SARCLISA 20 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - SARCLISA 5 ml/100 mg
Izatuximab je indikovaný:
-
v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali aspoň dve predchádzajúce liečby vrátane podávania lenalidomidu a inhibítora proteazómu a u ktorých sa počas poslednej liečby potvrdila progresia ochorenia.
-
v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom, na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu (pozri časť 5.1).
-
v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov
s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na autológnu transplantáciu
kmeňových buniek.
-
v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom na indukčnú liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
Liečbu izatuximabom má predpísať špecialista na liečbu malignít. Intravenózne podanie izatuximabu má vykonať zdravotnícky pracovník v zariadení s dostupným resuscitačným vybavením.
Premedikácia
Prevencia reakcií na infúziu
Pred podaním infúzie izatuximabu sa má vykonať premedikácia nasledovnými liekmi na zníženie rizika a závažnosti reakcií na infúziu (pozri časť 4.4):
-
Dexametazón v dávke 40 mg, perorálne alebo intravenózne (alebo v dávke 20 mg perorálne alebo intravenózne, u pacientov vo veku ≥ 75 rokov): pri podávaní v kombinácii
s izatuximabom a pomalidomidom.
-
Dexametazón v dávke 20 mg (intravenózne v dňoch, kedy sa podáva infúzia izatuximabu a/alebo karfilzomibu a perorálne v ostatné dni): pri podávaní v kombinácii s izatuximabom a karfilzomibom.
-
Dexametazón v dávke 20 mg (intravenózne v dňoch, kedy sa podáva infúzia izatuximabu a
perorálne v ostatné dni): pri podávaní v kombinácii s izatuximabom, bortezomibom a lenalidomidom.
-
Montelukast 10 mg perorálne (alebo ekvivalent), minimálne pri 1. cykle.
-
Paracetamol v dávke 650 mg až 1 000 mg, perorálne (alebo ekvivalent).
-
Antagonisty H2 (ranitidín v dávke 50 mg i.v. alebo ekvivalent [napr. cimetidín]) alebo perorálne inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol, ezomeprazol).
-
Difenhydramín v dávke 25 mg až 50 mg, intravenózne alebo perorálne (alebo ekvivalent [napr. cetirizín, prometazín, dexchlórfeniramín]). Intravenózne použitie sa odporúča minimálne pri prvých 4 infúziách.
Vyššie odporúčaná dávka dexametazónu (podávaného perorálne alebo intravenózne) zodpovedá celkovej dávke, ktorú je potrebné podať pred infúziou len raz, ako súčasť premedikácie a základnej liečby, ešte pred podaním izatuximabu a pomalidomidu, pred podaním izatuximabu a karfilzomibu a pred podaním izatuximabu, bortezomibu a lenalidomidu.
Odporúčaná premedikácia liečivami sa má podať 15 – 60 minút pred začatím infúzie izatuximabu. U pacientov, u ktorých sa nevyskytla žiadna reakcia na infúziu po prvých 4 podaniach izatuximabu, je potrebné prehodnotiť nevyhnutnosť podávania následnej premedikácie.
Kontrola neutropénie
Na zmiernenie rizika neutropénie sa má zvážiť použitie rastových faktorov (napr. G-CSF). V prípade výskytu neutropénie 3. alebo 4. stupňa alebo febrilnej neutropénie a/alebo neutropenickej infekcie sa má podanie izatuximabu odložiť alebo vynechať, až do vyliečenia (pozri časť 4.4).
Prevencia infekcie
Počas liečby sa má podľa usmernení liečby zvážiť profylaktická liečba antibiotikami a antivirotikami (ako je profylaxia herpesu zoster) (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Sarclisy 20 mg/ml infúzny koncentrát je 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná vo forme intravenóznej infúzie v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (Isa-Pd) alebo
v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom (Isa-Kd), alebo v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (Isa-VRd).
Pacienti môžu začať liečbu izatuximabom podávaným intravenózne alebo subkutánne. Pacienti, ktorí v súčasnosti dostávajú izatuximab intravenózne, môžu byť prestavení na subkutánne podávaný izatuximab kedykoľvek počas liečby po ukončení 1. cyklu.
Režimy izatuximabu podávaného intravenózne sú uvedené v tabuľkách 1, 2 a 3:
Tabuľka 1: Režim podávania v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom alebo v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom| Cykly | Režim podávania |
| 1. cyklus (28-dňový cyklus) | 10 mg/kg i.v. týždenne; 1., 8., 15. a 22. deň |
| 2. cyklus a neskôr (28-dňové cykly) | 10 mg/kg i.v. každé 2 týždne; 1., 15. deň |
Každý liečebný cyklus pozostáva z 28-dňového obdobia. Liečba sa opakuje až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Tabuľka 2: Režim podávania v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM), ktorí nie sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (autologous stem cell transplant, ASCT)| Cykly | Režim podávania |
| 1. cyklus (42-dňový cyklus) | 10 mg/kg i.v. týždenne; 1., 8., 15., 22. a 29. deň |
| 2. až 4. cyklus (42-dňové cykly) | 10 mg/kg i.v. každé 2 týždne; 1., 15., a 29. deň |
| 5. až 17. cyklus (28-dňové cykly) | 10 mg/kg i.v. každé 2 týždne; 1., 15. deň |
| 18. cyklus a neskôr (28-dňové cykly) | 10 mg/kg i.v. každé 4 týždne; 1. deň |
Každý liečebný cyklus pozostáva zo 42-dňového obdobia od 1. do 4. cyklu a 28-dňového obdobia od
cyklu. Liečba sa opakuje až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
| Cykly | Režim podávania |
| Indukčná liečba | |
| 1. cyklus (42-dňový cyklus) | 10 mg/kg i.v. týždenne; 1., 8., 15., 22. a 29. deň |
| 2. až 3. cyklus (42-dňové cykly) | 10 mg/kg i.v. každé 2 týždne; 1., 15., a 29. deň |
| Zastavenie z dôvodu intenzifikácie liečby (vysokodávkovaná chemoterapia a ASCT), po ktorejnasleduje udržiavacia liečba SOC | |
Každý liečebný cyklus pozostáva zo 42-dňového obdobia.
Vynechaná dávka
Režim podávania sa musí dôsledne dodržiavať. Ak sa vynechá naplánovaná dávka izatuximabu, musí sa táto dávka podať čo najskôr a režim liečby adekvátne upraviť tak, aby bol dodržaný liečebný interval.
Úpravy dávky
Neodporúča sa znižovať dávku izatuximabu.
Ak sa u pacientov vyskytnú reakcie na infúziu (pozri časť „Spôsob podávania“ nižšie), alebo v prípade výskytu neutropénie 3. alebo 4. stupňa, alebo febrilnej neutropénie a/alebo neutropenickej infekcie je potrebné upraviť podávanie (pozri časť „Liečba neutropénie“ vyššie).
V prípade iných liekov podávaných spolu s izatuximabom sa riaďte podľa aktuálnych Súhrnov charakteristických vlastností jednotlivých liekov.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
U starších pacientov sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou (GFR ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73 m2) až závažnou (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek vrátane konečného štádia ochorenia obličiek (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene ([celkový bilirubín > 1 až 1,5-násobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN) alebo aspartátaminotransferáza (AST) > ULN) sa neodporúča žiadna úprava dávky. Údaje o pacientoch so stredne závažnou (celkový bilirubín > 1,5 až 3-násobok ULN a akákoľvek AST) a závažnou (celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene sú obmedzené (pozri časť 5.2), nepreukázalo sa však, že by bolo u týchto pacientov potrebné dávku upraviť.
Pediatrická populácia
Intravenózne podávaný izatuximab sa skúmal okrem schválených indikácií u detí s relabujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastickou alebo myeloidnou leukémiou vo veku od 28 dní do menej ako 18 rokov, účinnosť však nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8,
5.1 a 5.2.
Spôsob podávania
Sarclisa 20 mg/ml infúzny koncentrát je na intravenózne použitie. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Rýchlosť podávania infúzie
Infúzia izatuximabu sa má po zriedení podať intravenózne s rýchlosťou podávania infúzie uvedenou nižšie v tabuľke 4 (pozri časť 5.1). Postupné zvýšenie rýchlosti podávania infúzie je možné zvážiť len v prípade, ak sa nevyskytli žiadne reakcie na infúziu (pozri časť 4.8).
Tabuľka 4: Rýchlosti podávania infúzie izatuximabu| Nariedený objem | Začiatočná rýchlosť | Absenciareakcie na infúziu | Prírastok rýchlosti infúzie | Maximálnarýchlosť | |
| Prvá infúzia | 250 ml | 25 ml/hodina | Počas 60 minút | 25 ml/hodinakaždých 30 minút | 150 ml/hodina |
| Druhá infúzia | 250 ml | 50 ml/hodina | Počas 30 minút | 50 ml/hodinapočas 30 minút, následne zvýšiť objem o100 ml/hodina | 200 ml/hodina |
| Ďalšieinfúzie | 250 ml | 200 ml/hodina | 200 ml/hodina |
Ak sa u pacientov vyskytnú reakcie na infúziu, je potrebné upraviť podávanie (pozri časť 4.4).
-
U pacientov vyžadujúcich si intervenciu (stredne závažná reakcia na infúziu 2. stupňa, ), sa má zvážiť dočasné prerušenie podávania infúzie a je možné podať dodatočnú symptomatickú liečbu. Po príznakoch zlepšenia stavu na stupeň ≤ 1 (mierna reakcia), je možné opätovne podávať infúziu izatuximabu pri polovičnej začiatočnej rýchlosti podávania, pričom je podľa potreby nevyhnutné dôsledné monitorovanie a podporná liečba. Ak sa symptómy znovu neobjavia po 30 minútach, je možné zvýšiť rýchlosť podávania infúzie na začiatočnú rýchlosť a následne ju postupne zvyšovať tak, ako je uvedené v tabuľke 3.
-
Ak po prerušení podávania infúzie izatuximabu symptómy rýchlo nevymiznú, ich stav sa nezlepší na stupeň ≤ 1, pretrvávajú alebo sa zhoršia napriek vhodným liekom, vyžadujú si hospitalizáciu alebo ohrozujú život pacienta, je nevyhnutné liečbu Sarclisou natrvalo ukončiť a podľa potreby sa má podávať dodatočná podporná liečba.
-
V prípade výskytu reakcií z precitlivenosti ≥ 3. stupňa alebo reakcií na infúziu sa má liečba
izatuximabom natrvalo ukončiť.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie na infúziu
U 38,2 % pacientov, ktorým bol podaný izatuximab v štúdii ICARIA-MM, u 45,8 % pacientov
liečených s Isa-Kd v štúdii IKEMA, u 24,0 % pacientov liečených s Isa-VRd v štúdii IMROZ,
a u 12,7 % pacientov liečených s Isa-VRd počas indukčného obdobia v štúdii GMMG-HD7 (pozri časť 4.8), sa pozorovali mierne alebo stredne závažné reakcie na infúziu. V štúdii ICARIA-MM sa všetky reakcie na infúziu vyskytli počas podávania prvej infúzie izatuximabu a v 98 % prípadov odzneli tieto reakcie v ten istý deň. Medzi najčastejšie symptómy reakcií na infúziu patrili dyspnoe, kašeľ, zimnica a nevoľnosť. Medzi najzávažnejšie prejavy a symptómy patrili hypertenzia, dyspnoe a bronchospazmus. V štúdii IKEMA sa vyskytli reakcie na infúziu v deň infúzie u 99,2 % epizód. U pacientov liečených s Isa-Kd sa u 94,4 % z tých ktorí prekonali reakciu na infúziu, vyskytla táto reakcia počas prvého cyklu liečby (pozri časť 4.8). Všetky reakcie na infúziu ustúpili. Najčastejšími symptómami reakcie na infúziu boli kašeľ, dyspnoe, upchatie nosa, vracanie a nauzea. Najčastejšie závažné prejavy a symptómy zahŕňali hypertenziu a dyspnoe. V štúdii IMROZ sa reakcie na infúziu vyskytli v deň podávania infúzie u všetkých pacientov najmä počas podávania prvej infúzie izatuximabu a u 97,3 % pacientov ustúpili v ten istý deň. Všetky reakcie na infúziu ustúpili.
Najčastejšie symptómy reakcie na infúziu zahŕňali dyspnoe a zimnicu. Najčastejším závažným prejavom a symptómom bola hypertenzia. V štúdii GMMG-HD7 sa počas indukčného obdobia u pacientov liečených Isa-VRd vyskytla reakcia na infúziu u 88,1 % pacientov počas podávania prvej
infúzie a u 21,4 % pacientov počas podávania nasledujúcich infúzií. Všetky reakcie na infúziu ustúpili
(pozri časť 4.8).
Po podaní izatuximabu sa však tiež pozorovali závažné reakcie na infúziu vrátane závažných
anafylaktických reakcií. Boli hlásené anafylaktické reakcie s fatálnym následkom (pozri časť 4.8).
Na zníženie rizika a závažnosti reakcií na infúziu, majú byť pacienti pred podaním infúzie izatuximabu premedikovaní montelukastom (minimálne pri 1. cykle), paracetamolom, difenhydramínom alebo ekvivalentom; dexametazón sa používa aj ako premedikácia a aj na liečbu myelómu (pozri časť 4.2). Počas celého trvania podávania infúzie izatuximabu sa majú často monitorovať vitálne funkcie. Ak je to potrebné, prerušte podávanie infúzie izatuximabu a vykonajte vhodné medicínske a podporné opatrenia (pozri časť 4.2). Ak sa po prerušení podávania infúzie izatuximabu symptómy nezlepšia na stupeň ≤ 1, pretrvávajú alebo sa napriek vhodným liekom zhoršia, vyžadujú si hospitalizáciu, alebo ohrozujú život pacienta, je nevyhnutné liečbu izatuximabom natrvalo ukončiť a začať vhodnú liečbu. V prípade anafylaktickej reakcie alebo život ohrozujúcej
(4. stupeň) reakcie na infúziu natrvalo ukončite liečbu Sarclisou a začnite vhodnú liečbu. Neutropénia
U pacientov liečených s Isa-Pd sa hlásila neutropénia ako laboratórna odchýlka u 96,1 % pacientov a ako nežiaduca reakcia(1) u 46,7 % pacientov, neutropénia 3. – 4. stupňa sa hlásila ako laboratórna
odchýlka u 84,9 % pacientov a ako nežiaduca reakcia u 45,4 % pacientov. Neutropenické komplikácie sa pozorovali u 30,3 % pacientov vrátane 11,8 % febrilnej neutropénie a 25,0 % neutropenických infekcií. U pacientov liečených s Isa-Kd sa hlásila neutropénia ako laboratórna odchýlka u 54,8 % pacientov a ako nežiaduca reakcia(1) u 4,5 % pacientov, neutropénia 3. – 4. stupňa sa hlásila ako laboratórna odchýlka u 19,2 % pacientov (3. stupňa u 17,5 % a 4. stupňa u 1,7 %) a ako nežiaduca reakcia u 4,0 % pacientov. Neutropenické komplikácie sa pozorovali u 2,8 % pacientov vrátane 1,1 % febrilnej neutropénie a 1,7 % neutropenických infekcií. U pacientov liečených s Isa-VRd v štúdii IMROZ sa hlásila neutropénia ako laboratórna odchýlka u 87,5 % pacientov a ako nežiaduca reakcia u 30 % pacientov, neutropénia 3. – 4. stupňa sa hlásila ako laboratórna odchýlka u 54,4 % pacientov (3. stupňa u 35,7 % a 4. stupňa u 18,6 %) a ako nežiaduca reakcia u 30 % pacientov. Neutropenické komplikácie sa pozorovali u 12,5 % pacientov vrátane 2,3 % febrilnej neutropénie a 10,6 %
neutropenickej infekcie. U pacientov liečených s Isa-VRd počas indukčného obdobia v štúdii GMMG-HD7 sa hlásila neutropénia ako laboratórna abnormalita u 30,9 % pacientov a ako nežiaduca reakcia u 16,1 % pacientov, neutropénia 3. – 4. stupňa sa hlásila ako laboratórna abnormalita u 5,9 % pacientov (u 3,1 % 3. stupňa a u 2,8 % 4. stupňa) a ako nežiaduca reakcia u 16,1 % pacientov (pozri časť 4.8).
Počas liečby je potrebné pravidelne monitorovať kompletný krvný obraz. Pacienti s neutropéniou sa majú monitorovať, aby bolo možné odhaliť prejavy infekcie. Neodporúča sa znižovať dávku izatuximabu. Na zmiernenie rizika neutropénie (pozri časť 4.2) je možné odložiť podanie dávky izatuximabu a využiť rastové faktory (napr. G-CSF).
(1) Hematologické laboratórne hodnoty boli zaznamenané ako nežiaduce reakcie iba vtedy, ak ich
následkom bolo prerušenie liečby a/alebo úprava dávky a/alebo splnili kritérium závažnosti.
Infekcie
V súvislosti s izatuximabom sa vyskytol vyšší výskyt infekcií vrátane infekcií stupňa ≥ 3, najmä pneumónie, infekcie horných dýchacích ciest a bronchitídy (pozri časť 4.8). U pacientov liečených izatuximabom sa majú starostlivo monitorovať prejavy infekcie a má sa začať vhodná štandardná liečba.
Počas liečby sa má podľa usmernení liečby zvážiť profylaktická liečba antibiotikami a antivirotikami (ako je profylaxia herpesu zoster) (pozri časti 4.2 a 4.8).
Ďalšie primárne malignity
V ICARIA-MM boli pri mediáne času následného sledovania 52,44 mesiacov hlásené ďalšie primárne
malignity (second primary malignancies, SPM) u 10 pacientov (6,6 %) liečených Isa-Pd
a u 3 pacientov (2 %) liečených Pd. SPM boli malígny nádor kože u 6 pacientov liečených Isa-Pd
a u 3 pacientov liečených Pd, solídne nádory iné ako rakovina kože u 3 pacientov liečených Isa-Pd
(jeden pacient mal aj rakovinu kože) a hematologické malignity (myelodysplastický syndróm) u 1 pacienta liečeného Isa-Pd (pozri časť 4.8). Po resekcii nových malignít pacienti pokračovali v liečbe, okrem dvoch pacientov liečených Isa-Pd. U jedného pacienta sa vyvinul metastatický
melanóm a u druhého sa vyvinul myelodysplastický syndróm. V štúdii IKEMA boli pri mediáne času
následného sledovania 56,61 mesiacov hlásené SPM u 18 pacientov (10,2 %) liečených Isa-Kd
a u 10 pacientov (8,2 %) liečených Kd. SPM boli nádory kože u 13 pacientov (7,3 %) liečených Isa-Kd a u 4 pacientov (3,3 %) liečených Kd, solídne tumory iné ako nádor kože u 7 pacientov (4,0 %) liečených Isa-Kd a u 6 pacientov (4,9 %) liečených Kd, a hematologické malignity (akútna myeloidná leukémia) u 1 pacienta (0,8 %) v skupine s Kd. Etiológia SPM nebola známa u 1 pacienta (0,6 %)
v skupine s Isa-Kd. Dvaja pacienti (1,1 %) v skupine s Isa-Kd a jeden pacient (0,8 %) v skupine s Kd
mali malígny nádor kože aj solídne tumory iné ako malígny nádor kože (pozri časť 4.8). Pacienti s malígnym nádorom kože pokračovali v liečbe po jeho resekcii. Solídne tumory iné ako malígny
nádor kože, boli diagnostikované počas 3 mesiacov od začatia liečby u 3 pacientov (1,7 %) liečených Isa-Kd a u 2 pacientov (1,6 %) liečených Kd. V štúdii IMROZ bol medián času následného sledovania 59,73 mesiacov, SPM sa hlásili u 42 pacientov (16,0 %) liečených s Isa-VRd (0,041 udalostí na pacientorok) a u 16 pacientov (8,8 %) liečených s VRd (0,026 udalostí na pacientorok). SPM boli rakovina kože u 22 pacientov (8,4 %) liečených s Isa-VRd a u 7 pacientov (3,9 %) liečených s VRd, solídne nádory iné ako rakovina kože u 17 pacientov (6,5 %) liečených s Isa-VRd a u 7 pacientov
(3,9 %) liečených s VRd a hematologické malignity u 3 pacientov (1,1 %) liečených s Isa-VRd a u 2 pacientov (1,1 %) liečených s VRd. Pacienti s SPM rakoviny kože pokračovali v liečbe po
resekcii rakoviny kože vo všetkých skupinách až na jedného pacienta. SPM so smrteľnými následkami sa hlásili u 6 pacientov (2,3 %) liečených s Isa-VRd (neuroendokrinný karcinóm kože, malígny melanóm, skvamocelulárny karcinóm kože, skvamocelulárny karcinóm pľúc, kolorektálny karcinóm
a rektálny adenokarcinóm) a u 2 pacientov (1,1 %) liečených s VRd (metastázy do peritonea
a adenokarcinóm hrubého čreva). V štúdii GMMG-HD7 počas indukcie, intenzifikácie a následného sledovania u pacientov, ktorí neboli sekundárne randomizovaní, sa hlásili SPM u 2 pacientov (0,6 %) liečených s Isa-VRd a u 4 pacientov (1,2 %) liečených s VRd. SPM boli rakovina kože u 1 pacienta (0,3 %) liečeného s VRd, solídne tumory iné ako rakovina kože u 1 pacienta (0,3 %) liečeného Isa-VRd a u 2 pacientov (0,6 %) liečených VRd a hematologické malignity u 1 pacienta (0,3 %) liečeného Isa-VRd a u 1 pacienta (0,3 %) liečeného VRd. Celkový výskyt SPM u všetkých pacientov exponovaných izatuximabu je 6,1 %. Pred liečbou a počas liečby majú lekári v súlade s usmerneniami IMWG dôkladne zhodnotiť výskyt SPM a začať indikovanú liečbu.
Syndróm z rozpadu nádoru
U pacientov, ktorí sa liečili izatuximabom, sa hlásili prípady syndrómu z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS). Pacienti majú byť pozorne sledovaní a majú sa prijať vhodné opatrenia.
Interferencia so sérologickými testami (nepriamy antiglobulínový test)
Izatuximab sa viaže na CD38 na červené krvinky (red blood cells, RBC), čo môže spôsobiť falošný pozitívny výsledok nepriameho antiglobulínového testu (nepriamy Coombsov test). Táto interferencia s nepriamym Coombsovým testom môže pretrvávať minimálne 6 mesiacov po podaní poslednej infúzie izatuximabu. Na zabránenie potenciálnych problémov s transfúziou RBC, sa majú u pacientov liečených izatuximabom vykonať testy na určenie krvnej skupiny a skríningové vyšetrenia pred začatím prvej infúzie. Pred začatím liečby izatuximabom je možné zvážiť určenie fenotypu podľa lokálnej praxe. Ak sa už začala liečba izatuximabom, je potrebné informovať krvnú banku. Pacienti majú byť monitorovaní z dôvodu teoretického rizika hemolýzy. Ak je potrebné podať pohotovostnú transfúziu, je možné podať krížovo nespárované ABO/RhD kompatibilné s RBC podľa bežnej praxe miestnej krvnej banky (pozri časť 4.5).
Interferencia so stanovením kompletnej odpovede
Izatuximab je monoklonálna protilátka IgG kappa, ktorá možno rozpoznať vo vzorkách elektroforézy sérových proteínov (SPE) aj vo vzorkách imunofixácie (IFE), ktoré sa používajú na klinické monitorovanie endogénneho M-proteínu (pozri časť 4.5). Táto interferencia môže u niektorých
pacientov s myelómovým proteínom IgG kappa ovplyvniť presnosť stanovenia kompletnej odpovede. Táto interferencia môže pretrvávať počas minimálne 6 mesiacov po poslednom podaní izatuximabu. Interferencia bola skúmaná u dvadsiatich dvoch pacientov zo skupiny s Isa-Pd, ktorí boli nastavení na režim podávania izatuximabu a zároveň splnili kritériá veľmi dobrej parciálnej odpovede (VGPR), pričom sa u nich vyskytla len zostatková imunofixačná pozitivita. Vzorky séra týchto pacientov boli podrobené skúške pomocou hmotnostnej spektrometrie, ktorá umožňuje oddeliť signál izatuximabu od signálu myelómu M-proteínu. V skupine Isa-Kd bolo z 27 pacientov identifikovaných ako potenciálne interferujúcich a vyšetrených hmotnostnou spektrometriou s úrovňou citlivosti imunofixačného testu (25 mg/dl) 15 pacientov s nekompletnou odpoveďou (non-CR) podľa nezávislej revíznej komisie (Independent Response Committee, IRC) nepreukázalo žiaden zistiteľný zvyškový myelóm M-proteín. Z týchto 15 pacientov malo plazmatické bunky < 5 % v kostnej dreni. Toto naznačuje, že 11 ďalších pacientov zo 179 Isa-Kd pacientov (6,1 %) mohlo mať CR ako najlepšiu odpoveď vedúcu k možnej miere CR 45,8 % (pozri časť 4.5).
Edukačné materiály
Musí sa zabezpečiť, aby všetci predpisujúci lekári, ktorí majú v úmysle predpisovať izatuximab, ako aj
zdravotnícki pracovníci v krvných bankách/transfúznych centrách, dostali a oboznámili sa
s edukačnými materiálmi pre zdravotníckych pracovníkov pripravenými na zvládnutie rizika interferencie so sérologickými testami. Predpisujúci lekári musia pacientom vysvetliť, že izatuximab môže ovplyvniť výsledky ich sérologických testov minimálne 6 mesiacov po ich poslednej dávke izatuximabu. Toto je vysvetlené aj v Karte pacienta, ktorú musia dať predpisujúci lekári pacientom pri prvom podaní dávky izatuximabu. Pacienti musia byť poučení, aby kartu nosili so sebou počas liečby a minimálne 6 mesiacov po jej ukončení a poskytli ju tímu zdravotníckych pracovníkov.
Starší ľudia
Údaje o populácii pacientov vo veku ≥ 85 rokov sú obmedzené (pozri časti 4.8).
Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v každom ml infúzneho koncentrátu izatuximabu, čo
zodpovedá 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Izatuximab neovplyvňuje farmakokinetiku pomalidomidu alebo karfilzomibu, alebo bortezomibu, alebo lenalidomidu alebo naopak.
Interferencia so sérologickými testami
Nakoľko proteín CD38 je exprimovaný na povrchu červených krviniek, izatuximab, protilátka proti CD38, môže zasahovať do sérologických testov krvnej banky a vyvolať tak falošne pozitívne reakcie pri nepriamych antiglobulínových testoch (nepriame Coombsove testy), pri testoch na rozpoznávanie protilátok (pri skríningu), na paneloch na identifikáciu protilátok a v prípade krížového párovania antihumánneho globulínu (antihuman globulin, AHG) u pacientov, ktorí sa liečia izatuximabom (pozri časť 4.4). Táto interferencia môže pretrvávať minimálne 6 mesiacov po poslednom podaní izatuximabu. Interferenciu možno zmierniť ovplyvnením reagenčných RBCs (Red Blood Cells, červených krviniek) s ditiotrietolom (DTT), čo bráni väzbe izatuximabu, alebo pomocou iných lokálne validovaných metód. Keďže Kellov systém krvných skupín je tiež citlivý na ovplyvnenie
s DTT, Kellove negatívne jednotky musia byť dodané po vylúčení alebo identifikovaní allo-protilátok pri RBCs ovplyvnených s DTT.
Zásah do elektroforézy sérových proteínov a imunofixačných testov
Izatuximab môže byť detegovaný vo vzorkách elektroforézy sérových proteínov (serum protein
electrophoresis, SPE) aj vo vzorkách imunofixácie (IFE), ktoré sa používajú na monitorovanie ochorenia monoklonálnych imunoglobulínov (M-proteín) a môže zasahovať do presnosti klasifikácie odpovede na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG) (pozri časť 4.4). Táto interferencia môže pretrvávať minimálne 6 mesiacov po poslednom podaní izatuximabu. U pacientov s pretrvávajúcou veľmi dobrou parciálnou odpoveďou, kde je podozrenie na zásah izatuximabu, zvážte použitie validovanej metódy IFE špecifickej pre izatuximab (Sebia Hydrashift) na rozlíšenie izatuximabu od akéhokoľvek zvyšného endogénneho M proteínu v sére pacienta na uľahčenie stanovenia kompletnej odpovede.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku, ktoré sa liečia izatuximabom, majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas 7 mesiacov po ukončení liečby.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o používaní izatuximabu u gravidných žien. Neboli vykonané štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách v súvislosti s používaním izatuximabu. Je známe, že imunoglobulínové monoklonálne protilátky G1 prechádzajú placentou po ukončení prvého trimestra tehotenstva. Použitie izatuximabu sa u gravidných žien neodporúča.
Dojčenie
Nie je známe, či sa izatuximab vylučuje do ľudského materského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých dní po pôrode, pričom sa ich koncentrácia krátko na to zníži. Riziko, ktorému je dojčené dieťa počas tohto krátkeho obdobia bezprostredne po pôrode vystavené, sa však nedá vylúčiť. Pre toto osobitné obdobie sa má rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu izatuximabom urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Následne, podľa klinickej potreby, možno izatuximab použiť počas dojčenia.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí ani u zvierat, na základe ktorých by bolo možné stanoviť potenciálne účinky izatuximabu na fertilitu mužov a žien (pozri časť 5.3).
Izatuximab má mierny až stredne veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
U pacientov liečených izatuximabom sa hlásili únava a závraty, je potrebné to zohľadniť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
V štúdii ICARIA-MM sú najčastejšími nežiaducimi reakciami neutropénia (46,7 %), reakcie na infúziu (38,2 %), pneumónia (30,9 %), infekcie horných dýchacích ciest (28,3 %), hnačka (25,7 %) a bronchitída (23,7 %).Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 61,8 % pacientov, ktorí dostávali Isa-Pd. Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou je pneumónia (25,7 %) a febrilná neutropénia (6,6 %).
Trvalé ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich reakcií bolo zaznamenané u 7,2 % pacientov liečených s Isa-Pd. Nežiaduce reakcie s fatálnymi následkami počas liečby boli zaznamenané u 7,9 % pacientov liečených s Isa-Pd (u viac ako 1 % pacientov to boli pneumónia u 1,3 % pacientov a iné infekcie
u 2,0 % pacientov).
V štúdii IKEMA sú najčastejšími nežiaducimi reakciami reakcia na infúziu (45,8 %), hypertenzia (36,7 %), hnačka (36,2 %), infekcia horných dýchacích ciest (36,2 %), pneumónia (28,8 %) únava (28,2 %), dyspnoe (27,7 %), nespavosť (23,7 %), bronchitída (22,6 %) a bolesť chrbta (22,0 %). Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 59,3 % pacientov liečených Isa-Kd. Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou je pneumónia (21,5 %). Trvalé prerušenie liečby z dôvodu nežiaducich reakcií bolo zaznamenané u 8,5 % pacientov liečených s Isa-Kd. Nežiaduce reakcie s fatálnymi následkami počas liečby boli zaznamenané u 3,4 % pacientov liečených s Isa-Kd (u viac ako 1 % pacientov to boli pneumónia a kardiálne zlyhanie, obidvoje sa vyskytli u 1,1 % pacientov).
V štúdii IMROZ boli najčastejšími nežiaducimi reakciami hnačka (54,8 %), periférna senzorická neuropatia (54,4 %), pneumónia (39,9 %), katarakta (38,0 %), zápcha (35,7 %), únava (34,6 %), infekcie horných dýchacích ciest (34,2 %), periférny edém (32,7 %), neutropénia (30 % ako nežiaduca reakcia), reakcia na infúziu (23,6 %), insomnia (22,4 %), COVID-19 (22,4 %), bolesť chrbta (22,1 %), bronchitída (22,1 %) a asténia (21,7 %). Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 70,7 % pacientov liečených s Isa-VRd. Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou bola pneumónia (29,7 % vrátane pneumónie pri COVID-19). Nežiaduce reakcie so smrteľnými následkami počas liečby (5. stupeň nežiaducich udalostí po začatí podávania skúšaného lieku (Treatment Emergent Adverse Events,
TEAE)) sa hlásili u 11 % pacientov s Isa-VRd vrátane 5. stupňa infekčných TEAE, ktoré sa vyskytli u 6,5 % pacientov. Trvalé ukončenie liečby v dôsledku nežiaducich reakcií sa hlásilo u 22,8 % pacientov liečených s Isa-VRd.
V štúdii GMMG-HD7 boli počas indukčného obdobia najčastejšími nežiaducimi reakciami polyneuropatia (18,8 %), neutropénia (16,1 %) a reakcie na infúziu (12,4 %). Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 35,2 % pacientov liečených Isa-VRd. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami sú pneumónia (3,6 %), pyrexia (3,3 %) a hnačka (2,1 %). Nežiaduce reakcie s fatálnym následkom počas liečby (TEAE 5. stupňa) sa hlásili u 1,2 % pacientov liečených Isa-VRd (v dôsledku COVID-19, pneumónie spôsobenej chrípkou, septického šoku a intrakraniálneho krvácania, pričom každé z nich bolo hlásené u 0,3 % pacientov). Trvalé ukončenie liečby v dôsledku nežiaducich reakcií sa hlásilo u 3 % pacientov liečených Isa-VRd.
Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke
Nežiaduce reakcie sú opísané pomocou Všeobecných kritérií toxicity NCI, terminológie COSTART a MedDRA. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Tieto nežiaduce reakcie sa hlásili v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) a po uvedení lieku na trh.
Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených izatuximabom v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom| Trieda orgánového systému Preferovaný termín | Nežiaduca reakcia | Frekvencia | Výskyt (N = 244) | |
| Akýkoľvek stupeň | Stupeň ≥ 3 | |||
| Infekcie a nákazy | Pneumóniaa,b | Veľmičasté | 34,8 % | 27,9 % |
| Infekcia horných dýchacích ciest | Veľmi časté | 40,2 % | 3,3 % | |
| Bronchitída | Veľmi časté | 20,9 % | 3,7 % | |
| Herpes zoster | Časté | 2,5 % | 0,4 % | |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)c | Rakovina kože | Časté | 4,9 % | 1,6 % |
| Solídne nádory (bezrakoviny kože) | Časté | 2,9 % | 1,6 % | |
| Hematologické malignity | Menejčasté | 0,4 % | 0,4 % | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia | Veľmi časté | 52,5 % | 51,6 % |
| Trombocytopénia | Veľmi časté | 12,7 % | 11,9 % | |
| Febrilná neutropénia | Časté | 7,4 % | 7,4 % | |
| Anémia | Časté | 6,1 % | 4,5 % | |
| Lymfopénia | Neznáme | |||
| Poruchy imunitného systému | Anafylaktická reakciad | Menejčasté | 0,3 % | 0,3 % |
| Poruchy metabolizmu avýživy | Znížená chuť do jedla | Veľmi časté | 11,5 % | 1,2 % |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Atriálna fibrilácia | Časté | 5,7 % | 2,5 % |
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoe | Veľmi časté | 25,8 % | 5,7 % |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté | 34,0 % | 2,5 % |
| Nevoľnosť | Veľmičasté | 22,1 % | 0 % | |
| Vracanie | Veľmičasté | 14,8 % | 0,8 % | |
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | Úbytok telesnej hmotnosti | Časté | 4,9 % | 0 % |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Reakcia na infúziub | Veľmi časté | 39,3 % | 2,0 % |
a Termín pneumónia je súhrnný názov nasledovných pojmov: atypická pneumónia, bronchopulmonálna aspergilóza, pneumónia, pneumónia spôsobená baktériou Haemophilus, pneumónia spôsobená chrípkou, pneumónia spôsobená pneumokokmi, pneumónia spôsobená streptokokmi, pneumónia spôsobená vírusmi, pneumónia spôsobená baktériami, infekcia baktériou Haemophilus, pľúcna infekcia, pneumónia spôsobená hubovou infekciou a pneumónia spôsobená parazitom Pneumocystis jirovecii.
b Pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.
c Na základe ďalších primárnych malignít hlásených v štúdii počas obdobia liečby a počas obdobia po liečbe.
d Na základe skúseností po uvedení lieku na trh boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane fatálnych prípadov.
Tabuľka 6a: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených izatuximabom v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom| Trieda orgánového systému | Nežiaduca reakcia | Frekvencia | Výskyt (N = 177) |
| Preferovaný termín | Akýkoľvek stupeň | Stupeň ≥ 3 | ||
| Infekcie a nákazy | Pneumóniabc | Veľmi časté | 28,8 % | 20,9 % |
| Infekcia horných dýchacích ciest | Veľmi časté | 36,2 % | 3,4 % | |
| Bronchitída | Veľmi časté | 22,6 % | 2,3 % | |
| Herpes zoster | Časté | 2,3 % | 0,6 % | |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovanýchnovotvarov (cysty a polypy)d | Kožný karcinóm | Časté | 7,3 % | 1,7 % |
| Solídne tumory (okremnádorov kože) | Časté | 4,0 % | 3,4 % | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Anémia | Časté | 5,1 % | 4,5 % |
| Neutropénia | Časté | 4,5 % | 4,0 % | |
| Trombocytopénia | Časté | 2,8 % | 2,3 % | |
| Lymfopénia | Neznáme | |||
| Poruchy imunitného systému | Anafylaktická reakciae | Menej časté | 0,3 % | 0,3 % |
| Poruchy ciev | Hypertenzia | Veľmi časté | 36,7 % | 20,3 % |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoe | Veľmi časté | 27,7 % | 5,1 % |
| Kašeľ | Veľmi časté | 19,8 % | 0 % | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté | 36,2 % | 2,8 % |
| Vracanie | Veľmi časté | 15,3 % | 1,1 % | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava | Veľmi časté | 28,2 % | 3,4 % |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Reakcia na infúziu c | Veľmi časté | 45,8 % | 0,6 % |
a Koniec zberu údajov 07. februára 2020. Medián času následného sledovania = 20,73 mesiacov
b Termín pneumónia je súhrnný názov nasledovných pojmov: atypická pneumónia, pneumónia spôsobená parazitom Pneumocystis jirovecii, pneumónia, pneumónia spôsobená chrípkou, pneumónia spôsobená legionellou, pneumónia spôsobená streptokokmi, pneumónia spôsobená vírusmi a pulmonárna sepsa.
c Pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.
d Koniec zberu údajov 07. februára 2023. Medián času následného sledovania = 56,61 mesiacov. Na základe
ďalších primárnych malignít hlásených v štúdii počas obdobia liečby a počas obdobia po liečbe.
e Na základe skúseností po uvedení lieku na trh boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane fatálnych prípadov.
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom nevhodných na transplantáciu liečených izatuximabom v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom| Trieda orgánového systému Preferovaný termín | Nežiaduca reakcia | Frekvencia | Výskyt (N = 336) | |
| Akýkoľvek stupeň | Stupeň ≥ 3 | |||
| Infekcie a nákazy | Pneumóniaa | Veľmi časté | 34,2 % | 24,1 % |
| Bronchitída | Veľmi časté | 22,6 % | 3,0 % | |
| COVID-19 | Veľmi časté | 19,9 % | 1,2 % | |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cystya polypy)c | Kožný karcinóm | Časté | 8,0 % | 2,7 % |
| Solídne tumory (okremrakoviny kože) | Časté | 5,7 % | 3,6 % | |
| Hematologické malignity | Menej časté | 0,9 % | 0,3 % | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia | Veľmi časté | 28,0 % | 27,1 % |
| Trombocytopénia | Veľmi časté | 13,4 % | 10,7 % | |
| Anémia | Časté | 6,3 % | 2,7 % | |
| Lymfopénia | Neznáme | |||
| Poruchy imunitného systému | Anafylaktická reakcia | Menej časté | 0,3 % | 0,3 % |
| Poruchy oka | Katarakta | Veľmi časté | 36,0 % | 13,1 % |
| Poruchygastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté | 56,8 % | 8,3 % |
| Vracanie | Časté | 9,5 % | 0,3 % | |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Únava | Veľmi časté | 32,7 % | 6,5 % |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Reakcia na infúziu | Veľmi časté | 27,4 % | 0,6 % |
a Termín pneumónia je súhrnný názov nasledovných pojmov: atypická pneumónia, bronchopulmonálna aspergilóza, pneumónia pri COVID-19, pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii, pneumónia, pneumónia spôsobená baktériami, pneumónia spôsobená baktériou Haemophilus, pneumónia spôsobená chrípkou, pneumónia spôsobená baktériou Klebsiella, pneumónia spôsobená baktériou Legionella, pneumónia spôsobená pneumokokmi, pneumónia spôsobená baktériou Pseudomonas, pneumónia spôsobená respiračným syncyciálnym vírusom, pneumónia spôsobená vírusmi, pľúcna sepsa, tuberkulóza.b Na základe skúseností po uvedení lieku na trh boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane fatálnych prípadov.
MedDRA 26.0
Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie hlásené počas indukčného obdobia u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na transplantáciu, liečených izatuximabom v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom| Trieda orgánového systému Preferovaný termín | Nežiaduca reakcia | Frekvencia | Výskyt (N = 330) | |
| Akýkoľvek stupeň | Stupeň ≥ 3 | |||
| Infekcie a nákazy | Pneumóniaa,b | Časté | 5,5 % | 4,8 % |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovanýchnovotvarov (cysty | Solídne tumory (okremrakoviny kože) | Menej časté | 0,3 % | 0,3 % |
| Trieda orgánového systému Preferovaný termín | Nežiaduca reakcia | Frekvencia | Výskyt (N = 330) | |
| Akýkoľvek stupeň | Stupeň ≥ 3 | |||
| a polypy) | ||||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia | Veľmi časté | 16,1 % | 16,1 % |
| Anémia | Časté | 3,6 % | 3,6 % | |
| Trombocytopénia | Časté | 4,5 % | 4,5 % | |
| Lymfopénia | Časté | 3,3 % | 3,3 % | |
| Poruchy imunitného systému | Anafylaktická reakcia | Menej časté | 0,3 % | 0,3 % |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia | Znížený početneutrofilov | Časté | 7,3 % | 7,3 % |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Reakcia na infúziub | Veľmi časté | 12,7 % | 0,9 % |
a Termín pneumónia je súhrnný názov nasledovných pojmov: pneumónia, pneumónia spôsobená chrípkou, atypická pneumónia, pneumónia spôsobená plesňami.
b Pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“
c Na základe skúseností po uvedení lieku na trh boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane fatálnych prípadov.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie na infúziu
Počas klinického skúšania ICARIA-MM boli reakcie na infúzie hlásené u 58 pacientov (38,2 %) liečených izatuximabom. V prípade všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytli reakcie na infúzie, sa tieto reakcie vyskytli počas podávania prvej infúzie izatuximabu, u 3 pacientov (2,0 %) sa vyskytli reakcie na infúziu aj počas podávania druhej infúzie a u 2 pacientov (1,3 %) aj počas podávania
-
infúzie. U 3,9 % pacientov sa vyskytli reakcie na infúziu 1. stupňa, u 31,6 % reakcie 2. stupňa, u 1,3 % reakcie 3. stupňa a u 1,3 % pacientov sa vyskytli reakcie 4. stupňa. Všetky reakcie na infúziu boli reverzibilné a u 98 % pacientov vymizli v deň podania infúzie. Medzi prejavy a symptómy minimálne 3. alebo 4. stupňa reakcií na infúziu patrili dyspnoe, hypertenzia a bronchospazmus. Miera prerušenia podávania infúzie z dôvodu reakcií na infúziu dosiahla úroveň 28,9 %. Medián času do prerušenia podávania infúzie bol 55 minút.
Prerušenie liečby z dôvodu reakcie na infúziu bolo hlásené u 2,6 % pacientov v skupine s Isa-Pd.
V štúdii IKEMA boli hlásené reakcie na infúziu u 81 pacientov (45,8 %) liečených s Isa-Kd. U 13,6 %
pacientov liečených s Isa-Kd boli hlásené reakcie na infúziu 1. stupňa, u 31,6 % reakcie 2. stupňa
a u 0,6 % reakcie 3. stupňa. Všetky reakcie na infúziu boli reverzibilné a vymizli v ten istý deň
u 73,8 % epizód u Isa-Kd pacientov a za viac ako 2 dni u 2,5 % epizód u Isa-Kd pacientov. Prejavy a symptómy reakcií na infúziu 3. stupňa zahŕňali dyspnoe a hypertenziu. K prerušeniu infúzie izatuximabu z dôvodu reakcie na infúziu došlo u 29,9 % pacientov. Medián času do prerušenia podávania infúzie izatuximabu bol 63 minút. Liečba izatuximabom sa z dôvodu reakcií na infúziu ukončila u 0,6 % pacientov.
V štúdii IMROZ sa reakcie na infúziu hlásili u 63 pacientov (24 %) liečených s Isa-VRd. Reakcie na infúziu 1. stupňa sa hlásili u 1,9 %, 2. stupňa u 21,3 %, 3. stupňa u 0,4 % a 4. stupňa u 0,4 % pacientov liečených s Isa-VRd. Reakcie na infúziu sa vyskytli v deň podávania infúzie u všetkých pacientov najmä počas podávania prvej infúzie izatuximabu a u 97,3 % pacientov ustúpili v ten istý deň. Všetky reakcie na infúziu ustúpili. Prejavy a symptómy reakcií na infúziu 3. alebo 4. stupňa zahŕňali hypertenziu, bronchospazmus a hypoxiu. Miera prerušenia podávania infúzie izatuximabu u pacientov z dôvodu reakcií na infúziu bola 20,9 %. Medián času do prerušenia podávania infúzie izatuximabu bol 66,0 minút. Liečba izatuximabom sa z dôvodu reakcií na infúziu ukončila u 0,8 % pacientov.
V štúdii GMMG-HD7 sa počas indukčného obdobia hlásili reakcie na infúziu u 42 pacientov (12,7 %)
liečených Isa-VRd. Reakcie na infúziu 1. stupňa neboli v štúdii zhromaždené. Reakcie na infúziu
2. stupňa sa hlásili u 11,8 %, 3. stupňa u 0,6 % a 4. stupňa u 0,3 % pacientov liečených Isa-VRd. Všetky reakcie na infúziu ustúpili. Výskyt pacientov s prerušením infúzie izatuximabu z dôvodu reakcií na infúziu bol 7,6 %. Liečba izatuximabom sa z dôvodu reakcií na infúziu ukončila u 0,3 % pacientov izatuximab(pozri časti 4.2 a 4.4).
Infekcie
Počas klinického skúšania ICARIA-MM bola miera výskytu infekcií 3. alebo vyššieho stupňa 42,8 %.
Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou bola pneumónia 3. stupňa hlásená u 21,7 % pacientov
v skupine s Isa-Pd v porovnaní so 16,1 % v skupine s Pd a 4. stupňa u 3,3 % pacientov v skupine s Isa-Pd v porovnaní s 2,7 % v skupine s Pd. Ukončenia liečby z dôvodu infekcie sa hlásili u 2,6 % pacientov v skupine s Isa-Pd v porovnaní s 5,4 % v skupine s Pd. Smrteľné infekcie sa hlásili u 3,3 % pacientov v skupine s Isa-Pd a u 4,0 % v skupine s Pd. Výskyt infekcií 3. alebo vyššieho stupňa
v štúdii IKEMA bol 38,4 %. Pneumónia bola najčastejšie hlásenou závažnou infekciou 3. stupňa hlásenou u 15,8 % pacientov v skupine Isa-Kd v porovnaní s 10,7 % v skupine s Kd a 4. stupňa u 3,4 % pacientov v skupine s IsaKd v porovnaní s 2,5 % v skupine s Kd. Kvôli infekcii sa prerušila liečba u 2,8 % pacientov v skupine Isa-Kd v porovnaní so 4,9 % v skupine s Kd. Smrteľné infekcie boli hlásené u 2,3 % pacientov v skupine s Isa-Kd a u 0,8 % v skupine s Kd. V štúdii IMROZ bola miera výskytu infekcií 3. alebo vyššieho stupňa v skupine s Isa-VRd 44,9 % a v skupine s VRd 38,1 %. Najčastejšou hlásenou závažnou infekciou bola pneumónia 3. stupňa hlásená u 25,1 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 15,5 % v skupine s VRd, 4. stupňa hlásená u 2,3 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 3,9 % v skupine s VRd. Pneumónia 5. stupňa, podľa preferovaného termínu, sa vyskytla u 1,5 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 1,1 %
v skupine s VRd. Ukončenia liečby z dôvodu infekcie sa hlásili u 8,4 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 9,4 % v skupine s VRd. Smrteľné infekcie sa hlásili u 6,5 % pacientov v skupine s Isa-VRd a 4,4 % v skupine s VRd. V štúdii GMMG-HD7 bol počas indukčného obdobia výskyt infekcií 3. alebo vyššieho stupňa 13 % v skupine s Isa-VRd a 10,1 % v skupine s VRd. Pneumónia bola najčastejšie hlásenou závažnou infekciou ≥ 3. stupňa, ktorá sa hlásila u 3,9 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 2,1 % v skupine s VRd. Ukončenia liečby z dôvodu infekcie sa hlásili u 0,3 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 0,9 % v skupine s VRd (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom sa hlásil výskyt herpesu zoster u 2,0 % pacientov. V štúdii ICARIA-MM bol výskyt herpesu zoster 4,6 % v skupine Isa-Pd v porovnaní s 0,7 % v skupine Pd a v štúdii IKEMA bol výskyt 2,3 % v skupine Isa-Kd
v porovnaní s 1,6 % v skupine Kd. V klinických skúšaniach s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom sa u 3,3 % pacientov hlásil herpes zoster. V štúdii IMROZ bola miera výskytu herpesu zoster 5,7 % v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 5,5 % v skupine s VRd. V štúdii GMMG-HD7 bol počas indukčného obdobia výskyt herpes zoster 0,9 % v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 0,3 %
v skupine s VRd.
Srdcové zlyhávanie
V štúdii IKEMA bolo hlásené srdcové zlyhávanie (vrátane srdcového zlyhávania, kongestívneho srdcového zlyhávania, akútneho srdcového zlyhávania, chronického srdcového zlyhávania, zlyhávania ľavej srdcovej komory a pľúcneho edému) u 7,3 % pacientov v skupine s Isa-Kd (4,0 % ≥ 3. stupňa)
a u 6,6 % pacientov v skupine s Kd (4,1 % ≥ 3. stupňa). Závažné srdcové zlyhávanie bolo pozorované u 4,0 % pacientov v skupine s Isa-Kd a u 3,3 % pacientov v skupine s Kd. Srdcové zlyhávanie
so smrteľným následkom počas liečby bolo hlásené u 1,1 % pacientov v skupine s Isa-Kd a nebolo hlásené v skupine s Kd (pozri aktuálnu informáciu o lieku s obsahom karfilzomibu).
Hematologické laboratórne hodnoty
Tabuľka 9: Hematologické laboratórne abnormality u pacientov liečenýchizatuximabom v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom oproti pomalidomidu a dexametazónu (ICARIA-MM)Laboratórny parameter Izatuximab + pomalidomid + dexametazón(N = 152) Pomalidomid + dexametazón(N = 147) Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Anémia 99,3 % 31,6 % 0 % 98,6 % 27,9 % 0 % Neutropénia 96,1 % 24,3 % 60,5 % 93,2 % 38,8 % 31,3 % Lymfopénia 92,1 % 42,1 % 12,5 % 93,2 % 35,4 % 8,2 % Trombocytopénia 83,6 % 14,5 % 16,4 % 80,3 % 9,5 % 15,0 % Spoločným menovateľom použitým na výpočet percentuálneho zastúpenia je počet pacientov, u ktorých bol počas zohľadneného pozorovacieho obdobia vyhodnotený aspoň 1 laboratórny test.
Tabuľka 10: Hematologické laboratórne abnormality u pacientov liečenýchizatuximabom v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom oprotikarfilzomibu a dexametazónu (IKEMA)Laboratórny parameter Izatuximab + karfilzomib + dexametazón(N = 177) Karfilzomib + dexametazón(N = 122) Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Anémia 99,4 % 22,0 % 0 % 99,2 % 19,7 % 0 % Neutropénia 54,8 % 17,5 % 1,7 % 43,4 % 6,6 % 0,8 % Lymfopénia 94,4 % 52,0 % 16,9 % 95,1 % 43,4 % 13,9 % Thrombocytopénia 94,4 % 18,6 % 11,3 % 87,7 % 15,6 % 8,2 % Spoločným menovateľom použitým na výpočet percentuálneho zastúpenia je počet pacientov, u ktorých bol počas zohľadneného pozorovacieho obdobia vyhodnotený aspoň 1 laboratórny test.
Tabuľka 11: Hematologické laboratórne abnormality u pacientov liečenýchizatuximabom v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom oproti bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu (štúdie IMROZ a TCD13983)Laboratórny parameter Izatuximab + bortezomib +lenalidomid + dexametazón (N = 336) Bortezomib + lenalidomid + dexametazón(N = 181) Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Anémia 99,1 % 15,8 % 0 % 97,8 % 16,0 % 0 % Lymfopénia 96,1 % 45,5 % 18,5 % 92,3 % 37,6 % 15,5 % Trombocytopénia 94,6 % 16,7 % 14,6 % 84,5 % 19,3 % 8,3 % Neutropénia 86,9 % 35,4 % 17,3 % 80,1 % 28,2 % 8,8 % Spoločným menovateľom použitým na výpočet percentuálneho zastúpenia je počet pacientov, u ktorých bol počas zohľadneného sledovacieho obdobia vyhodnotený minimálne 1 laboratórny test.
CTCAE verzia 4.03.
Tabuľka 12: Hematologické laboratórne abnormality u pacientov liečenýchizatuximabom v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom oproti bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu počas indukčného obdobia (štúdia GMMG-HD7)Laboratórny parameter Izatuximab + bortezomib +lenalidomid + dexametazón (N = 330) Bortezomib + lenalidomid + dexametazón(N = 328) Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Všetkystupne 3. stupeň 4. stupeň Anémia 80,0 % 1,6 % 0 % 79,7 % 0,9 % 0 % Neutropénia 30,9 % 3,1 % 2,8 % 22,9 % 2,5 % 1,9 % Lymfopénia 54,4 % 15,6 % 2,2 % 67,4 % 18,7 % 5,1 % Trombocytopénia 21,6 % 0,6 % 0,9 % 20,3 % 0,3 % 0 % Spoločným menovateľom použitým na výpočet percentuálneho zastúpenia je počet pacientov, u ktorých bol počas zohľadneného sledovacieho obdobia vyhodnotený minimálne 1 laboratórny test.
Starší ľudia
Z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách so izatuximabom bolo 42,7 % (763 pacientov) mladších ako 65 rokov, 43,2 % (772 pacientov) bolo vo veku 65 – 74 rokov a 14,1 % (252 pacientov) bolo starších ako 75 rokov. Medzi staršími a mladšími vekovými skupinami sa pozorovali rozdiely v bezpečnosti. TEAE >3. stupňa sa hlásili u 64,7 % pacientov mladších ako 65 rokov, u 79,7 % pacientov vo veku 65 – 74 rokov a u 76,6 % pacientov vo veku 75 rokov alebo starších, TEAE
-
stupňa sa hlásili u 5,6 % pacientov mladších ako 65 rokov, u 7,5 % pacientov vo veku 65 –
74 rokov a u 12,3 % pacientov vo veku 75 rokov alebo starších. Závažné TEAE sa hlásili u 46,7 % pacientov mladších ako 65 rokov, u 59,3 % pacientov vo veku 65 – 74 rokov a u 61,1 % pacientov vo veku 75 rokov alebo starších. TEAE vedúce k definitívnemu ukončeniu liečby sa hlásili u 6,4 % pacientov mladších ako 65 rokov, u 14,4 % pacientov vo veku 65 – 74 rokov a u 15,9 % pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
V štúdii IMROZ sa nehlásili žiadne TEAE 5. stupňa u pacientov mladších ako 65 rokov, hlásili sa u 10,7 % pacientov vo veku 65 – 74 rokov a u 13,2 % pacientov vo veku 75 rokov a starších.
Do štúdie GMMG-HD7 boli zaradení iba pacienti do 70 rokov. Počas indukčného obdobia sa TEAE
≥ 3. stupňa hlásili u 59,7 % pacientov mladších ako 65 rokov a u 77,8 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, TEAE vedúce k definitívnemu ukončeniu liečby sa hlásili u 1,6 % pacientov mladších ako 65 rokov a u 8,3 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a TEAE 5. stupňa sa hlásili u 0,8 % pacientov mladších ako 65 rokov a u 2,8 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starších.
Imunogenita
Naprieč 9 klinickými štúdiami (N = 1 023) s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom (RRMM) s izatuximabom ako samotným liečivom alebo v kombinovaných liečbach vrátane klinického skúšania ICARIA-MM a IKEMA, bol výskyt protilátok proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) súvisiaci s liečbou < 2 %. Nepozoroval sa žiadny vplyv ADA na farmakokinetiku, bezpečnosť ani účinnosť izatuximabu. V 3 klinických štúdiách (N = 383) s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) s izatuximabom v kombinovanej liečbe s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom vrátane štúdie IMROZ a GMMG-HD7, bol výskyt ADA v rozmedzí od 9,1 % do 21,6 %. V štúdii IMROZ a GMMG-HD7 bolo 60 % (15 z 25) a 50 % (4 z 8) z ADA indukovaných liečbou neutralizujúcich protilátok, v uvedenom poradí. V štúdii NDMM sa u pacientov pozitívnych na ADA pozorovala tendencia k nižšej expozícii. Nepozoroval sa žiadny vplyv ADA na účinnosť izatuximabu. Vzhľadom na malú podskupinu pacientov pozitívnych na ADA nie je možné vyvodiť žiadne závery týkajúce sa bezpečnosti.
Pediatrická populácia
V štúdii fázy 2 s jednou skupinou vykonanej so 67 pediatrickými pacientmi s relabujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastickou leukémiou alebo akútnou myeloidnou leukémiou, ktorých bolo
všetkých možné hodnotiť z hľadiska bezpečnosti, sa u 79,1 % pacientov hlásili TEAE ≥ 3. stupňa. Medzi najčastejšie TEAE ≥ 3. stupňa, ktoré sa vyskytli u > 10 % pacientov, patrili febrilná neutropénia (41,8 %), septický šok (11,9 %) a stomatitída (10,4 %). V tejto pediatrickej populácii pridanie izatuximabu k štandardným chemoterapiám nezmenilo očakávaný bezpečnostný profil pozorovaný pri štandardných chemoterapiách a bol zhodný s bezpečnostným profilom izatuximabu u dospelých s mnohopočetným myelómom v štúdiách ICARIA a IKEMA (pozri časť 4.2).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Prejavy a symptómy
Počas klinických skúšaní sa nevyskytli žiadne prípady predávkovania izatuximabom. Počas klinických štúdií boli podávané intravenózne dávky s obsahom najviac 20 mg/kg izatuximabu.
Liečba
V prípade predávkovania izatuximabom neexistuje špeciálna protilátka. Pri predávkovaní je potrebné monitorovať pacienta kvôli prejavom alebo symptómom nežiaducich reakcií a okamžite prijať všetky vhodné opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - SARCLISA 5 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FC02.
Mechanizmus účinku
Izatuximab je monoklonálna protilátka odvodená od IgG1, ktorá sa viaže k špecifickému mimobunkovému epitopu receptoru CD38. CD38 je transmembránový glykoproteín, ktorý je veľmi exprimovaný na bunkách mnohopočetného myelómu.
In vitro, izatuximab pôsobí na základe IgG mechanizmu závislom od Fc vrátane: bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátok (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), bunkovej fagocytózy závislej od protilátok (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) a cytotoxicity závislej od komplementu (complement dependent cytotoxicity, CDC).
Izatuximab dokáže usmrtiť aj nádorové bunky indukciou apoptózy prostredníctvom mechanizmu nezávislého od Fc.
In vitro izatuximab blokuje enzymatickú aktivitu CD38, čo katalyzuje syntézu a hydrolýzu cyklickej
ADP-ribózy (cADPR), činidla, ktoré mobilizuje vápnik. Izatuximab inhibuje produkciu cADPR z mimobunkového nikotínamidadeníndinukleotidu (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD) v bunkách mnohopočetného myelómu.
In vitro môže izatuximab aktivovať bunky NK v prípade chýbajúceho pozitívneho cieľa nádorových
buniek CD38.
V periférnej krvi pacientov, ktorí sa liečili izatuximabom v monoterapii bol in vivo pozorovaný pokles absolútneho počtu celkových CD16+a CD56+buniek NK, CD19+B-buniek, CD4+T-buniek a TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-).
U pacientov s mnohopočetným myelómom vyvolala monoterapia izatuximabom klonálnu expanziu repertoáru receptoru T-bunky, čo naznačuje adaptívnu imunitnú odpoveď.
In vitro kombinácia izatuximabu a pomalidomidu v porovnaní so samotným izatuximabom zvyšuje rozpad CD38 exprimujúcich buniek mnohopočetného myelómu efektorovými bunkami (ADCC) a priamym usmrtením nádorových buniek. In vivo pokusy na zvieratách s použitím modelu štepu z cudzieho tkaniva ľudského mnohopočetného myelómu na myšiach preukázali, že kombinácia izatuximabu a pomalidomidu vedie k zvýšenej protinádorovej aktivite v porovnaní s aktivitou samotného izatuximabu alebo samotného pomalidomidu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Relabujúci a/alebo refraktérny mnohopočetný myelóm
ICARIA-MM (EFC14335)
Účinnosť a bezpečnosť izatuximabu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom boli vyhodnotené na základe ICARIA-MM (EFC14335), multicentrickej medzinárodnej, randomizovanej, otvorenej, štúdie fázy III s dvoma skupinami s pacientmi s relabujúcim a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom. Pacienti absolvovali minimálne dve predchádzajúce liečby vrátane podávania lenalidomidu a inhibítora proteazómu a došlo u nich počas poslednej liečby alebo do 60 dní po jej ukončení k progresii ochorenia. Pacienti so základným refraktérnym ochorením boli vylúčení.
Celkovo bolo randomizovaných 307 pacientov v pomere 1:1 na liečbu buď izatuximabom
v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (Isa-Pd, 154 pacientov) alebo pomalidomidom a dexametazónonu (Pd, 153 pacientov). V oboch skupinách bola liečba podávaná v 28-dňových
cykloch, až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Izatuximab v dávke 10 mg/kg sa podával vo forme intravenóznej infúzie týždenne počas prvého cyklu a následne každé dva týždne. Jedenkrát denne sa užíval pomalidomid v dávke 4 mg od 1. do 21. dňa každého 28-dňového cyklu. Dexametazón v dávke 40 mg (20 mg u pacientov vo veku ≥ 75 rokov) (perorálne/intravenózne) sa podával na 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.
Celkovo bola východisková demografická charakteristika a východisková charakteristika ochorení v oboch liečených skupinách podobná, s určitými miernymi rozdielmi. Medián veku pacienta bol
67 rokov (v rozmedzí od 36 – 86 rokov), 19,9 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. ECOG PS bol 0 u 35,7 % pacientov v skupine s izatuximabom a u 45,1 % v skupine s komparátorom, 1 u 53,9 %
v skupine s izatuximabom a u 44,4 % v skupine s komparátorom a 2 u 10,4 % v skupine s izatuximabom a 10,5 % v skupine s komparátorom, 10,4 % pacientov v skupine s izatuximabom v porovnaní s 10,5 % pacientov v skupine s komparátorom, ktorí boli zaradení do štúdie s COPD alebo astmu v anamnéze a 38,6 % pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 60 ml/min/1,73 m²) bolo zaradených do skupiny s izatuximabom, v porovnaní s 33,3 % pacientov, ktorí boli zaradení do skupiny s komparátorom. Stupeň ochorenia podľa Medzinárodného systému na určovanie štádia ochorenia (International Staging System, ISS) na začiatku štúdie bolo štádium I stanovené u 37,5 % (41,6 % v skupine s izatuximabom a 33,3 % v skupine s komparátorom), štádium II u 35,5 % (34,4 % v skupine s izatuximabom a 36,6 % v skupine s komparátorom) a štádium III u 25,1 % (22,1 % v skupine s izatuximabom a 28,1 % v skupine s komparátorom) pacientov. Celkovo 19,5 % pacientov (15,6 % v skupine s izatuximabom a 23,5 % v skupine s komparátorom) malo na začiatku štúdie vysoké riziko chromozomálnych anomálií; del(17p) sa vyskytovalo u 12,1 % (9,1 %
v skupine s izatuximabom a 15,0 % v skupine s komparátorom), t(4;14) sa vyskytovalo u 8,5 % (7,8 % v skupine s izatuximabom a 9,2 % v skupine s komparátorom) a t(14;16) sa vyskytovalo u 1,6 %
(0,6 % v skupine s izatuximabom a 2,6 % v skupine s komparátorom) pacientov.
Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol 3 (v rozmedzí od 2 – 11). Všetci pacienti dostali predchádzajúcu liečbu inhibítorom proteazómu, všetci pacienti dostali predchádzajúcu liečbu lenalidomidom a 56,4 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu transplantáciu kmeňových buniek. Väčšina pacientov (92,5 %) bola refraktérna na lenalidomid, 75,9 % na inhibítor proteazómu a 72,6 %
bolo refraktérnych aj na imunomodulačný inhibítor aj na inhibítor proteazómu a 59 % pacientov bolo refraktérnych na lenalidomid v poslednej línii liečby.
Medián trvania liečby bol 41,0 týždňov v skupine s Isa-Pd v porovnaní s 24,0 týždňami v skupine s Pd.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti skúšania ICARIA-MM bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS). Zlepšenie PFS preukazovalo 40,4 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia pacientov liečených Isa-Pd.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13 a Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS sú znázornené na obrázkoch 1 a 2:
Tabuľka 13: Účinnosť izatuximabu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom v porovnaní s pomalidomidom a dexametazónom pri liečbe mnohopočetného myelómu (analýza zámeru liečiť (intent to treat))| Koncový ukazovateľ | Izatuximab + pomalidomid + dexametazónN = 154 | Pomalidomid + dexametazón N = 153 |
| Prežívanie bez progresiea b | ||
| Medián (v mesiacoch) | 11,53 | 6,47 |
| [95 % CI] | [8,936 – 13,897] | [4,468 – 8,279] |
| Miera rizikac [95 % CI] | 0,596 [0,436 – 0,814] | |
| hodnota-p (stratifikovaný log-rank test)c | 0,0010 | |
| Celková miera odpoveded | ||
| Počet pacientov, ktorí odpovedali na liečbu (sCR + CR + VGPR + PR) n (%)[95 % CI]e | 93 (60,4)[0,5220 – 0,6817] | 54 (35,3)[0,2775 – 0,4342] |
| Miera šancí vs. komparátor [95 % presný CI] | 2,795 [1,715 – 4,562] | |
| hodnota-p (stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test)c | < 0,0001 | |
| Striktne kompletná odpoveď (sCR) + kompletná odpoveď (CR) n (%) | 7 (4,5) | 3 (2,0) |
| Veľmi dobrá parciálnaodpoveď (VGPR) n (%) | 42 (27,3) | 10 (6,5) |
| Parciálna odpoveď (PR) n (%) | 44 (28,6) | 41 (26,8) |
| VGPR alebo lepšia n (%) | 49 (31,8) | 13 (8,5) |
| [95 % CI]e | [0,2455 – 0,3980] | [0,0460 – 0,1409] |
| Miera šancí vs.komparátor [95 % presný CI] | 5,026 [2,514 – 10,586] | |
| Koncový ukazovateľ | Izatuximab + pomalidomid + dexametazónN = 154 | Pomalidomid + dexametazón N = 153 | |
| hodnota-p (stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test)c | < 0,0001 | ||
| Trvanie odpovede f *Medián v mesiacoch [95 % CI]g | 13,27 [10,612-NR] | 11,07 [8,542-NR] | |
a Výsledky PFS posudzovala na základe centrálnych laboratórnych údajov o M-proteíne a revízií centrálnych rádiologických zobrazení nezávislá komisia pre odpoveď (Independent Response Committee, IRC) pomocou kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG).
b Pacienti bez progresie ochorenia alebo úmrtia pred ukončením zberu údajov na analýzu alebo pred dátumom iniciácie ďalšej antimyelómovej liečby boli cenzorovaní k dátumu posledného platného posúdenia ochorenia nepreukazujúceho progresiu ochorenia vykonaného pred začatím ďalšej antimyelómovej liečby (ak nejaká bola) alebo pred dátumom ukončenia zberu údajov na analýzu, podľa toho, čo nastalo skôr.
c Stratifikácia podľa veku (< 75 rokov versus > 75 rokov) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2 alebo 3 verzus
> 3) podľa IRT.
d sCR, CR, VGPR a PR vyhodnotila IRC na základe kritérií odpovede IMWG.
e Odhad na základe Clopperovej-Pearsonovej metódy.
f Trvanie odpovede bolo stanovené u pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ≥ PR (93 pacienti v skupine
s izatuximabom a 54 pacientov v skupine s komparátorom). Kaplanove-Meierove odhady trvania odpovede. g CI pre Kaplanove-Meierove odhady sa počíta pomocou transformácie log-log funkcie prežitia a Brookmeyerových a Crowleyho metód.
* Dátum ukončenia zberu údajov bol 11. október 2018. Medián času následného sledovania = 11,60 mesiacov. HR < 1 v prospech skupiny s Isa-Pd.
NR: nedosiahnutý
U pacientov s vysokorizikovou cytogenetikou (centrálne laboratórne posúdenie) bol medián PFS 7,49 (95 % CI: 2,628 až NC) v skupine s Isa-Pd a 3,745 (95 % CI: 2,793 až 7,885) v skupine s Pd
(HR = 0,655; 95 % CI: 0,334 až 1,283). Zlepšenia PFS v skupine s Isa-Pd boli pozorované aj u pacientov vo veku > 75 rokov (HR = 0,479; 95 % CI: 0,242 až 0,946) v štádiu III podľa ISS pri vstupe do štúdie (HR = 0,635; 95 % CI: 0,363 až 1,110) so základným klírensom kreatinínu
< 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; 95 % CI: 0,297 až 0,847) s > 3 predchádzajúcimi líniami liečby (HR = 0,590; 95 % CI: 0,356 až 0,977) u pacientov refraktérnych na predchádzajúcu liečbu lenalidomidom (HR = 0,593; 95 % CI: 0,431 až 0,816) alebo inhibítorom proteazómu (HR = 0,578; 95 % CI: 0,405 až 0,824) a u pacientov refraktérnych na lenalidomid počas poslednej línie liečby pred vstupom do štúdie (HR = 0,601; 95 % CI: 0,436 až 0,828).
Nie sú dostupné dostatočné údaje na posúdenie účinnosti Isa-Pd u pacientov, ktorí sa predtým liečili daratumumabom (1 pacient v skupine s izatuximabom a žiaden pacient v porovnávanej skupine).
Medián času do prvej odpovede u pacientov odpovedajúcich na liečbu bol 35 dní v skupine s Isa-Pd v porovnaní s 58 dňami v skupine s Pd. Finálny medián celkového prežívania bol 24,57 mesiacov
v skupine s Isa-Pd a 17,71 mesiacov v skupine s Pd pri mediáne času následného sledovania
52,44 mesiacov. (HR = 0,776; 95 % CI: 0,594 – 1,015).
Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky PFS – Populácia ITT – ICARIA-MM (posúdila IRC) Obrázok 2 – Kaplanove-Meierove krivky OS – Populácia ITT – ICARIA-MMDátum ukončenia zberu údajov = 07. februára 2023
V štúdii ICARIA-MM (EFC14335) bol použitý objem infúzie izatuximabu podľa telesnej hmotnosti. Metóda s pevne stanoveným objemom, ako je opísaná v časti 4.2, bola hodnotená v štúdii TCD14079 časť B a farmakokinetické simulácie potvrdili minimálne rozdiely medzi farmakokinetikou po aplikácii objemu injekcie podľa telesnej hmotnosti pacienta a pevného objemu 250 ml (pozri časť 5.2).
V štúdii TCD14079 časť B neboli žiadne nové bezpečnostné signály alebo rozdiely v účinnosti
a bezpečnosti v porovnaní so štúdiou ICARIA-MM.
IKEMA (EFC15246)
Účinnosť a bezpečnosť izatuximabu v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom boli hodnotené v štúdii IKEMA (EFC15246), multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, otvorenej, štúdii fázy III s dvoma skupinami s pacientmi s relabujúcim a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom. Pacienti dostali jednu až tri predchádzajúce liečby. Pacienti s primárnym refraktérnym ochorením, ktorí sa predtým liečili karfilzomibom alebo ktorí boli refraktérni na predchádzajúcu liečbu anti-CD38 monoklonálnou protilátkou, boli vylúčení.
Celkovo bolo randomizovaných 302 pacientov v pomere 3:2, ktorí dostávali buď izatuximab v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom (Isa-Kd, 179 pacientov) alebo karfilzomib
a dexametazón (Kd, 123 pacientov). Liečba bola podávaná v obidvoch skupinách v 28-dňových cykloch až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Izatuximab v dávke 10 mg/kg sa podával vo forme i.v. infúzie týždenne v prvom cykle a následne každé dva týždne. Karfilzomib
v dávke 20 mg/m2 sa podával vo forme i.v. infúzie na 1. deň a 2. deň; v dávke 56 mg/m2 na 8., 9., 15. a 16. deň 1. cyklu; a v dávke 56 mg/m2 v 1., 2., 8., 9., 15. a 16. deň nasledujúcich cyklov v každom 28-dňovom cykle. Dexametazón v dávke 20 mg (i.v. v dňoch podávania infúzie izatuximabu a/alebo karfilzomibu a perorálne v ostatné dni) sa podával na 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň v každom 28-dňovom cykle.
Celkovo boli demografické údaje a charakteristiky choroby na začiatku liečby medzi dvomi liečenými skupinami podobné. Medián veku pacienta bol 64 rokov (v rozsahu od 33 do 90), 8,9 % pacientov malo ≥ 75 rokov. ECOG PS bolo 0 u 53,1 % pacientov v skupine s Isa-Kd a 59,3 % v skupine s Kd, 1 u 40,8 % v skupine s Isa-Kd a 36,6 % v skupine s Kd, 2 u 5,6 % v skupine s Isa-Kd a 4,1 % v skupine s Kd a 3 u 0,6 % v skupine s Isa-Kd a 0 % v skupine s Kd. Podiel pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) bol 24,0 % v skupine s Isa-Kd oproti 14,6 % v skupine s Kd.
Podľa medzinárodného systému na určovanie štádia ochorenia (ISS) malo 53,0 % pacientov pri zaradení do štúdie štádium I, 31,1 % pacientov malo štádium II a 15,2 % pacientov malo štádium III. Podľa R-ISS (Revised-ISS) malo 25,8 % pacientov pri zaradení do štúdie štádium I, 59,6 % pacientov malo štádium II a 7,9 % pacientov malo štádium III. Celkovo malo 24,2 % pacientov vysoké riziko chromozomálnych anomálií pri zaradení do štúdie, del(17p), t(4;14), t(14;16) bolo prítomné u 11,3 %, 13,9 % a 2,0 % pacientov, v uvedenom poradí. Okrem toho bola prítomná aberácia gain(1q21) u
42,1 % pacientov.
Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol 2 (rozsahu 1 - 4), 44,4 % pacientov absolvovalo
-
predchádzajúcu líniu liečby Celkovo 89,7 % pacientov dostávalo predchádzajúcu liečbu inhibítormi proteazómu, 78,1 % imunomodulátormi (vrátane 43,4 % pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu lenalidomidom) a 61,3 % absolvovalo transplantáciu kmeňových buniek.
. Celkovo 33,1 % pacientov bolo refraktérnych na predchádzajúcu liečbu inhibítorom proteazómu, 45,0 % bolo refraktérnych na predchádzajúcu liečbu imunomodulátormi (vrátane 32,8 % refraktérnych na liečbu lenalidomidom) a 20,5 % bolo refraktérnych na liečbu inhibítormi proteazómu aj na liečbu imunomodulátormi.
Medián trvania liečby bol 80,0 týždňov v skupine s Isa-Kd v porovnaní so 61,4 týždňami v skupine s Kd.
Prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) bolo primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie IKEMA. S mediánom času následného sledovania 20,73 mesiacov preukázala primárna analýza PFS štatisticky významné zlepšenie PFS predstavujúce 46,9 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených Isa-Kd v porovnaní s pacientmi liečenými Kd.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 14 a Kaplanove-Maierove krivky PFS a OS sú uvedené na obrázkoch 3 a 4:
Tabuľka 14: Účinnosť izatuximabu v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom v porovnaní s karfilzomibom a dexametazónom pri liečbe mnohopočetného myelómu (analýza zámeru liečiť (intent to treat))Koncový ukazovateľPrežívanie bez progresiea Medián (v mesiacoch) [95 % CI]]Miera rizikab [99 % CIHodnota-p (stratifikovaný log-rank test)bCelková miera odpovedecPočet pacientov, ktorí odpovedali naliečbu (sCR+CR+VGPR+PR) Izatuximab + karfilzomib karfilzomib ++ dexametazón dexametazón N = 179 N = 123NR 19,15[NR-NR] [15,77-NR]0,531 [0,318-0,889]0,001386,6 % 82,9 %[0,8071-0,9122] [0,7509-0,8911] [95 % CI]d Hodnota-p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)b 0,3859 Kompletná odpoveď (CR) 39,7 % 27,6 % Veľmi dobrá parciálna odpoveď 33,0 % 28,5 % (VGPR) Parciálna odpoveď (PR) 14,0 % 26,8 % VGPR alebo lepšia 72,6 % 56,1 % (sCR+CR+VGPR)[95 % CI]d [0,6547-0,7901] [0,4687-0,6503] Hodnota-p (stratifikovaný 0,0021 Cochranov-Mantelov-Haenszelov test)be CRf 39,7 % 27,6 % [95 % CI]d [0,3244-0,4723] [0,1996 až 0,3643] Negatívita minimálnej reziduálnej chorobyg 29,6 % 13,0 % [95 % CI]d [0,2303-0,3688] [0,0762-0,2026] Hodnota-p (stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test)beTrvanie odpovedeh *(PR alebo lepšia)Priemerná dĺžka v mesiacoch[95 % CI]iMiera rizikab [95 % CI] 0,0008NR [NR-NR] NR [14,752-NR]0,425 [0,269-0,672] a Výsledky PFS posudzovala na základe centrálnych laboratórnych údajov o M-proteíne a revízií centrálnych rádiologických zobrazení nezávislá komisia pre odpoveď (Independent Response Committee, IRC) pomocou kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG).
b Stratifikácia počtu predchádzajúcich línií liečby (1 oproti > 1) a R-ISS (I alebo II verzus III verzus
neklasifikované) podľa IRT.
c sCR, CR, VGPR, a PR vyhodnotila IRC na základe kritérií odpovede IMWG.
d Odhad na základe Clopperovej-Pearsonovej metódy.
e Nominálna hodnota-p.
f CR sa má testovať finálnou analýzou.
g Na základe úrovne citlivosti 10-5 NGS v ITT populácii.
h Na základe počtu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v ITT populácii. Kaplanove-Meierove odhady trvania odpovede.
i CI pre Kaplanove-Meierove odhady sa počíta pomocou transformácie log-log funkcie prežitia a
Brookmeyerových a Crowleyho metód.
* Dátum ukončenia zberu údajov bol 7. február 2020. Medián času následného sledovania = 20,73 mesiacov. HR< 1 v prospech skupiny s Isa-Kd.
NR: nedosiahnutý.
Zlepšenie PFS sa v skupine Isa-Kd pozorovalo u pacientov s vysokorizikovou cytogenetikou (centrálne laboratórne posúdenie, HR = 0,724; 95 % CI: 0,361 až 1,451), s prírastkom (1q21) chromozomálnej abnormality (HR = 0,569; 95 % CI: 0,330 až 0,981), vo veku ≥ 65 rokov
(HR = 0,429; 95 % CI: 0,248 až 0,742), s východiskovým eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95 % CI: 0,113 až 0,660), s > 1 predchádzajúcou líniou liečby (HR = 0,479; 95 % CI:
0,294 až 0,778), v štádiu III podľa ISS pri vstupe do štúdie (HR = 0,650; 95 % CI: 0,295 až 1,434) a u pacientov refraktérnych na predchádzajúcu liečbu lenalidomidom (HR = 0,598; 95% CI: 0,339 až 1,055).
V analýze senzitivity bez cenzorovania ďalšej antimyelómovej liečby sa v skupine s Isa-Kd nedosiahol (NR) medián dĺžky PFS oproti 19,0 mesiacom (95 % CI: 15,38 až NR) v skupine s Kd (HR = 0,572; 99 % CI: 0,354 až 0,925, p = 0,0025).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyvodenie záveru o účinnosti Isa-Kd u pacientov predtým liečených daratumumabom (1 pacient v skupine s izatuximabom a žiaden pacient v skupine s komparátorom).
Medián času do prvej odpovede bol 1,08 mesiaca v skupine s Isa-Kd a 1,12 mesiaca v skupine s Kd.
Medián času do nasledujúcej antimyelómovej liečby bol 43,99 mesiacov v skupine s Isa-Kd a 25,00 mesiacov v skupine s Kd (HR = 0,583; 95 % CI:0,429 do 0,792).
Obrázok 3 – Kaplanove-Meierove krivky PFS – ITT populácia – IKEMA (posudok IRC)Dátum ukončenia zberu údajov = 07. február 2020.
Obrázok 4 – Kaplanove-Meierove krivky OS – ITT populácia – IKEMADátum ukončenia zberu údajov = 07. februára 2023
U pacientov s východiskovým eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m2 bola pozorovaná kompletná renálna odpoveď (≥ 60 ml/min/1,73 m2 pri následnom (postbazálnom) hodnotení ≥ 1) u 52 % (13/25) pacientov v skupine s Isa-Kd a u 30,8 % (4/13) pacientov v skupine s Kd . Pretrvávajúca kompletná renálna odpoveď (≥ 60 dní) sa objavila u 32,0 % (8/25) pacientov v skupine s Isa-Kd a u 7,7 % (1/13) pacientov v skupine s Kd. U 4 pacientov v skupine s Isa-Kd a u 3 pacientov v skupine s Kd
s východiskovou závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR (MDRD)> 15 až < 30 ml/min/1,73 m2) sa pozorovala minimálna renálna odpoveď (≥ 30 až < 60 ml min/1,73 m2 pri následnom (postbazálnom) hodnotení ≥ 1) u 100 % pacientov v skupine s Isa-Kd a u 33,3 % pacientov v skupine s Kd.
Pri mediáne dĺžky následného sledovania 43,96 mesiacov preukázala finálna analýza PFS medián PFS 35,65 mesiacov v skupine s Isa-Kd v porovnaní s 19,15 mesiacmi v skupine s Kd, s mierou rizika 0,576 (95,4 % CI: 0,418 až 0,792). Finálna kompletná odpoveď, stanovená pomocou validovanej metódy IFE špecifickej pre izatuximab (Sebia Hydrashift) (pozri časť 4.5), bola 44,1 % v skupine s Isa-Kd v porovnaní s 28,5 % v skupine s Kd, s pomerom šancí 2,094 (95 % CI: 1,259 až 3,482, deskriptívne p = 0,0021). U 26,3 % pacientov v skupine s Isa-Kd boli splnené MRD negativita aj CR v porovnaní s 12,2 % v skupine s Kd, s pomerom šancí 2,571 (95 % CI: 1,354 až 4,882, deskriptívne p = 0,0015).
Medián celkového prežívania pri mediáne času následného sledovania 56,61 mesiacov nebol
v skupine s Isa-Kd dosiahnutý (95 % CI: 52,172 do NR) a v skupine s Kd bol 50,60 mesiacov (95 % CI: 38,932 do NR) (HR = 0,855; 95 % CI: 0,608 do 1,202)
Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm
Štúdia IMROZ (EFC12522)
Účinnosť a bezpečnosť izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom sa hodnotili v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III s 2 skupinami IMROZ (EFC12522) s pacientami s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom (NDMM), ktorí nie sú vhodní na transplantáciu kmeňových buniek. Zo štúdie boli vylúčení pacienti starší ako 80 rokov, ako aj pacienti s komorbiditami, ktoré u pacientov s NDMM na základe lekárskeho posúdenia skúšajúceho neumožňujú vykonať transplantácie (napr. pľúcne ochorenie alebo ischemická choroba srdca).
Celkovo bolo randomizovaných 446 pacientov v pomere 3:2 buď na podávanie izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (Isa-VRd, 265 pacientov), alebo na podávanie bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu (VRd, 181 pacientov), ktoré sa podávali v
oboch skupinách počas 4 cyklov trvajúcich 42 dní počas indukčného obdobia. Po ukončení 4. cyklu pacienti vstúpili do obdobia nepretržitej liečby, ktorá začala od 5. cyklu, 28-dňové cykly podávané až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Počas obdobia nepretržitej liečby dostávali pacienti v skupine s Isa-VRd izatuximab v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (Isa-Rd) a pacienti v skupine s VRd dostávali lenalidomid a dexametazón (Rd).
Počas indukčného obdobia (1. až 4. cyklus, 42-dňové cykly) sa izatuximab v dávke 10 mg/kg podával vo forme i.v. infúzie na 1., 8., 15., 22. a 29. deň v prvom cykle a na 1., 15. a 29. deň od 2. do 4. cyklu.
Bortezomib sa podával subkutánne v dávke 1,3 mg/m² na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. deň každého cyklu. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg/deň od 1. do 14. dňa a od 22. do 35. dňa každého cyklu. Dexametazón (i.v. v dňoch podávania infúzie izatuximabu a perorálne v ostatných dňoch) v dávke 20 mg/deň sa podával na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32.
a 33. deň každého cyklu a pacientom vo veku ≥ 75 rokov sa podával na 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25., 29. a 32. deň každého cyklu.
Počas obdobia nepretržitej liečby (od 5. cyklu, 28-dňové cykly) sa izatuximab v dávke 10 mg/kg podával vo forme i.v. infúzie na 1. a 15. deň od 5. do 17. cyklu a na 1. deň od 18. cyklu. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg/deň od 1. do 21. dňa každého cyklu. Dexametazón (i.v. v dňoch podávania infúzie izatuximabu a p.o. v ostatných dňoch) v dávke 20 mg/deň sa podával na 1., 8., 15. a
22. deň každého cyklu.
Celkovo boli demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia na začiatku liečby v oboch skupinách podobné. Medián veku pacienta bol 72 rokov (rozpätie 60 – 80), 26 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. ECOG PS bol 0 u 46,4 % pacientov v skupine s Isa-VRd a u 43,6 % v skupine s VRd, 1 u 42,3 % v skupine s Isa-VRd a u 45,9 % v skupine s VRd, 2 u 10,9 % v skupine s Isa-VRd a u 10,5 % v skupine s VRd a 3 u 0,4 % v skupine s Isa-VRd a u 0 % v skupine s VRd. Podiel pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) bol 24,9 % v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 34,3 % v skupine s VRd. Štádium podľa Revidovaného medzinárodného prognostického systému (Revised International Staging System, R-ISS) pri zaradení do štúdie bolo I u 24,9 %, II u 61,5 % a III u 10,2 % pacientov. Celkovo malo 15,1 % pacientov pri zaradení do štúdie vysoko rizikové chromozómové abnormality; boli prítomné del(17p) u 5,7 %, t(4;14) u 7,9 % a t(14;16) u 1,9 % pacientov. Okrem toho bola prítomná 1q21+ u 35,8 % pacientov.
Medián dĺžky trvania liečby bol 53,2 mesiacov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 31,3 mesiacmi v skupine s VRd.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii IMROZ bolo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression-free survival, PFS). Pri mediáne času následného sledovania 59,73 mesiacov preukázala vopred plánovaná druhá priebežná analýza PFS štatisticky významné zlepšenie PFS, ktoré predstavuje 40,4 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených s Isa-VRd v porovnaní s pacientmi liečenými s VRd.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 15 a Kaplanove-Meierove krivky PFS sú uvedené na obrázku 5:
Tabuľka 15*: Účinnosť izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom v porovnaní s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom pri liečbe novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu u pacientov, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu (analýza zámeru liečiť (intent-to-treat))Koncový ukazovateľ Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametazónN = 265 Bortezomib + lenalidomid + dexametazónN = 181 Prežívanie bez progresiea Medián (mesiace) NR 54,34 [95 % CI] [NR-NR] [45,21-NR] Miera rizikab [98,5 % CI] 0,596 [0,406-0,876] Hodnota-p (stratifikovaný log-rank test)b 0,0009 CR alebo lepšia (sCR a CR) 74,7 % 64,1 % [95 % CI]c [0,6904-0,7984] [0,5664-0,7107] Hodnota-p (stratifikovaný log-rank test)b 0,0160 Negativita minimálnej reziduálnej chorobyd a CR[95 % CI]cHodnota-p (stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test)b 55,5 % 40,9 % [0,4927-0,6155] [0,3365-0,4842] 0,0026 Celková miera odpovedee 91,3 % 92,3 % Počet pacientov, ktorí odpovedali naliečbu (sCR+CR+VGPR+PR) [0,8726-0,9442] [0,8736-0,9571] [95 % CI]c Striktná kompletná odpoveď 10,9 % 5,5 % (Stringent Complete Response, sCR) 63,8 % 58,6 % Kompletná odpoveď (Complete Response, CR) 14,3 % 18,8 % Veľmi dobrá parciálna odpoveď (Very Good Partial Response, VGPR) 2,3 % 9,4 % Parciálna odpoveď (Partial Response, PR) a Výsledky PFS posudzovala na základe centrálnych laboratórnych údajov o M-proteíne a revízií centrálnych rádiologických zobrazení Nezávislá komisia pre odpoveď (Independent Response Committee, IRC) pomocou kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG).
b Stratifikované podľa veku (< 70 rokov oproti ≥ 70 rokov) a štádia podľa Revidovaného medzinárodného prognostického systému (R-ISS) (I alebo II oproti III oproti neklasifikovanému) podľa IRT.
c Odhad na základe Clopperovej-Pearsonovej metódy.
d Na základe úrovne citlivosti 10-5 podľa NGS v ITT populácii
e sCR, CR, VGPR, a PR vyhodnotila IRC na základe kritérií odpovede IMWG. Výsledky sa majú interpretovať
opisne.
* Dátum ukončenia zberu údajov bolo 26. septembra 2023. Medián dĺžky trvania následného sledovania = 59,73 mesiacov.
NR: nedosiahnutý.
Zlepšenie PFS v skupine s Isa-VRd sa potvrdilo pomocou analýz citlivosti a pozorovalo sa vo väčšine podskupín pacientov vrátane pacientov s chromozómovou abnormalitou 1q21+ (HR = 0,407; 95 % CI: 0,253 až 0,653), vo veku ≥ 70 rokov (HR = 0,671; 95 % CI: 0,463 až 0,972), s východiskovou hodnotou eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63; 95 % CI: 0,371 až 1,068) a s ECOG
PS > 1 (HR = 0,606; 95 % CI: (0,246 až 1,493).
Negativita NGS MRD (prahová hodnota citlivosti 10-5) sa dosiahla u 58,1 % pacientov v skupine s Isa-VRd s mediánom času do prvej negativity NGS MRD 196,5 dní (rozsah: 87 – 1 834). V skupine s VRd sa negativita NGS MRD (prahová hodnota citlivosti 10-5) dosiahla u 43,6 % pacientov s mediánom času do prvej negativity NGS MRD 197,0 dní (rozsah: 107 – 1512).
Miera pretrvávajúcej negativity NGS MRD počas minimálne 12 mesiacov sa vyskytla u 46,8 % pacientov v skupine s Isa-VRd a u 24,3 % v skupine s VRd.
Medián času do progresie sa nedosiahol v skupine s Isa-VRd a bol 59,70 mesiacov (95 % CI: 48,164 až NR) v skupine s VRd (HR = 0,414; 95 % CI: 0,286 až 0,598). Medián dĺžky trvania odpovede sa nedosiahol v skupine s Isa-VRd a bol 58,25 mesiacov (95 % CI: 44,583 až NR) v skupine s VRd.
Medián času do prvej odpovede bol 1,51 mesiaca v skupine s Isa-VRd a 1,48 mesiaca v skupine s VRd. V skupine s Isa-VRd 52,1 % pacientov ukončilo liečbu v štúdii, 14,3 % z dôvodu progresie ochorenia. V skupine s VRd 75,7 % pacientov ukončilo liečbu v štúdii, 37 % z dôvodu progresie ochorenia. V skupine s Isa-VRd sa nedosiahol medián času do ďalšej antimyelómovej liečby a
v skupine s VRd bol 63,57 mesiacov (HR = 0,376; 95 % CI: 0,265 až 0,534). Medián celkového prežívania sa nedosiahol ani v jednej z liečených skupín. Na základe opisnej analýzy údajov o celkovom prežívaní zomrelo 26 % pacientov v skupine s Isa-VRd a 32,6 % pacientov v skupine s VRd (HR = 0,776; 99,97 % CI: 0,407 až 1,48).
Obrázok 5 – Kaplanove-Meierove krivky PFS – ITT populácia – štúdia IMROZ (hodnotenie podľa IRC)Dátum ukončenia zberu údajov = 26. septembra 2023.
Štúdia GMMG-HD7 (IIT 15403)
Účinnosť a bezpečnosť izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom sa hodnotili v štúdii GMMG-HD7, perspektívnej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III
s 2 skupinami vykonanej Nemecky hovoriacou multicentrickou skupinou pre myelóm (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) s pacientmi s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí boli vhodní na transplantáciu kmeňových buniek. Vhodnosť
pacienta na ASCT sa posudzovala predovšetkým na základe veku pacientov (< 70 rokov) alebo komorbidít, ktoré mohli pacientovi brániť v podávaní vysokodávkovaných terapií s autológnou transplantáciou. Štúdia sa vykonala v dvoch častiach; 1. časť zahŕňala indukčné a intenzifikačné terapie a 2. časť je udržiavacia liečba (fáza pokračovania). Sú opísané výsledky z 1. časti.
Celkovo bolo randomizovaných 662 pacientov v pomere 1:1 buď na podávanie izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (Isa-VRd, 331 pacientov), alebo na podávanie bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu (VRd, 331 pacientov), ktoré sa podávali v oboch skupinách počas 3 cyklov (1. až 3. cyklus) trvajúcich 42 dní každý počas indukčnej liečby. Po
3. cykle pacienti dostali štandardnú intenzifikačnú liečbu vrátane ASCT. ASCT sa opakovala 2 – 3 mesiace po úvodnej ASCT u pacientov bez CR alebo u pacientov s vysokým rizikom. V 2. časti, pred začiatkom udržiavacej liečby, boli pacienti opäť randomizovaní v pomere 1:1 buď na liečbu
izatuximabom v kombinácii s lenalidomidom alebo lenalidomidom samotným. Udržiavacia liečba sa podávala v 28-dňových cykloch maximálne 3 roky až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastalo skôr. V oboch liečených skupinách pacienti dostávali dexametazón iba počas prvého cyklu udržiavacej liečby.
Počas indukčného obdobia sa izatuximab v dávke 10 mg/kg podával vo forme i.v. infúzie na 1., 8., 15., 22. a 29. deň v 1. cykle a na 1., 15. a 29. deň od 2. do 3. cyklu. Bortezomib sa podával subkutánne
v dávke 1,3 mg/m² na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. deň každého cyklu. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg/deň od 1. do 14. dňa a od 22. do 35. dňa každého cyklu. Dexametazón (i.v. v dňoch podávania infúzie izatuximabu a perorálne v ostatných dňoch) v dávke 20 mg/deň sa podával na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. a 33. deň každého cyklu.
Celkovo boli demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia na začiatku liečby v oboch liečených skupinách podobné (Isa-VRd oproti VRd). Medián veku pacienta bol 59,5 rokov (rozpätie 26 – 70), 23,9 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov. Podiel pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) bol 19,7 % v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 17,7 % v skupine s VRd. Štádium podľa Medzinárodného prognostického systému (International Staging System, ISS) pri zaradení do štúdie bolo I u 41,4 %, II u 36,9 % a III u 21,8 % pacientov. Štádium podľa Revidovaného medzinárodného prognostického systému (Revised International Staging System, R-ISS) pri zaradení do štúdie bolo I u 26,6 %, II u 61 % a III u 8 % pacientov. Celkovo malo 18,7 % pacientov pri zaradení do štúdie vysoko rizikové chromozómové abnormality; boli prítomné del(17p) u 8,9 %, t(4;14) u 10,1 % a t(14;16) u 2,6 % pacientov. Okrem toho bola prítomná 1q21+ u 32,9 % pacientov.
Medián trvania indukčnej liečby bol 18 týždňov v skupinách s Isa-VRd a s VRd. Medián trvania
1. časti (indukčné a intenzifikačné terapie) bol 45,4 týždňov v skupine s Isa-VRd a 45,1 týždňov v skupine s VRd.
Miera negativity minimálnej reziduálnej choroby (minimal residual disease, MRD) po indukčnej terapii, primárny koncový ukazovateľ účinnosti v štúdii GMMG-HD7, bola 50,5 % (95 % CI: 44,9 % až 56 %) v skupine s Isa-VRd oproti 35,6 % (95 % CI: 30,5 % až 41,1 %) v skupine s VRd (pomer šancí: 1,838; 95 % CI: 1,346 až 2,511, p-hodnota: 0,0001). Výsledky preukázali zlepšenie miery negativity MRD (NGF – new generation flow, na úrovni citlivosti 10-5), čo predstavuje 14,8 % zvýšenie v skupine s Isa-VRd v porovnaní so skupinou s VRd po indukčnej terapii.
Pri mediáne času následného sledovania 49,31 mesiacov preukázala analýza PFS z 1. randomizácie štatisticky významné zlepšenie s 35,7 % znížením rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených Isa-VRd v porovnaní s pacientmi liečenými VRd počas indukcie, po ktorej nasledovala ASCT a udržiavacia liečba lenalidomidom (HR=0,643; 90,05 % CI: 95 % CI: 0,456 až 0,907).
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 16 a Kaplanove-Meierove krivky PFS sú uvedené na obrázku 6:
Tabuľka 16: Účinnosť izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom v porovnaní s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom pri liečbe novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu u pacientov, ktorí sú vhodní na transplantáciu (analýza zámeru liečiť (intent-to-treat))Koncový ukazovateľ Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametazón(N=331) Bortezomib + lenalidomid + dexametazón(N=331) PFS od 1. randomizácie, po ktorej nasledovala udržiavacia terapia lenalidomidomMedián (mesiace) NR NR [95 % CI] [NR – NR] [51,351 až NR] Miera rizika [95 % CI] 0,643 [0,456 – 0,907] p-hodnota a (stratifikovaný log-rank test)b 0,0111 a Obojstranná hladina významnosti je 0,028
b Stratifikované podľa R-ISS (I alebo II oproti III oproti neklasifikované) podľa IRT.
CR na konci indukcie bola 24,8 % (95 % CI: 20,2 % až 29,8 %) v skupine s Isa-VRd oproti 22,1 % (95 % CI: 17,7 % až 26,9 %) v skupine s VRd. CR na konci intenzifikácie bola 46,5 % (95 % CI: 41,1 % až 52,1 %) v skupine s Isa-VRd oproti 37,2 % (95 % CI: 31,9 % až 42,6 %) v skupine s VRd.
Na konci indukcie bola dosiahnutá negativita MRD NGF (prah citlivosti 10-5) aj CR u 18,7 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní so 14,5 % v skupine s VRd. Na konci intenzifikácie bola dosiahnutá negativita MRD NGF (prah citlivosti 10-5) aj CR u 40,5 % pacientov v skupine s Isa-VRd v porovnaní s 26,6 % v skupine s VRd.
Počas indukčného obdobia 5,4 % pacientov prerušilo skúšanú liečbu v skupine s Isa-VRd a 10,6 % pacientov v skupine s VRd.
Pri mediáne času následného sledovania 49,31 mesiacov zomrelo 14,8 % pacientov v skupine s Isa-VRd a 12,7 % pacientov v skupine s VRd.
Obrázok 6 – Kaplanove-Meierove krivky PFS – ITT populácia – štúdia GMMG-HD7Dátum ukončenia zberu údajov = 31. januára 2024
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s izatuximabom podávaným intravenózne pri liečbe malígnych neoplaziem hematopoetického a lymfatického tkaniva vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Štúdia fázy 2 s jednou skupinou so 67 pediatrickými pacientami sa vykonala v 3 samostatných kohortách ochorenia. Účinnosť bolo možné hodnotiť u päťdesiatich deviatich pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastickou leukémiou typu T (T-ALL, 11 pacientov), akútnou lymfoblastickou leukémiou typu B (B-ALL, 25 pacientov) a akútnou myeloidnou leukémiou (AML, 23 pacientov). U pacientov s T-ALL a B-ALL liečba pozostávala z jedného indukčného cyklu a jedného konsolidačného cyklu. U pacientov s AML liečba pozostávala z maximálne dvoch indukčných cyklov. Medián veku bol 8 rokov (rozpätie 17 mesiacov až 17 rokov). Pacienti sa liečili izatuximabom v kombinácii so štandardnými chemoterapiami (napr. antimetabolity, antracyklíny a alkylačné látky). V priebežnej analýze miera kompletnej odpovede (primárny koncový ukazovateľ účinnosti, definovaný ako kompletná odpoveď, CR, alebo kompletná odpoveď s neúplným periférnym zotavením, CRi) nedosiahla vopred špecifikovanú štatistickú hranicu v 3 kohortách, pričom 52,0 % pacientov s B-ALL, 45,5 % pacientov s T-ALL a 60,9 % pacientov s AML dosiahlo kompletnú odpoveď (CR+CRi). Štúdia bola pozastavená po vopred špecifikovanej priebežnej analýze.
Farmakokinetika izatuximabu sa hodnotila u 476 pacientov s mnohopočetným myelómom liečených intravenózne podávaným izatuximabom ako jedným liečivom alebo v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom, pričom podávané dávky boli v rozmedzí od 1 do 20 mg/kg a boli podávané buď raz týždenne, každé 2 týždne, alebo každé 2 týždne počas 8 týždňov a následne každé 4 týždne alebo každý týždeň počas 4 týždňov a následne každé 2 týždne.
Izatuximab preukazuje nelineárnu farmakokinetiku s ovplyvnením základných farmakokinetických dejov v dôsledku väzby na receptor CD38.
Expozícia izatuximabu (plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času pri dávkovacom intervale AUC) sa zvyšuje rýchlejšie než úmerne s dávkou z 1 na 20 mg/kg pri schéme podávania každé 2 týždne, pričom pri schéme podávania každý týždeň počas 4 týždňov a následne
každé 2 týždne nebola zaznamenaná žiadna odchýlka od proporcionality dávok v rozmedzí od 5 do 20 mg/kg. Je to spôsobené tým, že pri dávkach nižších ako 5 mg/kg nelineárny klírens v dôsledku naviazania na cieľovú štruktúru výrazne prispieva k celkovému klírensu, čo je však zanedbateľné pri vyšších dávkach. Po podávaní 10 mg/kg izatuximabu každý týždeň počas 4 týždňov a následne každé 2 týždne bol priemerný čas potrebný na dosiahnutie stabilného stavu 18 týždňov s 3,1-násobným nárastom.
V klinickej štúdii ICARIA-MM vykonanej s pacientmi s relabujúcim a/alebo refraktérnym
mnohopočetným myelómom liečených izatuximabom v kombinácii s pomalidomidom
a dexamteazónom dosahovali priemerné (CV %) predpokladané maximálne koncentrácie v plazme Cmax v rovnovážnom stave boli 351 µg/ml (36,0 %) a priemerné (CV %) predpokladané maximálne AUC v rovnovážnom stave boli 72 600 µg.h/ml (51,7 %). Aj keď, zmena spôsobu podávania infúzie izatuximabu z objemu v závislosti od telesnej hmotnosti na pevne stanovený objem viedla k zmenám v tmax, zmena mala limitovaný vplyv na farmakokinetickú expozíciu s porovnateľnou simulovanou Cmax v rovnovážnom stave (283 µg/ml oproti 284 µg/ml) a Ctrough po 4 týždňoch (119 µg/ml oproti 119 µg/ml) u pacientov s priemernou telesnou hmotnosťou (76 kg). Aj pre iné hmotnostné skupiny pacientov boli Cmax a Ctrough porovnateľné.
V klinickej štúdii ICARIA-MM vykonanej s pacientmi s relabujúcim a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom v kombinácii s karfilzomibom a dexametazónom boli priemerné (CV %) predpokladané maximálne koncentrácie v plazme Cmax v rovnovážnom stave 637 µg/ml (30,9 %) a priemerné (CV %) predpokladané maximálne AUC v rovnovážnom stave boli 152 000 µg.h/ml
(37,8 %).
Po podaní izatuximabu v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom v odporúčanej dávke a schéme boli priemerné (CV%) predpovedané Cmax a AUC izatuximabu v rovnovážnom stave 604 μg/ml (21,9 %) a 155 000 μg∙h/ml (23,9 %), v uvedenom poradí. U pacientov s NDMM pozitívnych na ADA sa pozorovala tendencia k nižšej expozícii v klinických štúdiách
s 23 % – 29 % poklesom kumulatívnej AUC počas prvých 4 alebo 6 týždňov liečby (1. cyklus) u pacientov pozitívnych na ADA v porovnaní s pacientmi negatívnymi na ADA. Keďže bola odpoveď ADA prechodná s časom nástupu predovšetkým na začiatku liečby izatuximabom, expozícia v rovnovážnom stave zostala medzi pacientmi pozitívnymi na ADA a negatívnymi na ADA porovnateľná.
Interakcie so súbežne podávanými liekmi
Súbežné podávanie izatuximabu a pomalidomidu alebo izatuximabu a karfilzomibu, alebo izatuximabu a bortezomibu a lenalidomidu nemalo vplyv na ich farmakokinetiku.
Distribúcia
Odhadovaný celkový objem distribúcie izatuximabu je 8,75 l. Metabolizmus
Predpokladá sa, že izatuximab sa ako veľký proteín metabolizuje pri nenasýtených proteolytických
katabolických procesoch.
Eliminácia
Izatuximab sa eliminuje dvomi paralelnými cestami. Pri nízkych koncentráciách dominuje nelineárna cesta ovplyvnená cieľovou štruktúrou a pri vyšších koncentráciách dominuje nešpecifická lineárna cesta. V rozsahu terapeutických plazmatických koncentrácií dominuje lineárna cesta, ktorá sa
s postupom času znižuje o 50 % na hodnotu rovnovážneho stavu 9,55 ml/h (0,229 l/deň). Súvisí to
s terminálnym polčasom rozpadu 28 dní.
Terminálny polčas rozpadu v rovnovážnom stave, odhadnutý v populačnej farmakokinetickej analýze so širšou populáciou (N = 769), ktorej sa podával izatuximab intravenózne alebo subkutánne v kombinácii s Pd, Kd a VRd, je 40 dní.
Osobitné skupiny pacientov
Vek
Farmakokinetické analýzy populácie 476 pacientov vo veku od 36 do 85 rokov preukázali porovnateľnú expozíciu izatuximabu u pacientov vo veku < 75 rokov (n = 406) oproti pacientom vo veku ≥ 75 rokov (n = 70).
Pohlavie
Farmakokinetická analýza populácie 207 žien (43,5 %) a 269 mužov (56,5 %) nepreukázala žiadny
klinicky významný vplyv pohlavia na farmakokinetiku izatuximabu.
Rasa
Farmakokinetická analýza populácie 377 belochov (79 %), 25 aziatov (5 %), 18 afroameričanov (4 %) a 33 pacientov inej rasy (7 %) nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv rasy na farmakokinetiku izatuximabu.
Telesná hmotnosť
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie s použitím údajov od 476 pacientov sa klírens izatuximabu zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, čo podporuje dávkovanie na základe telesnej hmotnosti.
Poruchy funkcie pečene
Nevykonali sa žiadne oficiálne štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene. Zo 476 pacientov populácie s farmakokinetickou analýzou bola mierna porucha funkcie pečene prítomná u 65 pacientov [celkový bilirubín > 1- až 1,5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) alebo aspartát-aminotransferáza (AST) > ULN] a stredne závažná porucha funkcie pečene bola prítomná u 1 pacienta (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN a akákoľvek AST). Mierna porucha funkcie pečene nemala žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku izatuximabu. Vplyv stredne závažnej (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN a akákoľvek AST) a závažnej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín > 3-násobok ULN a akákoľvek AST) na farmakokinetiku izatuximabu nie je známy. Keďže je izatuximab monoklonálna protilátka, nie je možné očakávať, že sa bude eliminovať prostredníctvom metabolizmu sprostredkovaného enzýmami pečene, a teda sa neočakáva, že zmena funkcie pečene ovplyvní elimináciu izatuximabu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Nevykonali sa žiadne oficiálne štúdie s pacientmi s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetické analýzy populácie u 476 pacientov zahŕňali 192 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (60 ml/min/1,73 m2 ≤ odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie (e-GFR) < 90 ml/min/1,73 m2), 163 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (30 ml/min/1,73 m2 ≤ e-GFR<
60 ml/min/1,73 m2) a 12 pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (e-
GFR< 30 ml/min/1,73 m2). Analýzy nepreukázali žiadny klinicky významný vplyv miernej až stredne závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku izatuximabu, v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
Farmakokinetická analýza u 22 pacientov s konečným štádiom ochorenia obličiek (End-Stage Renal Disease, ESRD) vrátane pacientov podstupujúcich dialýzu (eGFR< 15 ml/min/1,73 m²) nepreukázala
žiadne klinicky významné účinky ESRD na farmakokinetiku izatuximabu v porovnaní s pacientmi s
normálnou funkciou obličiek, miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.
Pediatrická populácia
V populácii pediatrických pacientov (vo veku od 17 mesiacov do 17 rokov) sa po prvom podaní izatuximabu v 3 kohortách pohybovala priemerná Cmax v rozmedzí od 322 do 433 µg/ml, priemerná AUC1týždeň od 28 592 do 31 703 µg.h/ml a po opakovanom podávaní izatuximabu počas 3 týždňov sa kumulatívna priemerná AUC pohybovala v rozmedzí od 130 862 do 148 397 µg.h/ml.
Farmakokinetické údaje hlásené v pediatrickej populácii s AML a ALL boli konzistentné s údajmi od dospelých s ALL a MM pri rovnakej dávke izatuximabu.
Farmaceutické informácie - SARCLISA 5 ml/100 mg
sacharóza
histidínium-chlorid, monohydrát histidín
polysorbát 80 (E433) voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní infúzneho roztoku izatuximabu bola preukázaná počas 48 hodín pri teplote od 2 °C – 8 °C a následne počas 8 hodín (vrátane času podávania infúzie) pri izbovej teplote (15 °C – 25 °C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím sú v zodpovednosti používateľa a za normálnych okolností takéto uchovávanie nemá prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Ak sa liek uchováva v infúznom vaku, nie je potrebné ho chrániť pred svetlom.
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
5 ml koncentrátu obsahuje 100 mg izatuximabu v 6 ml injekčnej liekovke z bezfarebného číreho skla typu I uzatvorenej zátkou z brómbutylu obalenou ETFE (kopolymérom etylénu a tetrafluóretylénu). Injekčné liekovky sú olemované hliníkovou fóliou so sivým ľahko otvárateľným tlačidlom. Plniaci objem bol stanovený tak, aby bolo umožnené odobrať 5 ml (t.j. 5,4 ml). Balenie obsahuje jednu alebo tri injekčné liekovky.
25 ml koncentrátu obsahuje 500 mg izatuximabu v 30 ml injekčnej liekovke z bezfarebného číreho skla typu I uzatvorenej zátkou z brómbutylu obalenou ETFE (kopolymérom etylénu a tetrafluóretylénu). Injekčné liekovky sú olemované hliníkovou fóliou s modrým ľahko otvárateľným tlačidlom. Plniaci objem bol stanovený tak, aby bolo umožnené odobrať 25 ml (t.j. 26 ml). Balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava na intravenózne podávanie
Príprava infúzneho roztoku musí prebiehať za aseptických podmienok.
-
Dávku (mg) koncentrátu Sarclisy je nutné vypočítať podľa telesnej hmotnosti pacienta (váženie je potrebné opakovať pred začiatkom každého cyklu, aby bolo možné dávku primerane upraviť, pozri časť 4.2). Na získanie požadovanej dávky pre pacienta môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku.
-
Injekčné liekovky s koncentrátom Sarclisy je nutné pred riedením vizuálne skontrolovať, aby bolo možné sa uistiť, že neobsahujú žiadne častice a nedošlo k zmene zafarbenia.
-
Injekčné liekovky netraste.
-
Z 250 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztokom glukózy sa odoberie objem riedidla rovnajúci sa požadovanému objemu koncentrátu Sarclisy.
-
Z liekovky obsahujúcej Sarclisu sa odoberie primeraný objem koncentrátu Sarclisy a rozriedi sa v 250 ml infúznom vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo s 5 % roztokom glukózy.
-
Infúzny vak musí byť vyrobený z polyolefínov (PO), polyetylénu (PE), polypropylénu (PP), polyvinylchloridu (PVC) s di (2-etylhexyl) ftalátom (DEHP) alebo s etylvinylacetátom (EVA).
-
Jemne prevráťte vak naopak, aby sa rozriedený roztok zhomogenizoval. Netraste.
Podávanie
-
Infúzny roztok sa podáva vo forme intravenóznej infúzie, pričom sa používa infúzna súprava
s intravenóznymi hadičkami (vyrobenými z PE, PVC s DEHP alebo bez DEHP, polybutadiénu (PBD) alebo polyuretánu (PU)) s 0,22 mikrónovým líniovým filtrom (z polyétersulfónu (PES), polysulfónu alebo nylonu).
-
Infúzny roztok sa má podávať počas doby závislej od rýchlosti podávania infúzie (pozri časť 4.2).
-
Ak sa liek uchováva v infúznom vaku, pri bežnom umelom osvetlení nie je potrebné ho chrániť pred svetlom.
-
Nepodávajte infúzny roztok izatuximabu v tej istej intravenóznej hadičke súbežne s inými
liečivami.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.