Calquence 100 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Calquence 100 mg
Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom je indikovaný dospelým pacientom na liečbu v minulosti neliečenej chronickej lymfocytovej leukémie (chronic lymphocytic leukaemia, CLL).
Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu je indikovaný dospelým pacientom na liečbu v minulosti neliečenej chronickej lymfocytovej leukémie (CLL).
Calquence v monoterapii je indikovaný dospelým pacientom na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie (CLL), ktorí dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.
Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom (BR) je indikovaný dospelým pacientom na liečbu v minulosti neliečeného lymfómu z plášťových buniek (MCL), u ktorých nie je vhodná autológna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (autologous stem cell transplant, ASCT).
Calquence v monoterapii je indikovaný dospelým pacientom na liečbu recidivujúceho alebo refraktérneho lymfómu z plášťových buniek (mantle cell lymphoma, MCL), ktorý nebol v minulosti liečený inhibítorom BTK.
Liečbu týmto liekom musí začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi je 100 mg akalabrutinibu dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej dennej dávke 200 mg).
Dávkovací interval lieku Calquence je približne 12 hodín.
V prípade kombinovaného režimu si informácie týkajúce sa dávkovania každého iného lieku pozrite v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov (podrobnosti o kombinovaných režimoch, pozri časť 5.1).
Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom
V liečbe liekom Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu
V liečbe liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu sa má pokračovať až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo absolvovania 14 cyklov liečby (každý cyklus trvá 28 dní).
Calquence sa má začať podávať v 1. deň 1. cyklu celkovo počas 14 cyklov. Venetoklax sa má začať podávať v 1. deň 3. cyklu celkovo počas 12 cyklov, počnúc úvodnou dávkou 20 mg a zvyšovaním každý týždeň na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec 400 mg.
Keď sa Calquence podáva v kombinácii s venetoklaxom a obinutuzumabom, obinutuzumab sa má podávať v dávke 100 mg 1. deň 2. cyklu a následne v dávke 900 mg, ktorá sa môže podať 1. alebo
2. deň. Obinutuzumab podávajte v dávke 1 000 mg 8. a 15. deň 2. cyklu a následne 1. deň 3.-7. cyklu. Obinutuzumab sa podáva celkovo počas 6 cyklov.
Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom
Calquence sa má podávať v 1. deň 1. cyklu (každý cyklus trvá 28 dní) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Bendamustín sa má podávať v dávke 90 mg/m2 v 1. a 2. deň každého cyklu počas celkovo 6 cyklov. Rituximab sa má podávať v dávke 375 mg/m2 v 1. deň každého cyklu počas celkovo 6 cyklov. Pacienti, ktorí dosiahnu odpoveď (čiastočnú odpoveď – partial response [PR] alebo úplnú odpoveď – complete response [CR]) po prvých 6 cykloch, môžu dostávať udržiavaciu dávku rituximabu 375 mg/m2 v 1. deň každého druhého cyklu, maximálne 12 ďalších dávok, od 8. cyklu až do 30. cyklu.
Úpravy dávky
Nežiaduce reakcie
Odporúčané úpravy dávky lieku Calquence pri nežiaducich reakciách ≥ 3. stupňa u pacientov liečených liekom Calquence v monoterapii, v kombinácii s obinutuzumabom a v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu sú uvedené v tabuľke 1.
Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách ≥ 3. stupňa u pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách*
| Nežiaduca reakcia | Výskytnežiaducej reakcie | Úprava dávky(Začiatočná dávka = 100 mg približne každých 12 hodín) |
| Trombocytopénia 3. stupňa s krvácanímTrombocytopénia 4. stupňaNeutropénia 4. stupňa pretrvávajúca dlhšie ako 7 dníNehematologické toxicity 3. alebo vyššieho stupňa | Prvýkráta druhýkrát | Prerušte liečbu liekom Calquence.Keď sa toxicita upraví na 1. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe liekom Calquence sa môže pokračovať v dávke 100 mg približnekaždých 12 hodín. |
| Tretíkrát | Prerušte liečbu liekom Calquence.Keď sa toxicita upraví na 1. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe liekom Calquence sa môže pokračovať v zníženej frekvencii v dávke100 mg jedenkrát denne. | |
| Štvrtýkrát | Ukončite liečbu liekom Calquence. |
*Nežiaduce reakcie odstupňované podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzie 5.0.
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách* ≥ 3. stupňa u pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom
| Nežiaduca reakcia | Úprava dávky bendamustínu† | Úprava dávky lieku Calquence |
| Neutropénia | V prípade neutropénie 3. alebo 4. stupňa‡:Prerušte liečbu bendamustínom. Keď sa toxicita upraví na≤ 2. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe bendamustínom sa môže pokračovať v dávke70 mg/m2.Ukončite liečbu bendamustínom, ak je potrebné ďalšie zníženie dávky. | V prípade neutropénie 4. stupňa pretrvávajúcej dlhšie ako 7 dní, prerušte liečbu liekom Calquence.Keď sa toxicita upraví na ≤ 2. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe liekom Calquence sa môže pokračovaťv úvodnej dávke (pri prvom výskyte nežiaducej reakcie) alebo v zníženom dávkovaní 100 mg jedenkrát denne (pri druhom a treťom výskyte nežiaducej reakcie).¶Pri štvrtom výskyte nežiaducej reakcie ukončite liečbu liekom Calquence. |
| Trombocytopénia | V prípade trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa:Prerušte liečbu bendamustínom. Keď sa toxicita upraví na≤ 2. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe bendamustínom sa môže pokračovať v dávke70 mg/m2.Ukončite liečbu bendamustínom, ak je potrebné ďalšie zníženie dávky. | V prípade trombocytopénie 3. stupňa so silným krvácaním alebo 4. stupňa prerušte liečbu liekom Calquence.Keď sa toxicita upraví na ≤ 2. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe liekom Calquence sa môže pokračovaťv úvodnej dávke (pri prvom výskyte nežiaducej reakcie) alebo v zníženom dávkovaní 100 mg jedenkrát denne (pri druhom a treťom výskyte nežiaducej reakcie).¶Pri treťom výskyte nežiaducej reakcie trombocytopénie so silným krvácaním ukončite liečbu liekom Calquence.Pri štvrtom výskyte nežiaducej reakcie ukončite liečbu liekom Calquence. |
| Iné hematologické toxicity 4. stupňa§ alebo nezvládnuteľnátoxicita 3. stupňa | Prerušte liečbu bendamustínom. Keď sa toxicita upraví na≤ 2. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe bendamustínom sa | Prerušte liečbu liekom Calquence.Keď sa toxicita upraví na ≤ 2. stupeňalebo východiskový stav, v liečbe liekom Calquence sa môže pokračovať |
| môže pokračovať v dávke 70 mg/m2.Ukončite liečbu bendamustínom, ak je potrebné ďalšie zníženie dávky. | v úvodnej dávke (pri prvom výskyte nežiaducej reakcie) alebo v zníženom dávkovaní 100 mg jedenkrát denne (pri druhom a treťom výskyte nežiaducej reakcie).¶Pri štvrtom výskyte nežiaducej reakcie ukončite liečbu liekom Calquence. | |
| Nehematologické toxicity 3. alebo vyššieho stupňa | Prerušte liečbu bendamustínom. Keď sa toxicita upraví na1. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe bendamustínom sa môže pokračovať v dávke70 mg/m2.Ukončite liečbu bendamustínom, ak je potrebné ďalšie zníženie dávky. | Prerušte liečbu liekom Calquence.Keď sa toxicita upraví na 2. stupeň alebo východiskový stav, v liečbe liekom Calquence sa môže pokračovaťv úvodnej dávke (pri prvom výskyte nežiaducej reakcie) alebo v zníženom dávkovaní 100 mg jedenkrát denne (pri druhom výskyte nežiaducej reakcie).¶Pri treťom výskyte nežiaducej reakcie ukončite liečbu liekom Calquence. |
*Nežiaduce reakcie odstupňované podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre rakovinu (NCI CTCAE) verzie 4.03.
†V prípade akýchkoľvek toxicít, ktoré nie sú uvedené v tejto tabuľke, pozrite si súhrn charakteristických vlastností bendamustínu.
‡Pred úpravou dávky bendamustínu zvážte použitie myeloidných rastových faktorov.
§Lymfopénia 4. stupňa je očakávaným výsledkom liečby bendamustínom a rituximabom. Úprava dávky
v dôsledku lymfopénie sa očakáva len vtedy, ak to skúšajúci považujú za klinicky dôležité, napr. v prípade pridružených opakujúcich sa infekcií.
¶Dávka sa môže podľa uváženia lekára znovu zvýšiť, ak pacient toleruje zníženú dávku počas ≥ 4 týždňov.
Ďalšie informácie o zvládnutí toxicít si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností každého z liekov použitých v kombinácii s liekom Calquence.
Interakcie
Odporúčania týkajúce sa použitia lieku Calquence spolu s inhibítormi alebo induktormi CYP3A a liečivami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu sú uvedené v tabuľke 3 (pozri časť 4.5).
Tabuľka 3: Použitie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A a liečivami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu
| Súbežne podávaný liek | Odporúčané použitie lieku Calquence | |
| Inhibítory CYP3A | Silný inhibítor CYP3A | Vyhnite sa súbežnému použitiu.Ak sa tieto inhibítory budú podávať krátkodobo (akonapríklad antiinfektíva počas siedmich dní), liečbu liekom Calquence prerušte. |
| Stredne silný inhibítor CYP3A | Žiadna úprava dávky. U pacientov starostlivo sledujte výskyt nežiaducich reakcií, ak užívajú stredne silné inhibítory CYP3A. | |
| Slabý inhibítor CYP3A | Žiadna úprava dávky. | |
| Induktory CYP3A | Silný induktor CYP3A | Vyhnite sa súbežnému použitiu. |
| Liečivá znižujúce žalúdočnú kyselinu | Inhibítory protónovej pumpy | Vyhnite sa súbežnému použitiu. |
| Antagonisty H2-receptora | Užite Calquence 2 hodiny pred užitím (alebo 10 hodín po užití) antagonistu H2-receptora. | |
| Antacidá | Interval medzi užitím týchto liekov má byť aspoň 2 hodiny. |
Vynechaná dávka
Ak pacient vynechá dávku lieku Calquence a s užitím sa oneskorí o viac ako 3 hodiny, je potrebné ho poučiť, aby ďalšiu dávku užil v bežnom naplánovanom čase. Na nahradenie vynechanej dávky sa nemá užívať dvojnásobná dávka lieku Calquence.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili žiadne špecifické klinické štúdie.
V klinických štúdiách s Calquence sa liečili pacienti s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu vyšší ako 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Má sa udržiavať dostatočná hydratácia a pravidelne sa majú sledovať hladiny kreatinínu v sére. Pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa má podávať Calquence iba v prípade, že prínos preváži riziko a u týchto pacientov sa majú starostlivo sledovať prejavy toxicity. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a pacientov na dialýze nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A, Childovo-Pughovo skóre B alebo celkový bilirubín medzi 1,5 – 3-násobkom hornej hranice normálu [upper limit of normal, ULN] a akákoľvek hodnota AST) sa neodporúča žiadna úprava dávky. Avšak, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa majú dôkladne sledovať prejavy toxicity.
Calquence sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre C alebo celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akákoľvek hodnota AST) (pozri časť 5.2).
Závažné srdcové ochorenie
Z klinických štúdií s Calquence boli vyradení pacienti so závažným kardiovaskulárnym ochorením.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Calquence u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Calquence je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou každý deň približne v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.5). Kapsuly sa nemajú žuvať, rozpúšťať ani otvárať, pretože to môže ovplyvniť absorpciu lieku do tela.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Hemorágia
U pacientov s hematologickými malignitami liečených monoterapiou liekom Calquence alebo v kombinácii s inými liekmi sa vyskytli závažné hemoragické udalosti vrátane krvácania do centrálneho nervového systému a gastrointestinálnej hemorágie, pričom niektoré mali fatálne následky. Tieto udalosti sa vyskytli u pacientov s trombocytopéniou aj u pacientov bez trombocytopénie. Celkovo boli krvácavé udalosti menej závažnými udalosťami vrátane tvorby podliatin a petechií (pozri časť 4.8).
Mechanizmus krvácavých udalostí nie je dostatočne objasnený.
Pacienti užívajúci antitrombotiká môžu mať zvýšené riziko hemorágie. Ak je súbežné použitie antitrombotík medicínsky nevyhnutné, je potrebná opatrnosť a má sa zvážiť dodatočné sledovanie prejavov krvácania. Warfarín alebo iné antagonisty vitamínu K sa nemajú podávať súčasne s liekom Calquence.
Zvážte pomer prínosu a rizika prerušenia liečby liekom Calquence počas aspoň 3 dní pred a po chirurgickom zákroku.
Infekcie
U pacientov s hematologickými malignitami liečených monoterapiou liekom Calquence
a v kombinácii s inými liekmi sa vyskytli závažné infekcie (bakteriálne, vírusové alebo mykotické) vrátane fatálnych udalostí. Tieto infekcie sa vyskytovali predovšetkým bez prítomnosti neutropénie, pričom neutropenická infekcia bola hlásená u 10,1 % pacientov liečených monoterapiou a 26,8 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Vyskytli sa infekcie spôsobené reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV) a vírusu herpes zoster (HZV), aspergilóza a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.8).
Vírusová reaktivácia
U pacientov užívajúcich Calquence sa hlásili prípady reaktivácie vírusu hepatitídy B. Pred začatím liečby liekom Calquence sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B (HBV). Ak majú pacienti pozitívnu sérológiu hepatitídy B, je potrebné sa pred začatím liečby poradiť s odborníkom na hepatálne ochorenia a pacienta je potrebné sledovať a manažovať podľa lokálnych medicínskych štandardov na prevenciu reaktivácie hepatitídy B.
V súvislosti s predchádzajúcou alebo súbežnou imunosupresívnou liečbou sa po použití Calquence hlásili prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vrátane fatálnych prípadov. Pri diferenciálnej diagnóze u pacientov s novými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo príznakmi majú lekári zvážiť PML. Pri podozrení na PML sa majú vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia a liečba liekom Calquence sa má prerušiť dovtedy, kým sa nevylúči PML. V prípade akýchkoľvek pochybností sa má zvážiť odporučenie pacienta
k neurológovi a vhodné diagnostické opatrenia na PML, vrátane vyšetrenia snímaním MRI prednostne s použitím kontrastnej látky, testovanie cerebrospinálnej tekutiny (cerebrospinal fluid, CSF) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.
U pacientov so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií zvážte profylaxiu na základe štandardnej liečby. U pacientov sledujte prejavy a príznaky infekcie a liečte ich tak, ako je medicínsky vhodné.
Cytopénie
U pacientov s hematologickými malignitami liečených monoterapiou liekom Calquence
a v kombinácii s inými liekmi sa vyskytli cytopénie 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou vrátane
neutropénie, anémie a trombocytopénie. Podľa zdravotnej indikácie sledujte úplný krvný obraz (pozri časť 4.8).
Druhé primárne malignity
U pacientov s hematologickými malignitami liečených monoterapiou liekom Calquence
a v kombinácii s inými liekmi sa vyskytli druhé primárne malignity vrátane kožných a iných ako kožných karcinómov. Často sa hlásili kožné karcinómy. Sledujte u pacientov výskyt kožných karcinómov a odporučte im ochranu pred expozíciou slnečnému žiareniu (pozri časť 4.8).
Atriálna fibrilácia
U pacientov s hematologickými malignitami liečených monoterapiou liekom Calquence
a v kombinácii s inými liekmi sa vyskytla atriálna fibrilácia/flutter. U pacientov sledujte príznaky (napr. palpitácie, závrat, synkopa, bolesť v hrudníku, dyspnoe) atriálnej fibrilácie a atriálneho flutteru a podľa zdravotnej indikácie vykonajte EKG (pozri časti 4.5 a 4.2). U pacientov, u ktorých sa počas liečby liekom Calquence objaví atriálna fibrilácia, sa má vykonať dôkladné zhodnotenie rizika tromboembolického ochorenia. U pacientov s vysokým rizikom tromboembolického ochorenia sa má zvážiť striktne kontrolovaná liečba antikoagulanciami a alternatívne možnosti liečby voči lieku Calquence.
Syndróm nádorového rozpadu
Pri liečbe liekom Calquence sa zaznamenal syndróm nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). U pacientov, u ktorých sa predpokladá riziko TLS (napr. prítomnosť masívnej nádorovej záťaže na začiatku), sa má posúdiť možné riziko TLS a starostlivo sledovať podľa klinickej indikácie.
Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída
Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída sa zaznamenala u pacientov liečených Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom pri MCL. Sledujte u pacientov pľúcne príznaky indikujúce ILD/pneumonitídu (napr. kašeľ, dyspnoe alebo hypoxiu) a liečte ILD/pneumonitídu podľa klinickej indikácie.
Iné lieky
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A spolu s liekom Calquence môže viesť k zvýšenej expozícii akalabrutinibu a následne k vyššiemu riziku toxicity. Naopak, súbežné podávanie
s induktormi CYP3A môže viesť k zníženej expozícii akalabrutinibu a následne k riziku nedostatočnej účinnosti. Súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP3A sa treba vyhýbať. Ak sa tieto inhibítory budú používať krátkodobo (ako sú antiinfektíva po dobu siedmich dní), liečba liekom Calquence sa má prerušiť. Ak sa podáva súčasne stredne silný inhibítor CYP3A, u pacientov je potrebné starostlivo sledovať prejavy toxicity (pozri časti 4.2 a 4.5). Súbežnému používaniu so silnými induktormi CYP3A4 sa treba vyhýbať z dôvodu rizika nedostatočnej účinnosti.
Calquence obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Akalabrutinib a jeho aktívny metabolit sú primárne metabolizované prostredníctvom enzýmu 3A4 cytochrómu P450 (CYP3A4) a obidve chemické látky sú substrátmi P-gp a proteínu podmieňujúceho rezistenciu voči karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).
Liečivá, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie akalabrutinibu
Inhibítory CYP3A/P-gp
Súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu jedenkrát denne počas 5 dní) zvýšilo u zdravých osôb (N = 17) Cmax akalabrutinibu 3,9-násobne a AUC 5,0-násobne.
Súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP3A/P-gp sa treba vyhýbať. Ak sa silné inhibítory CYP3A/P-gp (napr. ketokonazol, konivaptán, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) budú podávať krátkodobo, liečba liekom Calquence sa má prerušiť (pozri časť 4.2).
Súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A (400 mg flukonazolu ako jednorazová dávka alebo 200 mg isavukonazolu v opakovanej dávke počas 5 dní) zvýšilo u zdravých osôb Cmax a AUC akalabrutinibu 1,4-násobne až 2-násobne, zatiaľ čo Cmax a AUC aktívneho metabolitu
ACP-5862 sa znížilo 0,65-násobne až 0,88-násobne v porovnaní s podávaním samotného akalabrutinibu. Pri kombinovanom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov je potrebné starostlivo sledovať výskyt nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).
Liečivá, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie akalabrutinibu
Induktory CYP3A
Súbežné podávanie so silným induktorom CYP3A (600 mg rifampicínu jedenkrát denne počas 9 dní) znížilo u zdravých osôb (N = 24) Cmax akalabrutinibu o 68 % a AUC o 77 %.
Súbežnému používaniu so silnými induktormi aktivity CYP3A (napr. fenytoín, rifampicín, karbamazepín) sa treba vyhýbať. Súbežnému používaniu s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), ktorý môže nepredvídateľne znížiť plazmatické koncentrácie akalabrutinibu, sa treba vyhýbať.
Lieky znižujúce žalúdočnú kyselinu
Rozpustnosť akalabrutinibu sa znižuje so zvyšujúcim sa pH. Súbežné podanie akalabrutinibu
s antacidom (1 g uhličitanu vápenatého) znížilo u zdravých osôb AUC akalabrutinibu o 53 %. Súbežné podávanie s inhibítorom protónovej pumpy (40 mg omeprazolu počas 5 dní) znížilo AUC akalabrutinibu o 43 %.
Ak je potrebná liečba liečivom znižujúcim žalúdočnú kyselinu, zvážte použitie antacida (napr. uhličitan vápenatý) alebo antagonistu H2-receptora (napr. ranitidín alebo famotidín). Pri použití
s antacidami má byť interval medzi užitím liekov aspoň 2 hodiny (pozri časť 4.2). Pri antagonistoch H2-receptora sa má Calquence užiť 2 hodiny pred užitím (alebo 10 hodín po užití) antagonistu
H2-receptora.
V dôsledku dlhotrvajúceho účinku inhibítorov protónovej pumpy oddelenie dávok inhibítorov protónovej pumpy nemusí zabrániť interakcii s liekom Calquence a preto súbežnému používaniu sa treba vyhýbať (pozri časť 4.2).
Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené liekom Calquence
Substráty CYP3A
Na základe údajov in vitro nie je možné vylúčiť, že akalabrutinib je inhibítorom CYP3A4 na črevnej úrovni a môže zvyšovať expozíciu substrátom CYP3A4 citlivým na črevný metabolizmus CYP3A. Pri súbežnom podávaní akalabrutinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím podávanými perorálne (napr. cyklosporín, ergotamín, pimozid) je potrebná opatrnosť.
Účinok akalabrutinibu na substráty CYP1A2
Štúdie in vitro naznačujú, že akalabrutinib indukuje CYP1A2. Súbežné podávanie akalabrutinibu so substrátmi CYP1A2 (napr. teofylín, kofeín) môže znížiť ich expozíciu.
Účinok akalabrutinibu a jeho aktívneho metabolitu, ACP-5862, na transportné systémy liekov
Akalabrutinib môže zvýšiť expozíciu súbežne podávaným substrátom BCRP (napr. metotrexát) inhibíciou intestinálneho BCRP (pozri časť 5.2). Na minimalizáciu možnosti interakcie
v gastrointestinálnom trakte sa perorálne podávané substráty BCRP s úzkym terapeutickým rozmedzím, ako je napríklad metotrexát, majú užívať aspoň 6 hodín pred alebo po akalabrutinibe.
ACP-5862 môže zvýšiť expozíciu súbežne podávaným substrátom MATE1 (napr. metformín) inhibíciou MATE1 (pozri časť 5.2). Pacientov súbežne užívajúcich lieky s distribúciou závislou od MATE1 (napr. metformín) je potrebné sledovať pre prejavy zmenenej znášanlivosti v dôsledku zvýšenej expozície súbežne podávanému lieku počas užívania lieku Calquence.
Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku je potrebné odporučiť, aby sa počas užívania lieku Calquence vyhli gravidite.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití akalabrutinibu u gravidných žien. Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže počas gravidity expozícia akalabrutinibu predstavovať riziko pre plod. U potkanov sa pozorovala dystokia (náročný alebo zdĺhavý pôrod)
a podávanie gravidným králikom bolo spojené so zníženým fetálnym rastom (pozri časť 5.3).
Calquence sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu akalabrutinibom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa akalabrutinib vylučuje do ľudského mlieka. K dispozícii nie sú žiadne údaje
o účinku akalabrutinibu na dojča alebo tvorbu mlieka. Prítomnosť akalabrutinibu a jeho aktívneho metabolitu sa preukázala v mlieku laktujúcich potkanov. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčiacim matkám sa počas liečby liekom Calquence a počas 2 dní po užití poslednej dávky odporúča nedojčiť.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinkov lieku Calquence na fertilitu u ľudí.
V predklinickej štúdii na samcoch a samiciach potkana s akalabrutinibom sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na parametre fertility (pozri časť 5.3).
Calquence nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby akalabrutinibom sa však hlásila únava a závrat a pacientom, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, až kým príznaky neustúpia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Calquence v monoterapii
U 1 478 pacientov liečených monoterapiou liekom Calquence boli najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi liekovými reakciami akéhokoľvek stupňa infekcia, hnačka, bolesť hlavy, muskuloskeletálna bolesť, tvorba podliatin, kašeľ, artralgia, únava, nevoľnosť a vyrážka. Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce liekové reakcie ≥ 3. stupňa boli infekcia, leukopénia, neutropénia, anémia, druhá primárna malignita a trombocytopénia.
Calquence v kombinácii s obinutuzumabom
U 223 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s obinutuzumabom boli najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi liekovými reakciami akéhokoľvek stupňa infekcia, muskuloskeletálna bolesť, hnačka, bolesť hlavy, leukopénia, neutropénia, kašeľ, únava, artralgia, nevoľnosť, závrat a zápcha. Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce liekové reakcie ≥ 3. stupňa boli leukopénia, neutropénia, infekcia, trombocytopénia a anémia.
Calquence v kombinácii s venetoklaxom
U 291 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom boli najčastejšími
(≥ 20 %) nežiaducimi liekovými reakciami akéhokoľvek stupňa infekcie, neutropénia, bolesť hlavy, tvorba podliatin, hnačka a muskuloskeletálna bolesť. Najčastejšie (≥ 5 %) hlásená nežiaduca lieková reakcia ≥ 3. stupňa bola neutropénia.
Calquence v kombinácii s venetoklaxom a obinutuzumabom
U 284 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom a obinutuzumabom boli najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi liekovými reakciami akéhokoľvek stupňa infekcie, neutropénia, bolesť hlavy, tvorba podliatin, hnačka, nevoľnosť a muskuloskeletálna bolesť. Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce liekové reakcie ≥ 3. stupňa boli neutropénia a trombocytopénia.
Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom
U 297 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom boli najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi liekovými reakciami akéhokoľvek stupňa neutropénia, nevoľnosť, vyrážka, hnačka, muskuloskeletálna bolesť, bolesť hlavy, únava, vracanie, zápcha, anémia a trombocytopénia. Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce liekové reakcie ≥ 3. stupňa boli neutropénia, vyrážka, trombocytopénia, anémia, pneumónia, druhé primárne malignity, hypertenzia a druhé primárne malignity s výnimkou nemelanómového kožného karcinómu.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľky nižšie uvádzajú nežiaduce liekové reakcie identifikované v klinických štúdiách u pacientov užívajúcich Calquence na liečbu hematologických malignít v monoterapii alebo ako kombinovanú liečbu. Medián trvania monoterapie liekom Calquence hodnotený na základe sumárnych dát bol 38,2 mesiacov. Medián trvania liečby u pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii
s bendamustínom a rituximabom bol 28,6 mesiacov. Medián trvania liečby u pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu bol 12,9 mesiacov.
Nežiaduce liekové reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce liekové reakcie usporiadané podľa frekvencie výskytu, pričom najčastejšie sa vyskytujúce reakcie sú uvedené ako prvé. Navyše, príslušné kategórie frekvencie výskytu sú pre každú nežiaducu liekovú reakciu definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4: Nežiaduce liekové reakcie* u pacientov s hematologickými malignitami liečených monoterapiou akalabrutinibom (N = 1 478)
| Trieda orgánových systémov MedDRA | MedDRA výraz | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) |
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest | Veľmi časté (25,8) | 1,2 |
| Pneumónia | Veľmi časté (15,8) | 8,7 | |
| Sinusitída | Veľmi časté (11,4) | 0,4 | |
| Infekcia močových ciest | Časté (9,9) | 1,8 | |
| Bronchitída | Časté (9,7) | 0,6 | |
| Herpetické vírusové infekcie† | Časté (9,1) | 0,9 | |
| Nazofaryngitída | Časté (8,3) | 0 | |
| Aspergilové infekcie† | Menej časté (0,7) | 0,6 | |
| Reaktivácia hepatitídy B | Menej časté (0,4) | 0,3 | |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | Druhá primárna malignita (SPM)† Nemelanómová kožná malignita† SPM s výnimkou nemelanómového kožného karcinómu† | Veľmi časté (17,6)Časté (9,9)Časté (9,7) | 6,71,45,5 |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Neutropénia† | Veľmi časté (19,4) | 17,5 |
| Anémia† | Veľmi časté (17,1) | 9,5 | |
| Trombocytopénia† | Veľmi časté (11,5) | 6,2 | |
| Lymfocytóza | Menej časté (0,5) | 0,3 | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Syndróm nádorového rozpadu | Menej časté (0,5) | 0,4 |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté (36,5) | 1,2 |
| Závrat | Veľmi časté (13,9) | 0,1 | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Atriálna fibrilácia/flutter† | Časté (7,4) | 2,3 |
| Poruchy ciev | Tvorba podliatin† Kontúzia PetechieEkchymózy | Veľmi časté (30,9)Veľmi časté (20,7)Časté (8,9)Časté (5,7) | 0000 |
| Hemorágia/hematóm† Gastrointestinálna hemorágia Intrakraniálna hemorágia | Veľmi časté (16,3)Menej časté (0,9)Menej časté (0,1) | 3,20,70,1 | |
| Hypertenzia† | Veľmi časté (11,9) | 4,9 | |
| Epistaxa | Časté (8,0) | 0,3 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté (36,7) | 2,6 |
| Nevoľnosť | Veľmi časté (21,8) | 0,8 | |
| Zápcha | Veľmi časté (15,2) | 0,1 | |
| Abdominálna bolesť† | Veľmi časté (14,5) | 1,2 | |
| Vracanie | Veľmi časté (14,0) | 0,7 | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Vyrážka† | Veľmi časté (20,3) | 0,9 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Muskuloskeletálna bolesť† | Veľmi časté (31,9) | 1,8 |
| Artralgia | Veľmi časté (24,0) | 0,9 | |
| Únava | Veľmi časté (23,6) | 2,0 |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Asténia | Časté (7,0) | 0,9 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia§(nálezy na základe výsledkov vyšetrení) | Znížená hladina hemoglobínu± | Veľmi časté (47,4) | 10,8 |
| Znížený absolútny počet neutrofilov± | Veľmi časté (43,9) | 24,0 | |
| Znížený počet trombocytov± | Veľmi časté (36,9) | 9,5 |
*Podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre rakovinu (NCI CTCAE) verzie 4.03.
†Zahŕňa viacnásobný výraz pre nežiaducu liekovú reakciu.±Predstavuje incidenciu nálezov laboratórnych a funkčných vyšetrení, nie hlásených nežiaducich udalostí.
§Uvedené ako hodnoty stupňa CTCAE.
Tabuľka 5: Nežiaduce liekové reakcie* u pacientov s hematologickými malignitami liečených kombinovanou liečbou s akalabrutinibom (N = 1 095)
| Calquence + obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA TOS a MedDRA výraz | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) |
| Infekcie a nákazy | ||||||||
| Infekcia horných dýchacích ciest | Veľmi časté (31,4) | 1,8 | Veľmi časté (18,2) | 0,3 | Časté (8,2) | 0,3 | Časté (6,3) | 0 |
| Sinusitída | Veľmi časté(15,2) | 0,4 | Časté (6,4) | 0 | Časté (2,7) | 0 | Časté (2,5) | 0 |
| Nazofaryngitída | Veľmi časté (13,5) | 0,4 | Časté (5,4) | 0 | Časté (1,4) | 0 | Časté (1,1) | 0 |
| Infekcia močovýchciest | Veľmi časté(13) | 0,9 | Veľmi časté(11,1) | 1,7 | Časté (3,1) | 0 | Časté (6,0) | 0,4 |
| Pneumónia | Veľmi časté (10,8) | 5,4 | Veľmi časté (16,2) | 8,8 | Časté (3,8) | 1,4 | Časté (5,3) | 3,9 |
| Bronchitída | Časté (9,9) | 0 | Časté (6,4) | 0,3 | Časté (2,1) | 0 | Časté (2,5) | 0 |
| Herpetické vírusové infekcie† | Časté (6,7) | 1,3 | Veľmi časté (12,8) | 1,0 | Časté (4,8) | 0 | Časté (3,5) | 0,4 |
| Progresívna multifokálnaleukoencefalopatia | Menej časté (0,4) | 0,4 | Neznáme | 0 | Neznáme | 0 | Neznáme | 0 |
| Reaktivácia hepatitídy B | Menej časté (0,9) | 0,1 | Časté (1,3) | 0,3 | Neznáme | 0 | Neznáme | 0 |
| Aspergilové infekcie† | Neznáme | 0 | Menej časté(0,3) | 0,3 | Neznáme | 0 | Menej časté(0,4) | 0,4 |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ||||||||
| Druhá primárna malignita†(SPM)Nemelanómová kožná malignita†SPM s výnimkou nemelanómovéhokožného karcinómu† | Veľmi časté (13)Časté (7,6)Časté (6,3) | 4,00,43,6 | Veľmi časté (17,8)Veľmi časté (11,1)Časté (9,8) | 7,42,05,4 | Časté (5,2)Časté (3,1)Časté (2,7) | 1,701,7 | Časté (4,2)Časté (1,8)Časté (2,5) | 1,80,41,4 |
| Calquence + obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA TOS a MedDRA výraz | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||||||||
| Neutropénia† | Veľmi časté (31,8) | 30 | Veľmi časté (54,9) | 50,2 | Veľmi časté (37,1) | 32,3 | Veľmi časté (50,4) | 46,1 |
| Trombocytopénia† | Veľmi časté (13,9) | 9 | Veľmi časté (22,9) | 9,8 | Časté (5,8) | 2,1 | Veľmi časté (12,3) | 9.2 |
| Anémia† | Veľmi časté (11,7) | 5,8 | Veľmi časté (24,2) | 9,4 | Časté (6,9) | 3,8 | Časté (4,6) | 2,1 |
| Lymfocytóza | Menej časté (0,4) | 0,4 | Menej časté (0,7) | 0 | Neznáme | 0 | Menej časté (0,7) | 0,4 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||||||||
| Syndróm nádorového rozpadu | Časté (1,8) | 1,3 | Časté (1,3) | 1,3 | Menej časté (0,3) | 0,3 | Menej časté (0,4) | 0,4 |
| Poruchy nervového systému | ||||||||
| Bolesť hlavy | Veľmi časté (43) | 0,9 | Veľmi časté (30,3) | 1,3 | Veľmi časté (35,1) | 1,4 | Veľmi časté (28,2) | 0,4 |
| Závrat | Veľmi časté(23,8) | 0 | Veľmi časté(14,5) | 0,7 | Časté (5,5) | 0 | Časté (6,7) | 0 |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||||||||
| Atriálna fibrilácia/flutter† | Časté (3,1) | 0,9 | Časté (6,7) | 4,0 | Menej časté (0,7) | 0,3 | Časté (2,1) | 0,7 |
| Poruchy ciev | ||||||||
| Tvorba podliatin† KontúziaPetechie Ekchymózy | Veľmi časté (38,6)Veľmi časté (27,4)Veľmi časté (11,2)Časté (3,1) | 0000 | Veľmi časté (14,1)Veľmi časté (11,1)Časté (2,0)Časté (3,0) | 0,3000,3 | Veľmi časté (20,6)Veľmi časté (14,1)Časté (4,8)Časté (2,7) | 0000 | Veľmi časté (21,8)Veľmi časté (16,2)Časté (5,3)Časté (3,9) | 0000 |
| Hemorágia/hematóm†Gastrointestinálna hemorágiaIntrakraniálna hemorágia | Veľmi časté (17,5)Časté (3,6)Menej časté (0,9) | 1,30,90 | Veľmi časté (15,5)Menej časté (0,3) Neznáme | 1,000 | Časté (8,9)Menej časté (0,7) Neznáme | 0,70,30 | Časté (8,5) NeznámeNeznáme | 1,100 |
| Hypertenzia† | Veľmi časté (13,5) | 3,6 | Veľmi časté (12,5) | 5,7 | Časté (4,1) | 2,7 | Časté (3,9) | 2,1 |
| Epistaxa | Časté (8,5) | 0 | Časté (2,7) | 0 | Časté (1,7) | 0 | Časté (4,2) | 0 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||||||||
| Pneumonitída± | - | - | Časté (2,4) | 0,3 | - | - | - | - |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||||||
| Hnačka | Veľmi časté (43,9) | 4,5 | Veľmi časté (37,4) | 3,0 | Veľmi časté (32,6) | 1,7 | Veľmi časté (36,3) | 1,4 |
| Nevoľnosť | Veľmi časté (26,9) | 0 | Veľmi časté (42,8) | 1,3 | Veľmi časté (14,8) | 0 | Veľmi časté (21,8) | 0,7 |
| Calquence + obinutuzumab N=223 | Calquence + BR N=297 | Calquence + venetoklax N=291 | Calquence + venetoklax + obinutuzumabN=284 | |||||
| MedDRA TOS a MedDRA výraz | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) | Všetky stupne (%) | ≥ 3. stupeň* (%) |
| Zápcha | Veľmi časté (20,2) | 0 | Veľmi časté (24,6) | 1,0 | Časté (6,5) | 0,3 | Časté (8,1) | 0 |
| Vracanie | Veľmi časté (19,3) | 0,9 | Veľmi časté (25,6) | 0,7 | Časté (5,5) | 0 | Časté (6,7) | 0 |
| Abdominálna bolesť† | Veľmi časté (14,8) | 1,3 | Veľmi časté (12,1) | 2,0 | Časté (7,9) | 1,0 | Časté (8,1) | 0,7 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||||||||
| Vyrážka† | Veľmi časté (30,9) | 1,8 | Veľmi časté (39,1) | 9,8 | Veľmi časté (12,0) | 0,3 | Veľmi časté (16,2) | 1,1 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||||||||
| Muskuloskeletálna bolesť† | Veľmi časté (44,8) | 2,2 | Veľmi časté (34,3) | 3,7 | Veľmi časté (24,1) | 0,7 | Veľmi časté (21,8) | 1,1 |
| Artralgia | Veľmi časté(26,9) | 1,3 | Veľmi časté(17,5) | 0,7 | Veľmi časté(12,7) | 1,0 | Veľmi časté(10,9) | 0,4 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||||||
| Únava | Veľmi časté (30,5) | 1,8 | Veľmi časté (29,3) | 2,7 | Veľmi časté (14,8) | 0,3 | Veľmi časté (14,4) | 0 |
| Asténia | Časté (7,6) | 0,4 | Veľmi časté(10,4) | 1,0 | Časté (4,1) | 0 | Časté (3,2) | 0 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia¶ (nálezy na základe výsledkov vyšetrení) | ||||||||
| Znížený absolútny počet neutrofilov§ | Veľmi časté (57,4) | 35 | Veľmi časté (76,8) | 56,6 | Veľmi časté (78,0) | 38,1 | Veľmi časté (81,7) | 53,5 |
| Znížený počet trombocytov§ | Veľmi časté (46,2) | 10,8 | Veľmi časté (69,4) | 17,8 | Veľmi časté (42,6) | 5,2 | Veľmi časté (54,9) | 13,7 |
| Znížená hladina hemoglobínu§ | Veľmi časté (43,9) | 9 | Veľmi časté (79,5) | 10,8 | Veľmi časté (34,7) | 6,5 | Veľmi časté (45,8) | 3,5 |
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy‡ | - | - | Časté (9,1) | 4,4 | - | - | - | - |
| Zvýšená hladinaaspartátaminotransfer ázy‡ | - | - | Časté (8,1) | 3,0 | - | - | - | - |
*Podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre rakovinu (NCI CTCAE) verzie 4.03.
†Zahŕňa viacnásobné výrazy pre nežiaducu liekovú reakciu.
±Zaznamenala sa jedna udalosť so smrteľným následkom.
§Predstavuje incidenciu nálezov laboratórnych a funkčných vyšetrení, nie hlásených nežiaducich udalostí.
¶Uvedené ako hodnoty stupňa CTCAE.
‡Nežiaduca reakcia len pre skupinu Calquence + BR v štúdii ECHO.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Závažné infekcie u pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu
Spomedzi 291 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom sa závažné infekcie (≥ 3. stupňa) hlásili u 12,4 % pacientov (najčastejšie boli hlásené COVID-19 alebo pneumónia COVID-19). Fatálne infekcie sa vyskytovali u 3,1 % pacientov (najčastejšie boli hlásené COVID-19 alebo pneumónia COVID-19).
Spomedzi 284 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom
a obinutuzumabom sa závažné infekcie (≥ 3. stupňa) hlásili u 23,6 % pacientov (najčastejšie boli hlásené COVID-19 alebo pneumónia COVID-19). Fatálne infekcie sa vyskytovali u 5,6 % pacientov (najčastejšie boli hlásené COVID-19 alebo pneumónia COVID-19).
Ukončenie liečby a zníženie dávky v dôsledku nežiaducich reakcií
Spomedzi 1 478 pacientov liečených monoterapiou liekom Calquence sa ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich reakcií hlásilo u 14,6 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňali pneumóniu, trombocytopéniu a hnačku. Zníženia dávky z dôvodu nežiaducich reakcií sa hlásili u 5,9 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B, sepsu a hnačku.
Spomedzi 223 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s obinutuzumabom sa ukončenie liečby liekom Calquence z dôvodu nežiaducich reakcií hlásilo u 10,8 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňali pneumóniu, trombocytopéniu a hnačku. Zníženia dávky z dôvodu nežiaducich reakcií sa hlásili u 6,7 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňali neutropéniu, hnačku a vracanie.
Spomedzi 291 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom sa ukončenie liečby liekom Calquence z dôvodu nežiaducich reakcií hlásilo u 7,6 % pacientov a zníženie dávky lieku Calquence z dôvodu nežiaducich reakcií u 5,8 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie, ktoré viedli k ukončeniu liečby, zahŕňali pneumóniu COVID-19 a COVID-19 a nežiaduca reakcia vedúca k zníženiu dávky bola neutropénia.
Spomedzi 284 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom
a obinutuzumabom sa ukončenie liečby liekom Calquence z dôvodu nežiaducich reakcií hlásilo
u 13,7 % pacientov a zníženie dávky lieku Calquence z dôvodu nežiaducich reakcií u 6,3 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie, ktoré viedli k ukončeniu liečby, zahŕňali pneumóniu COVID-19 a
COVID-19 a nežiaduca reakcia vedúca k zníženiu dávky bola neutropénia.
Spomedzi 297 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s bendamustínom a rituximabom sa ukončenie liečby liekom Calquence z dôvodu nežiaducich reakcií hlásilo u 42,8 % pacientov.
Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňali COVID-19, pneumóniu COVID-19, neutropéniu a pneumóniu. Zníženia dávky z dôvodu nežiaducich reakcií sa hlásili u 10,1 % pacientov. Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňali neutropéniu a nevoľnosť.
Staršie osoby
Spomedzi 1 478 pacientov v klinických štúdiách s monoterapiou liekom Calquence bolo 42 % vo veku viac ako 65 rokov a menej ako 75 rokov a 20,6 % bolo vo veku viac ako 75 rokov. Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely
v bezpečnosti alebo účinnosti.
Spomedzi 223 pacientov v klinických štúdiách s liekom Calquence v kombinácii s obinutuzumabom bolo 47 % vo veku viac ako 65 rokov a menej ako 75 rokov a 26 % bolo vo veku viac ako 75 rokov. Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.
Spomedzi 291 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom bolo 28,9 % starších ako 65 rokov a mladších ako 75 rokov a 4,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.
Spomedzi 284 pacientov liečených liekom Calquence v kombinácii s venetoklaxom a obinutuzumabom bolo 24 % starších ako 65 rokov a mladších ako 75 rokov a 6,3 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Calquence 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy. ATC kód: L01EL02. Mechanizmus účinku
Akalabrutinib je selektívny inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy (BTK). BTK je signálna molekula dráh receptora antigénu B-buniek (B-cell antigen receptor, BCR) a cytokínového receptora. V B-bunkách má signalizácia BTK za následok prežívanie a proliferáciu B-buniek a je potrebná pre bunkovú adhéziu, migráciu a chemotaxiu.
Akalabrutinib a jeho aktívny metabolit, ACP-5862, tvoria kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom v aktívnom mieste BTK, čo vedie k ireverzibilnej inaktivácii BTK s minimálnymi necieľovými interakciami.
Farmakodynamické účinky
U pacientov s malignitami B-buniek, ktorí dostávali 100 mg akalabrutinibu dvakrát denne, sa medián obsadenosti BTK v periférnej krvi v rovnovážnom stave v hodnote ≥ 95 % zachoval počas 12 hodín, čo viedlo k inaktivácii BTK počas odporúčaného dávkovacieho intervalu.
Elektrofyziológia srdca
Účinok akalabrutinibu na QTc interval sa hodnotil u 46 zdravých osôb mužského a ženského pohlavia v randomizovanej, dvojito zaslepenej, detailnej QT štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolnými osobami. Pri supraterapeutickej dávke, 4-násobku maximálnej odporúčanej dávky, Calquence
v žiadnom klinicky významnom rozsahu nepredlžoval QT/QTc interval (napr. nie viac ako o 10 ms alebo o 10 ms) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.3).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pacienti s CLL neliečenou v minulosti
Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom
Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence v monoterapii alebo v kombinácii s obinutuzumabom pri CLL, ktorá nebola v minulosti liečená, sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii
fázy 3 (ELEVATE-TN) zahŕňajúcej 535 pacientov. Pacienti dostávali Calquence plus obinutuzumab, monoterapiu liekom Calquence alebo obinutuzumab plus chlorambucil. V štúdii ELEVATE-TN boli zahrnutí pacienti vo veku 65 rokov alebo starší alebo pacienti vo veku 18 až 65 rokov so súbežne existujúcimi zdravotnými stavmi, pričom 27,9 % pacientov malo CrCl < 60 ml/min. Spomedzi pacientov vo veku < 65 rokov malo 16,1 % medián skóre CIRS-G v hodnote 8. V štúdii mali pacienti povolené užívať antitrombotiká. Vylúčení boli pacienti, u ktorých sa vyžadovala antikoagulácia pomocou warfarínu alebo ekvivalentného antagonistu vitamínu K.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do 3 skupín na podávanie buď:
-
Calquence plus obinutuzumab (Calquence + G): Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne so začiatkom v 1. deň 1. cyklu až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Obinutuzumab sa podával od 2. cyklu (maximálne počas 6 liečebných cyklov) a to 1. deň
100 mg, 2. deň 900 mg, 8. deň 1 000 mg, 15. deň 1 000 mg a následne počas 3.-7. cyklu sa podával vždy 1. deň cyklu v dávke 1 000 mg. Každý cyklus trval 28 dní.
-
Monoterapiu liekom Calquence: Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
-
Obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): Obinutuzumab a chlorambucil sa podávali počas maximálne 6 liečebných cyklov. Obinutuzumab 1 000 mg sa podával od prvého cyklu a to 1. deň 100 mg, 2. deň 900 mg, 8. deň 1 000 mg, 15. deň 1 000 mg a následne počas 2.-6. cyklu sa podával vždy 1. deň cyklu v dávke 1 000 mg. Chlorambucil 0,5 mg/kg sa podával v 1. a 15. deň 1.-6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.
Pacienti boli stratifikovaní podľa stavu mutácie delécie 17p (prítomná delécia vs. bez delécie), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1 oproti 2) a geografickej oblasti (Severná Amerika a Západná Európa oproti inej oblasti). Po potvrdení progresie ochorenia prešlo 45 pacientov randomizovaných v skupine GClb do skupiny s monoterapiou liekom Calquence. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia populácie štúdie sú zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Východiskové pacientske charakteristiky (štúdia ELEVATE-TN) u pacientov s CLL neliečenou v minulosti
| Charakteristika | Calquence plus obinutuzumab N = 179 | Monoterapia CalquenceN = 179 | Obinutuzumab plus chlorambucilN = 177 |
| Vek, roky; medián (rozsah) | 70 (41 – 88) | 70 (44 – 87) | 71 (46 – 91) |
| Mužské pohlavie; % | 62 | 62 | 59,9 |
| Biela rasa; % | 91,6 | 95 | 93,2 |
| Výkonnostný stav podľa ECOG 0 – 1; % | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| Medián času od diagnózy (mesiace) | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| Masívne ochorenie s uzlinami o veľkosti≥ 5 cm; % | 25,7 | 38 | 31,1 |
| Cytogenetika/FISH kategória; % Delécia 17pDelécia 11q Mutácia TP53Nezmutovaný IGHVKomplexný karyotyp (≥ 3 abnormality) | 9,517,311,757,516,2 | 8,917,310,666,517,3 | 918,611,965,518,1 |
| Rai štádium; % 0I IIIII IV | 1,730,220,126,821,2 | 026,824,627,920,7 | 0,628,227,122,621,5 |
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) v skupine s Calquence plus obinutuzumab (Calquence + G) oproti skupine s obinutuzumabom plus chlorambucil (GClb) na základe nezávislej hodnotiacej komisie (Independent Review Committee, IRC) podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre chronickú lymfocytovú leukémiu (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) z roku 2008 so zapracovaním vysvetlenia lymfocytózy súvisiacej s liečbou (Cheson 2012). S mediánom sledovania 28,3 mesiacov PFS podľa IRC dokázalo 90 % štatisticky významné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia z dôvodu CLL neliečenej v minulosti u pacientov v skupine s liekom Calquence + G v porovnaní so skupinou s GClb. Výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Výsledky týkajúce sa účinnosti podľa hodnotenia IRC (štúdia ELEVATE-TN) u pacientov s CLL
| Calquence plus obinutuzumab N = 179 | Monoterapia CalquenceN = 179 | Obinutuzumab plus chlorambucilN = 177 | |
| Prežívanie bez progresie* | |||
| Počet udalostí (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| PD, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| Úmrtia (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| Medián (95 % IS), mesiace | NR | NR (34,2; NR) | 22,6 (20,2; 27,6) |
| HR† (95 % IS) | 0,10 (0,06; 0,17) | 0,20 (0,13; 0,30) | - |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | - |
| 24-mesačný odhad, % (95 % IS) | 92,7 (87,4; 95,8) | 87,3 (80,9; 91,7) | 46,7 (38,5; 54,6) |
| Celkové prežívaniea | |||
| Úmrtia (%) | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| Pomer rizika (95 % IS)† | 0,47 (0,21; 1,06) | 0,60 (0,28; 1,27) | - |
| Miera najlepšej celkovej odpovede* (CR + CRi + nPR + PR) | |||
| ORR, n (%) (95 % IS) | 168 (93,9)(89,3; 96,5) | 153 (85,5)(79,6; 89,9) | 139 (78,5)(71,9; 83,9) |
| Hodnota p | < 0,0001 | 0,0763 | - |
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa; CR = úplná odpoveď; CRi = úplná odpoveď s neúplnou úpravou krvného obrazu; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď.
*Podľa hodnotenia IRC.
†Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
aMedián OS sa v oboch skupinách nedosiahol.
Výsledky PFS pre Calquence s obinutuzumabom alebo bez neho boli konzistentné naprieč podskupinami, vrátane vysokorizikových charakteristík. Vo vysokorizikovej populácii s CLL (delécia 17p, delécia 11q, mutácia TP53 alebo nezmutovaný IGHV) bol HR pre PFS pri Calquence
s obinutuzumabom alebo bez neho 0,08 [95 % IS (0,04; 0,15)] oproti obinutuzumabu plus chlorambucil 0,13 [95 % IS (0,08; 0,21)].
Tabuľka 8: Podskupinová analýza PFS (štúdia ELEVATE-TN)
| Monoterapia Calquence | Calquence + G | |||||
| N | Pomer rizika | 95 % IS | N | Pomer rizika | 95 % IS | |
| Všetky osoby | 179 | 0,20 | (0,13; 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06; 0,17) |
| Monoterapia Calquence | Calquence + G | |||||
| N | Pomer rizika | 95 % IS | N | Pomer rizika | 95 % IS | |
| Delécia 17p ÁnoNie | 19160 | 0,200,20 | (0,06; 0,64)(0,12; 0,31) | 21158 | 0,130,09 | (0,04; 0,46)(0,05; 0,17) |
| Mutácia TP53 ÁnoNie | 19160 | 0,150,20 | (0,05; 0,46)(0,12; 0,32) | 21158 | 0,040,11 | (0,01; 0,22)(0,06; 0,20) |
| Delécia 17p alebo/a mutácia TP53 ÁnoNie | 23156 | 0,230,19 | (0,09; 0,61)(0,11; 0,31) | 25154 | 0,100,10 | (0,03; 0,34)(0,05; 0,18) |
| Mutácia IGHV ZmutovanýNezmutovaný | 58119 | 0,690,11 | (0,31; 1,56)(0,07; 0,19) | 74103 | 0,150,08 | (0,04; 0,52)(0,04; 0,16) |
| Delécia 11q ÁnoNie | 31148 | 0,070,26 | (0,02; 0,22)(0,16; 0,41) | 31148 | 0,090,10 | (0,03; 0,26)(0,05; 0,20) |
| Komplexný karyotyp ÁnoNie | 31117 | 0,100,27 | (0,03; 0,33)(0,16; 0,46) | 29126 | 0,090,11 | (0,03; 0,29)(0,05; 0,21) |
Na základe dlhodobých údajov bol medián sledovania 58,2 mesiacov v skupine Calquence+G, 58,1 mesiacov v skupine s Calquence a 58,2 mesiacov v skupine GClb. Medián PFS sa podľa
hodnotenia skúšajúceho pre Calquence+G a monoterapiu s Calquence nedosiahol; a v skupine s GClb bol 27,8 mesiacov. V čase posledného dátumu ukončenia zberu údajov, celkovo 72 pacientov (40,7 %) pôvodne randomizovaných do skupiny s GClb prešlo na monoterapiu s Calquence. Medián celkového prežívania sa nedosiahol v žiadnej skupine s celkovým počtom 76 úmrtí: 18 (10,1 %) v skupine Calquence+G, 30 (16,8 %) v skupine s monoterapiou s Calquence a 28 (15,8 %) v skupine s GClb.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho (ELEVATE-TN) u pacientov s CLL
| Calquence plusobinutuzumab N=179 | Monoterapias Calquence N=179 | Obinutuzumab pluschlorambucil N=177 | |
| Prežívanie bez progresie | |||
| Počet udalostí (%) | 27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| PD, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
| Úmrtia (%) | 13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| Medián (95 % IS), mesiace* | NR | NR (66,5; NR) | 27,8 (22,6; 33,2) |
| HR† (95 % IS) | 0,11 (0,07; 0,16) | 0,21 (0,15; 0,30) | - |
| Celkové prežívanie | |||
| Úmrtia (%) | 18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| Pomer rizika (95 % IS)† | 0,55 (0,30; 0,99) | 0,98 (0,58; 1,64) | - |
IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa
*95 % interval spoľahlivosti na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.
† Odhad na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík pre pomer rizika (95 % IS) stratifikovaného podľa stavu mutácie delécie 17p (prítomná delécia vs. bez delécie).
Prežívanie bez progresie (%)
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia skúšajúceho (ELEVATE-TN) u pacientov s CLL (populácia podľa liečebného zámeru [ITT])
Calquence+G
Calquence
GClb
Čas od randomizácie (mesiace)
| Mesiac | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 70 |
| Calquence | 179 | 167 | 163 | 158 | 156 | 155 | 153 | 150 | 149 | 146 | 142 | 141 | 137 | 135 | 133 | 130 | 129 | 124 | 120 | 93 | 63 | 39 | 22 | 6 | 1 |
| Calquence+G | 179 | 175 | 170 | 168 | 164 | 163 | 160 | 157 | 156 | 156 | 153 | 152 | 151 | 146 | 144 | 141 | 140 | 138 | 133 | 99 | 65 | 39 | 27 | 7 | 1 |
| GClb | 177 | 163 | 156 | 153 | 139 | 125 | 110 | 100 | 86 | 82 | 67 | 66 | 56 | 49 | 44 | 40 | 38 | 31 | 30 | 20 | 13 | 8 | 7 | 2 | 0 |
Pacienti s v minulosti neliečenou CLL – Fixné trvanie liečby
Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu
Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence v kombinácii s venetoklaxom s alebo bez obinutuzumabu
s v minulosti neliečenou CLL sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (AMPLIFY) zahŕňajúcej 867 pacientov. Pacienti dostávali Calquence plus venetoklax, Calquence plus venetoklax a obinutuzumab alebo chemoimunoterapiu podľa výberu skúšajúceho, buď FCR (fludarabín plus cyklofosfamid plus rituximab) alebo BR (bendamustín plus rituximab). V štúdii AMPLIFY boli zahrnutí pacienti s CLL, ktorá nebola v minulosti liečená, bez del(17p) alebo mutácie TP53, ktorí boli vo veku 18 rokov alebo starší. V štúdii mali pacienti povolené užívať antitrombotiká, s výnimkou warfarínu a iných antagonistov vitamínu K.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do 3 skupín na podávanie buď:
-
Calquence plus venetoklax (AV): Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne so začiatkom v 1. deň 1. cyklu celkovo počas 14 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. V 1. deň 3. cyklu začali pacienti titračnú fázu podávania
venetoklaxu trvajúcu 5 týždňov, počnúc úvodnou dávkou 20 mg a zvyšovaním každý týždeň na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec 400 mg jedenkrát denne. Venetoklax sa podával celkovo počas 12 cyklov. Každý cyklus trval 28 dní.
-
Calquence plus venetoklax plus obinutuzumab (AVO): Calquence 100 mg sa podával dvakrát denne so začiatkom v 1. deň 1. cyklu celkovo počas 14 cyklov alebo do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. V 1. deň 3. cyklu začali pacienti titračnú fázu podávania venetoklaxu trvajúcu 5 týždňov, počnúc úvodnou dávkou 20 mg a zvyšovaním každý týždeň na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec 400 mg jedenkrát denne. Venetoklax sa podával celkovo počas 12 cyklov. Obinutuzumab v dávke 1 000 mg sa podával 1. alebo 1. a 2. deň (100 mg 1.
deň a 900 mg 1. alebo 2. deň), 8. a 15. deň 2. cyklu a následne v dávke 1 000 mg 1. deň 3.-7. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.
-
Chemoimunoterapia podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR):
-
Fludarabín plus cyklofosfamid plus rituximab (FCR): fludarabín (25 mg/m2) a cyklofosfamid (250 mg/m2) sa podávali 1. až 3. deň maximálne počas 6 cyklov.
Rituximab sa podával v dávke 375 mg/m2 1. deň 1. cyklu a v dávke 500 mg/m2 1. deň 2. až 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.
-
Bendamustín plus rituximab (BR): bendamustín 90 mg/m2 sa podával 1. a 2. deň počas maximálne 6 cyklov. Rituximab sa podával v dávke 375 mg/m2 1. deň 1. cyklu a v dávke 500 mg/m2 1. deň 2. až 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.
Pacienti boli stratifikovaní podľa veku (> 65 rokov alebo ≤ 65 rokov), stavu mutácie IGHV (mutovaný oproti nemutovanému), Rai štádia (vysoké riziko [≥ 3] oproti bez vysokého rizika) a geografickej oblasti (Severná Amerika a Západná Európa oproti inej oblasti). Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia skúmanej populácie sú zhrnuté v tabuľke 10.
Tabuľka 10: Východiskové pacientske charakteristiky (štúdia AMPLIFY) u pacientov s CLL, ktorá nebola v minulosti liečená
Charakteristika AV N=291 AVO N=286 FCR/BR N=290 Vek, roky; medián (rozsah) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86) Mužské pohlavie; % 61,2 69,2 63,1 Biela rasa; % 91,1 86,7 86,9 Výkonnostný stav podľa ECOG 0-1; % 90,0 95,1 90,3 Medián času od diagnózy do randomizácie (mesiace) 28,5 26,1 29,6 Masívne ochorenie s uzlinami o veľkosti≥ 5 cm; % 38,8 35,0 42,8 Cytogenetika/FISH kategória; % Delécia 11q 17,5 19,6 15,9 Komplexný karyotyp (≥ 3 abnormality) 15,5 16,1 14,5 Nezmutovaný IGHV; % 57,4 59,1 59,3 Rai štádium; % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4 III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4 Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS na základe hodnotenia IRC pre skupinu AV oproti skupine s chemoimunoterapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR) hodnotené podľa kritérií IWCLL z roku 2018. Ďalšími koncovými ukazovateľmi boli PFS na základe hodnotenia IRC pre skupinu AVO oproti skupine s terapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR) a OS pre obe skupiny, skupinu AV oproti skupine s terapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR) a pre skupinu AVO oproti skupine
s terapiou podľa výberu skúšajúceho (FCR/BR).
Výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. Kaplanova-Meierova krivka IRC-PFS je zobrazená na obrázku 2.
Tabuľka 11: Výsledky účinnosti (AMPLIFY) u pacientov s CLL, ktorá nebola v minulosti liečená
AVN=291 AVON=286 FCR/BRaN=290 Prežívanie bez progresie* Počet udalostí (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Úmrtia (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Medián (95 % IS), mesiace NC (51,1; NC) NC (NC, NC) 47,6 (43,3; NC) HR† (95 % IS) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - P-value 0,0038 < 0,0001 - Celkové prežívanieb Úmrtia (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR† (95 % IS) 0,42 (0,25; 0,70)c 0,75 (0,48; 1,16) - NC= nevypočítateľné, IS= interval spoľahlivosti, PD= progresívne ochorenie.
* Podľa hodnotenia IRC.
† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
a Podľa výberu skúšajúceho 143 pacientov malo dostávať FCR a 147 pacientov malo dostávať BR.
b OS údaje po dodatočnom 6-mesačnom sledovaní od predbežnej analýzy PFS.
c po úprave na multiplicitu p-hodnota nie je významná.
Prežívanie bez progresie (%)
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC (AMPLIFY) u pacientov s CLL (populácia podľa liečebného zámeru [ITT])
AV skupina AVO skupina FCR/BR skupina
Pacienti v riziku
Čas od randomizácie (mesiace)
AV skupina AVO skupina FCR/BR skupina
Pacienti s CLL, ktorí v minulosti dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu
Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence pri rekurentnej alebo refraktérnej CLL sa hodnotili
v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (ASCEND) zahŕňajúcej 310 pacientov, ktorí v minulosti dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu nezahŕňajúcu inhibítory BCL-2 alebo inhibítory receptora B-buniek. Pacienti dostávali monoterapiu liekom Calquence alebo liečbu podľa výberu skúšajúceho zahŕňajúcu buď idelalisib plus rituximab alebo bendamustín plus rituximab.
Pacienti mali v štúdii povolené užívanie antitrombotík. Vylúčení boli pacienti, u ktorých sa vyžadovala antikoagulácia pomocou warfarínu alebo ekvivalentného antagonistu vitamínu K.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď:
-
-
Calquence 100 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity, alebo
-
liečby podľa výberu skúšajúceho:
-
idelalisib 150 mg dvakrát denne v kombinácii s rituximabom i.v. 375 mg/m2 v 1. deň prvého cyklu, po ktorom nasleduje 500 mg/m2 i.v. každé 2 týždne (4 dávky), potom každé 4 týždne (3 dávky), t.j. celkovo 8 infúzií.
-
bendamustín 70 mg/m2 (1. a 2. deň každého 28-dňového cyklu) v kombinácii
-
s rituximabom (375 mg/m2/500 mg/m2) v 1. deň každého 28-dňového cyklu počas až 6 cyklov.
Pacienti boli stratifikovaní podľa stavu mutácie delécie 17p (prítomná delécia vs. bez delécie), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1 oproti 2) a počtu predchádzajúcich terapií (1 až 3 oproti
≥ 4). Po potvrdení progresie ochorenia prešlo 35 pacientov randomizovaných v skupine s liečbou podľa výberu skúšajúceho (buď idelalisib plus rituximab alebo bendamustín plus rituximab) do skupiny s liekom Calquence. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia populácie štúdie sú zhrnuté v tabuľke 12.
Tabuľka 12: Východiskové pacientske charakteristiky (štúdia ASCEND) u pacientov s CLL
| Charakteristika | Monoterapia CalquenceN = 155 | Liečba podľa výberu skúšajúceho: idelalisib + rituximab alebobendamustín + rituximab N = 155 |
| Vek, roky; medián (rozsah) | 68 (32 – 89) | 67 (34 – 90) |
| Mužské pohlavie; % | 69,7 | 64,5 |
| Biela rasa; % | 93,5 | 91,0 |
| Výkonnostný stav podľa ECOG; % 012 | 37,450,312,3 | 35,551,013,5 |
| Medián času od diagnózy (mesiace) | 85,3 | 79,0 |
| Masívne ochorenie s uzlinami o veľkosti ≥ 5 cm; % | 49,0 | 48,4 |
| Medián počtu predchádzajúcich terapií pre CLL (rozsah) | 1 (1 – 8) | 2 (1 – 10) |
| Počet predchádzajúcich terapií pre CLL; % 123≥ 4 | 52,925,811,010,3 | 43,229,715,511,6 |
| Cytogenetika/FISH kategória; % Delécia 17pDelécia 11q Mutácia TP53Nezmutovaný IGHVKomplexný karyotyp (≥ 3 abnormality) | 18,125,225,276,132,3 | 13,528,421,980,629,7 |
| Rai štádium; % 0I II IIIIV | 1,325,231,613,528,4 | 2,620,634,811,629,7 |
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS na základe hodnotenia IRC podľa kritérií IWCLL z roku 2008 so zapracovaním vysvetlenia lymfocytózy súvisiacej s liečbou (Cheson 2012).
S mediánom sledovania 16,1 mesiacov PFS dokázalo 69 % štatisticky významné zníženie rizika
úmrtia alebo progresie ochorenia u pacientov v skupine s liekom Calquence. Výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 13. Kaplanova-Meierova krivka PFS je zobrazená na obrázku 3.
Tabuľka 13: Výsledky týkajúce sa účinnosti podľa hodnotenia IRC (štúdia ASCEND) u pacientov s CLL
| Monoterapia Calquence N = 155 | Liečba podľa výberu skúšajúceho: idelalisib + rituximab alebo bendamustín + rituximabN = 155 | |
| Prežívanie bez progresie* | ||
| Počet udalostí (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
| Úmrtia (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
| Medián (95 % IS), mesiace | NR | 16,5 (14,0; 17,1) |
| HR† (95 % IS) | 0,31 (0,20; 0,49) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| 15-mesačný odhad, % (95 % IS) | 82,6 (75,0; 88,1) | 54,9 (45,4; 63,5) |
| Celkové prežívaniea | ||
| Úmrtia (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
| Pomer rizika (95 % IS)† | 0,84 (0,42; 1,66) | - |
| Miera najlepšej celkovej odpovede* (CR + CRi + nPR + PR)** | ||
| ORR, n (%) (95 % IS) | 126 (81,3)(74,4; 86,6) | 117 (75,5)(68,1; 81,6) |
| Hodnota p | 0,2248 | - |
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
| Dĺžka trvania odpovede (duration of response, DoR) | ||
| Medián (95 % IS), mesiace | NR | 13,6 (11,9; NR) |
IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa; CR = úplná odpoveď; CRi = úplná odpoveď s neúplnou úpravou krvného obrazu; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; PD = progresia ochorenia.
*Podľa hodnotenia IRC.
aMedián OS sa v oboch skupinách nedosiahol. P < 0,6089 pre OS.
**CRi a nPR majú hodnotu 0.
†Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
Obrázok 3 Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC (ASCEND) u pacientov s CLL (populácia podľa liečebného zámeru [ITT])
Calquence
Liečba podľa výberu skúšajúceho
100 80Prežívanie bez progresie (%)
60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23Čas od randomizácie (mesiace)
| Poč | et pacien | tov v riz | iku | |||||||||||||||||||||
| Mesiac | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
| Calquence | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 | 61 | 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Liečba podľavýberu skúšajúceho | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 | 44 | 39 | 18 | 10 | 8 | 0 |
Výsledky PFS pre Calquence boli konzistentné naprieč podskupinami, vrátane vysokorizikových charakteristík. Vo vysokorizikovej populácii s CLL (delécia 17p, delécia 11q, mutácia TP53 alebo nezmutovaný IGHV) bol HR pre PFS 0,25 [95 % IS (0,16; 0,38)].
Tabuľka 14: Podskupinová analýza PFS podľa hodnotenia IRC (štúdia ASCEND)
| Monoterapia Calquence | |||
| N | Pomer rizika | 95 % IS | |
| Všetky osoby | 155 | 0,30 | (0,19; 0,48) |
| Delécia 17p Áno Nie | 28127 | 0,210,33 | (0,07; 0,68)(0,21; 0,54) |
| Mutácia TP53 ÁnoNie | 39113 | 0,240,33 | (0,11; 0,56)(0,20; 0,57) |
| Delécia 17p alebo mutácia TP53 ÁnoNie | 45108 | 0,210,36 | (0,09; 0,48)(0,21; 0,61) |
| Mutácia IGHV Zmutovaný Nezmutovaný | 33118 | 0,320,32 | (0,11; 0,94)(0,19; 0,52) |
| Delécia 11q Áno Nie | 39116 | 0,280,31 | (0,11; 0,70)(0,19; 0,53) |
| Komplexný karyotyp ÁnoNie | 5097 | 0,320,23 | (0,16; 0,63)(0,12; 0,44) |
Vo finálnej analýze, s mediánom sledovania 46,5 mesiacov pre Calquence a 45,3 mesiacov pre IR/BR, sa pozorovalo 72 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia podľa hodnotenia skúšajúceho
u pacientov v skupine s liekom Calquence. Medián PFS podľa hodnotenia skúšajúceho sa v skupine s liekom Calquence nedosiahol a v skupine s IR/BR bol 16,8 mesiacov. Výsledky týkajúce sa účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho sú uvedené v tabuľke 15. Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia skúšajúceho je zobrazená na obrázku 4.
Tabuľka 15: Výsledky účinnosti vo finálnej analýze podľa hodnotenia skúšajúceho (štúdia ASCEND) u pacientov s CLL
| Monoterapia Calquence N = 155 | Liečba podľa výberu skúšajúceho: idelalisib + rituximab alebo bendamustín+ rituximab N = 155 | |
| Prežívanie bez progresie* | ||
| Počet udalostí (%) | 62 (40,0) | 119 (76,8) |
| PD, n (%) | 43 (27,7) | 102 (65,8) |
| Úmrtia (%) | 19 (12,3) | 17 (11,0) |
| Medián (95 % IS), mesiace | NR | 16,8 (14,1; 22,5) |
| HR† (95 % IS) | 0,28 (0,20; 0,38) | |
| Celkové prežívaniea | ||
| Úmrtia (%) | 41 (26,5) | 54 (34,8) |
| Pomer rizika (95 % IS)† | 0,69 (0,46; 1,04) | - |
IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa; PD = progresia ochorenia.
*Podľa hodnotenia skúšajúceho.
aMedián OS sa v oboch skupinách nedosiahol P = 0,0783 pre OS.
†Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
Prežívanie bez progresie (%)
Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia skúšajúceho vo finálnej analýze (ASCEND) u pacientov s CLL
Calquence Liečba podľa výberu skúšajúcehoČas od randomizácie (mesiace)
| Mesiac | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 |
| Calquence | 155 | 151 | 143 | 139 | 133 | 128 | 121 | 117 | 111 | 110 | 100 | 94 | 85 | 80 | 79 | 52 | 21 | 4 | 0 |
| Liečba podľa výberuskúšajúceho | 155 | 147 | 138 | 118 | 95 | 76 | 66 | 62 | 52 | 42 | 35 | 32 | 28 | 26 | 23 | 12 | 5 | 0 |
Vo finálnej analýze boli výsledky PFS podľa hodnotenia skúšajúceho pre Calquence konzistentné naprieč podskupinami, vrátane vysokorizikových charakteristík a boli konzistentné s primárnou analýzou.
Pacienti s MCL neliečeným v minulosti
Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence u pacientov s MCL, ktorý nebol v minulosti liečený, sa hodnotili v štúdii ECHO, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy 3. Štúdia ECHO zahŕňala 598 pacientov vo veku 65 rokov a starších s potvrdeným MCL, ktorý nebol v minulosti liečený.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do 2 skupín:
-
skupina s Calquence plus bendamustín a rituximab (Calquence + BR): Calquence 100 mg dvakrát denne sa kontinuálne podával od 1. dňa 1. cyklu. Bendamustín 90 mg/m2 sa podával intravenózne počas 30 minút 1. a 2. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov; a rituximab 375 mg/m2 sa podával intravenózne 1. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov. Calquence + BR sa podávali počas maximálne 6 liečebných cyklov (indukčná liečba).
-
skupina s placebom plus bendamustín a rituximab (placebo + BR): placebo sa podávalo dvakrát denne kontinuálne od 1. dňa 1. cyklu. Bendamustín 90 mg/m2 sa podával intravenózne počas 30 minút 1. a 2. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov; a rituximab 375 mg/m2 sa podával intravenózne 1. deň každého zo šiestich 28-dňových cyklov. Placebo + BR sa podávali počas maximálne 6 liečebných cyklov (indukčná liečba).
Calquence alebo placebo sa podávali kontinuálne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Po indukčnej liečbe dostávali pacienti, ktorí dosahovali odpoveď (PR alebo CR), udržiavaciu dávku rituximabu 375 mg/m2 v 1. deň každého druhého cyklu, maximálne 12 dodatočných dávok, až do 30. cyklu. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny placebo + BR, u ktorých bola potvrdená PD, dostávali následne ako cross-over monoterapiu liekom Calquence v dávke 100 mg dvakrát denne až do ich druhej progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Randomizácia pacientov bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Severná Amerika oproti Západnej Európe oproti inej oblasti) a zjednodušeného skóre MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) (0-3 oproti 4-5 oproti 6-11).
Medián veku bol 71 rokov (65-86), 70,7 % boli muži, 78,3 % bielej rasy, 93,1 % malo výkonnostný stav ECOG 0-1. Zjednodušené skóre MIPI bolo nízke (0-3) u 33,1 %, stredné (4-5) u 42,8 % a vysoké (6-11) u 24,1 % pacientov. Celkovo 37,7 % pacientov malo veľkosť nádoru ≥ 5 cm a 86 % malo ochorenie podľa Ann Arbor klasifikácie štádium IV. Agresívne varianty MCL, ako sú blastoidné a pleomorfné formy, sa pozorovali u 7,7 % a 5,5 % pacientov, v uvedenom poradí. Celkovo 47,8 % pacientov malo skóre Ki-67 ≥ 30 %. Základné charakteristiky boli podobné pre obe skupiny.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) podľa Luganskej klasifikácie pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL) (2014) u osôb s predtým neliečeným MCL. Okrem toho bola komisiou IRC hodnotená aj celková miera odpovede (overall response rate, ORR).
PFS hodnotené IRC sa hodnotilo pri mediáne sledovania 49,8 mesiacov.
Po ďalších 6 mesiacoch sledovania od primárnej analýzy PFS a pri mediáne sledovania 63,0 mesiacov sa medián celkového prežívania nedosiahol ani v jednej sledovanej skupine. Celkovo bolo 218 úmrtí: 105 (35,1 %) v skupine Calquence + BR a 113 (37,8 %) v skupine placebo + BR. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 16. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS sú uvedené na obrázku 5.
Tabuľka 16. Výsledky účinnosti v štúdii ECHO u pacientov s MCL, ktorý nebol v minulosti liečený
| Calquence + BR N=299 | Placebo + BR N=299 | |
| PFS podľa hodnotenia IRC | ||
| Medián (95 % IS) | 66,4 (55,1; NE) | 49,6 (36,0; 64,1) |
| HR (95 % IS) (stratifikovaný)* | 0,73 (0,57; 0,94) | |
| p-hodnota‡ | 0,0160 | |
| ORR podľa hodnotenia IRC | ||
| CR + PR n (%) | 272 (91,0) | 263 (88,0) |
| 95 % IS | 87,3; 93,8 | 83,9; 91,3 |
| CR n (%) | 199 (66,6) | 160 (53,5) |
| PR n (%) | 73 (24,4) | 103 (34,4) |
| p-hodnota | 0,2196 | - |
HR = pomer rizika; CR = úplná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď, NE = nehodnotiteľné.
*Stratifikované podľa stratifikačných faktorov randomizácie: geografické oblasti (Severná Amerika, Západná Európa, Iné) a zjednodušené skóre MIPI (nízke riziko [0 až 3], stredné riziko [4 až 5], vysoké riziko [6 až 11]) zhromaždené prostredníctvom IXRS. Odhadované na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík pre pomer rizika (95 % IS).
‡ Odhadované na základe stratifikovaného log-rank testu pre p-hodnotu.
Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC u pacientov s MCL, ktorý nebol v minulosti liečený (ECHO)
Calquence + BR
Prežívanie bez progresie (%)
Placebo + BR
Calquence + BR Placebo + BR
Počet pacientov v riziku
Mesiace
Pacienti s MCL, ktorí v minulosti dostávali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu
Bezpečnosť a účinnosť lieku Calquence pri MCL sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej, jednoramennej štúdii fázy 2 (ACE-LY-004) zahŕňajúcej 124 predtým liečených pacientov. Všetci pacienti dostávali Calquence 100 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Štúdia nezahŕňala pacientov, ktorí boli predtým liečení inhibítormi BTK alebo BCL-2. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (overall response rate, ORR) hodnotená skúšajúcim podľa Luganskej klasifikácie pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL).
Dĺžka trvania odpovede (DoR) bola jedným z ďalších hodnotených parametrov. Výsledky účinnosti vo finálnej analýze (54 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 17.
Vo finálnej analýze bol medián veku 68 rokov (rozmedzie 42 až 90), 79,8 % boli muži a 74,2 % bielej rasy. Na začiatku sledovania malo 92,8 % pacientov výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 46,3 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozmedzie 1 až 5), vrátane 17,7 % pacientov s predchádzajúcou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek. Najčastejšími predchádzajúcimi režimami boli CHOP (51,6 %) a ARA-C (33,9 %). Na začiatku malo 37,1 % pacientov aspoň jeden nádor s najdlhším priemerom ≥ 5 cm, 72,6 % malo extranodálne postihnutie, vrátane 50,8 % s postihnutím kostnej drene. Skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu MCL MIPI (zahŕňajúce vek, ECOG skóre a východiskovú hladinu laktátdehydrogenázy a počet bielych krviniek) bolo stredné u 43,5 % pacientov a vysoké
u 16,9 % pacientov.
Tabuľka 17: ORR a DOR (ACE-LY-004) vo finálnej analýze po 54 mesiacoch sledovania u pacientov s MCL
| Hodnotenie skúšajúceho po 54 mesiacoch N=124n (%) (95 % IS*) | |
| Celková miera odpovede (ORR) | |
| Celková miera odpovede | 101 (81,5 %) (73,5; 87,9) |
| Úplná odpoveď | 59 (47,6 %) (38,5; 56,7) |
| Čiastočná odpoveď | 42 (33,9 %) (25,6; 42,9) |
| Nehodnotiteľné† | 3 (2,4 %) (0,5; 6,9) |
| Dĺžka trvania odpovede (DoR) | |
| Medián (mesiace) | 28,6 (17,5; 39,1) |
| IS= interval spoľahlivosti*95 % presný binomický interval spoľahlivosti†Zahŕňa jedincov bez akéhokoľvek adekvátneho hodnotenia ochorenia po vstupnom vyšetrení | |
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Calquence vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe novotvarov zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika (FK) akalabrutinibu a jeho aktívneho metabolitu, ACP-5862, sa skúmala u zdravých jedincov a u pacientov s malignitami B-buniek. Akalabrutinib vykazuje dávkovo úmernú FK
a akalabrutinib aj ACP-5862 vykazujú takmer lineárnu FK v rozsahu dávok 75 až 250 mg. Populačné FK modelovanie naznačuje, že FK akalabrutinibu a ACP-5862 je rovnaká u pacientov s rozdielnymi malignitami B-buniek. Pri odporúčanej dávke 100 mg dvakrát denne u pacientov s malignitami
B-buniek (vrátane CLL) bol geometrický priemer dennej plochy pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie v rovnovážnom stave (AUC24 hod) akalabrutinibu 1 679 ng•h/ml
a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) akalabrutinibu 438 ng/ml, a pre ACP-5862 to boli hodnoty 4 166 ng•h/ml a 446 ng/ml, v uvedenom poradí.
Absorpcia
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií (Tmax) bol 0,5-1,5 hodiny pre akalabrutinib a 1,0 hodina pre ACP-5862. Absolútna biologická dostupnosť lieku Calquence bola 25 %.
Účinok jedla na akalabrutinib
U zdravých osôb neovplyvnilo podanie jednorazovej 75 mg dávky akalabrutinibu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov (približne 918 kalórií, 59 gramov sacharidov, 59 gramov tukov
a 39 gramov proteínov) priemernú AUC v porovnaní s dávkovaním za podmienok nalačno. Výsledná Cmax sa znížila o 69 % a Tmax bol oneskorený o 1-2 hodiny.
Distribúcia
Rozsah reverzibilnej väzby na proteíny ľudskej plazmy bol pre akalabrutinib 99,4 % a pre ACP-5862 bol 98,8 %. Priemerný distribučný pomer krv-plazma in vitro bol pre akalabrutinib 0,8 a pre
ACP-5862 bol 0,7. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) bol pre akalabrutinib približne 34 l.
Biotransformácia/metabolizmus
Akalabrutinib sa in vitro metabolizuje prevažne prostredníctvom enzýmov CYP3A a v menšej miere prostredníctvom konjugácie s glutatiónom a amidovou hydrolýzou. ACP-5862 bol identifikovaný ako hlavný metabolit v plazme, ktorý sa ďalej metabolizuje predovšetkým oxidáciou sprostredkovanou CYP3A, s geometrickým priemerom expozície (AUC), ktorý bol približne 2- až 3-násobne vyšší ako expozícia akalabrutinibu. ACP-5862 je pri inhibícii BTK približne o 50 % menej účinný ako akalabrutinib.
Štúdie in vitro naznačujú, že akalabrutinib pri klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ani UGT2B7 a je
nepravdepodobné, že by ovplyvňoval klírens substrátov týchto CYP.
Štúdie in vitro naznačujú, že ACP-5862 pri klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ani UGT2B7 a je
nepravdepodobné, že by ovplyvňoval klírens substrátov týchto CYP. Interakcie s transportnými proteínmi
Štúdie in vitro naznačujú, že akalabrutinib a ACP-5862 sú substrátmi P-gp a BCRP. Avšak je nepravdepodobné, že by ich súbežné podávanie s inhibítormi BCRP malo za následok klinicky významné liekové interakcie. Súbežné podanie s inhibítorom OATP1B1/1B3 (600 mg rifampicínu, jednorazová dávka) viedlo k zvýšeniu Cmax akalabrutinibu 1,2-násobne a AUC 1,4-násobne (N = 24, zdravé osoby), čo nie je klinicky významné.
Akalabrutinib a ACP-5862 pri klinicky relevantných koncentráciách neinhibujú P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a MATE2-K. Akalabrutinib môže pri klinicky relevantných koncentráciách inhibovať intestinálny BCRP, zatiaľ čo ACP-5862 môže inhibovať MATE1 (pozri časť 4.5). Akalabrutinib pri klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje MATE1, zatiaľ čo ACP-5862 neinhibuje BCRP.
Eliminácia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg akalabrutinibu bol terminálny eliminačný polčas (t1/2) akalabrutinibu 1 až 2 hodiny. Hodnota t1/2 aktívneho metabolitu, ACP-5862, bola približne
7 hodín.
Priemerný zdanlivý perorálny klírens (CL/F) u pacientov s malignitami B-buniek bol pre akalabrutinib 134 l/hod a pre ACP-5862 bol 22 l/hod.
Po podaní jednorazovej 100 mg dávky rádioaktívne značeného [14C]-akalabrutinibu zdravým osobám sa 84 % dávky zachytilo v stolici a 12 % dávky sa zachytilo v moči, pričom menej ako 2 % dávky sa vylúčili ako nezmenený akalabrutinib.
Osobitné skupiny pacientov
Na základe populačnej FK analýzy nemali vek (> 18 rokov), pohlavie, rasa (biela, afroamerická) a telesná hmotnosť klinicky významné účinky na FK akalabrutinibu a jeho aktívneho metabolitu, ACP-5862.
Pediatrická populácia
U pacientov mladších ako 18 rokov sa neuskutočnili žiadne farmakokinetické štúdie s liekom Calquence.
Porucha funkcie obličiek
Akalabrutinib podlieha minimálnej renálnej eliminácii. Farmakokinetická štúdia u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnila.
Na základe populačnej FK analýzy sa u 408 jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR medzi 60 a 89 ml/min/1,73 m2 na základe odhadu podľa MDRD), 109 jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR medzi 30 a 59 ml/min/1,73 m2) v porovnaní so 192 jedincami
s normálnou funkciou obličiek (eGFR vyššia ako alebo rovnajúca sa 90 ml/min/1,73 m2) nepozoroval žiadny klinicky významný FK rozdiel. Farmakokinetika akalabrutinibu nebola charakterizovaná
u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR nižšia ako 29 ml/min/1,73 m2) ani
u pacientov s poruchou funkcie obličiek vyžadujúcou dialýzu. V klinických štúdiách neboli zahrnutí pacienti s hladinami kreatinínu vyššími ako 2,5-násobok ULN pre danú inštitúciu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Akalabrutinib sa metabolizuje v pečeni. V špecializovaných štúdiách poruchy funkcie pečene bola expozícia (AUC) akalabrutinibu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (N = 6) zvýšená 1,9-násobne, 1,5-násobne a 5,3-násobne u osôb s miernou (N = 6) (Childovo-Pughovo skóre A), stredne závažnou (N = 6) (Childovo-Pughovo skóre B) a závažnou (N = 8) (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí. Markery dôležité pre určenie eliminačnej kapacity liečiv neboli významne ovplyvnené u osôb v skupine so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, preto vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene bol v tejto štúdii pravdepodobne podhodnotený. Na základe populačnej FK analýzy sa u osôb s miernou (N = 79) alebo stredne závažnou (N = 6) poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín v hodnote medzi 1,5- až 3-násobkom ULN a akákoľvek hodnota AST) v porovnaní s osobami s normálnou (N = 613) funkciou pečene (celkový bilirubín
a AST v rámci ULN) nepozoroval žiadny klinicky významný rozdiel (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Calquence 100 mg
Obsah kapsuly
celulóza, mikrokryštalická
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý kukuričný škrob, čiastočne predželatinovaný stearát horečnatý (E470b) karboxymetylškrob, sodná soľ
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172) indigokarmín (E132)
Atrament potlače
šelak
čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1 520) hydroxid amónny
Hliník/hliníkové blistre so symbolmi predstavujúcimi slnko/mesiac obsahujúce 6 alebo 8 tvrdých kapsúl. Škatuľky po 56 alebo 60 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.