Lamzede 10 mg Prášok na infúzny roztok
- Velmanáza alfa
- A+AS
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pediatria všeobecná starostlivosť o deti a dorast
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lamzede 10 mg
Liečba má byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s alfa-manozidózou alebo s podávaním iných enzýmových substitučných terapií (Enzyme Replacement Therapies, ERT) v prípade lyzozomálnych ochorení. Lamzede má podávať zdravotnícky pracovník, ktorý je schopný zvládnuť ERT a naliehavé zdravotné stavy.
Dávkovanie
Odporúčaný dávkovací režim je 1 mg/kg telesnej hmotnosti s podávaním raz týždenne intravenóznou infúziou s kontrolovanou rýchlosťou.
Účinky liečby velmanázou alfa sa majú pravidelne vyhodnocovať a v prípadoch, keď sa nepozoruje žiadny jasný prínos, sa má zvážiť prerušenie liečby.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
K dispozícii nie sú žiadne údaje a nie je opísané žiadne relevantné použitie u starších pacientov.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Spôsob podávania
Iba na podanie intravenóznou infúziou.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním
Rekonštituovaný roztok má byť číry. Nepoužívajte ho, ak sa v ňom spozorujú nepriehľadné častice alebo ak zmenil farbu (pozri časť 6.6).
Rekonštituovaný roztok lieku Lamzede sa má podávať použitím infúznej súpravy vybavenej pumpou a zaradeným filtrom 0,22 µm s nízkym viazaním bielkovín. Trvanie infúzie sa má vypočítať individuálne s ohľadom na maximálnu rýchlosť infúzie 25 ml/hodinu, aby sa kontrolovalo proteínové zaťaženie. Infúzia má trvať minimálne 50 minút. Ak je to podľa úsudku lekára klinicky vhodné, môže sa predpísať pomalšia rýchlosť infúzie, napríklad na začiatku liečby alebo v prípade predchádzajúcich reakcií súvisiacich s infúziou (Infusion-related Reactions, IRR).
Výpočet rýchlosti infúzie a trvania infúzie podľa telesnej hmotnosti je uvedený v tabuľke v časti 6.6.
U pacienta sa má po infúzii podľa klinického stavu a úsudku lekára aspoň jednu hodinu sledovať prípadný výskyt IRR. Ďalšie pokyny sú uvedené v časti 4.4.
Infúzia v domácom prostredí
Pre pacientov, ktorí dobre znášajú infúzie, sa môže zvážiť infúzne podávanie lieku Lamzede
v domácom prostredí. Rozhodnutie prepustiť pacienta na domáce infúzie sa má urobiť po vyhodnotení a odporúčaní ošetrujúceho lekára. Pacienti, u ktorých sa počas domácich infúzií vyskytnú reakcie súvisiace s infúziou, vrátane reakcií z precitlivenosti alebo anafylaktických reakcií, musia podľa závažnosti reakcie okamžite znížiť rýchlosť infúzie alebo zastaviť infúziu a vyhľadať pomoc zdravotníckeho pracovníka. Dávka a rýchlosť infúzie v domácom prostredí majú zostať rovnaké, ako sa používali v nemocnici. Môžu sa zmeniť len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka
a ošetrujúceho lekára.
Pred začatím podávania domácich infúzií majú ošetrujúci lekár a/alebo zdravotná sestra pacienta a/alebo opatrovateľa náležite zaučiť.
Závažná alergická reakcia na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Všeobecné zváženie týkajúce sa liečby
Keďže nárast poškodenia koncového orgánu v priebehu času pokračuje, je ťažšie ho liečbou zvrátiť alebo preukázať zlepšenie. Tak ako v prípade iných enzýmových substitučných terapií, velmanáza alfa neprechádza hematoencefalickou bariérou. Ošetrujúci lekár má zohľadniť skutočnosť, že podanie velmanázy alfa neovplyvní nezvratné komplikácie (t. j. kostrové deformity, dyzostózu multiplex, neurologické prejavy a poruchu kognitívnych funkcií).
Precitlivenosť
U pacientov v klinických štúdiách boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Pri podávaní velmanázy alfa má byť pripravená dostupná náležitá lekárska pomoc. V prípade výskytu závažnej alergickej alebo anafylaktickej reakcie sa odporúča okamžité prerušenie liečby velmanázou alfa a postup v súlade s aktuálnymi lekárskymi normami pre liečbu naliehavých stavov.
Reakcia súvisiaca s infúziou
Podanie velmanázy alfa môže vyvolať IRR vrátane anafylaktoidnej reakcie (pozri časť 4.8). IRR pozorované v klinických štúdiách s velmanázou alfa sa vyznačovali rýchlym nástupom príznakov a boli mierne až stredne závažné.
Liečba IRR má byť založená na závažnosti reakcie a zahŕňa spomalenie rýchlosti infúzie, liečbu liekmi ako sú antihistaminiká, antipyretiká a/alebo kortikosteroidy, a/alebo ukončenie a opätovné začatie liečby s predĺžením trvania infúzie. Podanie antihistaminík a/alebo kortikosteroidov pred začatím liečby môže zabrániť následným reakciám v prípadoch, keď sa vyžadovala symptomatická liečba. Počas klinických štúdií neboli zvyčajne väčšine pacientov pred podaním infúzie velmanázy alfa podávané lieky.
V prípade, že sa počas infúzie alebo bezprostredne po infúzii objavia príznaky ako napríklad angioedém (opuch jazyka alebo hrdla), obštrukcia horných dýchacích ciest alebo hypotenzia, existuje podozrenie na anafylaxiu alebo anafylaktoidnú reakciu. V takom prípade sa má liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi považovať za vhodnú. V najzávažnejších prípadoch je potrebné dodržiavať aktuálne lekárske normy pre liečbu naliehavých stavov.
U pacienta sa má po infúzii podľa úsudku ošetrujúceho lekára jednu hodinu alebo dlhšie sledovať prípadný výskyt IRR.
Imunogenita
Protilátky môžu zohrávať určitú úlohu pri reakciách súvisiacich s liečbou pozorovaných pri použití velmanázy alfa. Na ďalšie posúdenie súvislosti je v prípade vzniku závažných IRR alebo v prípade nedostatku alebo straty liečebného účinku potrebné pacientov vyšetriť na prítomnosť protilátok proti velmanáze alfa. V prípade, že sa stav pacienta počas ERT zhorší, má sa zvážiť ukončenie liečby.
Existuje možnosť imunogenity.
V exploračných a pivotných klinických štúdiách, a to kedykoľvek počas liečby, sa u 8 pacientov z 33
(24 %) vyvinuli protilátky triedy IgG proti velmanáze alfa.
V pediatrickej klinickej štúdii sa u pacientov mladších ako 6 rokov vytvorili protilátky triedy IgG proti velmanáze alfa u 4 pacientov z 5 (80 %). V tejto štúdii sa vykonal test imunogenity inou a citlivejšou metódou, a preto bola incidencia pacientov, u ktorých sa vyvinuli protilátky IgG proti velmanáze alfa vyššia, ale nie porovnateľná s údajmi z predchádzajúcich štúdií.
Medzi titrami protilátok (hladina protilátok IgG proti velmanáze alfa) a znížením účinnosti alebo výskytom anafylaxie alebo iných reakcií z precitlivenosti nebola zistená žiadna jasná súvislosť. Nepreukázal sa vplyv vývoja protilátok na klinickú účinnosť alebo bezpečnosť.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití velmanázy alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Aj keď cieľom velmanázy alfa je normalizovať alfa-manozidázu u pacientov s alfa-manozidózou, počas gravidity sa neodporúča používanie Lamzede, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu velmanázou alfa.
Dojčenie
Nie je známe, či sa velmanáza alfa alebo jej metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Napriek tomu sa absorpcia velmanázy alfa obsiahnutej v prijatom mlieku u dojčeného dieťaťa považuje za minimálnu, a preto sa neočakávajú žiadne neobvyklé účinky. Lamzede sa môže používať počas dojčenia.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch velmanázy alfa na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali zníženie fertility.
Lamzede nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami boli zvýšenie telesnej hmotnosti (15 %), IRR (13 %), hnačka (10 %), bolesť hlavy (7 %), artralgia (7 %), zvýšená chuť do jedla (5 %) a bolesť v končatinách (5 %).
Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola nezávažná. Medzi IRR patrí precitlivenosť pozorovaná u 3 pacientov a anafylaktoidná reakcia pozorovaná u 1 pacienta. Tieto reakcie mali miernu až stredne závažnú intenzitu.
Celkove sa zaznamenali 4 závažné nežiaduce reakcie (strata vedomia u 1 pacienta, akútne zlyhanie obličiek u 1 pacienta, triaška a hypertermia u 1 pacienta). Vo všetkých prípadoch došlo k zotaveniu pacientov bez následkov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré zobrazujú expozíciu 38 pacientov liečených velmanázou alfa v klinických štúdiách, sú uvedené nižšie v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a preferovaného pojmu na základe konvencie označovania frekvencie podľa databázy MedDRA. V rámci každého zoskupenia podľa frekvencie sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií, štúdií bezpečnosti po uvedení lieku na trh a spontánnych hlásení u pacientov s alfa-manozidózou liečených velmanázou alfa
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | prenášač bakteriálneho ochorenia | neznáme |
| endokarditída | neznáme | |
| furunkel | neznáme | |
| stafylokoková infekcia | neznáme | |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť(1) | časté |
| anafylaktoidná reakcia(1) | časté | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | zvýšená chuť do jedla | časté |
| znížená chuť do jedla | neznáme | |
| Psychické poruchy | psychotické správanie | časté |
| počiatočná nespavosť | časté | |
| agitovanost | neznáme | |
| enkopréza | neznáme | |
| psychotická porucha | neznáme | |
| nervozita | neznáme | |
| apatia(1) | neznáme | |
| Poruchy nervového systému | strata vedomia(2) | časté |
| tremor | časté | |
| stav zmätenosti | časté | |
| synkopa | časté | |
| bolesť hlavy | časté | |
| závraty | časté | |
| ataxia | neznáme | |
| porucha nervového systému | neznáme | |
| somnolencia | neznáme | |
| hypotónia(1) | neznáme | |
| Poruchy oka | edém očných viečok | časté |
| podráždenie očí | časté | |
| očná hyperémia | časté | |
| zvýšené slzenie | neznáme | |
| Poruchy ucha a labyrintu | hluchota | neznáme |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | cyanóza(1) | časté |
| bradykardia | časté | |
| nedostatočnosť aortálnej chlopne | neznáme | |
| palpitácie | neznáme | |
| tachykardia | neznáme | |
| Poruchy ciev | hypotenzia | neznáme |
| vaskulárna fragilita | neznáme | |
| bledosť(1) | neznáme | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | epistaxa | časté |
| orofaryngeálna bolesť | neznáme | |
| faryngeálny edém | neznáme | |
| sipot | neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka | veľmi časté |
| vracanie(1) | časté | |
| bolesť v hornej časti brucha | časté | |
| nauzea(1) | časté | |
| bolesť brucha | časté | |
| refluxná gastritída | časté | |
| odynofágia | neznáme |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | urtikária(1) | časté |
| hyperhidróza(1) | časté | |
| angioedém | neznáme | |
| erytém | neznáme | |
| vyrážka | neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia | časté |
| bolesť v končatinách | časté | |
| stuhnutosť kĺbov | časté | |
| myalgia | časté | |
| bolesť chrbta | časté | |
| opuch kĺbov | neznáme | |
| zvýšená teplota kĺbov | neznáme | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | akútne zlyhanie obličiek(2) | časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia(1) | veľmi časté |
| triaška(1) | časté | |
| bolesť v mieste katétra | časté | |
| pocit horúčavy(1) | časté | |
| únava | časté | |
| malátnosť(1) | časté | |
| asténia | neznáme | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšenie telesnej hmotnosti | veľmi časté |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | bolesť hlavy v dôsledku liečebného postupu | časté |
| reakcia súvisiaca s infúziou | neznáme |
(1) Preferované pojmy považované za IRR v súlade s opisom v časti uvedenej nižšie.
(2) Vybratá nežiaduca reakcia v súlade s opisom v časti uvedenej nižšie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcia súvisiaca s infúziou
U 13 % pacientov (5 z 38 pacientov) boli v klinických štúdiách hlásené IRR (vrátane precitlivenosti, cyanózy, nauzey, vracania, pyrexie, triašky, pocitu horúčavy, malátnosti, urtikárie, anafylaktoidnej reakcie a hyperhidrózy). Všetky boli mierne alebo stredne závažné a 2 z nich boli hlásené ako závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 5.1). Všetci pacienti, ktorí mali IRR, sa zotavili. U jedného pacienta sa vyskytli príznaky apatie, bledosti a hypotónie v registri alfa-manozidózy.
Akútne zlyhanie obličiek
V klinických štúdiách sa u jedného pacienta vyskytlo akútne zlyhanie obličiek, ktoré sa považuje za možno súvisiace so skúšanou liečbou. Akútne zlyhanie obličiek bolo stredne závažné a viedlo
k dočasnému prerušeniu skúšanej liečby a do 3 mesiacov úplne vymizlo. Súbežná dlhodobá liečba vysokými dávkami ibuprofénu bola zaznamenaná počas výskytu tejto príhody.
Strata vedomia
U jedného pacienta bola hlásená jedna príhoda straty vedomia počas liečby v klinických skúšaniach. Táto príhoda sa vyskytla 8 dní po poslednej infúzii a po 14 mesiacoch liečby. Spojitosť so skúšaným liekom sa nedala vylúčiť napriek dlhému obdobiu, ktoré ubehlo od poslednej infúzie po výskyt príhody. Pacient sa zotavil do niekoľkých sekúnd a následne bol odvezený do nemocnice, kde dostal infúziu chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) a po 6-hodinovom pozorovaní bol prepustený. Pacient pokračoval v štúdii bez zmeny úrovne dávky.
Nepozorovala sa žiadna iná súvisiaca príhoda straty vedomia v klinických podmienkach ani po
uvedení lieku na trh.
Pediatrická populácia
Deti mladšie ako 6 rokov
V klinickej štúdii dostávalo velmanázu alfa celkovo 5 pacientov s alfa-manozidózou mladších ako
6 rokov. Bezpečnostný profil bol podobným profilu, ktorý sa pozoroval v predchádzajúcich štúdiách, s podobnou frekvenciou, typom a závažnosťou nežiaducich udalostí.
Deti vo vekovej skupine 6 až 17 rokov
Bezpečnostný profil velmanázy alfa v klinických štúdiách zahŕňajúcich deti a dospievajúcich bol podobný ako u dospelých pacientov. Na začiatku štúdie bolo celkovo 58 % pacientov (19 z 33)
s alfa-manozidózou, ktorí dostávali v klinických štúdiách velmanázu alfa, vo veku 6 až 17 rokov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
S predávkovaním velmanázou alfa nie sú žiadne skúsenosti. V klinických štúdiách bola maximálnou dávkou velmanázy alfa jednorazová dávka 100 jednotiek/kg (čo zodpovedá približne 3,2 mg/kg).
Počas infúzie tejto vyššej dávky sa u jedného pacienta pozorovala horúčka miernej intenzity a krátkym trvaním (5 hodín). Nebola podaná žiadna liečba.
Informácie o liečbe nežiaducich reakcií sú uvedené v častiach 4.4 a 4.8.
Farmakologické vlastnosti - Lamzede 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy. ATC kód: A16AB15.
Mechanizmus účinku
Velmanáza alfa, liečivo lieku Lamzede, je rekombinantná forma ľudskej alfa-manozidázy. Aminokyselinová sekvencia monomérneho proteínu je identická s prirodzene sa vyskytujúcim ľudským enzýmom alfa-manozidázou.
Velmanáza alfa je určená na doplnenie alebo nahradenie prirodzenej alfa-manozidázy, čo je enzým, ktorý katalyzuje postupné odbúravanie hybridných a komplexných oligosacharidov s vysokým obsahom manózy v lyzozóme, čím sa znižuje množstvo nahromadených oligosacharidov bohatých na manózu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Celkovo 33 pacientov zahrnutých do exploračných a pivotných štúdií (20 mužov a 13 žien vo veku 6 až 35 rokov) bolo v rámci piatich klinických štúdií liečených velmanázou alfa. Pacienti boli diagnostikovaní na základe aktivity alfa-manozidázy < 10 % normálnej aktivity v krvných leukocytoch. Pacienti s najzávažnejším rýchlo sa vyvíjajúcim fenotypom (so zhoršením do jedného roka a s postihnutím centrálnej nervovej sústavy) boli vylúčení. Na základe tohto kritéria boli zaradení pacienti s miernou až stredne závažnou formou ochorenia, u ktorých sa závažnosť ochorenia prejavovala heterogénne so schopnosťou absolvovať záťažové testy, veľkou variabilitou klinických prejavov a vekom pri nástupe ochorenia.
Celkové účinky liečby sa hodnotili v oblasti farmakodynamických vlastností (pokles hladiny oligosacharidov v sére), funkčnej oblasti (trojminútový test výstupu po schodoch (3MSCT), šesťminútový test chôdzou (6MWT) a percento predpokladanej vitálnej kapacity počas úsilného výdychu (forced vital capacity, FVC)) a oblasti kvality života (podľa indexu zdravotného postihnutia (disability index) dotazníka na posúdenie zdravotného stavu v detstve (childhood health assessment questionnaire, CHAQ) a CHAQ-VAS pre bolesť (vizuálna analógová stupnica)).
V pivotnej multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III s paralelnými skupinami (rhLAMAN-05 ) sa počas 52 týždňov skúmala účinnosť a bezpečnosť opakovaného podávania velmanázy alfa v dávke 1 mg/kg podávanej týždenne vo forme intravenóznej infúzie. Do štúdie bolo zaradených celkovo 25 pacientov vrátane 12 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 6 až 17 rokov, stredná hodnota: 10,9 roka) a 13 dospelých pacientov (vekový rozsah: 18
až 35 rokov, stredná hodnota: 24,6). Všetci pacienti okrem jedného pacienta boli velmanázou alfa liečení prvýkrát. Spolu 15 pacientov (7 pediatrickí a 8 dospelí) dostávalo liečivo a 10 pacientov dostávalo placebo (5 pediatrickí a 5 dospelí). Výsledky (koncentrácia oligosacharidov v sére, 3MSCT, 6MWT a FVC%) sú uvedené v tabuľke 2. Preukázaný bol farmakodynamický účinok so štatisticky významným znížením hladiny oligosacharidov v sére v porovnaní s placebom. Výsledky pozorované u pacientov mladších ako 18 rokov preukázali zlepšenie. U pacientov starších ako 18 rokov sa preukázala stabilizácia. Číselné zlepšenie väčšiny klinických cieľových ukazovateľov v porovnaní
s placebom (2 až 8 %) pozorovaných počas roku sledovania môže nasvedčovať schopnosti velmanázy alfa spomaliť progresiu existujúceho ochorenia.
Tabuľka 2: Výsledky získané z placebom kontrolovanej klinickej štúdie rhLAMAN-05 (zdrojové údaje: rhLAMAN-05)
| Liečba velmanázou alfa po dobu12 mesiacov(n = 15) | Liečba placebom po dobu12 mesiacov(n = 10) | Velmanáza alfavs. placebo | |||
| Pacienti | Východiskov á skutočná hodnota (priemerná hodnota(SD)) | Absolútna zmena oproti východiskové-mu stavu (priemernáhodnota) | Východiskov á skutočná hodnota (priemerná hodnota(SD)) | Absolútna zmena oproti východiskové-mu stavu (priemernáhodnota) | Upravený priemerný rozdiel |
| Koncentrácia oligosacharidov v sére (μmol/l) | |||||
| Celkovo(1) | 6,8 (1,2) | -5,11 | 6,6 (1,9) | -1,61 | -3,50 |
| [95 % IS] | [-5,66; -4,56] | [-2,28; -0,94] | [-4,37; -2,62] | ||
| hodnota p | p < 0,001 | ||||
| < 18 rokov(2) | 7,3 (1,1) | -5,2 (1,5) | 6,0 (2,4) | -0,8 (1,7) | - |
| ≥ 18 rokov(2) | 6,3 (1,1) | -5,1 (1,0) | 7,2 (1,0) | -2,4 (1,4) | |
| 3MSCT (kroky/min.) | |||||
| Celkovo(1) | 52,9 (11,2) | 0,46 | 55,5 (16,0) | -2,16 | 2,62 |
| [95 % IS] | [-3,58; 4,50] | [-7,12; 2,80] | [-3,81; 9,05] | ||
| hodnota p | p = 0,406 | ||||
| < 18 rokov(2) | 56,2 (12,5) | 3,5 (10,0) | 57,8 (12,6) | -2,3 (5,4) | - |
| ≥ 18 rokov(2) | 50,0 (9,8) | -1,9 (6,7) | 53,2 (20,1) | -2,5 (6,2) | |
| Liečba velmanázou alfa po dobu12 mesiacov(n = 15) | Liečba placebom po dobu12 mesiacov(n = 10) | Velmanáza alfavs. placebo | |||
| Pacienti | Východiskov á skutočná hodnota (priemerná hodnota(SD)) | Absolútna zmena oproti východiskové-mu stavu (priemernáhodnota) | Východiskov á skutočná hodnota (priemerná hodnota(SD)) | Absolútna zmena oproti východiskové-mu stavu (priemernáhodnota) | Upravený priemerný rozdiel |
| 6MWT (metre) | |||||
| Celkovo(1) | 459,6 (72,26) | 3,74 | 465,7 (140,5) | -3,61 | 7,35 |
| [95 % IS] | [-20,32; | [-33,10; | [-30,76; 45,46] | ||
| hodnota p | 27,80] | 25,87] | p = 0,692 | ||
| < 18 rokov(2) | 452,4 (63,9) | 12,3 (43,2) | 468,8 (79,5) | 3,6 (43,0) | - |
| ≥ 18 rokov(2) | 465,9 (82,7) | -2,5 (50,4) | 462,6 (195,1) | -12,8 (41,6) | |
| FVC (% predpokladanej hodnoty) | |||||
| Celkovo(1) | 81,67 (20,66) | 8,20 | 90,44 (10,39) | 2,30 | 5,91 |
| [95 % IS] | [1,79; 14,63] | [-6,19; 10,79] | [-4,78; 16,60] | ||
| hodnota p | p = 0,278 | ||||
| < 18 rokov(2) | 69,7 (16,8) | 14,2 (8,7) | 88,0 (10,9) | 8,0 (4,2) | - |
| ≥ 18 rokov(2) | 93,7 (17,7) | 2,2 (7,2) | 92,4 (10,8) | -2,8 (15,5) | |
(1) Celkovo: uvádza sa upravená priemerná zmena a upravený priemerný rozdiel na základe odhadu podľa modelu ANCOVA.
(2) Podľa veku: uvádza sa neupravená priemerná hodnota a smerodajná odchýlka (SD).
Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť velmanázy alfa sa skúmali v nekontrolovanej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (rhLAMAN-10) u 33 pacientov (19 pediatrických pacientov a 14 dospelých pacientov vo veku od 6 do 35 rokov na začiatku liečby), ktorí sa predtým zúčastnili klinických štúdií
s velmanázou alfa. Združením kumulatívnych databáz zo všetkých štúdií s velmanázou alfa bola vytvorená integrovaná databáza. V sérových hladinách oligosacharidov, 3MSCT, pľúcnych funkciách, sérových IgG a EQ-5D-5L (euro quality of life-5 dimensions (Euro kvalita života – 5 oblastí)) boli
v priebehu času až do posledného pozorovania zistené štatisticky významné zlepšenia (tabuľka 3). Účinky velmanázy alfa boli zreteľnejšie u pacientov mladších ako 18 rokov.
Tabuľka 3: Zmena klinických cieľových ukazovateľov od východiskového stavu do posledného
pozorovania v štúdii rhLAMAN-10 (zdrojové údaje: rhLAMAN-10)
| Parameter | Pacienti n = 33 | Východisková skutočná hodnota (priemernáhodnota (SD)) | % zmena posledného pozorovania oproti východiskovému stavu(SD) | Hodnota p [95 % IS] |
| Koncentráciaoligosacharidov v sére(µmol/l) | celkovo | 6,90(2,30) | -62,8(33,61) | < 0,001[-74,7; -50,8] |
| 3MSCT (kroky/min.) | celkovo | 53,60(12,53) | 13,77(25,83) | 0,004[4,609; 22,92] |
| 6MWT (metre) | celkovo | 466,6(90,1) | 7,1(22,0) | 0,071[-0,7; 14,9] |
| FVC (% predpokladanej hodnoty) | celkovo | 84,9(18,6) | 10,5(20,9) | 0,011[2,6; 18,5] |
Údaje naznačujú, že priaznivé účinky liečby velmanázou alfa sa znižujú s nárastom zaťaženia ochorením a respiračných infekcií súvisiacich s ochorením.
Následná multiparametrická analýza pacientov s odpoveďou na liečbu potvrdzuje prínos dlhšej liečby velmanázou alfa u 87,9 % pacientov s odpoveďou na liečbu najmenej v 2 oblastiach pri poslednom pozorovaní (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Multiparametrická analýza pacientov s odpoveďou na liečbu: MCID(1) v miere odpovede pacientov reagujúcich na liečbu podľa cieľových ukazovateľov a oblastí (zdrojové údaje: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
| Oblasť | Kritérium | Miera odpovede pacientov reagujúcich na liečbu | ||
| štúdia rhLAMAN-05 n = 25 | štúdia rhLAMAN-10 n = 33 | |||
| placebo12 mesiacov | Lamzede12 mesiacov | Lamzedeposledné pozorovanie | ||
| Farmakodynamická oblasť | oligosacharidy | 20,0 % | 100 % | 91,0 % |
| Odpoveď vo farmakodynamickej oblasti | oligosacharidy | 20,0 % | 100 % | 91,0 % |
| Funkčná oblasť | 3MSCT | 10,0 % | 20,0 % | 48,5 % |
| 6MWT | 10,0 % | 20,0 % | 48,5 % | |
| FVC (%) | 20,0 % | 33,3 % | 39,4 % | |
| Odpoveď vo funkčnej oblasti | spolu | 30,0 % | 60,0 % | 72,7 % |
| Kvalita života | CHAQ-DI | 20,0 % | 20,0 % | 42,2 % |
| CHAQ-VAS | 33,3 % | 40,0 % | 45,5 % | |
| Oblasť kvality života | spolu | 40,0 % | 40,0 % | 66,7 % |
| Celková odpoveď | tri oblasti | 0 | 13,3 % | 45,5 % |
| dve oblasti | 30,0 % | 73,3 % | 42,4 % | |
| jedna oblasť | 30,0 % | 13,3 % | 9,1 % | |
| žiadne oblasti | 40,0 % | 0 | 3,0 % | |
(1) MCID: minimálny klinicky významný rozdiel.
Pediatrická populácia
Deti mladšie ako 6 rokov
Použitie velmanázy alfa u detí mladších ako 6 rokov je podporované dôkazmi z klinickej štúdie rhLAMAN08.
Pri používaní velmanázy alfa u pediatrických pacientov mladších ako 6 rokov s alfa-manozidózou sa celkovo nevyskytli žiadne bezpečnostné problémy. U 4 z 5 pacientov sa počas štúdie vyvinuli protilátky proti velmanáze alfa a u 3 pacientov sa vytvorili neutralizačné/inhibičné protilátky.
2 pacienti (obaja pozitívni na protilátky proti velmanáze alfa) mali celkovo 12 IRR, z ktorých všetky sa dali liečiť, pričom žiadna z nich neviedla k ukončeniu liečby v rámci štúdie. Dve IRR boli vyhodnotené ako závažné a vyriešili sa už v deň výskytu. V prípade potreby sa ako opatrenie na ďalšie zníženie rizík súvisiacich s IRR použila premedikácia pred infúziou. Analýza účinnosti preukázala zníženie koncentrácií oligosacharidov v sére, zvýšenie hladín IgG a naznačila zlepšenie vytrvalosti
a sluchu. Chýbajúca akumulácia velmanázy alfa v rovnovážnom stave a výsledky bezpečnosti/účinnosti potvrdzujú, že dávka 1 mg/kg je vhodná pre pediatrických pacientov (mladších ako 6 rokov). Štúdia naznačuje prínosy skorej liečby velmanázou alfa u detí mladších ako 6 rokov.
Deti vo veku 6 až 17 rokov
Použitie velmanázy alfa vo vekovej skupine 6 až 17 rokov je podložené dôkazmi z klinických štúdií u pediatrických (19 z 33 pacientov zaradených do exploračných a pivotných štúdií) a dospelých pacientov.
Registrácia za mimoriadnych okolností
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
U pacientov s ochorením alfa-manozidóza nie sú žiadne zjavné farmakokinetické rozdiely medzi pohlaviami.
Absorpcia
Lamzede sa podáva intravenóznou infúziou. Po infúznom podávaní 1 mg/kg velmanázy alfa raz za týždeň bola priemerná hodnota maximálnej koncentrácie v plazme v ustálenom stave približne na úrovni 8 µg/ml a dosiahla sa za 1,8 hodiny po začatí podávania, čo zodpovedá priemernej dobe trvania infúzie.
Distribúcia
Ako sa očakáva v prípade proteínu tejto veľkosti, distribučný objem v rovnovážnom stave bol nízky (0,27 l/kg), čo svedčí o distribúcii obmedzenej na plazmu. Klírens velmanázy alfa z plazmy (priemerná hodnota 6,7 ml/h/kg) je konzistentný s rýchlym bunkovým absorbovaním velmanázy alfa prostredníctvom receptorov manózy.
Biotransformácia
Predpokladá sa, že metabolická dráha velmanázy alfa bude podobná ostatným prirodzene sa vyskytujúcim proteínom, ktoré sa rozkladajú na malé peptidy a nakoniec na aminokyseliny.
Eliminácia
Po skončení infúzie klesajú plazmatické koncentrácie velmanázy alfa dvojfázovo s priemerným terminálnym polčasom eliminácie približne 30 hodín.
Linearita/nelinearita
Velmanáza alfa vykazovala lineárny farmakokinetický profil (t. j. prvého rádu) a hodnoty Cmax a AUC sa zvyšovali úmerne dávke v rozmedzí dávok od 0,8 do 3,2 mg/kg (čo zodpovedá
25 a 100 jednotkám/kg). Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Velmanáza alfa je proteín, o ktorom sa predpokladá, že sa metabolicky rozkladá na aminokyseliny. Proteíny väčšie ako 50 000 Da, ako napríklad velmanáza alfa, nie sú vylučované obličkami. Preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene a obličiek ovplyvňovala farmakokinetické vlastnosti velmanázy alfa.
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Keďže v Európe neboli identifikovaní žiadni pacienti starší ako 41 rokov, neočakáva sa žiadne významné používanie u starších pacientov.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické údaje pediatrických pacientov sú rovnaké ako údaje u dospelej populácie.
Konkrétne, neprítomnosť akumulácie velmanázy alfa v rovnovážnom stave, ako aj údaje
o bezpečnosti/účinnosti potvrdili, že dávka 1 mg/kg je vhodná aj pre pacientov mladších ako 6 rokov.
Farmaceutické informácie - Lamzede 10 mg
dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného manitol (E 421)
glycín
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky.
Rekonštituovaný infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, doba
a podmienky uchovávania pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a doba uchovávania by zvyčajne nemala prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
10 ml injekčná liekovka (sklo typu I) s brómobutylovou gumenou zátkou, hliníkovým uzáverom a polypropylénovým vyklápacím viečkom.
Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg velmanázy alfa.
Veľkosti balenia: 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek v škatuľke. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Lamzede vyžaduje rekonštitúciu a je určený iba na podanie intravenóznou infúziou. Každá injekčná liekovka je určená iba na jednorazové použitie.
Pokyny na rekonštitúciu a podávanie
Lamzede má rekonštituovať a podávať zdravotnícky pracovník.
Počas prípravy sa má používať aseptická technika. Počas prípravy sa nesmú používať ihly s filtrom.
-
Počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú použiť, sa má vypočítať na základe hmotnosti každého pacienta. Odporúčaná dávka pri 1 mg/kg sa stanoví pomocou nasledovného výpočtu:
-
hmotnosť pacienta (kg) × dávka (mg/kg) = pacientova dávka (v mg),
-
pacientova dávka (v mg) delená dávkou 10 mg/injekčnú liekovku (obsah jednej injekčnej liekovky) = počet injekčných liekoviek na rekonštitúciu; ak počet vypočítaných injekčných liekoviek obsahuje desatinné číslo, má sa zaokrúhliť na najbližšie celé číslo,
-
približne 30 minút pred rekonštitúciou sa má z chladničky vybrať potrebný počet injekčných liekoviek. Injekčné liekovky majú pred rekonštitúciou dosiahnuť teplotu okolia (15 °C - 25 °C).
Každá injekčná liekovka sa rekonštituuje pomalým vstreknutím 5 ml vody na injekcie po vnútornej stene každej injekčnej liekovky. Každý ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 2 mg velmanázy alfa. Má sa podať iba množstvo zodpovedajúce odporúčanej dávke.
Príklad:
-
hmotnosť pacienta (44 kg) × dávka (1 mg/kg) = pacientova dávka (44 mg),
-
44 mg delených dávkou 10 mg/injekčnú liekovku = 4,4 injekčnej liekovky, preto sa má rekonštituovať 5 injekčných liekoviek.
-
Z celkového rekonštituovaného objemu sa má podať len 22 ml (čo zodpovedá 44 mg).
-
-
Prášok sa má rekonštituovať v injekčnej liekovke pomalým pridávaním (po kvapkách) vody na injekcie po vnútornej stene injekčnej liekovky, a nie priamo na lyofilizovaný prášok. Aby sa minimalizovalo penenie, je potrebné sa vyhnúť silnému vytlačeniu vody na injekcie z injekčnej striekačky na prášok. Rekonštituované injekčné liekovky majú stáť na stole asi 5 – 10 minút. Potom sa má každá injekčná liekovka nakloniť a 15 – 20 sekúnd jemne otáčať, aby sa podporil proces rozpúšťania. Injekčná liekovka sa nemá prevracať, pretrepávať ani sa ňou nemá krúžiť.
-
Po rekonštitúcii sa má roztok ihneď vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a nezmenil farbu. Roztok má byť číry a ak sa v ňom spozorujú nepriehľadné častice alebo ak zmenil farbu, nemá sa používať. Vzhľadom na charakter lieku môže rekonštituovaný roztok niekedy obsahovať určité proteínové častice vo forme tenkých bielych zhlukov alebo priesvitných vlákien, ktoré sa odstránia pomocou integrovaného filtra počas infúzie (pozri bod e).
-
Rekonštituovaný roztok sa má opatrne pomaly natiahnuť z jednotlivých injekčných liekoviek do injekčnej striekačky, aby sa zabránilo peneniu v nej. Ak objem roztoku prekročí kapacitu jednej injekčnej striekačky, má sa pripraviť požadovaný počet injekčných striekačiek, aby sa mohla počas infúzie vykonať rýchla výmena injekčnej striekačky.
-
Rekonštituovaný roztok sa má podávať použitím infúznej súpravy vybavenej pumpou a zaradeným filtrom 0,22 µm s nízkym viazaním bielkovín.
Celkový objem infúzie sa určuje podľa hmotnosti pacienta a má sa podávať minimálne po dobu 50 minút. Odporúča sa vždy používať rovnaké riedenie (2 mg/ml). V prípade pacientov
s hmotnosťou nižšou ako 18 kg, ktorým sa podáva menej ako 9 ml rekonštituovaného roztoku, sa má rýchlosť infúzie vypočítať tak, aby sa infúzia podávala po dobu ≥ 50 minút. Maximálna rýchlosť infúzie je 25 ml/hodinu (pozri časť 4.2). Dobu podávania infúzie možno vypočítať podľa nasledujúcej tabuľky:
Hmotnosť pacienta (kg) Dávka(ml) Maxi-málna rýchlosť infúzie(ml/h) Mini-málna doba podávania infúzie(min) Hmotnosť pacienta (kg) Dávka(ml) Maxi-málna rýchlosť infúzie(ml/h) Mini-málna doba podávania infúzie(min) 5 2,5 3 50 53 26,5 25 64 6 3 3,6 50 54 27 25 65 7 3,5 4,2 50 55 27,5 25 67 8 4 4,8 50 56 28 25 67 9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68 10 5 6 50 58 29 25 70 11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71 12 6 7,2 50 60 30 25 72 13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73 14 7 8,4 50 62 31 25 74 15 7,5 9 50 63 31,5 25 76 16 8 9,6 50 64 32 25 77 17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78 18 9 10,8 50 66 33 25 79 19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80 20 10 12 50 68 34 25 82 21 10,5 12,6 50 69 34,5 25 83 22 11 13,2 50 70 35 25 84 23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85 24 12 14,4 50 72 36 25 86 25 12,5 15 50 73 36,5 25 88 26 13 15,6 50 74 37 25 89 27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90 28 14 16,8 50 76 38 25 91 29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92 30 15 18 50 78 39 25 94 31 15,5 18,6 50 79 39,5 25 95 32 16 19,2 50 80 40 25 96 33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97 34 17 20,4 50 82 41 25 98 35 17,5 21 50 83 41,5 25 100 36 18 21,6 50 84 42 25 101 37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102 38 19 22,8 50 86 43 25 103 Hmotnosť pacienta (kg) Dávka(ml) Maxi-málna rýchlosť infúzie(ml/h) Mini-málna doba podávania infúzie(min) Hmotnosť pacienta (kg) Dávka(ml) Maxi-málna rýchlosť infúzie(ml/h) Mini-málna doba podávania infúzie(min) 39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104 40 20 24 50 88 44 25 106 41 20,5 24,6 50 89 44,5 25 107 42 21 25 50 90 45 25 108 43 21,5 25 52 91 45,5 25 109 44 22 25 53 92 46 25 110 45 22,5 25 54 93 46,5 25 112 46 23 25 55 94 47 25 113 47 23,5 25 56 95 47,5 25 114 48 24 25 58 96 48 25 115 49 24,5 25 59 97 48,5 25 116 50 25 25 60 98 49 25 118 51 25,5 25 61 99 49,5 25 119 52 26 25 62 -
Keď bude posledná injekčná striekačka prázdna, dávková injekčná striekačka sa nahradí 20 ml
injekčnou striekačkou naplnenou injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Prostredníctvom infúzneho systému sa má podať 10 ml roztoku chloridu sodného, aby sa pacientovi infúzne podala aj časť lieku Lamzede zostávajúca v katétri.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.