NK-buniek, monocytov/makrofágov a neutrofilov.
Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
V kontrolovaných častiach klinických skúšaní s antagonistami TNF bolo medzi pacientmi používajúcimi antagonisty TNF pozorovaných viac prípadov malignít, vrátane lymfómov, v porovnaní s kontrolnou skupinou. Napriek tomu bol tento výskyt zriedkavý. V skúšaniach po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. Existuje zvýšené riziko vzniku lymfómu a leukémie u pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhodobým, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, ktoré komplikuje odhad rizika. Podľa súčasných poznatkov sa nedá vylúčiť riziko vzniku lymfómov, leukémií a iných malignít u pacientov liečených antagonistami TNF.
Malignity, vrátane fatálnych, boli hlásené v skupine detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov) liečených antagonistami TNF po uvedení liekov na trh (začiatok liečby vo veku
≤ 18 rokov), vrátane adalimumabu. Približne v polovici prípadov išlo o lymfómy. Ďalšie prípady zahŕňali rôzne iné malignity, vrátane zriedkavých malignít, zvyčajne spojených s imunosupresiou. Nie je možné vylúčiť riziko vzniku malignít u detí a dospievajúcich liečených antagonistami TNF.
U pacientov liečených adalimumabom boli po uvedení lieku na trh zaznamenané zriedkavé prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Niektoré z týchto hepatosplenických T-bunkových lymfómov sa pri liečbe adalimumabom vyskytli u mladých dospelých pacientov liečených pri zápalovom ochorení čreva súbežne azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom. Je potrebné starostlivo zvážiť možné riziko kombinovanej liečby azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom a adalimumabom. Riziko vzniku hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených Huliom nie je možné vylúčiť (pozri časť 4.8).
Neboli vykonané žiadne štúdie, zahŕňujúce pacientov s malignitou v anamnéze alebo pacientov,
u ktorých sa pokračovalo v liečbe adalimumabom po rozvinutí malignity. Preto sa má pri zvažovaní liečby adalimumabom u týchto pacientov postupovať s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 4.8).
Všetci pacienti a najmä pacienti s anamnézou extenzívnej imunosupresívnej liečby alebo pacienti so psoriázou s liečbou psoralénom + ultrafialovým svetlom A (psoralen + ultraviolet light A, PUVA)
v anamnéze sa majú vyšetriť na prítomnosť nemelanómovej rakoviny kože pred a počas liečby Huliom. U pacientov liečených antagonistami TNF, vrátane adalimumabu, bol hlásený aj melanóm a karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.8).
V overovacom klinickom skúšaní hodnotiacom používanie iného antagonistu TNF, infliximabu, sa hlásilo u pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) viac malignít, predovšetkým v pľúcach alebo hlave a krku, u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. U všetkých pacientov sa v anamnéze
uvádzalo silné fajčenie. Preto je potrebná obozretnosť pri používaní akéhokoľvek antagonistu TNF
u pacientov s CHOCHP, ako aj u pacientov so zvýšeným rizikom malignity kvôli silnému fajčeniu.
Podľa súčasných údajov nie je známe, či liečba adalimumabom ovplyvňuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu. Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou, u ktorých existuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu (napr. pacienti s chronickou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou), alebo u ktorých sa v minulosti vyskytla dysplázia alebo kolorektálny karcinóm, majú byť vyšetrení na možný vznik dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu ešte pred začatím liečby a ďalej v pravidelných intervaloch v jej priebehu. Toto vyšetrenie má v súlade s národnými požiadavkami zahŕňať kolonoskopiu a biopsiu.
Hematologické reakcie
Po použití antagonistov TNF sa zriedkavo hlásila pancytopénia vrátane aplastickej anémie. Pri podávaní adalimumabu boli hlásené nežiaduce udalosti na úrovni hematologického systému vrátane klinicky signifikantnej cytopénie (napr. trombocytopénia, leukopénia). Všetci pacienti používajúci adalimumab musia byť upozornení na nutnosť ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak spozorujú prejavy a príznaky naznačujúce krvné dyskrázie (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). U pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými poruchami sa má zvážiť ukončenie liečby Huliom.
Očkovanie
V štúdii u 226 dospelých účastníkov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom alebo placebom, sa pozorovali podobné protilátkové odpovede po očkovaní štandardnou 23-zložkovou pneumokokovou vakcínou a trojzložkovou chrípkovou vakcínou. Nie sú dostupné žiadne údaje
o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených adalimumabom.
Odporúča sa, aby pediatrickí pacienti absolvovali pokiaľ je to možné všetky očkovania v súlade so súčasnými očkovacími odporúčaniami ešte pred začatím liečby adalimumabom.
Pacientov používajúcich adalimumab je možné súbežne očkovať, s výnimkou živých vakcín. Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené pôsobeniu adalimumabu, sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu podanej matke počas gravidity.
Kongestívne zlyhávanie srdca
V klinickom skúšaní s ďalším antagonistom TNF sa pozorovalo zhoršenie kongestívneho zlyhávania srdca a zvýšenie úmrtnosti na zlyhanie srdca. U pacientov používajúcich adalimumab boli hlásené aj prípady zhoršenia kongestívneho zlyhávania srdca. U pacientov s miernym zlyhávaním srdca (trieda I/II podľa NYHA) sa má adalimumab používať s opatrnosťou. Adalimumab je kontraindikovaný pri stredne závažnom alebo závažnom zlyhávaní srdca (pozri časť 4.3). U pacientov, u ktorých sa rozvinuli nové, alebo sa zhoršili príznaky kongestívneho zlyhávania srdca, sa musí liečba Huliom ukončiť.
Autoimunitné procesy
Liečba Huliom môže viesť k tvorbe autoimunitných protilátok. Účinok dlhodobej liečby na rozvoj autoimunitných ochorení nie je známy. Ak sa u pacienta po liečbe Huliom rozvinú príznaky naznačujúce syndróm podobný lupusu a má pozitívne protilátky proti dvojreťazcovej DNA, nemá sa Hulio ďalej podávať (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie biologických DMARD alebo antagonistov TNF
V klinických skúšaniach sa pri súbežnom použití anakinry a etanerceptu, iného antagonistu TNF, vyskytli závažné infekcie bez dosiahnutia ďalšieho klinického prínosu v porovnaní so samotným etanerceptom. Vzhľadom na povahu nežiaducich účinkov pozorovaných pri kombinovanej liečbe
etanerceptom a anakinrou sa podobné toxicity môžu vyskytnúť aj pri kombinácii anakinry a iného antagonistu TNF. Preto sa neodporúča kombinácia adalimumabu a anakinry (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie adalimumabu a iných biologických DMARD (napr. anakinra a abatacept) alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča na základe možného zvýšeného rizika infekcií, vrátane vážnych infekcií a iných potenciálnych farmakologických interakcií. (pozri časť 4.5).
Chirurgické zákroky
K dispozícii je len limitované množstvo údajov o bezpečnosti pri chirurgických zákrokoch u pacientov liečených adalimumabom. Ak je naplánovaný chirurgický zákrok, treba vziať do úvahy dlhý biologický polčas adalimumabu. Pacient, ktorý používa adalimumab a vyžaduje chirurgický zákrok, sa musí kvôli infekciám dôkladne monitorovať a prípadne sa majú vykonať vhodné opatrenia.
U pacientov používajúcich adalimumab a podstupujúcich artroplastiku je k dispozícii minimálne množstvo údajov o bezpečnosti.
Obštrukcia tenkého čreva
Zlyhanie odpovede pri liečbe Crohnovej choroby môže naznačovať výskyt fixovanej fibrotickej striktúry, ktorá môže vyžadovať chirurgickú liečbu. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že adalimumab nezhoršuje alebo nespôsobuje striktúry.
Starší pacienti
Frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine pacientov starších ako 65 rokov (3,7 %), ktorí boli liečení adalimumabom, bola vyššia ako u pacientov mladších ako 65 rokov (1,5 %). Niektoré z nich sa skončili fatálne. Pri liečbe starších pacientov je treba venovať osobitnú pozornosť riziku vzniku infekcií.
Pediatrická populácia
Pozri vyššie časť „Očkovanie“. Pomocné látky so známym účinkom
Sorbitol
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (hereditary fructose intolerance, HFI) nesmú použiť/nesmie im byť podaný tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 0,4 ml dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Polysorbát 80
Tento liek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 v každej 20 mg naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá 1,0 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Adalimumab sa študoval u pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a psoriatickou artritídou, liečených v monoterapii a v kombinácii
s metotrexátom. Pri podávaní adalimumabu spolu s metotrexátom bola tvorba protilátok nižšia v porovnaní s monoterapiou. Podávanie adalimumabu bez metotrexátu viedlo k zvýšenej tvorbe protilátok, zvýšenému klírensu a zníženej účinnosti adalimumabu (pozri časť 5.1).
Kombinácia adalimumabu a anakinry sa neodporúča (pozri časť 4.4). Kombinácia adalimumabu a abataceptu sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby sa predišlo gravidite,
a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní Hulia. Gravidita
Veľké množstvo (približne 2 100) do konca gravidity prospektívne sledovaných tehotenstiev vedúcich k pôrodu živých detí u žien liečených adalimumabom, z ktorých viac ako 1 500 bolo liečených počas prvého trimestra, nepoukazuje na zvýšené riziko vrodených malformácií u novorodencov.
Do prospektívneho kohortového registra bolo zaradených 257 žien s reumatoidnou artritídou (RA) alebo Crohnovou chorobou (CD) liečených adalimumabom aspoň počas prvého trimestra a 120 žien s RA alebo CD neliečených adalimumabom. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola prevalencia závažných vrodených chýb. Miera gravidít, ktoré sa skončili najmenej jedným pôrodom živého
dieťaťa so závažnou vrodenou chybou, bola 6/69 (8,7 %) u žien liečených adalimumabom s RA a 5/74 (6,8 %) u neliečených žien s RA (neupravený OR 1,31; 95 % IS 0,38 – 4,52) a 16/152 (10,5 %) u žien liečených adalimumabom s CD a 3/32 (9,4 %) u neliečených žien s CD (neupravený OR 1,14; 95 % IS 0,31 – 4,16). Upravený OR (vzhľadom na východiskové rozdiely) bol 1,10 (95 % IS 0,45 – 2,73)
u pacientov s RA a CD spolu. Medzi ženami liečenými a neliečenými adalimumabom neboli žiadne výrazné rozdiely v sekundárnych cieľových ukazovateľoch zahŕňajúcich spontánne potraty, menšie vrodené chyby, predčasné pôrody, veľkosť dieťaťa pri pôrode a vážne alebo oportúnne infekcie
a neboli hlásené žiadne mŕtvonarodené deti alebo malignity. Interpretácia údajov môže byť ovplyvnená metodologickými limitáciami štúdie vrátane malej veľkosti súboru pacientok
a nerandomizovaného dizajnu štúdie.
V štúdii vývinovej toxicity, uskutočnenej na opiciach, neboli zistené náznaky toxicity u matky, embryotoxicity alebo teratogenity. Predklinické údaje o postnatálnej toxicite adalimumabu nie sú dostupné (pozri časť 5.3).
Adalimumab podávaný v gravidite môže vzhľadom na inhibíciu TNFα ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Adalimumab sa má používať počas tehotenstva, iba ak je to jednoznačne potrebné.
Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí narodených ženám, ktoré boli počas gravidity liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie.
Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené pôsobeniu adalimumabu, sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.
Dojčenie
Obmedzené informácie z publikovanej literatúry naznačujú, že adalimumab sa vylučuje do materského mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách, adalimumab prítomný v materskom mlieku je
v koncentráciách 0,1 % až 1 % sérovej koncentrácie matky. Po perorálnom podaní proteínov imunoglobulínu G prebieha ich proteolýza v črevách a ich biologická dostupnosť je nízka.
Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá. Z toho vyplýva, že adalimumab sa môže používať počas dojčenia.
Fertilita
Nie sú dostupné údaje o vplyve adalimumabu na fertilitu.
Adalimumab môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní adalimumabu sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Adalimumab sa študoval u 9 506 pacientov v pivotných kontrolovaných a otvorených skúšaniach počas 60 mesiacov alebo dlhšie. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s krátkodobou a dlhodobou reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou), ako aj s axiálnou spondylartitídou (ankylozujúcou spondylitídou (AS) a axiálnou spondylartitídou bez rádiologického dôkazu AS), psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou, psoriázou, hidradenitis suppurativa
a uveitídou. Pivotné kontrolované skúšania zahŕňali 6 089 pacientov používajúcich adalimumab
a 3 801 pacientov používajúcich placebo alebo aktívny komparátor počas kontrolovanej fázy.
Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov počas dvojito zaslepených, kontrolovaných častí pivotných skúšaní, bol 5,9 % u pacientov liečených adalimumabom a 5,4 % u pacientov, ktorým sa podávala kontrola.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (napr. zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest a zápal prinosových dutín), reakcie v mieste vpichu injekcie (erytém, svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch), bolesť hlavy a muskuloskeletálna bolesť.
Pre adalimumab boli hlásené závažné nežiaduce reakcie. Antagonisty TNF, ako je napr. adalimumab, pôsobia na imunitný systém a ich používanie môže ovplyvniť obranyschopnosť organizmu voči infekciám a rakovine.
Pri použití adalimumabu boli tiež hlásené fatálne a život ohrozujúce infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), reaktivácia HBV a rôzne malignity (vrátane leukémie, lymfómu a hepatosplenického T-bunkového lymfómu (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL)).
Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimunitné reakcie. Patria k nim zriedkavé hlásenia pancytopénie, aplastickej anémie, prípady centrálnej a periférnej demyelinizácie a prípady lupusu, stavov podobných lupusu a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.
Pediatrická populácia
Vo všeobecnosti mali nežiaduce príhody u pediatrických pacientov podobnú frekvenciu a typ ako tie, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií je založený na výsledkoch z klinických skúšaní
a skúsenostiach po uvedení lieku na trh a je zoradený podľa tried orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 6 nižšie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Uvedená je najvyššia frekvencia pozorovaná pri rôznych indikáciách. V stĺpci „trieda orgánových systémov“ (TOS) je vyznačená hviezdička (*), ak sa ďalšie informácie vyskytujú aj na inom mieste v častiach 4.3, 4.4 a 4.8.
Tabuľka 6: Nežiaduce účinky
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduci účinok |
| Infekcie a nákazy* | Veľmi časté | infekcie dýchacích ciest (vrátane infekcií dolných a horných dýchacích ciest, pneumónie, sinusitídy, faryngitídy, nazofaryngitídya vírusovej pneumónie spôsobenej herpesvírusom) |
| Časté | systémové infekcie (vrátane sepsy, kandidózya chrípky),črevné infekcie (vrátane vírusovej gastroenteritídy),infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane paronychie, celulitídy, impetiga, nekrotizujúcej fasciitídy a herpesu zoster),infekcie ucha,infekcie v ústnej dutine (vrátane herpesu simplex, orálneho herpesu a infekcií zubov), infekcie reprodukčného systému (vrátane vulvovaginálnej mykotickej infekcie), infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy),mykotické infekcie, infekcie kĺbov | |
| Menej časté | neurologické infekcie (vrátane vírusovej meningitídy),oportúnne infekcie a tuberkulóza (vrátane kokcidioidomykózy, histoplazmózy a infekcie vyvolanej Mycobacterium avium complex), bakteriálne infekcie,infekcie oka, divertikulitída1) | |
| Benígne, malígnea nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)* | Časté | rakovina kože okrem melanómu (vrátane bazocelulárneho karcinómu a skvamocelulárneho karcinómu),benígne novotvary |
| Menej časté | lymfóm**,novotvary solídnych orgánov (vrátane zhubného nádoru prsníka, novotvarov v pľúcach a štítnej žľaze)melanóm** | |
| Zriedkavé | leukémia1) | |
| Neznáme | hepatosplenický T-bunkový lymfóm1) karcinóm z Merkelových buniek (neuroendokrinný karcinóm kože)1), Kaposiho sarkóm | |
| Poruchy krvia lymfatického systému* | Veľmi časté | leukopénia (vrátane neutropéniea agranulocytózy), anémia |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduci účinok |
| Časté | leukocytóza, trombocytopénia | |
| Menej časté | idiopatická trombocytopenická purpura | |
| Zriedkavé | pancytopénia | |
| Poruchy imunitného systému* | Časté | hypersenzitivita,alergie (vrátane sezónnych alergií) |
| Menej časté | sarkoidóza1), vaskulitída | |
| Zriedkavé | anafylaxia1) | |
| Poruchy metabolizmua výživy | Veľmi časté | zvýšenie hladiny lipidov |
| Časté | hypokaliémia,zvýšená hladina kyseliny močovej, hladina sodíka v krvi mimo normy, hypokalciémia,hyperglykémia, hypofosfatémia, dehydratácia | |
| Psychické poruchy | Časté | zmeny nálady (vrátane depresie), úzkosť,nespavosť |
| Poruchy nervového systému* | Veľmi časté | bolesť hlavy |
| Časté | parestézie (vrátane hypestézie), migréna,útlak nervových koreňov | |
| Menej časté | mozgovo-cievna príhoda1), tremor,neuropatia | |
| Zriedkavé | skleróza multiplex,demyelinizačné poruchy (napr. optická neuritída, Guillainov-Barrého syndróm)1) | |
| Poruchy oka | Časté | poruchy videnia, konjunktivitída, blefaritída, opuch oka |
| Menej časté | diplopia | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Časté | vertigo |
| Menej časté | strata sluchu, |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduci účinok |
| tinitus | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti* | Časté | tachykardia |
| Menej časté | infarkt myokardu1), arytmia,kongestívne zlyhávanie srdca | |
| Zriedkavé | zastavenie srdca | |
| Poruchy ciev | Časté | hypertenzia, návaly tepla, hematóm |
| Menej časté | aneuryzma aorty,cievna artériová oklúzia, tromboflebitída | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína* | Časté | astma, dyspnoe, kašeľ |
| Menej časté | pľúcna embólia1), intersticiálna choroba pľúc,chronická obštrukčná choroba pľúc, pneumonitída,pleurálna efúzia1) | |
| Zriedkavé | pľúcna fibróza1) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie |
| Časté | hemorágia v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia,gastroezofágová refluxová choroba, sicca syndróm | |
| Menej časté | pankreatitída, dysfágia, opuch tváre | |
| Zriedkavé | perforácia čreva1) | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest* | Veľmi časté | zvýšenie hladín pečeňových enzýmov |
| Menej časté | cholecystitída a cholelitiáza, steatóza pečene,zvýšená hladina bilirubínu | |
| Zriedkavé | hepatitída,reaktivácia hepatitídy B1), autoimunitná hepatitída1) |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduci účinok |
| Neznáme | zlyhanie pečene1) | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Veľmi časté | vyrážka (vrátane exfoliatívnej vyrážky) |
| Časté | zhoršenie alebo nový nástup psoriázy (vrátane palmoplantárnej pustulárnej psoriázy)1), žihľavka,tvorba modrín (vrátane purpury), dermatitída (vrátane ekzému), onychoklázia,hyperhidróza, alopécia1), pruritus | |
| Menej časté | nočné potenie, zjazvenie | |
| Zriedkavé | multiformný erytém1),Stevensov-Johnsonov syndróm1), angioedém1),kutánna vaskulitída1), lichenoidná kožná reakcia1) | |
| Neznáme | zhoršenie príznakov dermatomyozitídy1) | |
| Poruchy kostroveja svalovej sústavya spojivového tkaniva | Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesť |
| Časté | svalové spazmy (vrátane zvýšenej hladiny kreatínfosfokinázy v krvi) | |
| Menej časté | rabdomyolýza,systémový lupus erythematosus | |
| Zriedkavé | syndróm podobný lupusu1) | |
| Poruchy obličieka močových ciest | Časté | porucha funkcie obličiek, hematúria |
| Menej časté | noktúria | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Menej časté | erektilná dysfunkcia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania* | Veľmi časté | reakcia v mieste vpichu (vrátane erytému v mieste vpichu injekcie) |
| Časté | bolesť na hrudníku, edém,pyrexia1) | |
| Menej časté | zápal |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduci účinok |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia* | Časté | poruchy koagulácie a krvácania (vrátane predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času),pozitívny test na autoprotilátky (vrátane protilátok proti dvojvláknovej DNA), zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi |
| Neznáme | nárast hmotnosti2) | |
| Úrazy, otravya komplikácie liečebného postupu | Časté | zhoršené hojenie |
* ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.3, 4.4 a 4.8
** vrátane otvorených predĺžených klinických skúšaní
1) vrátane údajov zo spontánneho hlásenia
2) Priemerná zmena hmotnosti oproti východiskovej hodnote v prípade adalimumabu sa pohybuje od 0,3 kg do 1,0 kg pri indikáciách u dospelých v porovnaní s (mínus) –0,4 kg až 0,4 kg v prípade placeba v priebehu 4 až 6-mesačného obdbia liečby. Zvýšenie hmotnosti o 5 až 6 kg bolo pozorované aj v dlhodobých predĺžených štúdiách s priemerným vystavením 1 – 2 roky bez kontrolnej skupiny, najmä u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou. Mechanizmus skrytý za týmto účinkom nie je jasný, ale môže sa spájať s protizápalovým účinkom adalimumabu.
Uveitída
Bezpečnostný profil u pacientov s uveitídou liečených adalimumabom každý druhý týždeň bol v súlade so známym bezpečnostným profilom adalimumabu.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste podania injekcie
V pivotných kontrolovaných skúšaniach u dospelých a u detí sa u 12,9 % pacientov liečených adalimumabom objavili reakcie v mieste podania injekcie (erytém a/alebo svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch) v porovnaní so 7,2 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo aktívna kontrola.
Reakcie v mieste vpichu všeobecne nevyžadovali prerušenie podávania lieku.
Infekcie
V pivotných kontrolovaných skúšaniach sa u dospelých a u detí liečených adalimumabom vyskytla infekcia vo frekvencii 1,51 prípadu na pacientsky rok a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo
a aktívna kontrola vo frekvencii 1,46 prípadu na pacientsky rok. Infekcie predstavovali najmä zápal sliznice nosohltana, infekciu horných dýchacích ciest a sinusitídu. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe adalimumabom.
Incidencia závažných infekcií bola 0,04 prípadu na pacientsky rok u pacientov liečených adalimumabom a 0,03 prípadu na pacientsky rok u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola.
V kontrolovaných a otvorených skúšaniach s adalimumabom u dospelých a detí sa hlásili závažné infekcie (vrátane zriedkavo sa vyskytujúcich fatálnych infekcií), ktoré zahŕňali hlásenia o výskyte tuberkulózy (vrátane miliárnych a mimopľúcnych lokácií) a invazívnych oportúnnych infekcií (napr. diseminovaná alebo mimopľúcna histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla v priebehu prvých ôsmich mesiacov od začiatku liečby a môže ísť o opätovné vzplanutie latentného ochorenia.
Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
V štúdii s adalimumabom v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou) neboli u 249 pediatrických pacientov pri expozícii 655,6 pacientskych rokov pozorované žiadne malignity. Naviac sa nezaznamenali žiadne malignity u 192 pediatrických pacientov pri expozícii 498,1 pacientskych rokov v štúdiách s adalimumabom u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou. V klinickom skúšaní adalimumabu u pediatrických pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou neboli pozorované u 77 pediatrických pacientov pri expozícii 80,0 pacientskych rokov žiadne malignity. V štúdii
s adalimumabom v liečbe pediatrických pacientov s uveitídou neboli u 60 pediatrických pacientov pri expozícii 58,4 pacientskych rokov pozorované žiadne malignity.
Počas kontrolovaných častí pivotných skúšaní adalimumabu trvajúcich minimálne 12 týždňov
u dospelých pacientov so strednou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, psoriatickou artritídou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a uveitídou sa malignity, iné ako lymfóm a nemelanómová rakovina kože, zistili s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 6,8 (4,4; 10,5) na 1 000 pacientskych rokov medzi 5 291 pacientmi liečenými
adalimumabom v porovnaní so 6,3 (3,4; 11,8) na 1 000 pacientskych rokov medzi 3 444 kontrolnými pacientmi (stredná dĺžka trvania liečby adalimumabom bola 4,0 mesiacov a v kontrolnej skupine pacientov 3,8 mesiacov). Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) nemelanómového typu rakoviny kože bola 8,8 (6,0; 13,0) na 1 000 pacientskych okov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 3,2 (1,3; 7,6) na 1 000 pacienskych orokov medzi kontrolnými pacientmi. Z karcinómov kože sa skvamocelulárne karcinómy vyskytli s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 2,7 (1,4; 5,4) na
1 000 pacientskych rokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1 000 pacientskych rokov medzi kontrolnými pacientmi. Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) lymfómov bola 0,7 (0,2; 2,7) na 1 000 pacientskych rokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1;
4,5) na 1 000 pacientskych rokov medzi kontrolnými pacientmi.
Ak sa skombinujú kontrolované časti týchto skúšaní a prebiehajúce a ukončené otvorené predĺžené štúdie so strednou dobou trvania približne 3,3 roka zahŕňajúce 6 427 pacientov a viac ako 26 439 pacientskych rokov liečby, pozorovaná frekvencia malignít, iných ako lymfóm a nemelanómový typ rakoviny kože, je približne 8,5 na 1 000 pacientskych rokov. Pozorovaná frekvencia nemelanómovej rakoviny kože je približne 9,6 na 1 000 pacientskych rokov a pozorovaná frekvencia lymfómov je približne 1,3 na 1 000 pacientskych rokov.
V sledovaní po uvedení lieku na trh od januára 2003 do decembra 2010, prevažne u pacientov s reumatoidnou artritídou, bola spontánne hlásená frekvencia malignít iných ako lymfómy
a nemelanómový typ rakoviny kože približne 2,7 na 1 000 pacientskych rokov liečby. Spontánne hlásená frekvencia nemelanómového typu rakoviny kože bola približne 0,2 a pre lymfóm približne 0,33 na 1 000 pacientskych rokov liečby (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených adalimumabom boli po uvedení lieku na trh hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (pozri časť 4.4).
Autoprotilátky
U pacientov sa robilo vyšetrenie vzoriek séra na autoprotilátky v rôznych časových intervaloch
v štúdiách I − V s reumatoidnou artritídou. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí mali negatívne východiskové titre antinukleárnych protilátok, zistili pozitívne titre v 24. týždni liečby u 11,9 % pacientov liečených adalimumabom a u 8,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola. Vo všetkých štúdiách s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou sa vyvinuli u dvoch z 3 441 pacientov liečených adalimumabom klinické príznaky poukazujúce na novovzniknutý syndróm podobný lupusu. Po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšil. U žiadneho pacienta sa nerozvinula lupózna glomerulonefritída alebo symptómy postihnutia centrálneho nervového systému.
Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest
V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 104 týždňov došlo
k zvýšeniu ALT ≥ 3 x horná hranica normálnej hodnoty (upper limit of normal – ULN) u 3,7 %
pacientov liečených adalimumabom a u 1,6 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.
V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, a u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí boli vo veku 6 až 17 rokov, prišlo k zvýšeniu hladiny ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,3 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek. Väčšina prípadov zvýšenia hladiny ALT sa vyskytla pri súbežnom používaní metotrexátu. Žiadne zvýšenie hladiny ALT ≥ 3 x ULN sa nevyskytlo v skúšaní fázy 3 s adalimumabom u pacientov
s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky.
V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s Crohnovou chorobou
a ulceróznou kolitídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 52 týždňov došlo k zvýšeniu ALT
≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,9 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.
V štúdii fázy 3 s adalimumabom u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dvoch udržiavacích dávkovacích režimov po dobu až 52 týždňov liečby, ktoré boli upravené podľa telesnej hmotnosti a ktoré nasledovali po úvodnej liečbe, upravenej podľa telesnej hmotnosti, došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 % (5/192) pacientov, z ktorých 4 dostávali súbežne imunosupresíva na začiatku liečby.
V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s ložiskovou psoriázou s kontrolným obdobím v rozmedzí 12 až 14 týždňov došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,8 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.
V klinickom skúšaní fázy 3 s adalimumabom u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou sa nevyskytli žiadne zvýšenia ALT ≥ 3 x ULN.
V kontrolovaných klinických skúšaniach s adalimumabom (úvodné dávky 80 mg v týždni 0, potom 40 mg každýdruhý týždeň od 1. týždňa) u dospelých pacientov s uveitídou, ktoré trvali až 80 týždňov s mediánom expozície 166,5 dňa u pacientov liečených adalimumabom a 105,0 dňa u pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientov liečených adalimumabom a 2,4 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.
V klinických skúšaniach naprieč všetkými indikáciami boli pacienti so zvýšenou ALT asymptomatickí a zvýšenia boli vo väčšine prípadov prechodné a upravili sa v priebehu liečby. Avšak aj po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených adalimumabom hlásené prípady zlyhania pečene, ako aj menej závažné poruchy pečene, ktoré môžu predchádzať zlyhaniu pečene, ako je hepatitída, vrátane autoimunitnej hepatitídy.
Súbežná liečba azatioprínom/6-merkaptopurínom
V štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých bol vyšší výskyt malignít a nežiaducich udalostí súvisiacich s vážnymi infekciami pri kombinácii adalimumabu a azatioprínu/6-merkaptopurínu v porovnaní s adalimumabom samotným.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Hulio 0,4 ml/20 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNF-alfa). ATC kód: L04AB04
Hulio je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
Mechanizmus účinku
Adalimumab sa špecificky viaže na TNF a neutralizuje biologickú funkciu TNF blokovaním jeho interakcie s p55 a p75 receptormi TNF na povrchu buniek.
Adalimumab tiež moduluje biologické odpovede, ktoré sú navodené alebo regulované TNF, vrátane zmien hladín adhezívnych molekúl, ktoré zodpovedajú za migráciu leukocytov (ELAM-1, VCAM-1 a ICAM-1 pri IC50 0,1 – 0,2 nM).
Farmakodynamické účinky
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa po liečbe adalimumabom pozoroval rýchly pokles hladín reaktantov akútnej fázy zápalu (C-reaktívny proteín (CRP) a sedimentácia erytrocytov (FW))
a sérových cytokínov (IL-6) oproti východiskovému stavu. Po podaní adalimumabu sa znížili aj sérové koncentrácie matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), ktoré vyvolávajú remodeláciu tkaniva zodpovednú za deštrukciu chrupky. U pacientov liečených adalimumabom zvyčajne došlo k zlepšeniu hematologických príznakov chronického zápalu.
Rýchly pokles hladín CRP sa pozoroval počas liečby adalimumabom aj u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a hidradenitis suppurativa. U pacientov s Crohnovou chorobou sa pozorovalo zníženie počtu buniek, exprimujúcich zápalové markery v čreve, vrátane signifikantnej redukcie expresie TNFα. Endoskopické štúdie na intestinálnej mukóze preukázali dôkaz hojenia sliznice u pacientov liečených adalimumabom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Adalimumab bol hodnotený vo všetkých klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou u viac ako 3 000 pacientov. Účinnosť a bezpečnosť adalimumabu bola hodnotená v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených a dobre kontrolovaných štúdiách. Niektorí pacienti boli liečení až 120 mesiacov.
V RA štúdii I bolo hodnotených 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, vo veku ≥ 18 rokov, u ktorých zlyhala liečba aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom a liečba metotrexátom v dávkach od 12,5 do 25 mg (10 mg v prípade neznášanlivosti metotrexátu) každý týždeň pri konštantnej dávke 10 až 25 mg každý týždeň mala nedostatočnú účinnosť. Pacienti dostávali dávky 20, 40 alebo 80 mg adalimumabu alebo placebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.
V RA štúdii II sa hodnotilo 544 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku ≥ 18 rokov, u ktorých zlyhala liečba aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom. Pacientom boli každý druhý týždeň po dobu 26 týždňov podávané subkutánne dávky 20 alebo 40 mg adalimuambu a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby alebo bolo rovnakú dobu podávané každý týždeň placebo. Nebolo povolené podávanie žiadneho iného chorobu modifikujúceho antireumatického lieku.
V RA štúdii III sa hodnotilo 619 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku ≥ 18 rokov a ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát v dávkach od 12,5 do 25 mg alebo netolerovali dávku 10 mg metotrexátu každý týždeň. V tejto štúdii boli tri skupiny. Prvá skupina dostávala injekcie placeba raz týždenne počas 52 týždňov. Druhá skupina dostávala 20 mg adalimumabu každý týždeň počas 52 týždňov. Tretia skupina dostávala 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby. Po uplynutí prvých 52 týždňov bolo 457 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu/metotrexátu (MTX) každý druhý týždeň až po dobu až 10 rokov.
V RA štúdii IV sa primárne hodnotila bezpečnosť u 636 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku ≥ 18 rokov. Štúdie sa zúčastnili pacienti, ktorí ešte neboli liečení chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom alebo pacienti s predchádzajúcou reumatoidnou liečbou, v ktorej naďalej pokračovali, pod podmienkou, že liečba bola stabilná minimálne 28 dní. Tieto liečby zahrňujú metotrexát, leflunomid, hydroxychlorochín, sulfasalazín a/alebo soli zlata. Pacienti boli randomizovaní na 40 mg adalimumabu alebo placebo, ktoré dostávali každý druhý týždeň počas 24 týždňov.
V RA štúdii V sa hodnotilo 799 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou včasnou reumatoidnou artritídou doposiaľ neliečených metotrexátom (priemerné trvanie ochorenia menej ako 9 mesiacov). Táto štúdia hodnotila účinnosť 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň v kombinácii
s metotrexátom, 40 mg adalimumabu v monoterapii každý druhý týždeň a metotrexátu v monoterapii na zníženie prejavov a príznakov a rýchlosti progresie poškodenia kĺbov pri reumatoidnej artritíde počas 104 týždňov. Po dokončení prvých 104 týždňov bolo 497 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň po dobu až
10 rokov.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v RA štúdiách I, II a III a sekundárnym cieľovým ukazovateľom v RA štúdii IV bolo percento pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď American College of Rheumatology (ACR) 20 v 24. alebo 26. týždni. Primárnym cieľovým ukazovateľom v RA štúdii V bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 50 v 52. týždni. RA štúdie III a V mali ďalší primárny cieľový ukazovateľ po 52 týždňoch, a to spomalenie progresie ochorenia (hodnotené pomocou výsledkov röntgenu). RA štúdia III mala primárny cieľový ukazovateľ aj zmenu v kvalite života.
Odpoveď ACR
Percento pacientov liečených adalimumabom, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20, 50 a 70 bolo zhodné v RA štúdiách I, II a III. Výsledky pre dávku 40 mg každý druhý týždeň sú zhrnuté
v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Odpoveď ACR v placebom kontrolovaných skúšaniach (percento pacientov)
| Odpoveď | RA štúdia Ia** | RA štúdia IIa** | RA štúdia IIIa** | |||
| Placebo/ MTXc n = 60 | Adalimumabb/MTXcn = 63 | Placebon = 110 | Adalimumabbn = 113 | Placebo/MTXc n = 200 | Adalimumabb/MTXcn = 207 | |
| ACR 20 | ||||||
| 6 mesiacov | 13,3 % | 65,1 % | 19,1 % | 46,0 % | 29,5 % | 63,3 % |
| 12 mesiacov | – | – | – | – | 24,0 % | 58,9 % |
| ACR 50 | ||||||
| 6 mesiacov | 6,7 % | 52,4 % | 8,2 % | 22,1 % | 9,5 % | 39,1 % |
| 12 mesiacov | – | – | – | – | 9,5 % | 41,5 % |
| ACR 70 | ||||||
| 6 mesiacov | 3,3 % | 23,8 % | 1,8 % | 12,4 % | 2,5 % | 20,8 % |
| 12 mesiacov | – | – | – | – | 4,5 % | 23,2 % |
a RA štúdia I po 24 týždňoch, RA štúdia II po 26 týždňoch a RA štúdia III po 24 a 52 týždňoch
b 40 mg adalimumabu podávaných každý druhý týždeň
c MTX = metotrexát
**p < 0,01, adalimumab oproti placebu
V RA štúdiách I – IV sa po 24 alebo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom zlepšili všetky jednotlivé zložky kritérií odpovede ACR (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, hodnotenie aktivity ochorenia a bolesti lekárom a pacientom, skóre indexu postihnutia (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)).
V RA štúdii III tieto zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov.
V otvorenej predĺženej fáze RA štúdie III si väčšina pacientov, ktorí dosiahli odpoveď podľa ACR, udržala odpoveď pri sledovaní až po dobu 10 rokov. Z 207 pacientov, ktorí boli randomizovaní na adalimumab 40 mg každý druhý týždeň, pokračovalo 114 pacientov s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 5 rokov. Medzi týmito pacientmi dosiahlo 86 pacientov (75,4 %) odpoveď ACR 20, 72 pacientov (63,2 %) odpoveď ACR 50 a 41 pacientov (36 %) odpoveď ACR 70. 81 pacientov
z 207 pokračovalo s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi dosiahlo 64 pacientov (79,0 %) odpoveď ACR 20, 56 pacientov (69,1 %) odpoveď ACR 50
a 43 pacientov (53,1 %) odpoveď ACR 70.
V RA štúdii IV bola odpoveď ACR 20 u pacientov liečených adalimumabom spolu so štandardnou liečbou štatisticky signifikantne lepšia ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo spolu so štandardnou liečbou (p < 0,001).
V RA štúdiách I – IV dosiahli pacienti liečení adalimumabom štatisticky významné odpovede ACR 20
a 50 v porovnaní s placebom a to už o jeden až dva týždne od začiatku liečby.
V RA štúdii V u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou, ktorí doposiaľ neboli liečení metotrexátom, viedla kombinovaná liečba adalimumabom a metotrexátom k rýchlejšej a významne väčšej odpovedi ACR ako v prípade monoterapie metotrexátom a monoterapie adalimumabom
v 52. týždni a odpoveď pretrvávala aj v 104. týždni (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8: Odpoveď ACR v RA štúdii V (percento pacientov)
| Odpoveď | MTXn = 257 | Adalimumabn = 274 | Adalimumab/MTX n = 268 | phodnotaa | phodnotab | phodnotac |
| ACR 20 | ||||||
| 52. týždeň | 62,6 % | 54,4 % | 72,8 % | 0,013 | < 0,001 | 0,043 |
| 104. týždeň | 56,0 % | 49,3 % | 69,4 % | 0,002 | < 0,001 | 0,140 |
| ACR 50 | ||||||
| 52. týždeň | 45,9 % | 41,2 % | 61,6 % | < 0,001 | < 0,001 | 0,317 |
| 104. týždeň | 42,8 % | 36,9 % | 59,0 % | < 0,001 | < 0,001 | 0,162 |
| ACR 70 | ||||||
| 52. týždeň | 27,2 % | 25,9 % | 45,5 % | < 0,001 | < 0,001 | 0,656 |
| 104. týždeň | 28,4 % | 28,1 % | 46,6 % | < 0,001 | < 0,001 | 0,864 |
| a p hodnota je z párového porovnania metotrexátu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.b p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.c p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a metotrexátu v monoterapiipomocou Mannovho-Whitneyho U testu. | ||||||
V predĺženej otvorenej RA štúdii V sa odpovede ACR udržali počas obdobia sledovania až 10 rokov. Z 542 pacientov, ktorí boli randomizovaní na adalimumab 40 mg každý druhý týždeň, pokračovalo 170 pacientov s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 154 pacientov (90,6 %) odpoveď ACR 20, 127 pacientov (74,7 %) odpoveď ACR 50
a 102 pacientov (60,0 %) odpoveď ACR 70.
V 52. týždni dosiahlo 42,9 % pacientov liečených kombináciou adalimumab/metotrexát klinickú remisiu (DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnaní s 20,6 % pacientov liečených metotrexátom v monoterapii a 23,4 % pacientov liečených adalimumabom v monoterapii. Kombinovaná liečba adalimumab/metotrexát bola klinicky a štatisticky lepšia ako monoterapia metotrexátom (p < 0,001) a adalimumabom (p < 0,001) z hľadiska dosiahnutia stavu nízkej aktivity ochorenia u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou reumatoidnej artritídy diagnostikovanou v nedávnom období.
Odpoveď v dvoch monoterapeutických skupinách štúdie bola podobná (p = 0,447). Z 342 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu adalimumabom v monoterapii alebo na kombinovanú liečbu adalimumab/metotrexát, ktorí boli zaradení do otvorenej predĺženej štúdie, 171 pacientov dokončilo 10 rokov liečby adalimumabom. Spomedzi týchto pacientov bola u 109 pacientov (63,7 %) hlásená remisia po 10 rokoch.
Rádiografická odpoveď
V RA štúdii III, v ktorej priemerná dĺžka trvania reumatoidnej artritídy u pacientov liečených adalimumabom bola približne 11 rokov, bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (Total Sharp Score – TSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing – JSN). U pacientov liečených adalimumabom/metotrexátom sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 6. a
12. mesiaci liečby ako u pacientov liečených metotrexátom v monoterapii (pozri tabuľku 9).
V otvorenom predĺžení RA štúdie III zníženie stupňa progresie štrukturálneho poškodenia
v podskupinách pacientov pretrvávalo 8 a 10 rokov. Po 8 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených
81 z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich
u 48 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej. Po 10 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 79 z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich
u 40 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej.
Tabuľka 9: Priemerné rádiografické zmeny po 12 mesiacoch v RA štúdii III
| Placebo/MTXa | Adalimumab/MTX 40 mg každý druhý týždeň | Placebo/MTX-Adalimumab/MTX(95 % interval spoľahlivostib) | p hodnota | |
| Celkové Sharpovoskóre | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4; 3,8) | < 0,001c |
| Skóre erózie | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9; 2,2) | < 0,001 |
| Skóre JSNd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3; 1,4) | 0,002 |
ametotrexát
b95 % intervaly spoľahlivosti pre rozdiely zmeny skóre medzi metotrexátom a adalimumabom.
cna základe analýzy poradia
dzúženie kĺbovej štrbiny (Joint space narrowing – JSN)
V RA štúdii V bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10: Priemerné rádiografické zmeny v 52. týždni v RA štúdii V
| MTXn = 257(95 % interval spoľahlivosti) | Adalimumab n = 274(95 % interval spoľahlivosti) | Adalimumab/MTXn = 268(95 % interval spoľahlivosti) | phodnotaa | phodnotab | phodnotac | |
| CelkovéSharpovo skóre | 5,7 (4,2 – 7,3) | 3,0 (1,7 – 4,3) | 1,3 (0,5 – 2,1) | < 0,001 | 0,0020 | < 0,001 |
| Skóre erózie | 3,7 (2,7 – 4,7) | 1,7 (1,0 – 2,4) | 0,8 (0,4 – 1,2) | < 0,001 | 0,0082 | < 0,001 |
| Skóre JSN | 2,0 (1,2 – 2,8) | 1,3 (0,5 – 2,1) | 0,5 (0 – 1,0) | < 0,001 | 0,0037 | 0,151 |
a p hodnota je z párového porovnania metotrexátu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.
b p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.
c p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a metotrexátu v monoterapii
pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.
Po 52 a 104 týždňoch liečbybolo percento pacientov bez progresie (zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovej hodnote ≤ 0,5) významne vyššie pri kombinovanej liečbe adalimumab/metotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnaní s monoterapiou metotrexátom (37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapiou adalimumabom (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %, p < 0,001). V otvorenej predĺženej fáze RA štúdii V bola priemerná zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovej hodnote na konci 10. roka 10,8; 9,2 a 3,9 u pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu metotrexátom v monoterapii, adalimumabom v monoterapii a na kombinovanú liečbu adalimumabom/metotrexátom, a to v uvedenom poradí. Zodpovedajúci percentuálny podiel pacientov bez rádiografickej progresie bol 31,3 %, 23,7 % a 36,7 % v uvedenom poradí.
Kvalita života a telesné funkcie
Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené v štyroch pôvodných adekvátnych a dobre kontrolovaných skúšaniach indexom obmedzenia pomocou Dotazníka na posudzovanie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parameter bol
v RA štúdii III primárnym cieľovým ukazovateľom v 52. týždni. Pre všetky dávky/schémy podávania adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie indexu obmedzenia HAQ medzi východiskovými hodnotami a hodnotami v 6. mesiaci v porovnaní
s placebom. Rovnaké výsledky boli pozorované v RA štúdii III v 52. týždni. Výsledky z dotazníka Krátka forma prieskumu zdravotného stavu (Short Form Health Survey – SF 36) pre všetky dávky/schémy adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách podporujú tieto zistenia, so štatisticky
významným zlepšením skóre súhrnu telesných komponentov (physical component summary – PCS), a rovnako aj štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu zložiek bolesti a vitality pre dávku 40 mg každý druhý týždeň. Vo všetkých troch štúdiách, v ktorých bola posudzovaná únava (RA štúdie I, III,
IV), bolo pozorované štatisticky významné zníženie jej skóre, stanovené Funkčným hodnotením liečby chronickej choroby (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – FACIT).
Väčšina účastníkov, ktorá dosiahla zlepšenie fyzických funkcií v RA štúdii III a ktorá pokračovala v liečbe v otvorenej fáze štúdie, si udržala zlepšenie až do 520. týždňa (120 mesiacov). Zlepšenie kvality života sa hodnotilo až do 156. týždňa (36 mesiacov) a pretrvávalo počas tejto doby.
V RA štúdii V zlepšenie indexu obmedzenia HAQ a skóre súhrnu telesných komponentov v SF 36 preukázalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) pri kombinovanej liečbe adalimumab/metotrexát ako pri monoterapii metotrexátom a monoterapii adalimumabom v 52. týždni a zostalo väčšie až do 104. týždňa. U 250 pacientov, ktorí dokončili otvorenú predĺženú štúdiu, si počas 10 rokov liečby zachovalo zlepšenie telesných funkcií.
Ložisková psoriáza u dospelých
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu boli študované v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách u dospelých pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou (postihnutie ≥ 10 % plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a PASI ≥ 12 alebo ≥ 10), ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fotoliečbu. 73 % pacientov zahrnutých do štúdií I a II so psoriázou bolo predtým liečených systémovou liečbou alebo fotoliečbou. Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa študovala aj u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou so súčasnou psoriázou na rukách a/alebo chodidlách, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu, v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii (štúdia III so psoriázou).
V štúdii I (REVEAL) so psoriázou bolo počas troch liečebných intervalov hodnotených 1 212 pacientov. V intervale A dostali pacienti placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg a po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky 40 mg každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí dosiahli aspoň odpoveď PASI 75 (skóre zlepšenia PASI aspoň 75 % v porovnaní s počiatočným stavom), pokračovali po 16 týždňoch liečby v intervale B a v otvorenej fáze dostávali 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí si aj v 33. týždni udržali odpoveď ≥ PASI 75 a v intervale A boli pôvodne randomizovaní na aktívnu liečbu, boli v intervale C znovu randomizovaní na podanie 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň alebo placeba počas ďalších 19 týždňov. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 18,9 a skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician Global Assessment, PGA) sa pohybovalo od „stredne ťažkého“ (53 % hodnotených pacientov) po „ťažké“ (41 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).
V štúdii II (CHAMPION) so psoriázou sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s metotrexátom a placebom u 271 pacientov. Pacienti dostávali počas 16 týždňov placebo, úvodnú dávku MTX 7,5 mg, ktorá sa potom zvyšovala do 12. týždňa na maximálnu dávku 25 mg alebo dostali úvodnú dávku adalimumabu 80 mg a potom 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň (po 1. týždni od úvodnej dávky). K dispozícii nie sú údaje porovnávajúce adalimumab a MTX po liečbe trvajúcej viac ako 16 týždňov. Pacientom, ktorým sa podával MTX, a ktorí v 8. týždni a/alebo
12.týždni mali odpoveď ≥ PASI 50, sa nepodali ďalšie zvýšené dávky. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 19,7 a skóre PGA sa pohybovalo od
„mierneho“ (< 1 %) cez „stredne ťažké“ (48 %) a „ťažké“ (46 %) až po „veľmi ťažké“ (6 %).
Pacienti, ktorí sa zúčastnili všetkých klinických skúšaní fázy 2 aj fázy 3 zameraných na psoriázu, boli vhodní na zaradenie do otvoreného rozšíreného klinického skúšania s podávaním adalimumabu najmenej ďalších 108 týždňov.
V štúdiách I a II so psoriázou bol primárnym cieľovým ukazovateľom pomer pacientov, ktorí
v porovnaní so stavom na začiatku liečby dosiahli v 16. týždni odpoveď PASI 75 (pozri tabuľky 11 a 12).
Tabuľka 11: Štúdia Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti
po 16 týždňoch
| Placebo n = 398 n (%) | Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň n = 814n (%) | |
| ≥ PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b |
| PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b |
| PGA: čistý/minimálny | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
| a Percento pacientov dosahujúcich odpoveď PASI75 sa vypočítalo ako stredný priemer hodnôt.b p < 0,001, adalimumab oproti placebu | ||
Tabuľka 12: Štúdia Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti po
16 týždňoch
| Placebo n = 53 n (%) | MTX n = 110 n (%) | Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň n = 108n (%) | |
| ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6) a,b |
| PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7) c,d |
| PGA:čistý/minimálny | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1) a,b |
| a p < 0,001 adalimumab oproti placebub p < 0,001 adalimumab oproti metotrexátuc p < 0,01 adalimumab oproti placebud p < 0,05 adalimumab oproti metotrexátu | |||
V štúdii I so psoriázou u pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 a v 33. týždni boli znovu randomizovaní na placebo, stratilo adekvátnu odpoveď 28 % v porovnaní s 5 %, ktorým sa ďalej podával adalimumab, p < 0,001 (skóre PASI po 33. týždni a v 52. týždni alebo pred ním vyústilo do odpovede < PASI 50 v porovnaní s počiatočným stavom s minimálne 6–bodovým zvýšením skóre PASI v porovnaní s týždňom 33). Z pacientov, ktorí po opätovnej randomizácii na placebo stratili schopnosť adekvátne odpovedať a ktorí boli potom zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie, 38 % (25/66) znova dosiahlo odpoveď PASI 75 po 12 týždňoch liečby a 55 % (36/66) po 24 týždňoch liečby.
Celkovo 233 pacientov, ktorí dosiahli skóre PASI 75 v 16. a 33. týždni, dostávalo kontinuálnu liečbu adalimumabom v trvaní 52 týždňov v štúdii I so psoriázou a v liečbe adalimumabom pokračovali
v otvorenom predĺženom skúšaní. Po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) dosiahlo skóre PASI 75 74,7 % týchto pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej
pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 59,0 % pacientov. V analýze, v ktorej sa všetci pacienti vylúčení zo skúšania kvôli nežiaducim udalostiam alebo nedostatočnej účinnosti alebo tí, ktorým sa zvýšila dávka, považovali za pacientov bez odpovede, dosiahlo po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) 69,6 % z týchto pacientov skóre PASI 75 a 55,7 % skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke.
Celkom 347 na liečbu stabilne odpovedajúcích pacientov se zúčastnilo otvorenej fázy štúdie, v ktorej bol adalimumab vysadený a opäť nasadený. V období vysadenia sa príznaky psoriázy časom vrátili, s mediánom času po relaps (pokles skóre PGA na „stredne ťažká psoriáza“ alebo horšie skóre) približne 5 mesiacov. Žiadny z týchto pacientov nezaznamenal zhoršenie po náhlom vysadení lieku. Celkovo 76,5 % (218/285) pacientov, ktorí sa zúčastnili pokračujúcej liečby, malo po 16 týždňoch pokračujúcej
liečby skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke, bez ohľadu na to, či u nich počas vysadenia lieku došlo k relapsu (69,1 % [123/178] pacientov, u ktorých došlo k relapsu, a 88,8 % [95/107] pacientov, u ktorých nedošlo k relapsu v období s vysadeným liekom).
Bezpečnostný profil počas pokračujúcej liečby bol podobný ako pred vysadením.
Pri hodnotení indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) sa preukázali významné zlepšenia
v 16. týždni v porovnaní so stavom na začiatku liečby a s placebom (štúdie I a II) a MTX (štúdia II). Zlepšenia vo fyzickej a mentálnej zložke súhrnných skóre SF-36 v porovnaní s placebom v štúdii I boli tiež významné.
V otvorenej rozšírenej štúdii u pacientov, ktorých dávka bola kvôli odpovedi PASI pod 50 % stupňovaná zo 40 mg každý druhý týždeň na 40 mg týždenne, dosiahlo v 12. týždni 26,4 % (92/349) a v 24. týždni 37,8 % (132/349) pacientov odpoveď PASI 75.
Štúdia III so psoriázou (REACH) porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s placebom u 72 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukách a/alebo chodidlách. Pacienti dostali úvodnú dávku 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 16 týždňov. V 16. týždni dosiahol PGA „čistý“ alebo „takmer čistý“ pre ruky a/alebo chodidlá štatisticky signifikantne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali adalimumab v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (30,6 % verzus 4,3 %, [P = 0,014]).
Štúdia IV so psoriázou porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s placebom u 217 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou nechtov. Pacientom bola podaná úvodná dávka 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala 40 mg dávka každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 26 týždňov, po ktorých nasledovala liečba adalimumabom v otvorenej fáze štúdie v trvaní ďalších 26 týždňov. Hodnotenie závažnosti psoriázy nechtov zahŕňalo Modifikovaný index závažnosti psoriázy nechtov (Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI)), Celkové hodnotenie psoriázy nechtov na rukách lekárom (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F)) a Index závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) (pozri tabuľku 13). Adalimumab preukázal liečebný prínos u pacientov so psoriázou nechtov s rôznym rozsahom postihnutia kože (BSA ≥ 10 % (60 % pacientov) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientov)).
Tabuľka 13: Výsledky účinnosti štúdie Ps IV v týždňoch 16, 26 a 52
| Cieľový ukazovateľ | 16. týždeň Placebom kontrolovanáštúdia | 26. týždeň Placebom kontrolovanáštúdia | 52. týždeň Otvorená fázaliečby | ||
| Placebon = 108 | Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň n = 109 | Placebon = 108 | Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň n= 109 | Adalimumab40 mg každý druhý týždeňn = 80 | |
| ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0a | 3,4 | 46,6a | 65,0 |
| PGA-Fčistý/minimálny a ≥ 2 stupňové zlepšenie (%) | 2,9 | 29,7a | 6,9 | 48,9a | 61,3 |
| Percentuálna zmena v celkovomnechtovom indexe NAPSI (%) | -7,8 | -44,2 a | -11,5 | -56,2a | -72,2 |
| a p < 0,001, adalimumab oproti placebu | |||||
Pacienti liečení adalimumabom preukázali v 26. týždni štatisticky významné zlepšenie DLQI (Dermatology Life Quality Index) v porovnaní s placebom.
Crohnova choroba u dospelých
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u viac ako 1 500 pacientov s miernou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovej choroby: Crohn’s Disease Activity Index – CDAI ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Boli povolené súbežné stabilné dávky aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulačných liekov a 80 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov.
Indukcia klinickej remisie (definovaná ako CDAI < 150) sa hodnotila v dvoch štúdiách, CD štúdii I (CLASSIC I) a v CD štúdii II (GAIN). V CD štúdii I bolo 299 pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistami TNF randomizovaných do jednej zo štyroch liečebných skupín; placebo v týždňoch 0 a 2, 160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni,
a 40 mg v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni. V CD štúdii II bolo 325 pacientov, ktorí stratili schopnosť odpovedať alebo mali neznášanlivosť infliximabu, randomizovaných tak, že dostali buď 160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, alebo placebo v týždňoch 0 a 2. Primárne na liečbu neodpovedajúci pacienti boli zo štúdií vylúčení, a preto neboli ďalej hodnotení.
Pretrvávanie klinickej remisie sa hodnotilo v CD štúdii III (CHARM). V otvorenej fáze CD štúdie III dostalo 854 pacientov 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni. V 4. týždni boli pacienti v štúdii
s celkovým trvaním 56 týždňov randomizovaní do skupín so 40 mg každý druhý týždeň, 40 mg každý týždeň alebo placebo. Pacienti s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni (pokles v CDAI ≥ 70) boli stratifikovaní a analyzovaní oddelene od tých, ktorí boli do 4. týždňa bez klinickej odpovede.
Znižovanie kortikosteroidu bolo povolené po 8. týždni.
Indukcia remisie a percento odpovede v CD štúdii I a CD štúdii II sú uvedené v tabuľke 14.
Tabuľka 14: Indukcia klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)
| Štúdia CD I: Pacienti bez predchádzajúcej liečby infliximabom | Štúdia CD II: Pacientis predchádzajúcou liečbou infliximabom | ||||
| Placebon = 74 | Adalimumab 80/40 mgn = 75 | Adalimumab 160/80 mgn = 76 | Placebon = 166 | Adalimumab 160/80 mgn = 159 | |
| 4. týždeň | |||||
| Klinická remisia | 12 % | 24 % | 36 %* | 7 % | 21 %* |
| Klinická odpoveď (CR-100) | 24 % | 37 % | 49 %** | 25 % | 38 %** |
Všetky p hodnoty slúžia na párové porovnanie hodnôt pre adalimumab oproti placebu
* p < 0,001
** p < 0,01
V oboch úvodných dávkovacích režimoch, 160/80 mg a 80/40 mg, sa do 8. týždňa pozorovali podobné počty remisií a nežiaduce účinky boli častejšie pozorované v skupine so 160/80 mg.
V CD štúdii III dosiahlo 58 % (499/854) pacientov v 4. týždni klinickú odpoveď a boli hodnotení
v primárnej analýze. Z pacientov s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni bolo 48 % už predtým vystavených antagonistom TNF. Doba trvania remisie a počty pacientov s odpoveďou na liečbu sú uvedené v tabuľke 15. Výsledky klinickej remisie zostali pomerne nemenné bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu antagonistom TNF.
Počet hospitalizácií a chirurgických zákrokov súvisiacich s ochorením bol v 56. týždni štatisticky signifikantne znížený pri používaní adalimumabu v porovnaní s placebom.
Tabuľka 15: Udržanie klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)
| Placebo | 40 mg adalimumabukaždý druhý týždeň | 40 mg adalimuambu každý týždeň | |
| 26. týždeň | n = 170 | n = 172 | n = 157 |
| Klinická remisia | 17 % | 40 %* | 47 %* |
| Klinická odpoveď (CR-100) | 27 % | 52 %* | 52 %* |
| Pacienti v remisii bez steroidov počas > = 90 dnía | 3 % (2/66) | 19 % (11/58)** | 15 % (11/74)** |
| 56. týždeň | n = 170 | n = 172 | n = 157 |
| Klinická remisia | 12 % | 36 %* | 41 %* |
| Klinická odpoveď (CR-100) | 17 % | 41 %* | 48 %* |
| Pacienti v remisii bez steroidovpočas > = 90 dnía | 5 % (3/66) | 29 % (17/58)* | 20 % (15/74)** |
* p < 0,001 párové porovnanie hodnôt pre adalimumab oproti placebu
** p < 0,02 párové porovnanie hodnôt pre adalimumab oproti placebu
a u tých, ktorí užívali kortikosteroidy na začiatku
Z pacientov, ktorí boli v 4. týždni bez odpovede, do 12. týždňa dosiahlo odpoveď 43 % pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s 30 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Tieto výsledky naznačujú, že niektorí pacienti, ktorí neodpovedajú na liečbu do 4. týždňa, majú prínos z pokračujúcej udržiavacej liečby do 12. týždňa. Liečba pokračujúca po 12. týždni neviedla k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí (pozri časť 4.2).
117 z 276 pacientov zo štúdie CD I a 272 zo 777 pacientov zo štúdií CD II a III bolo sledovaných počas otvorenej liečby adalimumabom minimálne 3 roky. 88 pacientov z CD I a 189 pacientov z CD II a III pokračovalo v liečbe až do klinickej remisie. Klinická odpoveď (CR-100) sa udržala u 102 pacientov z CD I a u 233 pacientov z CD II a III.
Kvalita života
V CD štúdii I a CD štúdii II sa v 4. týždni dosiahlo štatisticky signifikantné zlepšenie celkového skóre v dotazníku pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory bowel disease questionnaire – IBDQ)
u pacientov randomizovaných do skupín adalimumab 80/40 mg a adalimumab 160/80 mg v porovnaní s placebom a v 26. a 56. týždni sa pozorovalo v CD štúdii III vo všetkých skupinách liečených adalimumabom v porovnaní so skupinou s placebom.
Uveitída u dospelých
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotili u dospelých pacientov s neinfekčnou intermediárnou a posteriórnou uveitídou a panuveitídou, s vylúčením pacientov s izolovanou anteriórnou uveitídou, v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (UV I a II). Pacienti dostávali placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg, potom nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Povolené bolo súbežné podávanie stabilných dávok jedného nebiologického imunosupresíva.
V štúdii UV I sa hodnotilo 217 pacientov s aktívnou uveitídou napriek liečbe kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 60 mg/deň). Na začiatku štúdie dostávali všetci pacienti
2-týždňovú štandardizovanú dávku prednizónu 60 mg/deň, potom nasledoval harmonogram povinného znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 15. týždňa.
V štúdii UV II sa hodnotilo 226 pacientov s neaktívnou uveitídou vyžadujúcich chronickú liečbu kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 35 mg/deň) na začiatku liečby na kontrolu ich ochorenia. Pacienti následne absolvovali povinný harmonogram znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 19. týždňa.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol „čas do zlyhania liečby“. Zlyhanie liečby bolo definované ako viaczložkový výstup založený na zápalových chorioretinálnych a/alebo zápalových retinálnych vaskulárnych léziách, hodnotení buniek prednej komory (anterior chamber – AC), hodnotení zákalov v sklovci (vitreous haze – VH) a najlepšej korigovanej ostrosti videnia (best corrected visual acuity – BCVA).
Pacienti, ktorí dokončili štúdie UV I a UV II, boli vhodní na zaradenie do nekontrolovanej dlhodobej predĺženej štúdie s pôvodne plánovaným trvaním 78 týždňov. Pacienti mali možnosť pokračovať
v liečbe aj po 78. týždni, pokým mali prístup k adalimumabu.
Klinická odpoveď
Výsledky oboch štúdií preukázali štatisticky významné zníženie rizika zlyhania liečby u pacientov liečených adalimumabom oproti pacientom, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 16). V oboch štúdiách sa preukázal skorý a pretrvávajúci účinok adalimumabu na mieru zlyhania liečby v porovnaní s placebom (pozri obrázok 1).
Tabuľka 16: Čas do zlyhania liečby v štúdiách UV I a UV II
| AnalýzaLiečba | n | Zlyhanien (%) | Priemerný čas dozlyhania(mesiace) | HRa | IS 95 %pre HRa | p hodnotab |
| Čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr v štúdii UV I | ||||||
| Primárna analýza (ITT) | ||||||
| Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- |
| Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | < 0,001 |
| Čas do zlyhania liečby v 2. týždni alebo neskôr v štúdii UV II | ||||||
| Primárna analýza (ITT) | ||||||
| Placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- |
| Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NEc | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 |
Poznámka: Zlyhanie liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I) či v 2. týždni alebo neskôr (štúdia UV II) sa počítalo ako udalosť. Vyradenia zo skúšania z dôvodov iných ako kvôli zlyhaniu liečby boli zaznamenané v dobe ukončenia.
a. HR adalimumab oproti placebu z regresie pomerov rizík s faktorom, ako je liečba.
b. 2-stranná p hodnota z log-rank testu.
c. NE = nehodnotiteľné. K udalosti došlo u menej ako polovice rizikových účastníkov.
Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky sumarizujúce čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I), alebo v 2. týždni (štúdia UV II)
| FREKVENCIA ZLYHANIALIEČBY (%) | ||
| ČAS (MESIACE) | ||
| Štúdia UV I Liečba | Placebo | Adalimumab |
| FREKVENCIA ZLYHANIA LIEČBY(%) | ||
| ČAS (MESIACE) | ||
| Štúdia UV II Liečba | Placebo | Adalimumab |
| Poznámka: P# = placebo (počet udalostí/počet v riziku); A# = adalimumab (počet udalostí/počet v riziku) | ||
V štúdii UV I sa pozorovali štatisticky významné rozdiely v prospech adalimumabu v porovnaní s placebom pre každý dôvod zlyhania liečby. V štúdii UV II sa pozorovali štatisticky významné rozdiely len v prípade ostrosti videnia, ale ostatné dôvody boli číselne v prospech adalimumabu.
Zo 424 pacientov zahrnutých do nekontrolovaného dlhodobého predĺženia štúdií UV I a UV II bolo 60 pacientov považovaných za nevhodných (napr. v dôsledku odchýlok alebo sekundárnych komplikácií diabetickej retinopatie v dôsledku operácie sivého zákalu alebo vitrektómie) a boli vylúčení
z primárnej analýzy účinnosti. Z 364 zostávajúcich pacientov 269 hodnotiteľných pacientov (74 %) dosiahlo 78 týždňov otvorenej liečby adalimumabom. Z pozorovaných údajov vyplýva, že 216
(80,3 %) pacientov bolo v pokojovej fáze (bez aktívnych zápalových lézií, stupeň hodnotenia buniek v prednej komore ≤ 0,5+, stupeň hodnotenia zákalov v sklovci ≤ 0,5+) so súčasnou dávkou steroidov
≤ 7,5 mg denne a 178 (66,2 %) sa nachádzalo v pokojovej fáze bez steroidov. Hodnota BCVA sa
v 78. týždni buď zlepšila, alebo udržala (zhoršenie o < 5 písmen) u 88,6 % očí. Údaje po 78 týždňoch boli vo všeobecnosti konzistentné s týmito výsledkami, ale po tomto čase klesol celkový počet zaradených účastníkov. Celkovo spomedzi pacientov, ktorí prerušili účasť na štúdii, 18 % prerušilo
v dôsledku nežiaducich účinkov a 8 % v dôsledku nedostatočnej odpovede na liečbu adalimumabom.
Kvalita života
V oboch klinických štúdiách sa merali výsledky súvisiace s funkciou videnia hlásené pacientmi
s použitím dotazníka NEI VFQ-25. Výsledky adalimumabu boli číselne priaznivejšie pre väčšinu vedľajších skóre so štatisticky významnými priemernými rozdielmi pre celkové videnie, bolesť oka, videnie na blízko, duševné zdravie a celkové skóre v štúdii UV I a pre celkové videnie a duševné zdravie v štúdii UV II. Účinky súvisiace s videním neboli číselne priaznivejšie pre adalimumab v prípade farebného videnia v štúdii UV I a farebného videnia, periférneho videnia a videnia na blízko v štúdii UV II.
Imunogenita
Tvorba protilátok proti adalimumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou adalimumabu. Nie je zrejmý vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti adalimumabu a výskytom nežiaducich účinkov.
Pretože analýzy imunogenity sú pre každý liek špecifické, nie je vhodné porovnanie s výskytom protilátok proti iným liekom.
Pediatrická populácia
Juvenilná idiopatická artritída (JIA)
Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída (pJIA)
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v dvoch štúdiách (pJIA I a II) u detí s aktívnou polyartikulárnou artritídou alebo s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy, ktoré mali rôzne typy vzplanutia JIA (najčastejšie polyartritída s negatívnym alebo pozitívnym reumatoidným faktorom alebo rozšírená oligoartritída).
pJIA I
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami u 171 detí (vo veku 4 – 17 rokov) s polyartikulárnou JIA. V otvorenej úvodnej fáze (OL LI) boli pacienti rozdelení do dvoch skupín, liečení MTX (metotrexát) alebo neliečení MTX. Pacienti, ktorí boli v skupine neliečených MTX neboli nikdy MTX liečení alebo bola liečba MTX u nich prerušená najmenej dva týždne pred podaním adalimumabu v štúdii. Pacienti ostávali na stálych dávkach nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) a/alebo prednizónu (≤ 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg/deň). Vo fáze OL LI dostávali všetci pacienti adalimumab v dávke 24 mg/m2 až do maxima 40 mg každý druhý týždeň počas 16 týždňov.
V tabuľke 17 je rozdelenie pacientov podľa veku a minimálnej, strednej a maximálnej dávky, ktorú dostávali vo fáze OL LI.
Tabuľka 17: Rozdelenie pacientov podľa veku a dávky adalimumabu, ktorú dostávali vo fáze
OL LI
| Veková skupina | Počet pacientov na začiatku n(%) | Minimálna, strednáa maximálna dávka |
| 4 až 7 rokov | 31 (18,1) | 10, 20 a 25 mg |
| 8 až 12 rokov | 71 (41,5) | 20, 25 a 40 mg |
| 13 až 17 rokov | 69 (40,4) | 25, 40 a 40 mg |
Pacienti, ktorí v 16. týždni vykázali odpoveď Pediatric ACR 30, boli vhodní na randomizáciu do dvojito zaslepenej (DB) fázy a dostávali každý druhý týždeň počas ďalších 32 týždňov alebo do vzplanutia ochorenia buď adalimumab v dávke 24 mg/m2 až do maxima 40 mg alebo placebo. Kritériá vzplanutia ochorenia boli definované ako zhoršenie ≥ 3 zo 6 hlavných kritérií Pediatric ACR o ≥ 30 % oproti vstupnej hodnote, ≥ 2 aktívnych kĺbov a zlepšenie nie viac ako 1 zo 6 kritérií o > 30 %. Po 32 týždňoch alebo po vzplanutí ochorenia boli pacienti vhodní na zaradenie do predĺženej otvorenej fázy.
Tabuľka 18: Odpovede Ped ACR 30 v štúdii JIA
| Skupina | MTX | Bez MTX | ||
| Fáza | ||||
| OL LI 16 týždňov | ||||
| Odpoveď Ped ACR 30 (n/N) | 94,1 % (80/85) | 74,4 % (64/86) | ||
| Výstupy týkajúce sa účinnosti | ||||
| Dvojito zaslepené,32 týždňov | Adalimumab/MTX (n = 38) | Placebo/MTX (n = 37) | Adalimumab(n = 30) | Placebo(n = 28) |
| Vzplanutie ochorenia nakonci 32. týždňaa (n/N) | 36,8 % (14/38) | 64,9 % (24/37)b | 43,3 % (13/30) | 71,4 %(20/28)c |
| Priemerný čas do vzplanutiaochorenia | > 32 týždňov | 20 týždňov | > 32 týždňov | 14 týždňov |
a Odpovede Ped ACR30/50/70 v 48. týždni významne vyššie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
U pacientov, ktorí boli počas celej štúdie liečení adalimumabom a odpovedali v 16. týždni (n = 144), pretrvávali odpovede Pediatric ACR30/50/70/90 počas šiestich rokov fázy OLE. Všetkých
19 pacientov, z ktorých 11 bolo na začiatku štúdie vo veku 4 až 12 rokov a 8 vo veku 13 až 17 rokov, bolo liečených počas 6 rokov alebo dlhšie.
Celkové odpovede boli všeobecne lepšie a protilátky sa vytvorili u menšieho počtu pacientov, ak boli liečení kombináciou adalimumab a MTX v porovnaní s adalimumabom samotným. Berúc do úvahy tieto údaje, adalimumab sa odporúča používať v kombinácii s MTX a v monoterapii iba u pacientov, u ktorých je podávanie MTX nevhodné (pozri časť 4.2).
pJIA II
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v otvorenej multicentrovej štúdii u 32 detí (vo veku 2 – < 4 roky alebo vo veku 4 roky a viac s hmotnosťou < 15 kg) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou polyartikulárnou JIA. Pacienti dostávali 24 mg adalimumabu/m2 plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA) až maximálne 20 mg každý druhý týždeň v jednej dávke subkutánnou injekciou aspoň po dobu 24 týždňov. V priebehu štúdie väčšina účastníkov používala súbežne MTX, menej bolo hlásené používanie kortikosteroidov alebo NSAID.
Z pozorovaných údajov vyplýva, že v 12. týždni a 24. týždni bola odpoveď PedACR30 93,5 % resp. 90,0 %. Pomer účastníkov s PedACR50/70/90 v 12. týždni a v 24. týždni bol 90,3 %/61,3 %/38,7 % resp. 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Medzi tými, ktorí odpovedali (pediatrická ACR30) v 24. týždni (n = 27 z 30 pacientov), sa pediatrická odpoveď ACR 30 zachovala po dobu až 60 týždňov vo fáze OLE
u pacientov, ktorí dostávali adalimumab po celé toto obdobie. Celkovo bolo 20 účastníkov liečených po dobu 60 týždňov alebo dlhšie.
Artritída spojená s entezitídou
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u 46 pediatrických pacientoch (vo veku 6 až 17 rokov) so stredne ťažkou artritídou spojenou s entezitídou. Pacienti boli randomizovaní buď na podávanie adalimumabu v dávke
24 mg/m2 plochy povrchu tela (BSA) až do maximálnej dávky 40 mg, alebo na podávanie placeba
každý druhý týždeň po dobu 12 týždňov. Po dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená (open-label
– OL) fáza, počas ktorej pacienti dostávali 24 mg/m2 BSA adalimumabu až do maximálnej dávky 40 mg každý druhý týždeň subkutánne po dobu ďalších až 192 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola percentuálna zmena od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v počte aktívnych kĺbov s artritídou (opuch nie pre deformáciu alebo kĺby so stratou pohyblivosti plus bolesť a/alebo citlivosť), ktorá bolo dosiahnutá s priemerným percentuálnym poklesom o -62,6 % (medián percentuálnej zmeny -88,9 %) u pacientov v skupine liečenej adalimumabom v porovnaní s -11,6 % (medián percentuálnej zmeny -50,0 %) u pacientov v skupine, ktorá dostávala placebo. Zlepšenie
v počte aktívnych kĺbov s artritídou sa udržalo v priebehu otvorenej fázy až do 156. týždňa štúdie u 26 z 31 (84 %) pacientov liečených adalimumabom, ktorí zotrvali v štúdii. Aj keď to nie je štatisticky významné, u väčšiny pacientov sa prejavilo klinické zlepšenie sekundárnych cieľových
ukazovateľov, ako je počet miest entezitídy, počet bolestivých kĺbov (tender joint count – TJC), počet opuchnutých kĺbov (swollen joint count – SJC), pediatrická odpoveď ACR 50 a pediatrická odpoveď ACR 70.
Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov
Účinnosť adalimumabu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 114 pediatrických pacientov vo veku od 4 rokov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou hodnotami celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment –
PGA) ≥ 4 alebo postihnutím > 20 % plochy povrchu tela (BSA) alebo postihnutím > 10 % BSA
s veľmi hrubými léziami alebo indexom plochy postihnutia a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index – PASI) ≥ 20 alebo ≥ 10 s klinicky relevantným postihnutím tváre, pohlavných orgánov alebo rúk/nôh), ktorí boli nedostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou a helioterapiou alebo fototerapiou.
Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 40 mg), 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 20 mg) alebo metotrexát 0,1- 0,4 mg/kg jedenkrát týždenne (maximálne 25 mg). V 16. týždni malo viac pacientov randomizovaných do skupiny liečenej adalimumabom 0,8 mg/kg pozitívnu reakciu, pokiaľ ide o účinnosť, (napr. PASI 75) v porovnaní s pacientmi, ktorí
boli randomizovaní do skupiny liečenej 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) alebo MTX.
Tabuľka 19: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou po
16 týždňoch
| MTXan = 37 | Adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týždeňn = 38 | |
| PASI 75b | 12 (32,4 %) | 22 (57,9 %) |
| PGA: čistý/minimálnyc | 15 (40,5 %) | 23 (60,5 %) |
| a MTX = metotrexátb P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTXc P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX | ||
Pacienti, ktorí dosiahli PASI 75 a PGA čistý alebo minimálny, boli vyradení z liečby na dobu najviac 36 týždňov a boli sledovaní z hľadiska straty kontroly nad ochorením (t. j. zhoršenie PGA aspoň
o 2 stupne). Pacienti boli potom znova liečení adalimumabom 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas ďalších 16 týždňov a miera odpovede pozorovaná pri opakovanej liečbe bola podobná ako v predchádzajúcom dvojito zaslepenom období: PASI 75 odpoveď 78,9 %
(15 z 19 účastníkov) a PGA čistý alebo minimálny 52,6 % (10 z 19 účastníkov).
V otvorenom období štúdie boli odpovede PASI 75 a PGA čistý alebo minimálny zachované až počas ďalších 52 týždňov bez nových bezpečnostných zistení.
Crohnova choroba u pediatrických pacientov
Adalimumab sa hodnotil v multicentrovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní zameranom na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti úvodnej a udržiavacej liečby dávkami závislými od telesnej hmotnosti (< 40 kg alebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 17 rokov (vrátane) s mierne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CD), definovanou indexom aktivity Crohnovej choroby u detí (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) so skóre > 30. U týchto účastníkov musela zlyhať konvenčná liečba CD (vrátane kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov). Účastníci mohli tiež predtým stratiť odpoveď na infliximab alebo ho netolerovať.
Všetci účastníci dostávali v otvorenej fáze úvodnú liečbu dávkou založenou na ich východiskovej telesnej hmotnosti: účastníci ≥ 40 kg 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni a účastníci < 40 kg 80 mg a 40 mg.
V 4. týždni boli účastníci randomizovaní v pomere 1 : 1 na základe ich telesnej hmotnosti v tom čase buď na dávkovací režim s nízkou, alebo štandardnou udržiavacou dávkou, ako je uvedené
v tabuľke 20.
| Tabuľka 20: Udržiavací režim | ||
| Hmotnosť pacienta | Nízka dávka | Štandardná dávka |
| < 40 kg | 10 mg každý druhý týždeň | 20 mg každý druhý týždeň |
| ≥ 40 kg | 20 mg každý druhý týždeň | 40 mg každý druhý týždeň |
Výsledky účinnosti
Primárny cieľový ukazovateľ v štúdii bola klinická remisia v 26. týždni definovaná ako skóre PCDAI
≤ 10.
Klinická remisia a klinická odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie skóre PCDAI o najmenej 15 bodov v porovnaní s východiskovou hodnotou) sú uvedené v tabuľke 21. Percentá vysadenia kortikosteroidov alebo imunomodulátorov sú uvedené v tabuľke 22.
Tabuľka 21: Pediatrická štúdia CD PCDAI – klinická remisia a odpoveď
| Štandardná dávka 40/20 mg každý druhý týždeňn = 93 | Nízka dávka 20/10 mg každý druhýtýždeň n = 95 | p hodnota* | |
| 26. týždeň | |||
| Klinická remisia | 38,7 % | 28,4 % | 0,075 |
| Klinická odpoveď | 59,1 % | 48,4 % | 0,073 |
| 52. týždeň | |||
| Klinická remisia | 33,3 % | 23,2 % | 0,100 |
| Klinická odpoveď | 41,9 % | 28,4 % | 0,038 |
| * p hodnota pre porovnanie štandardnej dávky oproti nízkej dávke | |||
Tabuľka 22: Pediatrická štúdia CD – vysadenie kortikosteroidov alebo imunomodulátorov
a remisia fistuly
| Štandardná dávka40/20 mg každý druhý týždeň | Nízka dávka 20/10 mg každý druhýtýždeň | p hodnota1 | |
| Vysadenie kortikosteroidov | n = 33 | n = 38 | |
| 26. týždeň | 84,8 % | 65,8 % | 0,066 |
| 52. týždeň | 69,7 % | 60,5 % | 0,420 |
| Vysadenie imunomodulátorov2 | n = 60 | n = 57 | |
| 52. týždeň | 30,0 % | 29,8 % | 0,983 |
| Remisia fistuly3 | n = 15 | n = 21 | |
| 26. týždeň | 46,7 % | 38,1 % | 0,608 |
| 52. týždeň | 40,0 % | 23,8 % | 0,303 |
1 p hodnota pre porovnanie štandardnej dávky oproti nízkej dávke
2 Imunosupresívnu liečbu možno prerušiť len v 26. týždni alebo neskôr na základe rozhodnutia skúšajúceho,ak účastník splní kritérium klinickej odpovede.
3 definované ako uzatvorenie všetkých fistúl počas 2 po sebe nasledujúcich návštev, ktoré boli na začiatku secernujúce
Štatisticky významné zvýšenia (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti a rýchlosti rastu
z východiskového stavu do 26. a 52. týždňa boli pozorované u oboch liečebných skupín.
Štatisticky a klinicky významné zlepšenia v porovnaní s východiskovým stavom boli pozorované
u oboch liečebných skupín aj pre parametre kvality života (vrátane IMPACT III).
Sto pediatrických pacientov (n = 100) zo štúdie s Crohnovou chorobou pokračovalo v otvorenej dlhodobej predĺženej štúdii. Po 5 rokoch liečby adalimumabom pretrvala klinická remisia u 74,0 % (37/50) z 50 pacientov, ktorí zotrvali v štúdii a u 92,0 % (46/50) pacientov pretrvala klinická odpoveď podľa PCDAI.
Uveitída u pediatrických pacientov
Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s účasťou 90 pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 18 rokov s aktívnou neinfekčnou anteriórnou uveitídou spojenou s JIA, ktorí nereagovali na najmenej 12-týždňovú liečbu metotrexátom. Pacienti dostávali buď placebo, alebo 20 mg adalimumabu (ak < 30 kg), alebo 40 mg adalimumabu (ak ≥ 30 kg) každý druhý týždeň v kombinácii s úvodnou dávkou metotrexátu.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol „čas do zlyhania liečby“. Kritériami zlyhania liečby boli zhoršenie alebo trvalé nezlepšenie očného zápalu, čiastočné zlepšenie s rozvojom trvalých očných komorbidít alebo zhoršenie očných komorbidít, nepovolené používanie súbežne podávaných liekov a prerušenie liečby na dlhší čas.
Klinická odpoveď
Adalimumab významne oddialil čas do zlyhania liečby v porovnaní s placebom (pozri obrázok 2, P < 0,0001 z log rank testu). Medián času do zlyhania liečby bol 24,1 týždňa u pacientov liečených placebom, zatiaľ čo medián času do zlyhania liečby u pacientov liečených adalimumabom nebolo možné stanoviť, pretože zlyhanie liečby zaznamenalo menej ako polovica týchto pacientov.
Adalimumab výrazne znížil riziko zlyhania liečby o 75 % v porovnaní s placebom, ako je to vidieť z pomeru rizika (HR = 0,25 [95 % IS: 0,12; 0,49]).
Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky sumarizujúce čas do zlyhania liečby v štúdii uveitídy
u pediatrických pacientov
| PRAVDEPODOBNOSŤ ZLYHANIA LIEČBY | ||
| ČAS (TÝŽDNE) | ||
| Liečba | Placebo | Adalimumab |
| Poznámka: P = placebo (počet v riziku); H = adalimumab (počet v riziku). | ||
Absorpcia a distribúcia
Po podávaní dávky 24 mg/m2 (maximálne 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom
s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA), ktorí mali 4 až 17 rokov, bola najnižšia priemerná sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave (hodnoty merané v týždňoch 20 až 48) 5,6 ±5,6 μg/ml (102 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 10,9 ±5,2 μg/ml
(47,7 % CV) so súbežným metotrexátom.
U pacientov s polyartikulárnou JIA, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky alebo 4 roky a viac a mali hmotnosť < 15 kg, ktorým bol podávané dávky adalimumabu 24 mg/m2, boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 6,0 ±6,1 µg/ml (101 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2 % CV) so súbežným metotrexátom.
Po podávaní dávky 24 mg/m² (maximálne 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí mali 6 až 17 rokov, boli najnižšie priemerné sérové
koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 8,8 ±6,6 μg/ml pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 11,8 ±4,3 μg/ml so súbežným metotrexátom (hodnoty merané v 24. týždni).
Po podávaní dávky 0,8 mg/kg (maximálne 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pediatrickým pacientom s chronickou ložiskovou psoriázou bola priemerná najnižšia (±SD) sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave približne 7,4 ±5,8 µg/ml (79 % CV).
V otvorenej fáze štúdie pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD bola úvodná dávka adalimumabu 160/80 mg alebo 80/40 mg v týždni 0 a 2, a to v závislosti od telesnej hmotnosti, pričom hranica bola hmotnosť 40 kg. V 4. týždni boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 do skupín
s udržiavacou liečbou buď so štandardnou dávkou (40/20 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) alebo nízkou dávkou (20/10 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) v závislosti od telesnej hmotnosti. Priemerné najnižšie (±SD) sérové koncentrácie adalimumabu dosiahnuté
v 4. týždni boli 15,7 ±6,6 µg/ml u pacientov ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ±6,1 µg/ml u pacientov
< 40 kg (80/40 mg).
U pacientov, ktorí ostali na randomizovanej liečbe, boli v 52. týždni priemerné najnižšie (±SD) koncentrácie adalimumabu 9,5 ±5,6 µg/ml pre skupinu so štandardnou dávkou a 3,5 ±2,2 µg/ml pre skupinu s nízkou dávkou. Priemerné najnižšie koncentrácie sa udržali u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom každý druhý týždeň počas 52 týždňov. U pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila z režimu každý druhý týždeň na raz týždenne boli v 52. týždni priemerné (±SD) sérové koncentrácie adalimumabu 15,3 ±11,4 μg/ml (40/20 mg, raz týždenne) a 6,7 ±3,5 μg/ml (20/10 mg, raz týždenne).
Expozícia adalimumabu u pediatrických pacientov s uveitídou sa predikovala s použitím populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou u pediatrických pacientov a artritídou spojenou
s entezitídou). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o expozícii týkajúce sa použitia úvodnej dávky u detí < 6 rokov. Predpokladané expozície naznačujú, že za neprítomnosti metotrexátu môže viesť úvodná dávka k počiatočnému zvýšeniu systémovej expozície.
Vzťah expozícia – odpoveď v pediatrickej populácii
Na základe údajov z klinických skúšaní u pacientov s JIA (pJIA a ERA) sa stanovil vzťah expozícia – odpoveď medzi plazmatickými koncentráciami a odpoveďou PedACR 50. Zdanlivá plazmatická koncentrácia adalimumabu, ktorá vedie k polovičnej maximálnej pravdepodobnosti odpovede PedACR 50 (EC50), bola 3 μg/ml (95 % IS: 1 – 6 μg/ml).
Vzťahy expozícia – odpoveď medzi koncentráciou adalimumabu a účinnosťou u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou boli stanovené pre PASI 75 resp. PGA jasný alebo minimálny. Hodnoty PASI 75 aj PGA jasný alebo minimálny rástli so zvyšujúcimi sa koncentráciami adalimumabu s podobnou zdanlivou EC50 približne 4,5 μg/ml (95 % IS 0,4 – 47,6 resp. 1,9 – 10,5).
Dospelí
Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 40 mg bola absorpcia a distribúcia adalimumabu pomalá, maximálne sérové koncentrácie sa dosiahli asi 5 dní po podaní. Priemerná absolútna biologická dostupnosť adalimumabu na základe troch štúdií bola 64 % po podaní jednorazovej subkutánnej dávky 40 mg. Po jednorazových intravenóznych dávkach v rozpätí od 0,25 do 10 mg/kg boli koncentrácie lieku úmerné dávke. Po dávkach 0,5 mg/kg (~ 40 mg) bol klírens v rozsahu od 11 do 15 ml/hodinu, distribučný objem (Vss) v rozsahu od 5 do 6 litrov a priemerný polčas terminálnej fázy bol približne dva týždne. Koncentrácie adalimumabu v synoviálnej tekutine, stanovené u niekoľkých pacientov
s ťažkou reumatoidnou artritídou, boli v rozsahu od 31 do 96 % sérových koncentrácií.
Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň u dospelých pacientov
s reumatoidnou artritídou (RA) boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie v rovnovážnom stave približne 5 µg/ml (bez súbežnej liečby metotrexátom) a 8 až 9 µg/ml (pri súbežnej liečbe metotrexátom). Najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave sa zvyšovali
približne úmerne s dávkou pri subkutánnom podávaní 20, 40 a 80 mg každý druhý týždeň aj každý týždeň.
U dospelých pacientov so psoriázou bola priemerná najnižšia koncentrácia v rovnovážnom stave 5 µg/ml počas liečby adalimumabom v monoterapii v dávke 40 mg každý druhý týždeň.
U pacientov s Crohnovou chorobou, ktorým sa podávala úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 40 mg adalimumabu v 2. týždni, sa dosiahli najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu približne 5,5 µg/ml počas obdobia indukcie. Úvodnou dávkou 160 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 80 mg adalimumabu v 2. týždni, sa dosiahli najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu približne 12 µg/ml počas obdobia indukcie. Priemerne najnižšie koncentrácie v rovnovážnom stave s hodnotou približne 7 µg/ml sa pozorovali u pacientov s Crohnovou chorobou, ktorým sa podávala udržiavacia dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň.
U dospelých pacientov s uveitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň od 1. týždňa, sa zistili priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave približne 8 až 10 µg/ml.
Populačné farmakokinetické a farmakokinetické/farmakodynamické modelovanie a simulácia predpovedali porovnateľnú expozíciu a účinnosť adalimumabu u pacientov liečených 80 mg každý druhý týždeň v porovnaní so 40 mg každý týždeň (vrátane dospelých pacientov s RA, HS, UC, CD alebo Ps, dospievajúcich pacientov s HS a pediatrických pacientov ≥ 40 kg s CD a UC).
Eliminácia
Populačná farmakokinetická analýza údajov od viac ako 1 300 pacientov s RA odhalila tendenciu k vyššiemu zdanlivému klírensu adalimumabu so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Po úprave vzhľadom na hmotnostné rozdiely, pohlavie a vek sa preukázal minimálny vplyv na klírens adalimumabu. Sérové koncentrácie voľného adalimumabu (neviazaného na protilátky proti adalimumabu, anti-adalimumab antibodies, AAA) boli nižšie u pacientov s merateľnými AAA.
Porucha funkcie pečene alebo obličiek
Adalimumab nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.
Farmaceutické informácie - Hulio 0,4 ml/20 mg
glutamát sodný sorbitol (E420) metionín polysorbát 80
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.
Jednotlivá naplnená injekčná striekačka Hulia sa môže skladovať pri teplote do maximálne 25 °C po dobu až 8 týždňov. Naplnená injekčná striekačka sa musí chrániť pred svetlom a zlikvidovať, ak sa nepoužije v priebehu tohto 8 týždňového obdobia.
Hulio 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie s automatickým chráničom ihly. Injekčná striekačka je vyrobená z cykloolefínového polymérového plastu so zátkou (chlórbutylová guma) a ihly (nehrdzavejúca oceľ) s krytom ihly (butyl/diénový zmesný polymér
a polypropylén).
Veľkosti balenia:
-
1 naplnená injekčná striekačka
-
2 naplnené injekčné striekačky
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.