Xofigo 1 100 kBq/ml Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xofigo 6 ml
Xofigo v monoterapii alebo v kombinácii s analógom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) je indikované na liečbu dospelých pacientov
s metastatickou kastračne rezistentnou rakovinou prostaty (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) so symptomatickými kostnými metastázami a bez prítomnosti viscerálnych metastáz,
s progredujúcim ochorením po najmenej dvoch predchádzajúcich líniách systémovej liečby mCRPC (okrem analógov LHRH) alebo nevhodných na žiadnu dostupnú systémovú liečbu mCRPC (pozri časť 4.4).
Xofigo majú podávať iba osoby oprávnené na manipuláciu s rádiofarmakami na klinických pracoviskách určených na tento účel (pozri časť 6.6) a po vyhodnotení stavu pacienta kvalifikovaným lekárom.
Dávkovanie
Dávkovací režim Xofiga je aktivita 55 kBq na kg telesnej hmotnosti, pričom sa podá 6 injekcií v 4-týždňových intervaloch.
Bezpečnosť a účinnosť vyšších dávok ako 6 injekcií Xofiga sa neskúmali. Podrobnosti o výpočte podávaného objemu, pozri časť 12.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
Medzi staršími pacientmi (vo veku ≥65 rokov) a mladšími pacientmi (vo veku <65 rokov) v štúdii fázy III sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti.
U starších pacientov sa nepovažuje za potrebné žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť Xofiga u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmali.
Keďže rádium-223 sa nemetabolizuje v pečeni ani nevylučuje v žlči, poškodenie funkcie pečene by nemalo ovplyvniť farmakokinetické vlastnosti chloridu radnatého 223.U pacientov s poškodením funkcie pečene sa nepovažuje za potrebné žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
V klinickej štúdii fázy III sa nepozorovali žiadne relevantné rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLCR]: 50 až 80 ml/min.) a s normálnou funkciou obličiek. Pre pacientov so stredne závažným (CLCR: 30 až 50 ml/min.) poškodením funkcie obličiek sú k dispozícii iba obmedzené údaje. K dispozícii nie sú žiadne údaje pre pacientov so závažným (CLCR <30 ml/min.) poškodením funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu.
Keďže však vylučovanie v moči je minimálne a hlavná cesta vylučovania je prostredníctvom stolice, poškodenie funkcie obličiek by nemalo ovplyvniť farmakokinetické vlastnosti chloridu radnatého 223. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa nepovažuje za potrebné žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Neexistuje relevantné použitie Xofiga u pediatrickej populácie v indikácii karcinómu prostaty.
Spôsob podávania
Xofigo je určené na intravenózne použitie. Musí sa podávať pomalou injekciou (spravidla do 1 minúty).
Intravenózny prístup alebo kanyla sa musí prepláchnuť izotonickým injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pred injekciou Xofiga a po nej.
Ďalšie pokyny na použitie tohto lieku, pozri časti 6.6 a 12.
Xofigo je kontraindikované v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom (pozri časť 4.4).
Kombinácia s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom alebo s inou systémovou liečbou rakoviny, ako je liečba analógmi LHRH
Priebežná analýza výsledkov klinickej štúdie u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie
s asymptomatickou alebo s mierne symptomatickou kastračne rezistentnou rakovinou prostaty
a s progredujúcim ochorením s prítomnosťou kostných metastáz, preukázala zvýšené riziko zlomenín a trend k zvýšenej úmrtnosti u pacientov, ktorým bolo podávané Xofigo v kombinácii s abiraterón acetátom
a prednizónom/prednizolónom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom (pozri časť 5.1).
Preto je Xofigo kontraindikované v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom (pozri časť 4.3).
Bezpečnosť a účinnosť Xofiga v kombinácii s inou liečbou rakoviny, ako je liečba analógmi LHRH, neboli stanovené. Možné je zvýšené riziko úmrtnosti a zlomenín. Kombinácia rádia-223 s inou systémovou liečbou rakoviny, ako je liečba analógmi LHRH, sa preto neodporúča.
Údaje o bezpečnom období, po ktorom sa Xofigo môže podávať po liečbe abiraterón acetátom v kombinácii s prednizónom/prednizolónom a naopak, sú obmedzené. Na základe polčasu eliminácie Xofiga a abiraterónu sa odporúča, aby sa následná liečba Xofigom nezačala skôr ako aspoň 5 dní po poslednom podaní abiraterón acetátu v kombinácii s prednizónom/prednizolónom. Následná systémová liečba rakoviny sa nemá začať skôr ako minimálne 30 dní po poslednom podaní Xofiga.
Liečba pacientov s asymptomatickými alebo mierne symptomatickými kostnými metastázami
Zvýšené riziko úmrtí a zlomenín bolo pozorované v klinickej štúdii, v ktorej bolo u pacientov
s asymptomatickou alebo mierne symptomatickou kastračne rezistentnou rakovinou prostaty Xofigo pridané k abiraterón acetátu a prednizónu/prednizolónu.
Prínos liečby Xofigom u dospelých s kastračne rezistentnou rakovinou prostaty a len asymptomatickými kostnými metastázami nie je stanovený. Použitie Xofiga sa preto neodporúča na liečbu dospelých s kastračne rezistentnou rakovinou prostaty a len asymptomatickými kostnými metastázami. U dospelých s kastračne rezistentnou rakovinou prostaty a mierne symptomatickými kostnými metastázami sa má prínos liečby pozorne posúdiť, aby prevážil nad rizikami vzhľadom na to, že pre prínos liečby bude pravdepodobne potrebná vysoká osteoblastická aktivita (pozri časť 5.1).
Pacienti s nízkym počtom osteoblastických kostných metastáz
V klinických štúdiách mali pacienti s menej ako 6 kostnými metastázami zvýšené riziko zlomenín a nemali štatisticky významný prínos pre prežívanie. Predbežná analýza podskupín tiež ukázala, že celkové prežívanie
sa u pacientov s celkovou ALP <220 U/l významne nezlepšilo. Preto sa u pacientov s nízkym počtom osteoblastických kostných metastáz rádium-223 neodporúča (pozri časť 5.1).
Útlm kostnej drene
U pacientov liečených Xofigom sa hlásil útlm kostnej drene, najmä trombocytopénia, neutropénia, leukopénia a pancytopénia (pozri časť 4.8).
Preto sa musí vykonať hematologické vyšetrenie pacientov na začiatku liečby a pred každou dávkou Xofiga. Pred prvým podaním Xofiga má byť absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥1,5 x 109/l, počet trombocytov
≥100 x 109/l a hemoglobín ≥10,0 g/dl. Pred následnými podaniami má byť ANC ≥1,0 x 109/l a počet trombocytov ≥50 x 109/l. V prípade, ak nedôjde k náprave týchto hodnôt do 6 týždňov po poslednom podaní Xofiga napriek poskytnutiu štandardnej zdravotnej starostlivosti, ďalšia liečba Xofigom má pokračovať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosov/rizík.
Pacienti s potvrdenou zníženou rezervou kostnej drene, napríklad po predchádzajúcej cytotoxickej chemoterapii alebo radiačnej liečbe (EBRT) alebo pacienti s karcinómom prostaty s pokročilou difúznou infiltráciou kostí (EOD4; „superscan“), sa majú liečiť s opatrnosťou. U týchto pacientov sa počas klinickej štúdie fázy III pozoroval zvýšený výskyt nežiaducich hematologických účinkov, ako je neutropénia
a trombocytopénia, (pozri časť 4.8).
Účinnosť a bezpečnosť cytostatík po liečbe Xofigom sa neskúmala. Dostupné údaje naznačujú, že pacienti liečení chemoterapiou po liečbe Xofigom mali podobný hematologický profil ako pacienti liečení chemoterapiou po placebe (pozri tiež časť 5.1).
Crohnova choroba a ulcerózna kolitída
Bezpečnosť a účinnosť Xofiga u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa neskúmali. Vzhľadom na exkréciu Xofiga stolicou, môže žiarenie viesť k zhoršeniu akútneho zápalového ochorenia čriev. Xofigo sa má podávať iba po starostlivom zvážení prínosov a rizík u pacientov s akútnym zápalovým ochorením čriev.
Kompresia miechy
U pacientov s neliečenou hroziacou alebo rozvinutou kompresiou miechy sa má pred začatím alebo pokračovaním liečby Xofigom vykonať štandardná liečba, ako je klinicky indikované.
Zlomeniny kostí
Xofigo zvyšuje riziko zlomenín kostí. V klinickej štúdii pridanie Xofiga k abiraterón acetátu
a prednizónu/prednizolónu zvýšilo v skupine s Xofigom výskyt zlomenín približne trojnásobne (pozri časti 4.8 a 5.1). Zvýšené riziko zlomenín sa zistilo najmä u pacientov s anamnézou osteoporózy
a u pacientov s menej ako 6 kostnými metastázami. Predpokladá sa, že Xofigo sa hromadí na miestach s vysokým kostným metabolizmom, ako sú miesta degeneratívneho ochorenia kostí (osteoporóza) alebo
nedávnej (mikro-)fraktúry, čo zvyšuje riziko zlomenín. Ďalšie faktory, ako je súbežné užívanie steroidov, môžu ďalej zvyšovať riziko zlomenín.
Pred začatím liečby rádiom-223 sa majú starostlivo posúdiť stav kostí (napr. pomocou scintigrafie, denzitometrického vyšetrenia hustoty kostnej hmoty ) a východiskové riziko zlomenín u pacientov (napr. osteoporóza, menej ako 6 kostných metastáz, liečba zvyšujúca riziko zlomenín, nízky index telesnej hmotnosti) a majú sa starostlivo sledovať najmenej 24 mesiacov. Pred začatím alebo obnovením liečby Xofigom sa majú zvážiť preventívne opatrenia, ako je použitie bisfosfonátov alebo denosumabu (pozri
časť 4.8). U pacientov s vysokým východiskovým rizikom zlomenín sa má starostlivo posúdiť prínos liečby, aby prevýšil riziko. U pacientov so zlomeninami kostí sa má pred začatím alebo pokračovaním liečby Xofigom vykonať ortopedická stabilizácia zlomenín.
Osteonekróza čeľuste
U pacientov liečených bisfosfonátmi a Xofigom nemožno vylúčiť zvýšené riziko rozvoja osteonekrózy čeľuste (ONJ). V klinickej štúdii fázy III sa hlásili prípady ONJ u 0,67 % v skupine pacientov liečených Xofigom (4/600) v porovnaní s 0,33 % v skupine pacientov s placebom (1/301). Avšak všetci pacienti
s osteonekrózou čeluste boli vystavení tiež predchádzajúcemu alebo súbežnému podávaniu bisfosfonátov (napr. kyseliny zoledrónovej) a predchádzajúcej chemoterapii (napr. docetaxelom).
Sekundárne malígne neoplazmy
Xofigo prispieva k celkovej dlhodobej kumulatívnej radiačnej expozícii pacienta. Preto môže dlhotrvajúca kumulatívna expozícia žiareniu súvisieť so zvýšeným rizikom rakoviny a dedičných chýb. Riziko vzniku osteosarkómu, myelodysplastického syndrómu a leukémie sa preto môže zvýšiť. V klinických štúdiách počas troch rokov neboli hlásené žiadne prípady Xofigom vyvolanej rakoviny.
Gastrointestinálna toxicita
Xofigo zvyšuje výskyt hnačky, nauzey a vracania (pozri časť 4.8), čo môže viesť k dehydratácii. Perorálny príjem tekutín a stav pacientov, čo sa týka tekutín, sa majú starostlivo sledovať. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne ťažká alebo pretrvávajúca hnačka, nauzea, vracanie.
Pacienti, u ktorých sa prejavia prejavy alebo príznaky dehydratácie alebo hypovolémie, majú byť okamžite liečení.
Antikoncepcia u mužov
Vzhľadom na potenciálne účinky na spermatogenézu spojenú s ožarovaním sa má mužom odporučiť, aby používali účinné antikoncepčné metódy počas liečby Xofigom a ešte 6 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.6).
Pomocné látky
V závislosti od podaného objemu tento liek obsahuje do 54 mg (2,35 mmol ) sodíka v jednej dávke, čo zodpovedá 2,7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné klinické štúdie.
Keďže nemožno vylúčiť interakcie s vápnikom a fosfátmi, zvážte prerušenie podávania týchto látok a/alebo vitamínu D niekoľko dní pred podaním Xofiga.
Súbežné podávanie chemoterapie s Xofigom môže mať aditívne účinky na útlm kostnej drene (pozri časť 4.4). Bezpečnosť a účinnosť súbežne podávanej chemoterapie a Xofiga neboli stanovené.
Antikoncepcia u mužov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na vplyv Xofiga na reprodukciu u zvierat.
Z dôvodu potenciálnych účinkov na spermatogenézu v súvislosti so žiarením sa má mužom odporučiť používanie účinných antikoncepčných metód počas liečby Xofigom a po dobu 6 mesiacov po jej ukončení.
Gravidita a dojčenie
Xofigo nie je indikované u žien. Xofigo sa nemá používať u žien, ktoré sú alebo môžu byť tehotné alebo dojčia.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Xofiga na fertilitu u ľudí.
Na základe štúdií na zvieratách existuje potenciálne riziko, že žiarenie z Xofiga môže mať potenciálne toxické účinky na mužské pohlavné žľazy a spermatogenézu (pozri časť 5.3). Pacienti mužského pohlavia sa majú pred liečbou poradiť ohľadom konzervácie spermií.
Xofigo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil Xofiga je založený na údajoch získaných od 600 pacientov liečených Xofigom v klinickej štúdii fázy III.
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami (≥ 10 %) u pacientov dostávajúcich Xofigo boli hnačka, nevoľnosť, vracanie, trombocytopénia a zlomenina kosti.
Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami boli trombocytopénia a neutropénia (pozri časť 4.4 a“ Popis vybraných nežiaducich reakcií” ).
Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov
Nežiaduce reakcie pozorované pri liečbe Xofigom sú uvedené v nižšie uvedenej tabuľke (pozri tabuľku č. 1). Sú klasifikované podľa tried orgánových systémov. Na popis určitej reakcie a jej synoným a súvisiacich stavov sa použil najvhodnejší výraz podľa databázy MedDRA.
Nežiaduce reakcie z klinických štúdií sú klasifikované podľa ich frekvencií. Frekvencie sú definovanéako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených Xofigom
| Trieda orgánovýchsystémov (MedDRA) | Veľmi časté | Časté | Menej časté |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | trombocytopénia | neutropénia pancytopénialeukopénia | lymfopénia |
| Poruchygastrointestinálneho traktu | hnačkavracanie nauzea | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | zlomenina kosti | osteoporóza | |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | reakcie v mieste podania |
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Zlomeniny kostí
Xofigo zvyšuje riziko zlomenín kostí (pozri časť 5.1). V klinických štúdiách u pacientov liečených monoterapiou rádiom-223 súbežné používanie bisfosfonátov alebo denosumabu znížilo výskyt zlomenín. Zlomeniny sa vyskytli až do 24 mesiacov od podania prvej dávky rádia-223.
Trombocytopénia a neutropénia
Trombocytopénia (všetky stupne) sa vyskytovala u 11,5 % pacientov liečených Xofigom a u 5,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala u 6,3 % pacientov liečených Xofigom a u 2 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.4). Celkovo bola frekvencia výskytu trombocytopénie stupňa 3 a 4 nižšia u pacientov, ktorí predtým neboli liečení docetaxelom (2,8 % pacientov liečených Xofigom v porovnaní s 0,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo) v porovnaní s pacientmi, ktorí predtým boli liečení docetaxelom (8,9 % pacientov liečených Xofigom v porovnaní s 2,9 % pacientov, ktorí dostávali placebo). U pacientov s EOD4 („superscan“) bola trombocytopénia (všetky stupne) hlásená
u 19,6 % pacientov liečených Xofigom a u 6,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Trombocytopénia stupňa 3 a 4 bola pozorovaná u 5,9 % pacientov liečených Xofigom a u 6,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.4).
Neutropénia (všetky stupne) bola hlásená u 5 % pacientov liečených Xofigom a u 1 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Neutropénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala u 2,2 % pacientov liečených Xofigom a u 0,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Celkovo bola frekvencia výskytu neutropénie stupňa 3 a 4 nižšia
u pacientov, ktorí predtým neboli liečení docetaxelom (0,8 % u pacientov liečených Xofigom v porovnaní s 0,8 % u pacientov, ktorí dostávali placebo) v porovnaní s pacientmi, ktorí predtým boli liečení docetaxelom (3,2 % u pacientov liečených Xofigom oproti 0,6 % u pacientov, ktorí dostávali placebo).
V klinickej štúdii fázy I sa najnižšie namerané počty neutrofilov a trombocytov vyskytovali po 2 až 3 týždňoch po intravenóznom podaní jednej dávky Xofiga.
Reakcia v mieste podania
Reakcie v mieste podania injekcie stupňa 1 a 2, ako napríklad erytém, bolesť a opuch, sa hlásili u 1,2 % pacientov liečených Xofigom a u 0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.
Sekundárne malignity
Xofigo prispieva k celkovej dlhodobej kumulatívnej radiačnej expozícii pacienta. Dlhodobá kumulatívna radiačná expozícia sa môže spájať so zvýšeným rizikom vzniku rakoviny a dedičných porúch. Ide najmä o zvýšené riziko vzniku osteosarkómu, myelodysplastického syndrómu a leukémie.
V klinických štúdiách s následným sledovaním po dobu až troch rokov sa nehlásili žiadne prípady rakoviny vyvolanej Xofigom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Počas klinických štúdií neboli hlásené žiadne prípady náhodného predávkovania Xofigom.
Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. V prípade náhodného predávkovania sa majú vykonávať všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania potenciálnej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity.
V klinickej štúdii fázy I boli vyhodnocované jednorazové dávky Xofiga s obsahom aktivity do 276 kBq na kg telesnej hmotnosti a nepozorovali sa žiadne toxicity obmedzujúce dávku.
Farmakologické vlastnosti - Xofigo 6 ml
Farmakoterapeutická skupina: terapeutické rádiofarmaká, iné terapeutické rádiofarmaká, rôzne terapeutické rádiofarmaká, ATC kód: V10XX03
Mechanizmus účinku
Xofigo je terapeutické rádiofarmakum vyžarujúce alfa častice.
Jeho aktívna zložka rádium-223 (vo forme chloridu radnatého 223) imituje vápnik a selektívne je cielený na kosti, najmä oblasti kostných metastáz, prostredníctvom tvorby komplexov s kostným minerálom hydroxyapatitom. Vysoký lineárny prenos energie alfa žiaričov (80 keV/μm) vedie k vysokej frekvencii zlomov dvojvláknovej DNA v priľahlých nádorových bunkách s následným silným cytotoxickým účinkom. Ďalšie účinky na mikroprostredie nádoru, vrátane osteoblastov a osteoklastov, tiež prispievajú k účinnosti in vivo. Dosah alfa častíc z rádia-223 je menší než 100 μm (menej než 10 bunkových priemerov), čo minimalizuje poškodenie okolitého zdravého tkaniva.
Farmakodynamické účinky
V porovnaní s placebom došlo k signifikantnému rozdielu v prospech Xofiga u všetkých piatich sérových biomarkerov kostnej prestavby skúmaných v randomizovanej klinickej štúdii fázy II (markery tvorby kostí: kostná alkalická fosfatáza [ALP], celková ALP a prokolagén I N propeptid [PINP], markery kostnej rezorpcie: C-terminálny priečne sa viažuci telopeptid kolagénu typu I/sérový C-terminálny priečne sa viažuci telopeptid kolagénu typu I [S-CTX-I] a priečne sa viažuci C-telopeptid kolagénu typu I [ICTP]).
Elektrofyziológia srdca/predĺženie QT
Po intravenóznej injekcii Xofiga neboli pozorované žiadne významné účinky na predĺženie QTc v porovnaní s placebom v podskupine 29 pacientov vo fáze III štúdie (ALSYMPCA).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinickú bezpečnosť a účinnosť Xofiga vyhodnocovala dvojito zaslepená, randomizovaná, multicentrická klinická štúdia fázy III s podaním viacnásobnej dávky (ALSYMPCA, EudraCT 2007-006195-1) u pacientov s kastračne rezistentným karcinómom prostaty so symptomatickými kostnými metastázami. Pacienti s viscerálnymi metastázami a malígnou lymfadenopatiou presahujúcou 3 cm boli vylúčení..
Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Hlavné sekundárne ukazovatele zahŕňali čas do vzniku symptomatických kostných príhod (SSE), čas do progresie celkovej alkalickej fosfatázy (ALP), čas do progresie prostatického špecifického antigénu (PSA), odpoveď celkovej ALP a normalizáciu celkovej ALP.
V čase vopred plánovanej priebežnej analýzy (potvrdzujúca analýza) bolo randomizovaných spolu
809 pacientov v pomere 2:1 na intravenózne podávanie Xofiga 55 kBq/kg každé 4 týždne po dobu 6 cyklov (N=541) s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti alebo placeba s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti (N=268). Najlepší štandard zdravotnej starostlivosti zahŕňal napríklad lokálnu externú rádioterapiu, bisfosfonáty, kortikosteroidy, antiandrogény, estrogény, estramustín alebo ketokonazol.
Aktualizovaná popisná analýza bezpečnosti a celkového prežívania bola vykonaná u 921 randomizovaných pacientov pred prekrížením (t. j. ponúknutie liečby Xofigom pacientom, ktorí predtým dostávali placebo).
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia (populácia pre priebežnú analýzu) boli podobné medzi skupinami so Xofigom a placebom a sú uvedené nižšie pre Xofigo:
-
priemerný vek pacientov bol 70 rokov (rozsah 49 až 90 rokov).
-
87 % zaradených pacientov malo skóre výkonnostného stavu podľa ECOG v rozmedzí 0-1.
-
41 % dostalo bisfosfonáty.
-
42 % pacientov nedostalo predtým docetaxel, pretože sa považovali za nespôsobilých na podanie docetaxelu alebo ho odmietli.
-
46 % pacientov nemalo žiadnu bolesť alebo malo bolesť úrovne 1 na stupnici WHO (boli asymptomatickí alebo mierne symptomatickí) a 54 % malo bolesť úrovne 2-3 na stupnici WHO.
-
16 % pacientov malo <6 kostných metastáz, 44 % pacientov malo 6 až 20 kostných metastáz, 40 % pacientov malo viac než 20 kostných metastáz alebo superscan.
Počas obdobia liečby 83 % pacientov dostávalo liečbu agonistami hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH) a 21 % pacientov dostávalo súbežne antiandrogénovú liečbu.
Výsledky priebežnej aj aktualizovanej analýzy preukázali, že celkové prežívanie bolo výrazne dlhšie u pacientov liečených Xofigom s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí dostávali placebo s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti (pozri tabuľku č. 2 a obrázok č. 2). V skupine s placebom sa pozoroval zvýšený výskyt úmrtí, ktoré nesúviseli s karcinómom prostaty (26/541, 4,8 % v ramene s Xofigom v porovnaní s 23/268, 8,6 % v ramene s placebom).
Tabuľka č. 2: Výsledky prežívania z klinickej štúdie fázy III ALSYMPCA
Parameter účinnosti Xofigo Placebo Priebežná analýza N=541 N=268 Počet úmrtí (%) 191 (35,3 %) 123 (45,9 %) Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) 14,0 (12,1-15,8) 11,2 (9,0-13,2) Miera rizikab (95 % IS) 0,695 (0,552-0,875) Hodnota pa (2-stranná) 0,00185 Aktualizovaná analýza N=614 N=307 Počet úmrtí (%) 333 (54,2 %) 195 (63,5 %) Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) 14,9 (13,9-16,1) 11,3 (10,4-12,8) Miera rizikab (95% IS) 0,695 (0,581-0,832) IS = interval spoľahlivosti
a Klinická štúdia fázy III ALSYMPCA bola zastavená pre účinnosť po vykonaní priebežnej analýzy. Keďže sa aktualizovaná analýza poskytuje iba na opisné účely, hodnota p nie je uvedená.
b Miera rizika (Xofigo verzus placebo) <1 v prospech Xofiga.
Liečba
Počet pacientov s rizikom
Čas (mesiace)
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok č. 2: Kaplan-Meierová krivka celkového prežívania (aktualizovaná analýza)
Výsledky priebežnej a aktualizovanej analýzy preukázali aj významné zlepšenie vo všetkých hlavných sekundárnych koncových ukazovateľoch v liečebnej skupine s Xofigom v porovnaní s liečebnou skupinou s placebom (pozri tabuľku 3). Údaje o časoch do vzniku udalostí progresie ALP boli podporené štatisticky významným prínosom vzhľadom na normalizáciu ALP a odpovede ALP v 12. týždni.
Tabuľka č. 3: Sekundárne koncové ukazovatele z klinickej štúdie ALSYMPCA fázy III (p analýza)
| Miera výskytu | Analýza časov do výskytu udalostí (95 % IS) | |||||||
| [počet (%) pacientov] | [medián počtu mesiacov] | Miera rizika<1 v prospec h Xofiga | Hodnota p | |||||
| XofigoN=541 | PlaceboN=268 | XofigoN=541 | PlaceboN=268 | (deskriptívnaanalýza) | ||||
| Symptomatické kostnépríhody (SSE) | Zložený koncový ukazovate SSE a | 132(24,4 %) | 82(30,6 %) | 13,5(12,2-19,6) | 8,4(7,2 – NE)b | 0,610(0,461-0,807) | 0,00046 | |
| Zložky SSE | Externá rádioterapia pre úľavu od bolesti | 122(22,6 %) | 72(26,9 %) | 17,0 (12,9-NE) | 10,8 (7,9-NE) | 0,649(0,483-0,871) | 0,00375 | |
| Kompresia miechy | 17(3,1 %) | 16(6,0 %) | NE | NE | 0,443(0,223-0,877) | 0,01647 | ||
| Chirurgický zákrok | 9(1,7 %) | 5(1,9 %) | NE | NE | 0.801(0,267-2,398) | 0,69041 | ||
| Zlomenina kostí | 20(3,7 %) | 18(6,7 ) | NE | NE | 0,450(0,236-0,856) | 0,01255 | ||
| Celková progresia ALP c | 79(14,6 %) | 116(43,3 %) | NE | 3,7(3,5-4,1) | 0,162(0,120-0,220) | <0,00001 | ||
| Progresia PSA d | 288(53,2 %) | 141(52,6 %) | 3,6(3,5-3,7) | 3,4(3,3-3,5) | 0,671(0,546-0,826) | 0,00015 | ||
ALP = alkalická fosfatáza, IS = interval spoľahlivosti, NE = nemožno stanoviť, PSA = antigén špecifický pre prostatu,
SSE = symptomatické kostné príhody
a Definované ako výskyt ktorejkoľvek z nasledujúcich udalostí: externá rádioterapia na úľavu od bolesti, patologická zlomenina, kompresia miechy alebo ortopedický chirurgický zákrok súvisiaci s nádorovým ochorením.
b Nemožno stanoviť vzhľadom na nedostatočný počet udalostí po mediáne.
c Definované ako zvýšenie o ≥25 % v porovnaní s východiskovou hodnotou/nadirom.
d Definované ako zvýšenie o ≥25 % a zvýšenie absolútnej hodnoty o ≥2 ng/ml v porovnaní s východiskovou hodnotou/nadirom.
Analýza prežívania v podskupinách
Analýza prežívania v podskupinách preukázala konzistentný prínos pre prežívanie pri liečbe Xofigom, nezávisle od používania bisfosfonátov na začiatku liečby a predchádzajúceho použitia docetaxelu.
V štúdii ALSYMPCA fázy III nebol v podskupinách pacientov s menej ako 6 metastázami (HR pri rádiu-223 v porovnaní s placebom 0,901; 95 % CI [0,553 – 1,466], p = 0,674) alebo s východiskovou hladinou
celkovej alkalickej fosfatázy (ALP) < 220 U/l (HR 0.823; 95% CI [0,633 - 1,068]; p = 0,142) preukázaný štatisticky významný prínos liečby na celkové prežívanie. Preto u pacientov s nízkym stupňom osteoblastickej aktivity ich kostných metastáz môže byť účinnosť znížená.
Kvalita života
Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom (HRQOL) sa hodnotila v štúdii ALSYMPCA fázy III použitím špecifických dotazníkov: EQ-5D (všeobecný dotazník) a FACT-P (dotazník pre pacientov s rakovinou prostaty). Obom skupinám sa zhoršila kvalita života. V porovnaní s placebom bol pokles kvality života pomalší pri liečbe Xofigom počas celej štúdie, čo sa meralo pomocou skóre indexu prospešnosti EQ-5D (-0,040 vs - 0,109; p=0,001), samostatne hláseného vizuálneho analógového skóre zdravotného stavu (VAS) EQ 5D (-2,661 vs -5,860; p=0,018) a celkového skóre FACT-P (-3,880 vs -7,651; p=0,006), ale
nedosiahol publikované minimálne významné rozdiely. Existujú len obmedzené dôkazy o tom, že oddialenie zníženia kvality života HRQOL presahuje obdobie liečby.
Úľava od bolesti
Výsledky klinickej štúdie fázy III ALSYPMCA, týkajúce sa času do externej rádioterapie (EBRT) na úľavu od bolesti a menšieho počtu pacientov hlásiacich bolesť kostí ako nežiaducu udalosť v skupine so Xofigom preukázali pozitívny účinok na úľavu od bolesti kosti.
Následná liečba cytotoxickými látkami
Počas štúdie ALSYMPCA s randomizáciou v pomere 2:1 dostalo 93 (15,5 %) pacientov v skupine so Xofigom a 54 (17,9 %) pacientov v skupine s placebom cytotoxickú chemoterapiu v rôznych časoch po poslednej liečbe. V týchto dvoch skupinách neboli zrejmé žiadne rozdiely hematologických laboratórnych hodnôt.
Kombinácia s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom
Klinická účinnosť a bezpečnosť súbežne podávanej iniciálnej liečby Xofigom, abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom sa hodnotila v randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III (štúdia ERA-223) u 806 pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s asymptomatickou alebo mierne symptomatickou kastračne rezistentnou rakovinou prostaty s kostnými metastázami. Na základe odporúčania nezávislého výboru pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee, IMDC) bola štúdia predčasne sprístupnená. V priebežnej analýze bol u pacientov, ktorí dostávali Xofigo v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom, pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín (28,6 % oproti 11,4 %) a znížený medián celkového prežívania (30,7 mesiaca oproti 33,3 mesiaca, HR 1,195, 95 % CI [0,950 – 1,505], p = 0,13).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Xofigom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe všetkých stavov zahrnutých v kategórii malígnych novotvarov (s výnimkou nádorov centrálneho nervového systému, novotvarov hematopoetických a lymfatických tkanív) a pri liečbe mnohopočetného myelómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Všeobecný úvod
Farmakokinetické údaje, údaje o biologickej distribúcii a dozimetrii boli získané z 3 štúdií fázy I. Farmakokinetické údaje sa získali u 25 pacientov pri aktivite v rozsahu od 51 do 276 kBq/kg.
Farmakokinetické údaje, údaje o biologickej distribúcii a dozimetrii sa získali u 6 pacientov pri aktivite 110 kBq/kg podanej dvakrát s odstupom 6 týždňov a u 10 pacientov pri aktivite 55, 110 alebo 221 kBq/kg.
Absorpcia
Xofigo sa podáva ako intravenózna injekcia, a preto je 100 % biologicky dostupné. Distribúcia a vychytávanie v orgánoch
Po intravenóznej injekcii sa rádium-223 rýchlo uvoľňuje z krvi a zabudováva najmä do kostí a kostných metastáz alebo sa vylučuje do čreva.
Pätnásť minút po injekcii zostáva v krvi približne 20 % z injekčne podanej aktivity. Po 4 hodinách zostávajú v krvi približne 4 % z injekčne podanej aktivity a po 24 hodinách po injekcii dochádza k poklesu na menej než 1 %. Distribučný objem bol vyšší než objem krvi, čo naznačuje distribúciu do periférnych priestorov.
10 minút po injekcii sa pozorovala aktivita v kostiach a v črevách. 4 hodiny po injekcii bola priemerná percentuálna úroveň rádioaktívnej dávky prítomná v kostiach 61 % a v črevách 49 %.
4 hodiny po injekcii sa nepozorovalo žiadne významné hromadenie v iných orgánoch, ako napríklad v srdci, pečeni, obličkách, močovom mechúre a slezine.
Biotransformácia
Rádium-223 je izotop, ktorý podlieha rádioaktívnemu rozpadu a nie je metabolizovaný. Eliminácia
Vylučovanie stolicou je hlavnou cestou eliminácie z tela. Približne 5 % sa vylučuje močom a nie je žiadny dôkaz o vylučovaní pečeňou a žlčovými cestami.
Celotelové merania 7 dní po injekcii (po korekcii na rozpad) preukázali, že z tela bol vylúčený medián 76 % z podanej aktivity. Rýchlosť vylučovania chloridu radnatého 223 z gastrointestinálneho traktu je ovplyvnená vysokou variabilitou rýchlostí prechodu črevami v rámci populácie, s normálnym rozsahom vyprázdňovania čriev od jedenkrát denne po jedenkrát týždenne.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetické vlastnosti chloridu radnatého 223 boli lineárne v skúmanom rozsahu aktivity (51 až 276 kBq/kg).
Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť Xofiga sa u detí a dospievajúcich do 18 rokov veku neskúmali.
Farmaceutické informácie - Xofigo 6 ml
Voda na injekciu Citronan sodný Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková, zriedená
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávanie rádiofarmák sa má vykonávať v súlade s národnými predpismi pre rádioaktívne materiály.
Injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I uzavretá sivou zátkou z brómbutylovej gumy obalenou fóliou z etylén-tetrafluoretylénu (ETFE) alebo bez nej, obidve uzavreté hliníkovým tesniacim viečkom, obsahujúca 6 ml injekčného roztoku.
Injekčná liekovka sa uchováva v olovenej nádobe.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné pokyny
Rádiofarmaká majú prijímať, používať a podávať len osoby oprávnené na zaobchádzanie s rádiofarmakami v určenom zdravotníckom zariadení. Príjem, uchovávanie, používanie, preprava a likvidácia podliehajú predpisom a/alebo príslušným povoleniam kompetentných národných inštitúcií.
S rádiofarmakami sa má zaobchádzať takým spôsobom, ktorý zodpovedá požiadavkám radiačnej bezpečnosti a požiadavkám kvality liekov. Musia sa prijať príslušné aseptické opatrenia.
Ochrana pred radiáciou
Gama žiarenie súvisiace s rozpadom rádia-223 a jeho produktov rozpadu umožňuje meranie radioaktivity Xofiga a detekciu kontaminácie pomocou štandardných zariadení.
Podávanie rádiofarmák je spojené s rizikami pre iné osoby súvisiacimi s možným ožiarením alebo kontamináciou rozliatym močom, stolicou a zvratkami. Preto sa musia vykonať preventívne opatrenia na radiačnú ochranu v súlade s národnými a miestnymi predpismi. Pri manipulácii s materiálmi, ako je posteľná bielizeň, ktoré prichádzajú do styku s takými telesnými tekutinami je potrebná opatrnosť. Aj keď je
rádium-223 najmä alfa žiarič, s rozpadom rádia-223 a jeho rádioaktívnych dcérskych izotopov je spojené žiarenie gama a beta. Externá radiačná expozícia spojená s manipuláciou s dávkami pre pacientov je značne nižšia v porovnaní s inými rádiofarmakami na terapeutické účely, pretože podaná rádioaktivita bude zvyčajne nižšia než 8 MBq. Avšak z dôvodu zachovania princípu ALARA („As Low As Reasonably Achievable“, čiže „tak nízke, ako možno rozumne dosiahnuť“) sa na minimalizáciu radiačnej expozície odporúča minimalizovať čas strávený v oblasti zdrojov žiarenia, maximalizovať vzdialenosť od zdrojov žiarenia a používať dostatočné tienenie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
S akýmkoľvek materiálom použitým v súvislosti s prípravou alebo podaním Xofiga treba zaobchádzať ako s rádioaktívnym odpadom.