Isturisa 5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
- na liečbu endogénneho Cushingovho syndrómu u dospelých pacientov.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Isturisa 5 mg
Isturisa je indikovaná na liečbu endogénneho Cushingovho syndrómu u dospelých.
Liečbu má začať a viesť lekár so skúsenosťami v endokrinológii alebo internej medicíne, ktorý má prístup k vhodnému vybaveniu na sledovanie biochemických odpovedí, keďže dávka sa musí upravovať podľa terapeutických potrieb pacienta na základe normalizácie koncentrácií kortizolu.
Dávkovanie
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg osilodrostatu dvakrát denne. U pacientov ázijského pôvodu sa odporúča znížená začiatočná dávka 1 mg dvakrát denne (pozri časť 5.2).
Dávku možno postupne titrovať (spočiatku zvyšovaním dávky o 1 alebo 2 mg) na základe individuálnej odpovede a znášanlivosti, s cieľom dosiahnuť normálne koncentrácie kortizolu. Odporúča sa kontrolovať koncentrácie kortizolu (t.j. voľný kortizol v moči za 24 hodín, kortizol v sére/plazme) raz za 1-2 týždne, až do ustálenia dostatočnej klinickej odpovede. Potom, ak je to klinicky indikované a nie je dôvod pre ďalšie kontroly, možno zvážiť menej časté kontroly (pozri časti 4.4 a 4.5). K zvýšeniu dávky nemá dôjsť častejšie ako raz za 1-2 týždne a má sa riadiť výsledkami hodnotenia kortizolu a individuálnou klinickou odpoveďou.
Dávka osilodrostatu sa má znížiť alebo sa liečba má dočasne prerušiť, ak sú koncentrácie kortizolu pod dolnou hranicou normálnych hodnôt, alebo ak koncentrácie kortizolu rýchlo klesnú k dolnej časti normálneho rozmedzia, alebo ak má pacient prejavy alebo príznaky naznačujúce hypokortizolizmus (pozri časť 4.4). Liečba Isturisou sa môže po vymiznutí príznakov obnoviť pri nižšej dávke, pokiaľ sú hladiny kortizolu nad spodnou hranicou normálu pri absencii substitúcie glukokortikoidmi. Liečba iných suspektných nežiaducich reakcií kedykoľvek počas liečby si môže tiež vyžiadať dočasné zníženie dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Obvyklá udržiavacia dávka v klinických štúdiách bola medzi 2 a 7 mg dvakrát denne. Maximálna odporúčaná dávka Isturisy je 30 mg dvakrát denne.
Pri vynechaní dávky má pacient užiť predpísanú dávku v najbližšom plánovanom čase; ďalšia dávka sa nemá zdvojnásobiť.
Osobitné populácie
Starší ľudia
Nie sú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa vyžaduje úprava dávky. Údaje o použití v tejto populácii sú však obmedzené, preto sa Isturisa má používať v tejto vekovej skupine s opatrnosťou.
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Koncentrácie voľného kortizolu v moči (urinary free cortisol, UFC) sa majú interpretovať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek vzhľadom na znížené vylučovanie UFC.
U týchto pacientov sa majú zvážiť alternatívne metódy monitorovania kortizolu.
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) je odporúčaná začiatočná dávka 1 mg dvakrát denne. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) je odporúčaná začiatočná dávka 1 mg jedenkrát denne večer, so začiatočnou titráciou nahor na 1 mg dvakrát denne (pozri časť 5.2).
Údaje o použití u pacientov s poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U pacientov s poruchou funkcie pečene môže byť počas titrovania dávky potrebná častejšia kontrola funkcie nadobličiek.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Isturisy u pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Isturisu možno užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Hypokortizolizmus
Inhibícia syntézy kortizolu osilodrostatom mala za následok udalosti súvisiace s hypokortizolizmom, napr. syndróm z vysadenia kortizolu (symptomatický pokles koncentrácií kortizolu, ale ešte nad dolnou hranicou normálneho rozmedzia) a insuficienciu nadobličiek (koncentrácie kortizolu
pod normálnym rozmedzím).
Koncentrácie kortizolu sa majú kontrolovať v pravidelných intervaloch (pozri časť 4.2), pretože udalosti súvisiace s hypokortizolizmom sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby a po vysadení liečby. Odporúča sa ďalšie sledovanie, najmä za podmienok zvýšenej potreby kortizolu, napr.
pri fyzickom alebo psychickom strese, alebo počas zmien v súbežne podávaných liekoch, ktoré môžu ovplyvniť expozíciu osilodrostatu (pozri časť 4.5). Odporúča sa používať laboratórne metódy, ktoré nevykazujú významnú skríženú reaktivitu s prekurzormi kortizolu, napr. s 11-deoxykortizolom, ktoré sa môžu zvýšiť počas liečby osilodrostatom.
Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch spojených s hypokortizolizmom (napr. nauzea, vracanie, únava, bolesť brucha, strata chuti do jedenia a závraty).
Symptomatickí pacienti majú byť monitorovaní pre hypotenziu, hyponatriémiu, hyperkaliémiu a/alebo hypoglykémiu. Pri podozrení na hypokortizolizmus sa majú stanoviť koncentrácie kortizolu a zvážiť dočasné zníženie dávky alebo vysadenie osilodrostatu. Po vysadení osilodrostatu môže niekoľko mesiacov pretrvávať supresia kortizolu bez ohľadu na podanú dávku osilodrostatu, čo si môže vyžadovať ďalšie monitorovanie. Ak je to potrebné, má sa začať substitučná liečba kortikosteroidmi. Isturisu možno po vymiznutí symptómov znovu podať v nižšej dávke za predpokladu, že koncentrácie kortizolu sú bez substitúcie glukokortikoidmi nad dolnou hranicou normálneho rozmedzia.
Predĺženie QTc
V podrobnej štúdii zameranej na QT sa osilodrostat spájal s predĺžením intervalu QT závislým
od dávky (priemerné maximálne odhadované zvýšenie QTcF o +5,3 ms pri najvyššej odporúčanej dávke 30 mg), čo môže vyvolať srdcové arytmie (pozri časť 5.1). V klinických štúdiách boli hlásené nežiaduce reakcie predĺženia QT a klinicky významné EKG nálezy.
Má sa vykonať vyšetrenie elektrokardiogramu (EKG) pred začiatkom liečby Isturisou, do jedného týždňa od začatia liečby a neskôr podľa klinickej potreby. Ak interval QTc prekročí 480 ms
pred liečbou alebo počas nej, odporúča sa konzultácia s kardiológom. Môže byť potrebné dočasné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.
Každá hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia sa má korigovať pred podaním Isturisy a hladiny elektrolytov sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať.
Isturisa sa má používať s opatrnosťou a pomer prínosu a rizika sa má starostlivo zvážiť u pacientov
s rizikovými faktormi pre predĺženie QT, napr.:
-
vrodený syndróm dlhého intervalu QT,
-
významné kardiovaskulárne ochorenie (vrátane kongestívneho zlyhávania srdca, nedávneho
infarktu myokardu, nestabilnej angíny, pretrvávajúcej ventrikulárnej tachykardie, pokročilej srdcovej blokády a klinicky významnej bradyarytmie), a
-
súbežne podávané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT (pozri časť 4.5).
Ak sa Isturisa používa u pacientov s týmito rizikovými faktormi, odporúča sa častejšie monitorovanie prostredníctvom EKG.
Rast kortikotropného nádoru
Ukončenie liečby osilodrostatom treba zvážiť u pacientov, u ktorých sa počas liečby rozvinie a na
MRI potvrdí invazívnosť kortikotropného nádoru.
Súbežné použitie so silnými inhibítormi a induktormi enzýmov
Opatrnosť a dôkladnejšie sledovanie sa odporúča, keď sa počas liečby osilodrostatom začína alebo končí liečba súbežne podávanými liekmi, ktoré silne inhibujú alebo indukujú viaceré enzýmy (pozri časť 4.5), pretože môžu ovplyvniť expozíciu osilodrostatu a môžu mať za následok riziko nežiaducich udalostí (v dôsledku možného zvýšenia expozície) alebo zníženú účinnosť (v dôsledku možného zníženia expozície).
Ženy vo fertilnom veku
Isturisa môže spôsobiť poškodenie plodu. U žien vo fertilnom veku sa má pred začatím liečby Isturisou vylúčiť gravidita a tieto pacientky je potrebné poučiť o možnom riziku pre plod a nutnosti používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej jeden týždeň po skončení liečby (pozri časť 4.6).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Prípadné farmakodynamické interakcie
Súbežné podávanie osilodrostatu s inými liekmi, o ktorých je známe, že ovplyvňujú interval QT, môže môže mať za následok predĺženie QT u pacientov so známymi poruchami srdcového rytmu (pozri časti 4.4 a 5.1). Pri prechode z iných liekov, o ktorých je známe, že ovplyvňujú interval QT, ako je pasireotid alebo ketokonazol, sa má zvážiť obdobie pre elimináciu lieku.
Účinky iných liekov na farmakokinetiku osilodrostatu
Potenciál pre klinické liekové interakcie (drug-drug interactions, DDI) so súbežne podávanými liekmi, ktoré inhibujú transportéry alebo len jeden CYP alebo UGT enzým, je nízky (pozri časť 5.2).
Silné inhibítory enzýmov
Opatrnosť sa odporúča, keď sa počas liečby osilodrostatom začína alebo končí liečba súbežne podávanými liekmi, ktoré silne inhibujú viaceré enzýmy (pozri časť 4.4).
Silné induktory enzýmov
Opatrnosť sa odporúča, keď sa počas liečby osilodrostatom začína alebo končí liečba súbežne podávanými liekmi, ktoré silne indukujú viaceré enzýmy (napr. rifampín) (pozri časť 4.4).
Účinky osilodrostatu na farmakokinetiku iných liekov
Pretože osilodrostat a jeho hlavný metabolit M34.5 môžu inhibovať a/alebo indukovať viac enzýmov a transportérov, odporúča sa celková opatrnosť, keď sa osilodrostat podáva súbežne s citlivými
substrátmi enzýmov alebo transportérov s úzkym terapeutickým indexom. Dostupné údaje o
interakciách sú zhrnuté ďalej (pozri tiež časť 5.2).
Klinické štúdie
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi (n=20), v ktorej sa použila jednorazová dávka 50 mg osilodrostatu a zmes skúmaných liečiv, sa zistilo, že osilodrostat je slabý inhibítor CYP2D6 a CYP3A4/5, slabý až stredne silný inhibítor CYP2C19 a stredne silný inhibítor CYP1A2.
-
CYP2D6 – pomery geometrických priemerov plôch pod krivkou (AUC) boli 1,5 pre dextrometorfán (substrát CYP2D6) keď sa podával s osilodrostatom v porovnaní so samostatným podaním
-
CYP3A4 – pomery geometrických priemerov AUC boli 1,5 pre midazolam (substrát CYP3A4) keď sa podával s osilodrostatom v porovnaní so samostatným podaním
-
CYP2C19 – pomery geometrických priemerov AUC boli 1,9 pre omeprazol (substrát CYP2C19) keď sa podával s osilodrostatom v porovnaní so samostatným podaním. In vitro bol však pozorovaný signál časovo závislej inhibície, dôsledok po opakovanom podaní nie je jasný. Osilodrostat sa má používať s opatrnosťou, keď sa podáva súbežne s citlivými substrátmi CYP2C19 s úzkym terapeutickým indexom
-
CYP1A2 – pomery geometrických priemerov AUC boli 2,5 pre kofeín (substrát CYP1A2) keď sa podával s osilodrostatom alebo samostatne. In vitro bol však pozorovaný signál CYP1A2 indukcie, dôsledok po opakovanom podaní nie je jasný. Osilodrostat sa má používať
s opatrnosťou, keď sa podáva súbežne s citlivými substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom, napr. teofylínom a tizanidínom.
V štúdii so zdravými dobrovoľníčkami (n=24) nemal osilodrostat (30 mg dvakrát denne počas 7 dní pred súbežným podávaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie obsahujúcej 0,03 mg etinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu a potom ďalších 5 dní) klinicky významný účinok na AUC a maximálnu koncentráciu v sére (Cmax) etinylestradiolu (pomer geometrických priemerov: 1,03 a 0,88 v uvedenom poradí) a AUC levonorgestrelu (pomer geometrického priemeru: 1,02). Cmax levonorgestrelu mierne klesla mimo prijateľného rozsahu bioekvivalencie (pomer geometrických priemerov: 0,86; 90% interval spoľahlivosti: 0,737-1,00). Účinky dlhšieho obdobia indukcie
a interakcia s inými hormonálnymi kontraceptívami sa neskúmali (pozri tiež časti 4.4 a 4.6).
Údaje in vitro
Údaje in vitro pre osilodrostat a jeho hlavný metabolit M34.5 naznačujú inhibičný aj indukčný potenciál pre CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5, potenciál pre časovo závislú inhibíciu CYP2C19 a inhibičný potenciál pre CYP2E1 a UGT1A1. Nedá sa vylúčiť, že osilodrostat môže ovplyvniť expozíciu citlivých substrátov pre tieto enzýmy.
Údaje in vitro pre osilodrostat a jeho hlavný metabolit M34.5 naznačujú inhibičný potenciál pre OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 a MATE1. Nedá sa vylúčiť, že osilodrostat môže ovplyvniť expozíciu citlivých substrátov pre tieto transportéry.
Ženy vo fertilnom veku
Podľa predklinických údajov osilodrostat môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby odporúča vykonať test na graviditu. Ženy
vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej jeden týždeň
po liečbe. Ak sa používajú iné hormonálne kontraceptíva ako perorálna kombinácia etinylestradiolu a levonorgestrelu, odporúča sa použiť ďalšiu bariérovú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.5). Isturisa sa nemá užívať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití osilodrostatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Isturisa sa nemá užívať počas
gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa osilodrostat/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Isturisou a najmenej jeden týždeň po liečbe ukončené.
Fertilita
Nie sú informácie o účinku osilodrostatu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách ukázali účinky na menštruačný cyklus a zníženie fertility u samíc potkana (pozri časť 5.3).
Isturisa má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť na možné závraty a únavu (pozri časť 4.8) a odporučiť im, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa tieto symptómy vyskytnú.
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Celkovo bolo v pivotných štúdiách fázy III liečených osilodrostatom 210 pacientov s Cushingovou chorobou.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 10 %) hlásené v pivotných štúdiách fázy III (C2301 a C2302) s Isturisou boli insuficiencia nadobličiek (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), únava, edém, vracanie, nauzea, znížená chuť do jedla, bolesť hlavy, závraty, hypotenzia, artralgia, myalgia, tachykardia a zvýšenie hladiny testosterónu v krvi.
Profil bezpečnosti Isturisy bol vo všeobecnosti konzistentný naprieč všetkými typmi Cushingovho syndrómu, ktoré boli skúmané v klinických skúšaniach.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie (tabuľka 1) sú usporiadané podľa tried orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Okrem toho sa zodpovedajúca kategória frekvencií každej nežiaducej reakcie zakladá na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Preferovaný názov* |
| Poruchy endokrinného systému | Veľmi časté | Insuficiencia nadobličiek |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Hypokaliémia, znížená chuť do jedenia |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Závraty, bolesť hlavy |
| Časté | Synkopa | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Veľmi časté | Tachykardia |
| Poruchy ciev | Veľmi časté | Hypotenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Vracanie, nauzea, hnačka, bolesť brucha |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | Vyrážka, hirsutizmus**, akné** |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Veľmi časté | Myalgia, artralgia |
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Preferovaný názov* |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Veľmi časté | Únava, edém |
| Časté | Celková nevoľnosť | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Veľmi časté | Zvýšenie hladiny testosterónu v krvi**, zvýšenie hladiny kortikotropínu v krvi |
| Časté | Predĺženie QT na elektrokardiograme, zvýšenie aminotransferáz | |
| * Niektoré názvy označujú skupinový názov dvoch alebo viacerých názvov preferovaných MedDRA, ktoré sa považovali za klinicky podobné. Označenie „insuficiencia nadobličiek“ zahŕňa označenia „deficit glukokortikoidov“, „akútna insuficiencia kôry nadobličiek“,„syndróm z vysadenia steroidov“, „zníženie voľného kortizolu v moči“, „zníženie kortizolu“.** Pozorované u pacientov ženského pohlavia. | ||
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Inhibícia CYP11B1 osilodrostatom sa spája s akumuláciou prekurzorov steroidov nadobličiek a
zvýšením testosterónu. V klinickej štúdii s osilodrostatom sa priemerné koncentrácie testosterónu
u pacientok zvýšili z východiskových vysokých normálnych hodnôt na hodnoty nad hornou hranicou normálneho rozmedzia. Zvýšenie sa zvrátilo, keď sa liečba prerušila. Zvýšenie hladiny testosterónu sa v podskupine pacientov spájalo s ľahkými až stredne závažnými prípadmi hirsutizmu alebo akné.
Hodnoty adrenokortikotropného hormónu (ACTH) nad 10-násobkom hornej hranice normálu boli pozorované u niektorých pacientov s Cushingovou chorobou liečených osilodrostatom v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) a môžu byť spojené s hodnotami kortizolu pod dolnou hranicou normálu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie môže spôsobiť závažný hypokortizolizmus. Prejavy a príznaky naznačujúce hypokortizolizmus môžu zahŕňať nauzeu, vracanie, únavu, nízky tlak krvi, bolesť brucha, stratu chuti do jedenia, závraty a synkopu.
V prípade podozrenia na predávkovanie sa má Isturisa vysadiť, majú sa skontrolovať koncentrácie kortizolu a ak je to potrebné, má sa začať suplementácia kortikosteroidov. Môže byť potrebné dôsledné sledovanie vrátane monitorovania intervalu QT, krvného tlaku, glukózy, rovnováhy tekutín a elektrolytov, až kým sa stav pacienta stabilizuje.
Farmakologické vlastnosti - Isturisa 5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA02 Mechanizmus účinku
Osilodrostat je inhibítor syntézy kortizolu. Účinne inhibuje 11β-hydroxylázu (CYP11B1), enzým zodpovedný za posledný krok biosyntézy kortizolu v nadobličkovej žľaze.
Inhibícia CYP11B1 sa spája s akumuláciou prekurzorov, napr. 11-deoxykortizolu, a zrýchlením biosyntézy v nadobličkách, vrátane androgénov. Pri Cushingovej chorobe pokles koncentrácie
kortizolu v plazme stimuluje aj sekréciu ACTH mechanizmom spätnej väzby, čo zrýchľuje biosyntézu steroidov (pozri časť 4.8).
Farmakodynamické účinky
V podrobnej štúdii QT (n=86 zdravých dobrovoľníkov a dobrovoľníčok) s osilodrostatom boli maximálne rozdiely trvania intervalu QTcF oproti placebu 1,73 ms (90 % IS: 0,15; 3,31) pri dávke 10 mg a 25,38 ms (90 % IS: 23,53; 27,22) pri supraterapeutickej dávke 150 mg. Na základe interpolácie týchto výsledkov sa odhaduje, že priemerné maximálne predĺženie pri najvyššej odporúčanej dávke 30 mg je +5,3 ms.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť osilodrostatu u dospelých pacientov s endogénnym Cushingovým syndrómom sa vyhodnotili v dvoch multicentrických štúdiách fázy III (štúdie C2301 a C2302).
Štúdia C2301 je štúdia s randomizovaným vysadením liečby a štúdia C2302 je dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia porovnávajúca osilodrostat s placebom.
Štúdia C2301
Štúdia C2301 pozostávala z 26-týždňového obdobia otvorenej liečby osilodrostatom v jednej skupine, po ktorom nasledovalo 8-týždňové dvojito zaslepené obdobie randomizovaného vysadenia liečby, keď boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 buď na podávanie osilodrostatu, alebo placeba, a následného 14-týždňového obdobia otvorenej liečby osilodrostatom. Pacienti, u ktorých sa udržal klinický prínos osilodrostatu, mohli pokračovať v období dlhodobého predĺženia, kým posledný pacient nedosiahol 72. týždeň, aby sa získali ďalšie údaje o účinnosti a bezpečnosti.
Kritériá pre zaradenie do štúdie zahŕňali Cushingovu chorobu (s potvrdením hypofýzy ako zdroja nadbytku adrenokortikotropného hormónu) a priemernú hodnotu voľného kortizolu v moči (mean urinary free cortisol, mUFC, odvodenú z troch 24-hodinových odberov moču) väčšiu ako 1,5-násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN) pri skríningu.
Celkovo bolo do štúdie zaradených 137 dospelých pacientov. Priemerný vek pacientov bol 41,2 roka a
väčšinu tvorili pacientky (77 %). Sedem pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Predchádzajúca liečba zahŕňala operáciu hypofýzy u 88 % pacientov a predchádzajúcu medikamentóznu liečbu u 75 % pacientov. Priemer a medián východiskových koncentrácií mUFC boli 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) a 476,4 nmol/24 h (3 x ULN), v uvedenom poradí
(ULN: 138 nmol/24 h). K sprievodným ochoreniam pri zaradení do štúdie patrili hypertenzia (67,9 %
pacientov), obezita (29,9 %), diabetes mellitus (21,9 %) a osteoporóza (27,7 %).
Pacienti dostali začiatočnú dávku 2 mg osilodrostatu dvakrát denne a dávka sa mohla titrovať nahor
na základe individuálnej odpovede a znášanlivosti počas začiatočného 12-týždňového obdobia. Pacienti bez ďalšieho zvyšovania dávky počas nasledujúcich 12 týždňov a s mUFC ≤ULN v 24. týždni boli randomizovaní v 26. týždni v pomere 1:1 na podávanie buď osilodrostatu, alebo zodpovedajúceho placeba počas 8 týždňov (obdobie dvojito zaslepeného randomizovaného vysadenia liečby),
po ktorých nasledovalo otvorené podávanie osilodrostatu počas zvyšku štúdie. V 26. týždni bolo
71 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na ďalšie podávanie osilodrostatu (n=36), alebo prechod na placebo (n=35). Pacienti, ktorí v 24. týždni nespĺňali kritériá pre randomizáciu (n=47), pokračovali v otvorenej liečbe osilodrostatom. Devätnásť pacientov ukončilo liečbu pred 26. týždňom, 113 pacientov dokončilo 48. týždeň a 106 pacientov vstúpilo do fázy predĺženia. Ďalších 8 pacientov ukončilo liečbu medzi 48. týždňom a 72. týždňom.
Primárnym cieľom bolo porovnať podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu v 34. týždni (koniec 8-týždňového obdobia randomizovaného vysadenia liečby) medzi pacientmi randomizovanými na pokračujúcu aktívnu liečbu a na placebo. Pre primárny cieľový ukazovateľ bola kompletná odpoveď definovaná ako hodnota mUFC ≤ULN v 34. týždni. Pacienti, ktorých dávka sa zvyšovala počas obdobia randomizovaného vysadenia liečby alebo ktorí prerušili randomizovanú
liečbu, sa považovali za pacientov bez odpovede. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo vyhodnotiť podiel kompletných odpovedí v 24. týždni. Pacienti, ktorých dávka sa zvyšovala medzi 12. a 24. týždňom a pacienti bez platného stanovenia mUFC v 24. týždni sa pre kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ rátali ako pacienti bez odpovede.
Výsledky
Štúdia C2301 splnila svoj primárny a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ (tabuľka 2).
Medián koncentrácií mUFC sa znížil na 62,5 nmol/24 h (zmena oproti východiskovej hodnote -84,1 %, n=125) v 12. týždni, na 75,5 nmol/24 h (-82,3 %, n=125) v 24. týždni a
na 63,3 nmol/24 h (-87,9 %, n=108) v 48. týždni a na 64 nmol/24 h (-86,6 %, n=96) v 72. týždni. Medián času do prvej normálnej hodnoty mUFC s eskaláciou dávky použitej v štúdii bol 41 dní.
Tabuľka 2 Kľúčové výsledky: štúdia fázy III s pacientmi s Cushingovou chorobou (štúdia C2301)
| Osilodrostat n=36 | Placebo n=34 | ||
| Primárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientov s odpoveďou na liečbu na konci obdobiarandomizovaného vysadenia liečby(34. týždeň) n (%) (95 % IS) | 31 (86,1)(70,5; 95,3) | 10 (29,4)(15,1; 47,5) | |
| Rozdiel podielov s odpoveďou na liečbu (pomer pravdepodobnosti):osilodrostat oproti placebu | 13,7 (3,7; 53,4)2-stranná hodnota p <0,001 | ||
| Sekundárne cieľové ukazovatele | Všetci pacienti N=137 | ||
| Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientov s mUFC≤ ULN po 24. týždni a bez zvýšenia dávky po 12. týždni (95 % IS) | 72 (52,6 %)(43,9; 61,1) | ||
| Podiel kompletných odpovedí mUFC (mUFC ≤ ULN) v 48. týždni(95 % IS) | 91 (66,4 %)(57,9; 74,3) | ||
| Podiel kompletných odpovedí mUFC (mUFC ≤ ULN) v 72. týždni(95 % IS) | 86 (62,8 %)(54,1; 70,9) | ||
| mUFC: priemerná hodnota voľného kortizolu v moči; ULN: horná hranica normálu; IS: interval spoľahlivosti; odpoveď: mUFC ≤ ULN. | |||
Zlepšenie sa pozorovalo pri kardiovaskulárnych a metabolických parametroch (tabuľka 3) a 85,6 % pacientov, ktorých hodnotenie je k dispozícii, vykazovalo zlepšenie aspoň jedného fyzického znaku Cushingovej choroby v 48. týždni. Pri dlhšom sledovaní sa zachovali zlepšenia kardiovaskulárnych a metabolických parametrov a fyzických znakov Cushingovej choroby.
Tabuľka 3 Kardiovaskulárne a metabolické parametre
| Východisková hodnota | 24. týždeň | 48. týždeň | |
| Systolický tlak krvi (mmHg) | 132,2 | 124,9 (-4,1 %) | 121,7 (-6,8 %) |
| Diastolický tlak krvi (mmHg) | 85,3 | 81,0 (-3,8 %) | 78,9 (-6,6 %) |
| Telesná hmotnosť (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0 %) | 75,5 (-4,6 %) |
| Obvod pásu (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6 %) | 97,4 (-4,2 %) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6 %) | 5,6 (-5,4 %) |
Liečba osilodrostatom mala za následok aj zlepšenie hodnotení hlásených pacientmi. Zlepšenia oproti východiskovým hodnotám nad stanoveným minimálnym významným rozdielom (minimal important difference, MID) sa pozorovali pri kvalite života pri Cushingovej chorobe (celkové skóre, podstupnica Physical Problems a podstupnica Psychosocial Issues), skóre EQ-5D Utility index a BDI-II (depresia). Priemerné celkové skóre kvality života pri Cushingovej chorobe sa zlepšilo z východiskovej hodnoty 42,2 na 58,2 (+14,0; zmena oproti východiskovej hodnote +52,3 %) v 48. týždni. Zlepšenia pozorované počas hlavnej fázy sa zachovali aj vo fáze predĺženia.
Štúdia C2302
V štúdii C2302 sa použil dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný dizajn u 74 dospelých pacientov (z ktorých 73 bolo liečených) s Cushingovou chorobou. Štúdia pozostávala z hlavnej fázy 12 týždňov dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného obdobia s následným 36-týždňovým obdobím otvorenej liečby osilodrostatom. Kritériá vhodnosti zahŕňali priemernú hodnotu voľného kortizolu
v moči ((mUFC), odvodenú z troch 24-hodinových odberov moču) väčšiu ako 1,3-násobok hornej hranice normálu (ULN = 138 nmol/24 h) pri skríningu a potvrdenie hypofýzy ako zdroja nadbytku ACTH.
Priemerný vek zaradených pacientov bol 41,2 roka a 84 % z nich tvorili pacientky. Celkovo 87,7 % pacientov absolvovalo pred zaradením do štúdie operáciu a 12,3 % pacientov podstúpilo pred začiatkom štúdie rádioterapiu. V lekárskej anamnéze zaradených pacientov boli hlásené tieto relevantné sprievodné ochorenia: hypertenzia (61,6 %), obezita (13,7 %), diabetes mellitus (16,4 %) a osteoporóza (26,0 %). Medián východiskovej hodnoty hladiny mUFC bol 340,3 nmol/24 h
(2,5 x ULN) a priemer bol 431,7 nmol/24 h (3 x ULN).
Vo východiskovom bode boli pacienti náhodne pridelení v pomere 2:1 na podávanie 2 mg
osilodrostatu dvakrát denne alebo zodpovedajúceho placeba. Dávka sa mohla postupne zvyšovať
v 3-týždňových intervaloch až na 20 mg dvakrát denne. Na konci 12-týždňového dvojito zaslepeného, randomizovaného obdobia boli všetci pacienti liečení otvoreným osilodrostatom. Začiatočná dávka bola 2 mg dvakrát denne. Pacienti, ktorí dostávali dennú dávku < 2 mg dvakrát denne počas
12-týždňovej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej fázy, pokračovali so svojou poslednou dávkou z 1. obdobia bez ohľadu na liečbu.
Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu (mUFC ≤ ULN) na konci 12-týždňového placebom kontrolovaného obdobia medzi pacientmi randomizovanými na osilodrostat a pacientmi randomizovanými na placebo. Pacienti, ktorí prerušili randomizovanú liečbu alebo prerušili štúdiu počas placebom kontrolovaného obdobia, sa považovali za pacientov bez odpovede. Kľúčovým sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť podiel pacientov
s kompletnou odpoveďou na liečbu v oboch skupinách spolu v 36. týždni (mUFC ≤ ULN) u pacientov, ktorí dostávali osilodrostat. Zníženia dávky a dočasné prerušenia dávky z bezpečnostných dôvodov nebránili tomu, aby sa pacienti započítali ako pacienti s kompletnou odpoveďou na liečbu pre kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ.
Výsledky
V štúdii C2302 bol splnený primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu na konci 12-týždňového placebom kontrolovaného obdobia).
Tabuľka 4 Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa – štúdia fázy III (C2302)
| Osilodrostat n=48 | Placebo n=25 | ||
| Primárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu na konci 12- týždňového placebomkontrolovaného obdobia (95 % IS*) | 37 (77,1)(62,7; 88,0) | 2 (8,0)(1,0; 26,0) |
| Osilodrostat n=48 | Placebo n=25 | ||
| Rozdiel podielov s odpoveďou na liečbu (pomer pravdepodobnosti):osilodrostat oproti placebu | 43,4 (7,1; 343,2)2-stranná hodnota p < 0,001 | ||
| Sekundárne cieľové ukazovatele | Všetci pacienti N=73 | ||
| Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientovs kompletnou odpoveďou na liečbu po 36-týždňovej liečbe osilodrostatom v oboch skupinách spolu (95 % IS) | 59/73 (80,8 %)(69,9; 89,1) | ||
| mUFC: priemerná hodnota voľného kortizolu v moči; ULN: horná hranica normálu; IS: interval spoľahlivosti; odpoveď: mUFC ≤ ULN. | |||
Celkovo sa hodnota mUFC počas liečby osilodrostatom stabilne znižovala. Medián hodnoty mUFC sa znížil z 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) vo východiskovom bode na 49,2 nmol/24 h (0,4 x ULN; zmena oproti východiskovému stavu -83,6 %) v 12. týždni u pacientov liečených osilodrostatom, kým
u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa medián hodnoty mUFC zvýšil z 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN)
vo východiskovom bode na 305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN; zmena oproti východiskovému stavu
+4,5 %).
Medián času do prvej normálnej hodnoty mUFC s eskaláciou dávky použitej v štúdii bol 35 dní
u pacientov liečených osilodrostatom.
Pri liečbe osilodrostatom sa preukázalo zlepšenie klinických a metabolických kardiovaskulárnych parametrov (napr. glukóza nalačno, systolický krvný tlak (SBP), diastolický krvný tlak (DBP), telesná hmotnosť a obvod pása) spojených s Cushingovou chorobou. Zlepšenie týchto parametrov sa pozorovalo už na konci placebom kontrolovaného obdobia (12. týždeň) a udržalo sa počas obdobia otvorenej liečby (12. až 48. týždeň).
Počas placebom kontrolovaného obdobia sa prejavil trend zlepšenia fyzických znakov Cushingovej choroby u vyššieho počtu pacientov v skupine s osilodrostatom v porovnaní so skupinou s placebom. Výnimky boli v oblastiach tvárového ruboru, strií a proximálnej svalovej atrofie.
Iné príčiny Cushingovho syndrómu
Účinnosť osilodrostatu sa hodnotila aj v štúdii u 9 dospelých japonských pacientov s inými príčinami Cushingovho syndrómu (adenóm nadobličiek, syndróm ektopického kortikotropného hormónu
a makronodulárna hyperplázia nadobličiek nezávislá od ACTH; štúdia C1201). V 12. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) sa kompletná odpoveď (mUFC ≤ ULN) pozorovala u 6 pacientov (66,7 %) a čiastočná odpoveď (pokles mUFC o najmenej 50 %) u jedného ďalšieho pacienta (11,1 %). Medián priemernej dávky použitej v štúdii bol 2,6 mg/deň (rozmedzie 1,3 – 7,5 mg/deň). Priemerné trvanie liečby v tejto štúdii bolo 24 týždňov a dlhodobá expozícia bola obmedzená.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s osilodrostatom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s hyperfunkciou kôry nadobličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Osilodrostat je látka s vysokou rozpustnosťou a vysokou permeabilitou (BCS trieda 1). Rýchlo sa absorbuje (tmax ~1 h) a predpokladá sa, že absorpcia po perorálnom podaní je u ľudí takmer úplná. Rovnovážny stav sa dosiahne do 2. dňa.
Súčasné podanie s jedlom neovplyvnilo absorpciu v klinicky významnej miere. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi (n=20) malo podanie jednorazovej dávky 30 mg osilodrostatu s jedlom s vysokým obsahom tuku za následok mierny pokles AUC o 11 % a Cmax o 21 % a predĺženie mediánu tmax
z 1 hodiny na 2,5 hodiny.
V klinických štúdiách sa nepozorovala klinicky významná akumulácia. Pomer akumulácie 1,3 bol stanovený pre rozmedzie dávok 2 až 30 mg.
Distribúcia
Medián zdanlivého distribučného objemu (Vz/F) osilodrostatu je približne 100 litrov. Väzba osilodrostatu a jeho hlavného metabolitu M34.5 na bielkoviny je nízka (menej ako 40 %) a nezávisí od koncentrácie. Pomer koncentrácií osilodrostatu v krvi a plazme je 0,85.
Osilodrostat nie je substrátom pre transportéry OATP1B1 alebo OATP1B3. Biotransformácia
V štúdii ADME u ľudí sa po podaní jednorazovej dávky 50 mg [14C]-osilodrostatu zdravým osobám považoval metabolizmus za najdôležitejšiu dráhu klírensu osilodrostatu, keďže ~80 % dávky sa vylúčilo ako metabolity. Tri hlavné metabolity v plazme (M34.5, M16.5 a M24.9) predstavovali 51 %, 9 % a 7 % dávky, v uvedenom poradí. Oba metabolity M34.5 a M24.9 majú dlhšie polčasy ako osilodrostat a pri dávkovaní dvakrát denne sa očakáva určitá akumulácia. Zistilo sa, že zníženie príspevku osilodrostatu k AUC rádioaktivity s časom po podaní dávky sa úzko zhoduje so zodpovedajúcim zvýšením príspevku M34.5.
V moči bolo charakterizovaných trinásť metabolitov, pričom tri hlavné metabolity boli M16.5, M22 (glukuronid M34.5) a M24.9 pri 17, 13 a 11 % dávky, v uvedenom poradí. Tvorba hlavného metabolitu M16.5 v moči (priamy N-glukuronid) bola katalyzovaná UGT1A4, 2B7 a 2B10. Menej ako 1 % dávky sa vylúčilo močom ako M34.5 (dioxygenovaný osilodrostat), ale 13 % dávky sa identifikovalo ako M22 (glukuronid M34.5). Tvorba M34.5 nebola sprostredkovaná CYP.
Na metabolizme osilodrostatu sa podieľajú viaceré enzýmy CYP a UDP-glukuronozyltransferázy a podiel ani jedného enzýmu na celkovom klírense nepredstavuje viac ako 25 %. Hlavné enzýmy
CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme osilodrostatu, sú CYP3A4, 2B6 a 2D6. Celkový podiel CYP je 26 %, celkový podiel UGT je 19 % a metabolizmus nesprostredkovaný CYP a UGT prispel
k celkovému klírensu ~50 %. Okrem toho osilodrostat vykazoval vysokú vnútornú permeabilitu, nízky výtokový pomer a mierny vplyv inhibítorov na výtokový pomer in vitro. To naznačuje, že potenciál pre klinické liekové interakcie pri súbežne podávaných liekoch, ktoré inhibujú transportéry alebo len jeden enzým CYP alebo UGT, je nízky.
Údaje in vitro naznačujú, že metabolity neprispievajú k farmakologickému účinku osilodrostatu. Eliminácia
Polčas eliminácie osilodrostatu je približne 4 hodiny.
V štúdii ADME sa väčšina (91 %) rádioaktívnej dávky osilodrostatu vylúčila močom a len malé množstvo (1,6 % dávky) sa vylúčilo stolicou. Nízky percentuálny podiel dávky vylúčený močom ako nezmenený osilodrostat (5,2 %) naznačuje, že metabolizmus je hlavnou dráhou klírensu u ľudí.
Linearita/nelinearita
Expozícia (AUCinf a Cmax) sa pri dávkach nad terapeutickým rozmedzím zvyšovala viac, ako bolo úmerné dávke.
Liekové interakcie (pozri tiež časť 4.5)
Údaje in vitro naznačujú, že osilodrostat ani jeho hlavný metabolit M34.5 v klinicky relevantných koncentráciách neinhibujú nasledujúce enzýmy a transportéry: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 a MATE2-K. Keďže expozícia M34.5 po
opakovanom dávkovaní ešte nebola stanovená, klinický význam výsledkov in vitro liekových interakcií pre M34.5 nie je známy.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
V štúdii fázy I s 33 osobami s rôznym stupňom funkcie pečene, ktoré užili jednorazovú dávku 30 mg osilodrostatu, AUCinf bola 1,4-násobne väčšia v skupine stredne ťažkej poruchy funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) a 2,7-násobne väčšia v skupine ťažkej poruchy funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha). Cmax bola o 15 % nižšia v skupine stredne ťažkej poruchy a o 20 % nižšia v skupine ťažkej poruchy. Konečný polčas sa predĺžil na 9,3 hodiny v skupine stredne ťažkej poruchy a
na 19,5 hodiny v skupine ťažkej poruchy. Ľahká porucha funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha) neovplyvnila expozíciu vo významnej miere. Rýchlosť absorpcie nebola ovplyvnená stupňom poruchy funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
V štúdii fázy I s 15 osobami s rôznym stupňom funkcie obličiek, ktoré užili jednorazovú dávku 30 mg osilodrostatu, bola pozorovaná porovnateľná systémová expozícia u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek, s konečným štádiom ochorenia obličiek a normálnou funkciou obličiek.
Rasa/etnická príslušnosť a telesná hmotnosť
Relatívna biologická dostupnosť bola vyššia o približne 20 % u ázijských pacientov v porovnaní
s inými etnikami. Telesná hmotnosť sa pri tomto rozdiele nepreukázala ako významný faktor.
Vek a pohlavie
Vek a pohlavie nemali významný vplyv na expozíciu osilodrostatu u dospelých. Počet starších pacientov v klinických štúdiách bol obmedzený (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Isturisa 5 mg
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Manitol
Sodná soľ kroskarmelózy
Stearan horečnatý
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Filmový obal tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenec
1 mg tableta
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
5 mg tableta
Žltý oxid železitý (E172)
10 mg tableta
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Al/Al blister s 10 tabletami.
Balenie obsahujúce 60 tabliet (6 blistrov po 10 tabliet).