Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml Injekčný roztok

Akútna symptomatická liečba methemoglobinémie vyvolanej liekmi a chemickými látkami.

Liek Methylthioninium chloride Proveblue je indikovaný dospelým, deťom a dospievajúcim (vo veku od 0 do 17 rokov).

Methylthioninium chloride Proveblue podáva zdravotnícky odborník. Dávkovanie

Dospelí

Zvyčajná dávka je 1 až 2 mg na kg telesnej hmotnosti, t. j. 0,2 – 0,4 ml na kg telesnej hmotnosti, podávaná počas 5 minút.

Opakovaná dávka (1 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti, t. j. 0,2 – 0,4 ml/kg telesnej hmotnosti) sa môže podať jednu hodinu po prvej dávke v prípadoch pretrvávajúcich alebo rekurentných symptómov alebo ak hladina methemoglobínu ostane výrazne vyššia, ako je normálny klinický rozsah.

Liečba zvyčajne trvá maximálne jeden deň.

Maximálna odporúčaná kumulatívna dávka počas liečby je 7 mg/kg a táto dávka sa nemá prekročiť, pretože Methylthioninium chloride podávaný vo vyššej ako maximálnej dávke môže v prípade citlivých pacientov zapríčiniť methemoglobinémiu.

V prípade methemoglobinémie vyvolanej anilínom alebo dapsónom je maximálna odporúčaná kumulatívna dávka počas liečby 4 mg/kg (pozri časť 4.4).

Na podporu odporúčania týkajúceho sa dávky pre kontinuálnu infúziu sú dostupné veľmi obmedzené údaje.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Žiadne špecifické úpravy dávkovania nie sú potrebné.

Porucha funkcie obličiek

U dojčiat starších ako 3 mesiace, detí a dospievajúcich a u dospelých je odporúčané dávkovanie

v prípade pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m²) 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Ak sa podá dávka 1 mg/kg, opakovaná dávka 1 mg/kg sa môže podať jednu hodinu po prvej dávke v prípade pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa príznakov alebo ak hladina methemoglobínu zostáva výrazne vyššia ako normálny klinický rozsah. Maximálna odporúčaná kumulatívna dávka počas liečby je 2 mg/kg (pozri časť 5.2).

U dojčiat starších ako 3 mesiace, detí a dospievajúcich a u dospelých je odporúčané dávkovanie v prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m²) jednorazová dávka 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Maximálna odporúčaná kumulatívna dávka počas liečby je 1 mg/kg.

Metyltionínium-chlorid sa má používať s opatrnosťou u dojčiat vo veku 3 mesiacov alebo mladších a u novorodencov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR

15 – 59 ml/min/1,73 m²), keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje a metyltionínium-chlorid sa vylučuje prevažne obličkami. Možno zvážiť nižšie maximálne kumulatívne dávky (< 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti).

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m²) sa neodporúča žiadna úprava dávky.

Bezpečnosť a účinnosť metyltionínium-chloridu u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek s dialýzou alebo bez nej nebola zatiaľ stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Porucha funkcie pečene

Na základe dostupných údajov zo štúdií nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa úpravy dávky.

Pozri časť 5.2.

Pediatrická populácia

Dojčatá staršie ako 3 mesiace, deti a dospievajúci:

Rovnaké dávkovanie ako pre dospelých.

Trojmesačné alebo mladšie dojčatá a novorodenci:

Odporúčaná dávka je 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, t. j. 0,06 až 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti, podávaná počas 5 minút.

Opakovaná dávka (0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, t. j. 0,06 – 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti) sa môže podať jednu hodinu po prvej dávke v prípadoch pretrvávajúcich alebo rekurentných symptómov alebo ak hladina methemoglobínu ostane výrazne vyššia, ako je normálny klinický rozsah (pozri časť 4.4, dôležité informácie o bezpečnosti).

Liečba zvyčajne trvá maximálne jeden deň. Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Methylthioninium chloride Proveblue je hypotonický a môže sa zriediť na injekčný roztok 50 mg/ml (5 %) v 50 ml glukózy, aby sa zabránilo lokálnej bolesti, najmä u detí a dospievajúcich.

Liek sa musí injikovať veľmi pomaly počas 5 minút.

Liek sa nesmie podávať formou subkutánnej alebo intratekálnej injekcie. Pokyny na prípravu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorékoľvek iné tiazidové farbivá,

• pacienti s deficienciou glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) vzhľadom na riziko hemolytickej anémie,

• pacienti s methemoglobinémiou vyvolanou dusitanom počas liečby otravy kyanidom,

• pacienti s methemoglobinémiou v dôsledku otravy chlorečnanom,

• deficiencia NADPH (nikotínamidadeníndinukleotidfosfát)-reduktázy.

Všeobecné

Methylthioninium chloride Proveblue sa musí injikovať veľmi pomaly počas 5 minút, aby sa zabránilo vysokým lokálnym koncentráciám zlúčeniny v dôsledku tvorby ďalšieho methemoglobínu.

Liek spôsobuje modrozelené sfarbenie moču, stolice a modré sfarbenie kože, čo môže byť prekážkou pri diagnostikovaní cyanózy.

U pacientov s methemoglobinémiou vyvolanou anilínom môžu byť potrebné opakované dávky metyltionínium-chloridu. Počas liečby metyltionínium-chloridom je potrebná obozretnosť, pretože liečba môže zhoršiť tvorbu Heinzových teliesok a hemolytickú anémiu. Má sa preto zvážiť podávanie nižších dávok a celková kumulatívna dávka nemá prekročiť 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue môže zhoršiť hemolytickú anémiu vyvolanú dapsónom z dôvodu tvorby hydroxylamínu, reaktívneho metabolitu dapsónu, ktorý spôsobuje oxidáciu

hemoglobínu. V prípade pacientov s methemoglobinémiou vyvolanou dapsónom sa neodporúča

v priebehu liečby prekročiť kumulatívnu dávku 4 mg/kg.

Pri podozrení na methemoglobinéniu sa v prípade dostupnosti odporúča skontrolovať pomocou CO-oxymetrie saturáciu kyslíkom, pretože pulzná oxymetria môže poskytnúť nesprávny odhad saturácie kyslíkom počas podávania metyltionínium-chloridu.

Anesteziológovia musia byť obozretní, pokiaľ ide o methemoglobinémiu u pacientov, ktorí dostávajú liečbu dapsónom, a o narušenie BIS (bispektrálny index) pri podávaní lieku Methylthioninium chloride Proveblue.

Počas liečby liekom Methylthioninium chloride Proveblue a po liečbe sa má kontrolovať činnosť srdca elektrokardiogramom (EKG) a krvný tlak, pretože k potenciálnym nežiaducim účinkom patrí hypotenzia a srdcová arytmia (pozri časť 4.8).

Nedostatočná reakcia na metyltionínium-chlorid naznačuje deficienciu cytochróm-b5-reduktázy, deficienciu glukóza-6- fosfátdehydrogenázy alebo sulfhemoglobinémiu. Treba zvážiť iné možnosti liečby.

Metyltionínium-chlorid môže spôsobiť závažný alebo fatálny serotonergný syndróm, ak sa podáva v kombinácii so serotonergnými liekmi. Je potrebné predísť súbežnému použitiu

metyltionínium-chloridu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI),inhibítormi monoaminooxidázy a opioidmi (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených metyltionínium-chloridom v kombinácii so serotonergnými liekmi sa má sledovať, či u nich nevzniká serotonínový syndróm. Ak sa objavia príznaky serotonínového syndrómu, podávanie metyltionínium-chloridu sa musí ukončiť a je potrebné začať podpornú liečbu.

Pacienti s hyperglykémiou alebo diabetes mellitus

Ak sa metyltionínium-chlorid zriedi v injekčnom roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %), musí sa používať obozretne v prípade pacientov s hyperglykémiou alebo ochorením diabetes mellitus, pretože tieto stavy sa môžu v dôsledku roztoku glukózy zhoršiť.

Pediatrická populácia

Mimoriadna obozretnosť je potrebná pri podávaní lieku novorodencom a dojčatám mladším ako

3 mesiace vzhľadom na nižšie koncentrácie NADPH-methemoglobínreduktázy potrebnej na redukciu methemoglobínu na hemoglobín, v dôsledku čoho sú dojčatá náchylnejšie na methemoglobinémiu zapríčinenú vysokými dávkami metyltionínium-chloridu.

Fotosenzitivita

Metyltionínium-chlorid môže spôsobiť kožnú fotosenzitívnu reakciu, ak je pokožka vystavená silnému zdroju svetla, ako napríklad pri fototerapii, osvetlení na operačných sálach alebo lokálne pri prístrojoch používajúcich svetelný lúč, ako napríklad pulzný oximeter.

Pacientom odporučte, aby používali prostriedky na ochranu pred svetlom, pretože po podaní

metyltionínium-chloridu sa môže vyskytnúť fotosenzitivita.

Metyltionínium-chlorid sa nemá podávať pacientom užívajúcim lieky, ktoré zvyšujú sérotonergický prenos kvôli možnosti závažných reakcií CNS, vrátane potenciálne fatálneho serotonínového syndrómu. Patria k nim SSRI (selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu), bupropión, buspirón, klomipramín, mirtazapín a venlafaxín. Opioidy, napríklad tramadol, fentanyl, petidín a dextrometorfán, môžu tiež zvýšiť riziko rozvinutia sérotonínového syndrómu, keď sa používajú v kombinácii s metyltionínium-chloridom. Ak sa v prípade pacientov liečených sérotonergickými liekmi nedá vyhnúť intravenóznemu použitiu metyltionínium-chloridu, má sa zvoliť najnižšia možná dávka

a pacient má byť 4 hodiny po podaní lieku pozorne sledovaný z hľadiska účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Metyltionínium chlorid je silný reverzibilný inhibítor monoamínoxidázy (pozrite časť 4.4).

Metyltionínium-chlorid je in vitro induktorom CYP1A2. Táto interakcia sa nepovažuje za klinicky relevantnú, pretože liečba metyltionínium-chloridom zvyčajne nepresahuje jeden deň.

V štúdii liekových interakcií nemala jednorazová intravenózna dávka 2 mg/kg

metyltionínium-chloridu Proveblue klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku midazolamu (CYP3A4), kofeínu (CYP1A2), omeprazolu (CYP2C19), warfarínu (CYP2C9) a dextrometorfánu (CYP2D6).

Metyltionínium-chlorid je silný inhibítor transportérov OCT2, MATE1 a MATE2-K. Klinické následky inhibície nie sú známe. Podávanie lieku Methylthioninium chloride Proveblue môže spôsobiť prechodné zvýšenie expozície liekom, ktoré sa primárne odbúravajú renálnym transportom zahŕňajúcim cestu OCT2/MATE, vrátane cimetidínu, metformínu a acikloviru.

Metyltionínium-chlorid je substrát P-glykoproteínu (P-gp). Klinické následky sú pravdepodobne minimálne vzhľadom na prechodné používanie a používanie jednej dávky, ktorá sa zvyčajne podáva v urgentných situáciách.

Gravidita

Nie sú dostupné adekvátne údaje o používaní metyltionínium-chloridu v prípade gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Methylthioninium chloride Proveblue sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné, napr. pri methemoglobinémii ohrozujúcej život.

Dojčenie

Nie je známe, či sa metyltionínium-chlorid vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vylučovanie metyltionínium-chloridu do mlieka v prípade zvierat sa neskúmalo. Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť. Dojčenie sa má na základe kinetických údajov prerušiť na 8 dní po liečbe liekom Methylthioninium chloride Proveblue.

Fertilita

Preukázalo sa, že metyltionínium-chlorid in vitro znižuje pohyblivosť ľudských spermií v závislosti od dávky.

Methylthioninium chloride má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vedenie

vozidla však môže byť ovplyvnené stavom zmätenosti, závratmi a možnými poruchami zraku. Toto riziko je však obmedzené, pretože liek je určený na akútne podanie výlučne v nemocnici v naliehavých situáciách.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované počas klinických skúšaní sú závraty, parestézia, dysgeúzia, nauzea, zmena sfarbenia kože, chromatúria, potenie, bolesť v mieste podania injekcie

a bolesť v končatine.

Intravenózna injekcia metyltionínium-chloridu je niekedy príčinou hypotenzie a srdcovej arytmie. Takéto poruchy by mohli byť v zriedkavých prípadoch smrteľné.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke sa vyskytujú v prípade dospelých, detí a dospievajúcich (vo veku od 0 do 17 rokov) po intravenóznom podaní. Frekvencie výskytu sú neznáme (z dostupných údajov). V prípade ich výskytu je frekvencia založená na veľmi malej vzorke.

1 Hlásené len v prípade dojčiat

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie sú rovnaké ako v prípade dospelých (okrem hyperbilirubinémie hlásenej len

v prípade dojčiat).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Jedinci bez methemoglobinémie

Podávanie vysokých intravenóznych dávok (≥ 7 mg/kg) lieku Methylthioninium chloride Proveblue

jedincom bez methemoglobinémie vyvoláva nevoľnosť a vracanie, napätie v hrudníku, bolesť

v hrudníku, tachykardiu, strach, silné potenie, triašku, mydriázu, modrozelené sfarbenie moču, modré sfarbenie kože a slizníc, abdominálnu bolesť, závraty, parestéziu, bolesť hlavy, zmätenosť, hypertenziu, miernu methemoglobinémiu (do 7 %) a zmeny v elektrokardiograme (sploštenie alebo inverzia vlny T). Tieto účinky ustúpia zvyčajne do 2 – 12 hodín po injekcii.

Jedinci s methemoglobinémiou

Kumulatívne dávky metyltionínium-chloridu môžu zapríčiniť dyspnoe a tachypnoe, čo je pravdepodobne spojené so zníženou dostupnosťou kyslíka v dôsledku methemoglobinémie, bolesť v hrudníku, triašku, cyanózu a hemolytickú anémiu.

Hemolytická anémia bola hlásená aj pri závažnom predávkovaní (20 – 30 mg/kg) u dojčiat

a dospelých s methemoglobinémiou zapríčinenou anilínom alebo chlorečnanmi. U pacientov so závažnou hemolýzou sa môže použiť hemodialýza.

Pediatrická populácia

Po podaní dávky 20 mg/kg metyltionínium-chloridu dojčatám sa pozorovala hyperbilirubinémia.

Po podaní dávky 20 mg/kg metyltionínium-chloridu došlo v prípade dvoch dojčiat k úmrtiu. Obidve

dojčatá mali zložitý zdravotný stav a metyltionínium-chlorid bol len čiastočnou príčinou.

Pacient má byť pozorovaný, má sa sledovať hladina methemoglobínu a v prípade potreby uskutočniť príslušné podporné opatrenia.