REYATAZ 50 mg perorálny prášok Prášok na perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - REYATAZ 50 mg
REYATAZ perorálny prášok, súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, je indikovaný
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pediatrických pacientov infikovaných
HIV-1 vo veku minimálne 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg (pozri časť 4.2).
Na základe dostupných virologických a klinických údajov u dospelých pacientov sa neočakáva prínos u pacientov s výskytom kmeňov rezistentných na viacero proteázových inhibítorov (≥ 4 PI mutácií). Výber REYATAZU u dospelých a pediatrických pacientov po predchádzajúcej liečbe sa má zakladať na výsledkoch individuálnej vírusovej rezistencie a terapeutickej anamnéze pacienta (pozri časti 4.4
a 5.1).
Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie
Pediatrickí pacienti (vo veku minimálne 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg) Dávky perorálneho prášku atazanaviru a ritonaviru pre pediatrických pacientov sa zakladajú na telesnej hmotnosti, ako je uvedené v tabuľke 1. REYATAZ perorálny prášok sa musí užívať
s ritonavirom a má sa užívať s jedlom.
Tabuľka 1: Dávka REYATAZU perorálneho prášku s ritonavirom pre pediatrických pacientova (vo veku minimálne 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg)
Telesná hmotnosť (kg) Dávka REYATAZU jedenkrát denne
Dávka ritonaviru jedenkrát denneminimálne 5 až menej ako 15 200 mg (4 vreckáb) 80 mgc
minimálne 15 až menej ako 35 250 mg (5 vreciekb) 80 mgc
minimálne 35 300 mg (6 vreciekb) 100 mgd
a Pre pediatrických pacientov sa tiež vzťahujú rovnaké odporúčania týkajúce sa načasovania a maximálnych dávok súčasne podávaných inhibítorov protónovej pumpy a antagonistov H2-receptora ako u dospelých (pozri časť 4.5).
b Každé vrecko obsahuje 50 mg atazanaviru.
c Ritonavir perorálny roztok.
d Ritonavir perorálny roztok alebo kapsula/tableta.
REYATAZ kapsuly sú dostupné pre pediatrických pacientov vo veku minimálne 6 rokov, ktorých telesná hmotnosť je minimálne 15 kg a ktorí sú schopní kapsuly prehĺtať (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku REYATAZ kapsuly). Prestavenie liečby na REYATAZ kapsuly z REYATAZU perorálny prášok sa odporúča hneď, ako sú pacienti trvalo schopní kapsuly prehĺtať.
Pri prestavovaní liekových foriem môže byť potrebná zmena dávky. Pozrite si tabuľku dávkovania pre špecifické liekové formy (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku REYATAZ kapsuly).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania. REYATAZ s ritonavirom sa neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
REYATAZ s ritonavirom nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacientom
s miernou poruchou funkcie pečene sa má REYATAZ s ritonavirom podávať opatrne. REYATAZ s ritonavirom sa nesmie podávať pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Gravidita a obdobie po pôrode:
Počas druhého a tretieho trimestra gravidity:
REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg nemôžu poskytnúť dostatočnú expozíciu atazanaviru, obzvlášť vtedy, keď účinnosť atazanaviru alebo celého režimu môže byť znížená v dôsledku rezistencie na liek. Pretože sú k dispozícii obmedzené dostupné údaje a vzhľadom na individuálnu variabilitu pacienta počas gravidity, môže sa na zabezpečenie adekvátnej expozície zvážiť terapeutické monitorovanie liekov (Theraputic Drug Monitoring-TDM).
Ak sa atazanavir podáva s liekmi o ktorých je známe, že znižujú expozíciu atazanaviru (napr. tenofovir-dizoproxil alebo antagonisty H2-receptorov) očakáva sa riziko ďalšieho zníženia jeho expozície.
-
Ak je potrebný tenofovir-dizoproxil alebo antagonista H2-receptorov, môže sa zvážiť zvýšenie dávky na REYATAZ 400 mg s ritonavirom 100 mg s terapeutickým monitorovaním liekov (pozri časti 4.6 a 5.2).
-
Použitie REYATAZU s ritonavirom u gravidných pacientok, ktoré dostávajú aj tenofovir-dizoproxil a aj antagonistu H2-receptorov sa neodporúča.
Počas obdobia po pôrode:
Po možnom znížení expozície atazanaviru počas druhého a tretieho trimestra sa môžu expozície atazanaviru prvé dva mesiace po pôrode zvýšiť (pozri časť 5.2). Preto pacientky po pôrode majú byť starostlivo monitorované pre výskyt nežiaducich reakcií.
-
V tomto období pacientky po pôrode majú dodržiavať rovnaké odporúčanie týkajúce sa dávky ako pacientky, ktoré nie sú gravidné, vrátane tých odporúčaní pre súbežné užívanie liekov
o ktorých je známe, že ovplyvňujú expozíciu atazanaviru (pozri časť 4.5).
Pediatrickí pacienti (vo veku do 3 mesiacov)
REYATAZ sa nemá používať u detí vo veku do 3 mesiacov z dôvodu bezpečnostných obáv, najmä po zohľadnení možného rizika vzniku novorodeneckej žltačky.
Spôsob podávania:
Na perorálne použitie.
REYATAZ perorálny prášok majú dojčatá, ktoré môžu piť z pohára, užívať/dostávať s jedlom (napr. jablkovým pyré alebo jogurtom) alebo nápojmi (napr. mliekom, dojčenskou výživou alebo vodou). Pre malé deti (do 6 mesiacov), ktoré nevedia jesť pevnú potravu alebo piť z pohára, sa má REYATAZ perorálny prášok vmiešať do dojčenskej výživy a podať pomocou perorálnej injekčnej striekačky, ktorá sa môže získať od lekárnika. Podávanie REYATAZU a dojčenskej výživy pomocou dojčenskej fľašky sa neodporúča, pretože sa tak nemusí podať úplná dávka.
Podrobnosti o príprave a podávaní REYATAZU perorálneho prášku a pokyny na používanie, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1). Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou insuficienciou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné podávanie so simvastatínom alebo lovastatínom (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s PDE5 inhibítorom sildenafilom, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH) (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pozri časti 4.4 a 4.5.
Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 izoformy cytochrómu P450 a majú úzku terapeutickú šírku (napr. Kvetiapín, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, lurazidón, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálne (opatrnosť pri parenterálnom podávaní midazolamu, pozri časť 4.5) lomitapid a námeľové alkaloidy, najmä ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín, metylergonovín) (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 z dôvodu možnej straty terapeutického účinku a vzniku možnej rezistencie (napr: rifampicín, ľubovník bodkovaný, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie REYATAZU s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg jedenkrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (účinky na srdce, hyperbilirubinémia), a preto sa neodporúča. Zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg jedenkrát denne sa môže zvážiť, len keď sa azatanavir s ritonavirom súbežne podávajú s efavirenzom. V tomto prípade treba zabezpečiť starostlivé klinické sledovanie (pozri nižšie Liekové a iné interakcie).
Pacienti s koexistujúcimi stavmi
Porucha funkcie pečene
Atazanavir sa primárne metabolizuje pečeňou a u pacientov s poruchou funkciou pečene sa pozorovali jeho zvýšené plazmatické koncentrácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Bezpečnosť a účinnosť REYATAZU nebola u pacientov s významným existujúcim ochorením pečene stanovená. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušnými súhrnmi charakteristických vlastností pre tieto lieky (pozri časť 4.8).
Pacienti s existujúcou pečeňovou dysfunkciou vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú zvýšený výskyt funkčných abnormalít pečene počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú sa sledovať štandardným spôsobom. Ak sa u týchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek. REYATAZ sa však neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).
Predĺženie QT intervalu
V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu súvisiaceho s podávaním REYATAZU. Pri podávaní liekov, u ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. Pacienti s existujúcimi poruchami konduktivity (atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda) majú REYATAZ užívať opatrne a len vtedy, ak prínos prevýši riziko (pozri časť 5.1). Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní REYATAZU súčasne s liekmi, ktoré majú potenciál zvyšovať QT interval a/alebo u pacientov s existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, predĺžený kongenitálny QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti 4.8 a 5.3)).
Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli prípady zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom bol dodatočne podávaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola predtým prerušená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď spôsob účinku nie je známy. Pacienti s hemofíliou sa majú preto upozorniť na zvýšenú možnosť krvácania.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
V klinických štúdiách REYATAZ s ritonavirom preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu v porovnaní s lopinavirom s ritonavirom buď u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia 138), alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe (štúdia 045), (pozri časť 5.1).
Hyperbilirubinémia
U pacientov užívajúcich REYATAZ sa vyskytli prípady reverzibilného zvýšenia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT) (pozri časť 4.8). Odlišné etiológie sa majú posúdiť v prípadoch zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu u pacientov liečených REYATAZOM. Ak je žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľná pacientom, je možné namiesto REYATAZU zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú terapiu. Zníženie dávky atazanaviru sa neodporúča, pretože môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vývoj rezistencie.
Indinavir je tiež spojený s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou vzhľadom na inhibíciu UGT. Kombinácia REYATAZU s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Cholelitiáza
U pacientov, ktorí dostávali REYATAZ sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.
Chronické ochorenie obličiek
Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek
a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV
s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície
tenofovir-disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.8).
Nefrolitiáza
U pacientov, ktorí dostávali REYATAZ sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo insuficienciou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Vyrážka a súvisiace syndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne závažné makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby REYATAZOM.
Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka
s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov liečených REYATAZOM. Pacienti majú byť upozornení na prejavy a príznaky a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Liečba REYATAZOM sa má ukončiť, ak sa objaví ťažká vyrážka.
Najlepšie výsledky pri manažovaní týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním REYATAZU objaví SJS alebo DRESS, liečba REYATAZOM sa nesmie opakovane podať.
Interakcie s inými liekmi
Kombinácia REYATAZU s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie REYATAZU s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa vyžaduje súbežné podávanie REYATAZU s NNRTI, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky REYATAZU na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinácii s efavirenzom spolu so starostlivým klinickým sledovaním.
Atazanavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie REYATAZU s ritonavirom a liekov, ktoré indukujú CYP3A4, sa neodporúča (pozri časť 4.5).
PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní PDE5 inhibítorov (sildenafil, tadalafil alebo vardenafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie u pacientov užívajúcich REYATAZ so súbežne podávanou nízkou dávkou ritonaviru. Predpokladá sa, že súbežné podávanie REYATAZU s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže viesť
k nežiaducim reakciám spojeným s PDE5 inhibítormi, ako je hypotenzia, vizuálne zmeny a priapizmus
(pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie vorikonazolu a REYATAZU s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu.
U väčšiny pacientov sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie REYATAZU/ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie salmeterolu a REYATAZU/ritonaviru môže viesť k zvýšeniu kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí spojených so salmeterolom. Súbežné podávanie salmeterolu a REYATAZU sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Absorpcia atazanaviru sa môže znížiť v prípadoch, keď sa žalúdočné pH zvýši bez ohľadu na príčinu.
Súbežné podávanie REYATAZU s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia REYATAZU s inhibítormi protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa starostlivé klinické sledovanie kombinácie so zvýšenou dávkou REYATAZU na 400 mg so 100 mg ritonaviru, dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť.
Súbežné podávanie REYATAZU s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát alebo noretindrón, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť
Asymptomatický predĺžený PR interval sa vyskytol častejšie u pediatrických pacientov ako
u dospelých. Asymptomatická AV blokáda prvého a druhého stupňa bola hlásená u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie PR, majú byť používané s opatrnosťou. U pediatrických pacientov s preexistujúcimi problémami vodivosti (druhý
a vyšší stupeň átrioventrikulárnej blokády alebo komplexná blokáda ramienkového zväzku) má byť REYATAZ používaný s opatrnosťou a iba vtedy, ak prínos prevyšuje riziko. Monitorovanie srdca sa odporúča na základe prítomných klinických výsledkov (napr. bradykardia).
Účinnosť
Atazanavir/ritonavir nie je účinný na vírusové kmene, ktoré nesú početné mutácie rezistencie. Pomocné látky
Fenylketonúria
REYATAZ perorálny prášok obsahuje aspartám ako sladidlo. Aspartám poskytuje zdroj fenylalanínu,
a preto môže byť škodlivý pre ľudí s fenylketonúriou.
Diabetická populácia
REYATAZ perorálny prášok obsahuje 1 305,15 mg sacharózy vo vrecku. V odporúčanom dávkovaní pre deti obsahuje REYATAZ perorálny prášok 3 915,45 mg sacharózy v 150 mg atazanaviru,
5 220,60 mg sacharózy v 200 mg atazanaviru, 6 525,75 mg sacharózy v 250 mg atazanaviru
a 7 830,90 mg sacharózy v 300 mg atazanaviru. Je potrebné to zohľadniť u pacientov s diabetes mellitus. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Pri súbežnom podávaní REYATAZU s ritonavirom je profil metabolických liekových interakcií pre ritonavir určujúci, pretože ritonavir je silnejším CYP3A4 inhibítorom než atazanavir. Je nevyhnutné konzultovať súhrn charakteristických vlastností pre ritonavir pred začatím liečby REYATAZOM
s ritonavirom.
Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Tým inhibuje CYP3A4. Preto je REYATAZ s ritonavirom kontraindikovaný pri podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzky terapeutický index: kvetiapín, lurazidón, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, perorálne podávaný midazolam, lomitapid a námeľové
alkaloidy, hlavne ergotamín a dihydroergotamín (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie REYATAZU s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a elbasviru a možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT súvisiacich so zvýšenými koncentráciami grazopreviru (pozri
časť 4.3). Súbežné podávanie REYATAZU s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3).
Iné interakcie
Interakcie medzi atazanavirom/ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými liečivami inými ako inhibítory proteáz a inými neantiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). V prípade dostupnosti sú v zátvorke uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v tabuľke 2 boli vykonané so zdravými dobrovoľníkmi, pokiaľ nie je uvedené inak. Je dôležité poznamenať, že mnohé štúdie boli vykonané
s atazanavirom bez zosilnenia jeho účinku, čo nie je schválený režim pre atazanavir (pozri časť 4.4).
Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi vrátane liekov, pre ktoré je súbežné podávanie kontraindikované, sú uvedené v tabuľke nižšie:
Tabuľka 2: Interakcie medzi REYATAZOM a inými liekmi
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| ANTIVIROTIKÁ PROTI HCV | ||
| Grazoprevir 200 mg raz denne(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne) | Atazanavir AUC: ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Atazanavir Cmax: ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Atazanavir Cmin: ↑23 % (↑13 % ↑134 %)Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%) | Súbežné podávanie REYATAZUa elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa významne zvyšujú plazmatické koncentrácie grazoprevirua súvisiaca možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT (pozri časť 4.3). |
| Koncentrácie grazopreviru boli veľmi zvýšené, ak sa súbežne podávals atazanavirom/ritonavirom. | ||
| Elbasvir 50 mg raz denne (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne) | Atazanavir AUC: ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Atazanavir Cmax: ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Atazanavir Cmin: ↑15 % (↑2 % ↑29 %) | |
| Elbasivir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasivir Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasivir Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %) | ||
| Koncentrácie elbasviru boli zvýšené, ak sa súbežne podávals atazanavirom/ritonavirom. | ||
| Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg jednorazová dávka* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne) | Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Sofosbuvir Cmax: ↑29 % (↑9 % ↑52 %)Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Velpatasvir Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)Voxilaprevir AUC: ↑331 % (↑276 %↑393 %)Voxilaprevir Cmax: ↑342 % (↑265 %↑435 %) | Očakáva sa, že súbežné podávanie REYATAZU s liekmi obsahujúcimi voxilaprevir zvýšikoncentráciu voxilapreviru. Súbežné podávanie REYATAZU s režimamis obsahom voxilapreviru sa neodporúča. |
| * Chýbajú farmakokinetické interakcie väzbovostí 70-143 % | ||
| Účinok expozície atazanaviru a ritonaviru sa neskúmal.Očakávané:↔ Atazanavir↔ Ritonavir | ||
| Mechanizmus interakcie medzi REYATAZOM/ritonaviroma sofosbuvirom/velpatasvirom/ voxilaprevirom je inhibícia OATP1B, P-gp a CYP3A. | ||
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Glekaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg raz denne(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne*) | Glekaprevir AUC: ↑553 % (↑424 %↑714 %)Glekaprevir Cmax: ↑306 % (↑215 %↑423 %)Glekaprevir Cmin: ↑1330 % (↑885 %↑1 970 %)Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Pibrentasvir Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)* Je hlásený účinok atazanavirua ritonaviru na prvú dávku glekaprevirua pibrentasviru. | Súbežné podávanie REYATAZUs glekaprevirom/pibrentasviro m je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3). |
| ANTIAGREGANCIÁ TROMBOCYTOV | ||
| Tikagrelor | Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanie REYATAZU s tikagrelorom sa neodporúča kvôli potenciálnemu zvýšeniu antiagregačnej aktivity trombocytov tikagrelorom. |
| Klopidogrel | Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanies klopidogrelom sa neodporúča kvôli potenciálnemu zníženiu antiagregačnej aktivity trombocytov klopidogrelom. |
| Prasugrel | Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Pri súbežnom podávaní prasugrelu s REYATAZOM (s ritonavirom alebo bez neho) nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY | ||
| Proteázové inhibítory: Súbežné podávanie REYATAZU/ritonaviru a iných inhibítorov proteáz sa neskúmalo, ale dá sa očakávať zvýšenie expozície na iné inhibítory proteáz. Preto sa súbežné podávanie neodporúča. | ||
| Ritonavir 100 mg raz denne(atazanavir 300 mg raz denne)Štúdie vykonané s HIVinfikovanými pacientmi. | Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 %↑403 %)*Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)** V kombinovaných analýzach sa atazanavir v dávke 300 mg a ritonavir v dávke 100 mg (n = 33) porovnával s atazanavirom v dávke 400 mg bez ritonaviru (n = 28).Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a ritonavirom je CYP3A4 inhibícia. | Ritonavir 100 mg raz denne sa používa na zosilnenie farmakokinetiky atazanaviru. |
| Indinavir | Indinavir sa spája s nepriamou nekonjugovanou hyperbilirubinémiou vplyvom inhibície UGT. | Súbežné podávanie REYATAZU/ritonavirua indinaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) | ||
| Lamivudín 150 mg dvakrát denne + zidovudín 300 mg dvakrát denne(atazanavir 400 mg raz denne) | Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie lamivudínu a zidovudínu. | Na základe týchto údajova z dôvodu, že sa u ritonaviru neočakáva významný vplyv na farmakokinetiku NRTI, sa pri súbežnom podávaní týchto liekov a REYATAZU neočakáva signifikantná zmena expozície súbežne podávaných liekov. |
| Abakavir | Pri súbežnom podávaní abakavirua REYATAZU sa neočakáva siginifikantná zmena expozície abakaviru. | |
| Didanozín (pufrované tablety) 200 mg/stavudín 40 mg, obidva ako jednorazová dávka (atazanavir 400 mg jednorazová dávka) | Atazanavir, súbežne podávaný s ddI+d4T (nalačno)Atazanavir AUC: ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Atazanavir Cmax: ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir Cmin: ↓84 % (↓90 % ↓73 %)Atazanavir, podávaný 1 hodinu po ddI+d4T (nalačno)Atazanavir AUC: ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmax: ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmin: ↔3 % (↓39 % ↑73 %)Koncentrácie atazanaviru boli značne znížené, keď sa podával súbežnes didanozínom (pufrované tablety)a stavudínom. Mechanizmus interakcie je v redukovaní solubility atazanaviru so zvýšením pH vo vzťahu k prítomnosti antacíd v pufrovaných tabletách didanozínu.Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie didanozínu a stavudínu. | Didanozín sa má podávať nalačno 2 hodiny po podaní REYATAZU užitých s jedlom. Pri súbežnom podávaní stavudínu s REYATAZOM sa neočakáva signifikantná zmena expozície stavudínu. |
| Didanozín (gastrorezistentné kapsuly) 400 mg jednorazová dávka(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) | Didanozín (s jedlom)Didanozín AUC: ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Didanozín Cmax: ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Didanozín Cmin: ↑25 % (↓8 % ↑69 %)Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru, keď sa podával s didanozínom vo forme gastrorezistentných kapsúl, ale podávanie s jedlom znížilo koncentrácie didanozínu. | |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Tenofovir-dizoproxilfumarát 300 mg raz denne(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)300 mgtenofovir-dizoproxilfumarátu zodpovedá 245 mgtenofovir-dizoproxilu.Štúdie vykonané s HIVinfikovanými pacientmi | Atazanavir AUC: ↓22 % (↓35 % ↓6 %)* Atazanavir Cmax: ↓16 % (↓30 % ↔0 %)* Atazanavir Cmin: ↓23 % (↓43 % ↑2 %)** V kombinovaných analýzachz niekoľkých klinických štúdií bol atazanavir/ritonavir 300/100 mg súbežne podávaný s tenofovir-dizoproxilfumarátom v dávke 300 mg (n = 39) porovnávanýs atazanavirom/ritonavirom v dávke 300/100 mg (n = 33).Účinnosť REYATAZU/ritonaviruv kombináciis tenofovirom-dizoproxilfumarátomu pacientov po predchádzajúcej liečbe bola demonštrovaná v klinickej štúdii 045a v liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby v klinickej štúdii 138 (pozri časti 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakcie medzi atazanaviroma tenofovirom-dizoproxilfumarátom nie je známy. | Pri súbežnom podávaní s tenofovir-dizoproxilfumarátom saodporúča, aby sa podával REYATAZ 300 mg so 100 mg ritonaviru a 300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu (všetky ako jednorazová dávka s jedlom). |
| Tenofovir-dizoproxilfumarát 300 mg raz denne(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)300 mgtenofovir-dizoproxilfumarátu zodpovedá 245 mgtenofovir-dizoproxilu. | Tenofovir-dizoproxilfumarát AUC: ↑37 %(↑30 % ↑45 %)Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmax: ↑34 %(↑20 % ↑51 %)Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmin: ↑29 %(↑21 % ↑36 %) | Pacienti majú byť starostlivo sledovaní na nežiaduce reakcie súvisiace s tenofovir-dizoproxilfumarátom vrátane renálnych ochorení. |
| Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) | Atazanavir (popoludní): všetky podanias jedlomAtazanavir AUC: ↔0 %(↓9 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax: ↑17 %(↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmin: ↓42 %(↓51 % ↓31 %)* | Súbežné podávanie efavirenzu a REYATAZU sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Efavirenz 600 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 200 mg raz denne) | Atazanavir (popoludní): všetky podanias jedlomAtazanavir AUC: ↔6 % (↓10 %↑26 %)*/**Atazanavir Cmax: ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Atazanavir Cmin: ↔12 % (↓16 %↑49 %)*/*** Keď je porovnávaný s REYATAZOM 300 mg/ritonavirom 100 mg raz denne večer bez efavirenzu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie efavirenzu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.** Založené na historickom porovnávaní. | |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Nevirapín 200 mg dvakrát denne(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)Štúdie vykonané s HIVinfikovanými pacientmi. | Nevirapín AUC: ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapín Cmax: ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapín Cmin: ↑35 % (↑25 % ↑47 %)Atazanavir AUC: ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Atazanavir Cmax: ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Atazanavir Cmin: ↓59 % (↓73 % ↓40 %)** Keď je porovnávaný s REYATAZOM v dávke 300 mg a ritonavirom v dávke 100 mg bez nevirapínu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcií nevirapínu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia. | Súbežné podávanie nevirapínu a REYATAZU sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Inhibítory integrázy | ||
| Raltegravir 400 mg dvakrát denne(atazanavir/ritonavir) | Raltegravir AUC: ↑41 % Raltegravir Cmax: ↑24 % Raltegravir C12hr: ↑77 %Mechanizmus je UGT1A1 inhibícia. | Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru. |
| ANTIBIOTIKÁ | ||
| Klaritromycín 500 mg dvakrát denne(atazanavir 400 mg raz denne) | Klaritromycín AUC: ↑94 % (↑75 %↑116 %)Klaritromycín Cmax: ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Klaritromycín Cmin: ↑160 % (↑135 %↑188 %)14-OH klaritromycín14-OH klaritromycín AUC: ↓70 % (↓74 %↓66 %)14-OH klaritromycín Cmax: ↓72 % (↓76 %↓67 %)14-OH klaritromycín Cmin: ↓62 % (↓66 %↓58 %)Atazanavir AUC: ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir Cmax: ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir Cmin: ↑91 % (↑66 % ↑121 %)Redukcia dávky klaritromycínu môže viesť k subterapeutickým koncentráciám 14-OH klaritromycínu.Mechanizmus interakcie klaritromycínu/atazanaviru je CYP3A4 inhibícia. | Nie je možné urobiť žiadne odporúčania týkajúce sa redukcie dávky; opatrnosť je preto potrebná, ak sa REYATAZ podáva súbežne s klaritromycínom. |
| FUNGICÍDNE LÁTKY | ||
| Ketokonazol 200 mg raz denne(atazanavir 400 mg raz denne) | Nepozoroval sa žiaden signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru. | Ketokonazol a itrakonazol sa majús REYATAZOM/ritonavirom používať opatrne,vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu(> 200 mg/deň) sa |
| Itrakonazol | Itrakonazol, podobne aj ketokonazol, je silným inhibítorom ako aj substrátom CYP3A4. | |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Vychádzajúc z údajov získaných z iných inhibítorov proteáz so zosilneným účinkom a ketokonazolu, v ktorých bola AUC ketokonazolu 3-násobne vyššia, sa pri REYATAZE/ritonavire očakáva zvýšenie koncentrácií ketokonazolu alebo itrakonazolu. | neodporúčajú. | |
| Vorikonazol 200 mg dvakrát denne (atazanavir300 mg/ritonavir 100 mgjedenkrát denne)Jedinci s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19. | Vorikonazol AUC: ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Vorikonazol Cmax: ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Vorikonazol Cmin: ↓39 % (↓49 % ↓28 %)Atazanavir AUC: ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Atazanavir Cmax: ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Atazanavir Cmin: ↓20 % (↓28 % ↓10 %)Ritonavir AUC: ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ritonavir Cmax: ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ritonavir Cmin: ↓25 % (↓35 % ↓14 %)U väčšiny pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. | Súbežné podávanie vorikonazolu a REYATAZU s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ použitie vorikonazoluu pacientov nie je opodstatnené pomerom prínosu/rizika (pozri časť 4.4).V čase, keď sa vyžaduje liečba vorikonazolom sa má, ak je to možné, zistiť CYP2C19 genotyp pacienta.Preto, ak je kombinácia nevyhnutná, majú sa vykonať nasledovné odporúčaniav súlade so stavom CYP2C19:a laboratórne sledovanie výskytu nežiaducich udalostí spojenýchs vorikonazolom.Ak nie je možné zistiť genotyp, má sa vykonať celkový monitoring bezpečnostia účinnosti. |
| Vorikonazol 50 mg dvakrát denne (atazanavir300 mg/ritonavir 100 mgjedenkrát denne)Jedinci bez funkčnej alely pre CYP2C19. | Vorikonazol AUC: ↑561 % (↑451 %↑699 %)Vorikonazol Cmax: ↑438 % (↑355 %↑539 %)Vorikonazol Cmin: ↑765 % (↑571 %↑1 020 %)Atazanavir AUC: ↓20 % (↓35 % ↓3 %) Atazanavir Cmax: ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Atazanavir Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓13 %)Ritonavir AUC: ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Ritonavir Cmax: ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Ritonavir Cmin: ↓19 % (↓35 % ↑1 %)U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu. | |
| Flukonazol 200 mg raz denne (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg raz denne) | Koncentrácie atazanaviru a flukonazolu neboli signifikantne ovplyvnené, keď sa REYATAZ/ritonavir podával súbežnes flukonazolom. | Nie sú potrebné úpravy dávkovania flukonazolu a REYATAZU. |
-
u pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické sledovanie straty účinnosti vorikonazolu (klinické znaky) aj atazanaviru (virologická odpoveď).
-
u pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY | ||
| Rifabutín 150 mg dvakráttýždenne(atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg raz denne) | Rifabutín AUC: ↑48 % (↑19 % ↑84 %)** Rifabutín Cmax: ↑149 % (↑103 %↑206 %)**Rifabutín Cmin: ↑40 % (↑5 % ↑87 %)**25-O-desacetyl-rifabutín AUC: ↑990 %(↑714 % ↑1 361 %)**25-O-desacetyl-rifabutín Cmax: ↑677 %(↑513 % ↑883 %)**25-O-desacetyl-rifabutín Cmin: ↑1 045 %(↑715 % ↑1 510 %)****Keď je porovnávaný so samotným rifabutínom 150 mg raz denne. Celková AUC rifabutínua 25-O-desacetyl-rifabutínu: ↑119 %(↑78 % ↑169 %).Farmokokinetika atazanaviruv predchádzajúcich štúdiách nebola rifabutínom pozmenená. | Ak sa podávas REYATAZOM, odporúčaná dávka rifabutínu je 150 mg3-krát týždenne v stanovených dňoch (napríkladpondelok-streda-piatok). Zvýšené sledovanie treba zabezpečiť pre nežiaduce reakcie spojené s rifabutínom, vrátane neutropénie a uveitídy kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu. Okrem toho, zníženie dávky rifabutínu na 150 mg dvakrát týždennev stanovených dňoch je odporučené pre pacientov, ktorí netolerujú dávku 150 mg 3-krát týždenne. Má sa zohľadniť, že dávkovanie150 mg dvakrát týždenne nemôže poskytnúť optimálnu expozíciu rifabutínu, takto vedie k riziku rifamycínovej rezistencie a zlyhaniu liečby. Nie je potrebná úprava dávky REYATAZU. |
| Rifampicín | Rifampicín je silný CYP3A4 induktor, ktorý zapríčiňuje 72 % zníženie AUC atazanaviru, ktoré môže viesťk virologickému zlyhaniu a vývoju rezistencie. Vyskytla sa vysoká frekvencia pečeňových reakcií počas pokusov prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky REYATAZU alebo iných proteázových inhibítorov s ritonavirom. | Kombinácia rifampicínua REYATAZU jekontraindikovaná (pozri časť 4.3). |
| ANTIPSYCHOTIKÁ | ||
| Kvetiapín | V dôsledku inhibície CYP3A4 REYATAZOM sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu. | Súbežné podávanie kvetiapínus REYATAZOM jekontraindikované, pretože REYATAZ môže zvýšiť toxicitu týkajúcu sa kvetiapínu. Zvýšené plazmatické koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3). |
| Lurazidón | Predpokladá sa, že REYATAZ zvyšuje plazmatické hladiny lurazidónu v dôsledku inhibície CYP3A4. | Súbežné podávanie lurazidónus REYATAZOM jekontraindikované, pretože to môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s lurazidónom (pozri časť 4.3). |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| LÁTKY REDUKUJÚCE ŽALÚDOČNÚ KYSELINU | ||
| Antagonisty H2-receptorov | ||
| Bez tenofoviru | ||
| U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne | U pacientov, ktorí neužívajú tenofovir, ak sú REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mga antagonisty H2-receptorov podávané súbežne, nemá byť prekročená dávka zodpovedajúca famotidínu 20 mg dvakrát denne. Ak je potrebné podať vyššiu dávkuantagonistu H2-receptora (napr. famotidín 40 mg dvakrát denne alebo iný ekvivalent), je možné zvážiť zvýšenie dávky REYATAZU/ritonaviruz 300/100 mg na 400/100 mg. | |
| Famotidín 20 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Atazanavir Cmax: ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Atazanavir Cmin: ↔1 % (↓16 % ↑18 %) | |
| Famotidín 40 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Atazanavir Cmax: ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Atazanavir Cmin: ↓20 % (↓31 % ↓8 %) | |
| U zdravých dobrovoľníkov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej dávke 400/100 mg raz denne | ||
| Famotidín 40 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↔3 % (↓14 % ↑22 %) Atazanavir Cmax: ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Atazanavir Cmin: ↓14 % (↓32 % ↑8 %) | |
| S tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg raz denne (čo zodpovedá 245 mg tenofovir-dizoproxilu) | ||
| U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne | U pacientov, ktorí užívajú tenofovir-dizoproxilfumarát, ak je REYATAZ/ritonavir súbežne podávanýs tenofovir-dizoproxilfumarátom a antagonistomH2-receptoru, odporúča sa zvýšiť dávku REYATAZU na 400 mg s tenofovirom 100 mg. Dávka ekvivalentná 40 mg famotidínu dvakrát denne sa nesmie prekročiť. | |
| Famotidín 20 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Atazanavir Cmax: ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Atazanavir Cmin: ↓19 % (↓37 % ↑5 %)* | |
| Famotidín 40 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Atazanavir Cmax: ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Atazanavir Cmin: ↓25 % (↓47 % ↑7 %)* | |
| U HIV-infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej dávke 400/100 mg raz denne | ||
| Famotidín 20 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Atazanavir Cmax: ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin: ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* | |
| Famotidín 40 mg dvakrát denne | Atazanavir AUC: ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax: ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin: ↔1,3 % (↓10 % ↑15)* | |
| * V porovnaní atazanaviru 300 mg razdenne s ritonavirom 100 mg raz dennea tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg v jednorazovej dávke podanej s jedlom.V porovnaní atazanaviru 300 mgs ritonavirom 100 mg bez tenofovir-dizoproxilfumarátu sa koncentrácie atazanaviru pravdepodobne dodatočne znížia približne o 20 %.Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom H2 blokátorov. | ||
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Inhibítory protónovej pumpy | ||
| Omeprazol 40 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) | Atazanavir (dopoludnia): 2 hod. po omeprazoleAtazanavir AUC: ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Atazanavir Cmax: ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Atazanavir Cmin: ↓65 % (↓71 % ↓59 %) | Súbežné podávanie REYATAZU s ritonavirom a inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča. Ak sa kombinácii nedá vyhnúť,odporúča sa starostlivé klinické sledovanie v kombinácii so zvýšením dávky REYATAZU na 400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť (pozri časť 4.4). |
| Omeprazol 20 mg raz denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) | Atazanavir (dopoludnia): 1 hod. po omeprazoleAtazanavir AUC: ↓30 % (↓43 % ↓14 %)* Atazanavir Cmax: ↓31 % (↓42 % ↓17 %)* Atazanavir Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓12 %)** Keď je porovnávaný s atazanaviromv dávke 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne.Zníženie AUC, Cmax a Cmin nebolo oslabené, keď zvýšená dávka REYATAZU/ritonaviru (400/100 mg raz denne) bola prechodne oddelená od omeprazolu 12 hodinami. Aj keď nebolo skúmané, podobné výsledky sa dajú očakávať aj u iných inhibítorov protónovej pumpy. Toto zníženie expozície na atazanavir môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom inhibítorov protónovej pumpy. | |
| Antacidá | ||
| Antacidá a lieky obsahujúce pufre | Zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru môže byť následkom zvýšeného žalúdočného pH, ak sa antacidá vrátane pufrovaných liekov podávalis REYATAZOM. | REYATAZ sa má podávať2 hodiny pred alebo 1 hodinu po podaní antacíd alebo pufrovaných liekov. |
| ANTAGONISTY ΑLFA 1-ADRENORECEPTOROV | ||
| Alfuzosín | Možnosť zvýšených koncentrácií alfuzosínu, ktoré môžu viesť k hypotenzii. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 REYATAZOM a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanie alfuzosínus REYATAZOM jekontraindikované (pozri časť 4.3). |
| ANTIKOAGULANCIÁ | ||
| Priamo pôsobiace perorálne antikoagulanciá (DOACs, Direct-acting oral anticoagulants) | ||
| Apixabán Rivaroxabán | Možnosť zvýšených koncentrácií apixabánu a rivaroxabánu, ktoré môžu viesť k vyššiemu riziku krvácania.Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 a P-gpREYATAZOM/ritonavirom.Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4 ajP-gp.REYATAZ je inhibítor CYP3A4. Možnosť inhibície P-gp REYATAZOM nie je známa a nemožno ju vylúčiť. | Súbežné podávanie apixabánu alebo rivaroxabánua REYATAZU s ritonavirom sa neodporúča. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Dabigatran | Možnosť zvýšených koncentrácií dabigatranu, ktoré môžu viesť k vyššiemu riziku krvácania. Mechanizmus interakcie je inhibícia P-gp.Ritonavir je silný inhibítor P-gp.Možnosť inhibície P-gp REYATAZOM nie je známa a nemožno ju vylúčiť. | Súbežné podávanie dabigatranu a REYATAZU s ritonavirom sa neodporúča. |
| Edoxabán | Možnosť zvýšených koncentrácií edoxabánu, ktoré môžu viesť k vyššiemu riziku krvácania. Mechanizmus interakcie je inhibícia P-gp REYATAZOM/ritonavirom.Ritonavir je silný inhibítor P-gp.Možnosť inhibície P-gp REYATAZOM nie je známa a nemožno ju vylúčiť. | Ak sa edoxabán používas REYATAZOM, je potrebná opatrnosť.Pozrite si SmPC edoxabánu, časti 4.2 a 4.5 ohľadom odporúčaní vhodného dávkovania edoxabánu pri súbežnom podávanís inhibítormi P-gp. |
| Antagonisty vitamínu K | ||
| Warfarín | Súbežné podávanie s REYATAZOM má potenciál zvýšiť alebo znížiť koncentrácie warfarínu. | Počas liečby REYATAZOM, najmä na začiatku liečby sa odporúča starostlivé sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR). |
| ANTIEPILEPTIKÁ | ||
| Karbamazepín | REYATAZ môže zvýšiť plazmatické hladiny karbamazepínu v dôsledku inhibície CYP3A4.Z dôvodu indukčného účinku karbamazepínu nemožno vylúčiť zníženie expozície REYATAZU. | Karbamazepín je v kombináciis REYATAZOM(s ritonavirom alebo bez neho) kontraindikovaný z dôvodu rizika straty virologickej odpovede a vzniku rezistencie (pozri časť 4.3).Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta. |
| Fenytoín, fenobarbital | Ritonavir môže znížiť plazmatické hladiny fenytoínu a/alebo fenobarbitalu v dôsledku indukcie CYP2C9 a CYP2C19.Z dôvodu indukčného účinku fenytoínu/fenobarbitalu nemožno vylúčiť zníženie expozície REYATAZU. | Fenobarbital a fenytoín súv kombinácii s REYATAZOM (s ritonavirom alebo bez neho) kontraindikované z dôvodu rizika straty virologickej odpovede a vzniku rezistencie (pozri časť 4.3).Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta. |
| Lamotrigín | Súbežné podávanie lamotrigínua REYATAZU/ritonaviru môže znížiť plazmatické koncentrácie lamotrigínu v dôsledku indukcie UGT1A4. | Lamotrigín sa má v kombinácii s REYATAZOM/ritonavirom používať s opatrnosťou.Ak je to potrebné, monitorujte koncentrácie lamotrigínua príslušne upravte dávku. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| ANTINEOPLASTIKÁ A IMUNOSUPRESÍVA | ||
| Antineoplastiká | ||
| Apalutamid | Mechanizmus interakcie je indukcia CYP3A4 apalutamidom a inhibícia CYP3A4 atazanavirom/ritonavirom. | Súbežné podávanies REYATAZOM (sritonavirom alebo bez neho) je kontraindikované v dôsledku potenciálneho zníženia plazmatických koncentrácií atazanaviru a ritonavirus následnou stratou virologickej odpovedea možnou rezistenciou na triedu inhibítorov proteázy (pozri časť 4.3). Navyše, koncentrácie apalutamidu v sére sa môžu zvýšiť pri súbežnom podávaní satazanavirom/ritonavirom, čo môže viesť k potenciálnym závažným nežiaducim udalostiam vrátane záchvatov. |
| Enkorafenib | Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanie enkorafenibu s REYATAZOM (s ritonavirom alebo bez neho) je kontraindikované z dôvodu možnej straty virologickej odpovede, vzniku rezistencie, zvýšenia plazmatických koncentrácií enkorafenibua následnému riziku závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.3). |
| Ivosidenib | Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanie ivosidenibu s REYATAZOM (s ritonavirom alebo bez neho) je kontraindikované z dôvodu možnej straty virologickej odpovede, vzniku rezistencie, zvýšenia plazmatických koncentrácií ivosidenibua následnému riziku závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.3). |
| Irinotekán | Atazanavir inhibuje UGT a môže interferovať s metabolizmom irinotekánua tým viesť k zvýšeniu toxicity irinotekánu. | Ak sa REYATAZ podávajú súbežne s irinotekánom pacienti majú byť starostlivo sledovaní na nežiaduce udalosti súvisiaces irinotekánom. |
| Imunosupresíva | ||
| Cyklosporín Takrolimus Sirolimus | Koncentrácie týchto imunosupresív môžu byť zvýšené, keď sa súbežne podávajús REYATAZOM vzhľadom na CYP3A4 inhibíciu. | Odporúča sa častejšie sledovanie terapeutickej koncentrácie týchto liekov, kým sa ustália plazmatické hladiny. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| KARDIOVASKULÁRNE LIEKY | ||
| Antiarytmiká | ||
| Amiodarón, systémový lidokaín, chinidín | Koncentrácie týchto antiarytmík môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežnes REYATAZOM. Mechanizmus interakcie amiodarónu alebo systémového lidokaínu/atazanaviru je inhibícia CYP3A. Chinidín má úzky terapeutický rozsah a je kontraindikovaný vzhľadom na potenciálnu inhibíciu CYP3A REYATAZOM. | Odporúča sa opatrnosťa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je to možné. Súbežné použitie chinidínu je kontraindikované (pozričasť 4.3). |
| Blokátory kalciových kanálov | ||
| Bepridil | REYATAZ sa nemá používať v kombináciis liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4a majú úzky terapeutický index. | Súbežné podávanies bepridilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Diltiazem 180 mg raz denne(atazanavir 400 mg raz denne) | Diltiazem AUC: ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Diltiazem Cmax: ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Diltiazem Cmin: ↑142 % (↑114 % ↑173 %)Desacetyl-diltiazem AUC: ↑165 %(↑145 % ↑187 %)Desacetyl-diltiazem Cmax: ↑172 % (↑144 %↑203 %)Desacetyl-diltiazem Cmin: ↑121 % (↑102 %↑142 %)Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru. Pozoroval sa nárast maximálneho intervalu tepovej frekvencie v porovnaní s podávaním samotného atazanaviru. Súbežné podávanie diltiazemu a REYATAZU/ritonaviru nebolo skúmané.Mechanizmus interakcie diltiazemu/atazanaviru je inhibícia CYP3A4. | Odporúča sa redukcia úvodnej dávky diltiazemu o 50 %s následnou titráciou podľa potreby a sledovaním EKG. |
| Verapamil | Sérové koncentrácie verapamilu môžu byť REYATAZOM zvýšené vzhľadom na inhibíciu CYP3A4. | Odporúča sa opatrnosť, ak sa verapamil podáva súbežnes REYATAZOM. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| KORTIKOSTEROIDY | ||
| Dexametazón a iné kortikosteroidy (všetky cesty podávania) | Súbežné podávanie s dexametazónom alebo inými kortikosteroidmi, ktoré sú induktormi CYP3A, môže viesť k strate terapeutického účinku REYATAZUa rozvoju rezistencie na atazanavir a/alebo ritonavir. Majú sa zvážiť alternatívne kortikosteroidy.Mechanizmus interakcie je indukcia CYP3A4 dexametazónom a inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanies kortikosteroidmi (všetky cesty podania) metabolizovanými CYP3A, najmä pri dlhodobom užívaní, môže zvýšiť riziko rozvoja systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómua adrenálnej supresie. Je potrebné zvážiť potenciálny prínos liečby v porovnanís rizikom systémových účinkov kortikosteroidov.Pri súbežnom podávaní perkutánne podávaných kortikosteroidov citlivých na inhibíciu CYP3A si pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku daného kortikosteroidu ohľadom stavov alebo spôsobov používania, ktoré zvyšujú jeho systémovú absorpciu. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Flutikazónpropionát intranazálne 50 μg 4-krát denne počas 7 dní (ritonavir 100 mg kapsuly dvakrát denne)ainhalačné/nazálnekortikosteroidy | Plazmatické hladiny flutikazónpropionátu signifikantne vzrástli, zatiaľ čo hladiny vlastného kortizolu poklesli približneo 86 % (90 % interval spoľahlivosti 82 – 89 %). Väčšie účinky sa dajú očakávať, keď je flutikazón inhalovaný. Systémové kortikosteroidové účinky vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie sa vyskytli u pacientov užívajúcich ritonavir, a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; ktoré sa môžu vyskytnúť aj u iných kortikosteroidov metabolizovaných dráhou cytochrómu P450 3A, napr. budezonid. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru ešte nie sú známe. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4.Očakáva sa, že súbežné používanie REYATAZU (s ritonavirom alebo bez neho) a iných inhalačných/nazálnych kortikosteroidov bude mať rovnaké účinky. | Súbežné podávanie REYATAZU/ritonavirua týchto glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4).Je potrebné zvážiť redukciu dávky glukokortikoidus dôkladným sledovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše,v prípade vysadenia glukokortikoidov sa môže počas dlhšej doby postupne znižovať dávka.Súbežné používanie inhalačných/nazálnych kortikosteroidova REYATAZU (s ritonavirom alebo bez neho) môže zvýšiť koncentrácie inhalačných/nazálnych kortikosteroidov v plazme. Pri používaní buďte obozretní.Zvážte alternatívyk inhalačným/nazálnym kortikosteroidom, obzvlášť pri dlhodobom používaní. |
| EREKTILNÁ DYSFUNKCIA | ||
| PDE5 inhibítory | ||
| Sildenafil, tadalafil, vardenafil | Sildenafil, tadalafil a vardenafil sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s REYATAZOM môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a k zvýšeniu nežiaducich udalostí súvisiacich s PDE5 vrátane hypotenzie, vizuálnych zmien a priapizmu. Mechanizmus tejto interakcie je inhibícia CYP3A4. | Pacienti majú byť upozornení na tieto možné nežiaduce účinky pri používaní PDE5 inhibítorov na erektilnú dysfunkciu s REYATAZOM (pozri časť 4.4).Pozri tiež PĽÚCNU ARTÉRIOVÚHYPERTENZIU v tejto tabuľke pre viac informácií o súbežnom podávaní REAYATAZU sosildenafilom. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| ANTAGONISTY RECEPTORA HORMÓNU UVOĽŇUJÚCEHO GONADOTROPÍN (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) | ||
| Elagolix | Mechanizmus interakcie je očakávané zvýšenie expozície elagolixu za prítomnosti inhibície CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné užívanie elagolixu v dávke 200 mg dvakrát denne s REYATAZOM (sritonavirom alebo bez neho) dlhšie ako 1 mesiac sa neodporúča z dôvodu potenciálneho rizika nežiaducich udalostí, ako je strata kostného tkanivaa zvýšené hladiny transamináz v pečeni. Súbežné užívanie elagolixu v dávke 150 mg jedenkrát dennes REYATAZOM (sritonavirom alebo bez neho) obmedzte na 6 mesiacov. |
| INHIBÍTORY KINÁZY | ||
| Fostamatinib | Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné užívanie fostamatinibus REYATAZOM (sritonavirom alebo bez neho) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie R406, aktívneho metabolitu fostamatinibu.Monitorujte výskyt toxicít v dôsledku expozície R406, ktoré vedú k nežiaducimudalostiam závislým od dávky, napr. hepatotoxicitea neutropénii. Môže byť potrebné zníženie dávky fostamatinibu. |
| RASTLINNÉ PRÍPRAVKY | ||
| Ľubovník bodkovaný(Hypericum perforatum) | Pri súbežnom použití ľubovníka bodkovaného s REYATAZOM sa môže očakávať signifikantná redukcia plazmatickej hladiny atazanaviru. Tento účinok môže byť výsledkom indukcie CYP3A4. Existuje riziko straty terapeutického účinku a vývoj rezistencie (pozri časť 4.3). | Súbežné podávanie REYATAZU s prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný je kontraindikované. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA | ||
| Etinylestradiol25 μg + norgestimát (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) | Etinylestradiol AUC: ↓19 % (↓25 %↓13 %)Etinylestradiol Cmax: ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Etinylestradiol Cmin: ↓37 % (↓45 % ↓29 %)Norgestimát AUC: ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Norgestimát Cmax: ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Norgestimát Cmin: ↑102 % (↑77 % ↑131 %)Podávaním samotného atazanaviru sa koncentrácia etinylestradiolu zvýšila vďaka inhibícii UGT a CYP3A4 atazanavirom.Čistý účinok atazanaviru/ritonaviru je znížený hladinami etinylestradiolu kvôli indukčnému účinku ritonaviru.Zvýšenie expozície progestínom môže viesť k súvisiacim vedľajším účinkom (napr. inzulínovej rezistencii, dyslipidémii, akné a škvrnitosti), čo môže ovplyvniť compliance. | Ak sa perorálne kontraceptívum podávas REYATAZOM/ritonavirom, odporúča sa, aby perorálne kontraceptívum obsahovalo aspoň 30 μg etinylestradiolu, a aby pacientka presne dodržiavala dávkovací režim kontraceptíva. Súbežné podávanie REYATAZU/ritonavirus inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény, ako je norgestimát, sa neskúmalo,a preto je potrebné sa mu vyhnúť. Odporúča sa alternatívna spoľahlivá metóda antikoncepcie. |
| Etinylestradiol35 µg + noretindrón(atazanavir 400 mg raz denne) | Etinylestradiol AUC: ↑48 % (↑31 %↑68 %)Etinylestradiol Cmax: ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Etinylestradiol Cmin: ↑91 % (↑57 %↑133 %)Noretindrón AUC: ↑110 % (↑68 %↑162 %)Noretindrón Cmax: ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Noretindrón Cmin: ↑262 % (↑157 %↑409 %)Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k súvisiacim nežiaducim účinkom (napr. inzulínová rezistencia, dyslipidémia, akné a špinenie), teda pravdepodobne ovplyvňuje compliance. | |
| LIEKY UPRAVUJÚCE HLADINU LIPIDOV | ||
| Inhibítory HMG-CoA reduktázy | ||
| Simvastatín Lovastatín | Metabolizmus simvastatínu a lovastatínu je vysoko závislý na CYP3A4 a súbežné podávanie s REYATAZOM môže viesťk zvýšeniu ich koncentrácií. | Súbežné podávanie simvastatínu alebo lovastatínu s REYATAZOM jekontraindikované z dôvodu zvýšeného rizika myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). |
| Atorvastatín | Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené aj atorvastatínom, ktorý sa tiež metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. | Súbežné podávanie atorvastatínu s REYATAZOM sa neodporúča. Ak sa použitie atorvastatínu považuje za striktne nevyhnutné, má sa podať najnižšia možná dávka atorvastatínu so dôkladným monitoringom bezpečnosti (pozri časť 4.4). |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Pravastatín Fluvastatín | I napriek tomu, že sa to neskúmalo, existuje možnosť zvýšenia expozície pravastatínu alebo fluvastatínu, ak sa súbežne podajú s inhibítormi proteázy. Pravastatín sa nemetabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C9. | Je potrebná opatrnosť. |
| Iné látky upravujúce hladiny lipidov | ||
| Lomitapid | Lomitapid je z hľadiska metabolizmu veľmi závislý od CYP3A4 a súbežné podávanie s REYATAZOM s ritonavirom môže viesť k zvýšeným koncentráciám. | Súbežné podávanie lomitapidu a REYATAZU s ritonavirom je kontraindikované z dôvodu možného rizika významne zvýšených hladín transamináz a hepatotoxicity (pozričasť 4.3). |
| INHALAČNÉ BETA AGONISTY | ||
| Salmeterol | Súbežné podávanie REYATAZU môže viesť k zvýšeným koncentráciám salmeterolu a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené so salmeterolom.Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Súbežné podávanie salmeterolu s REYATAZOM sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| OPIOIDY | ||
| Buprenorfín, raz denne, stabilná udržiavacia dávka (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne) | Buprenorfín AUC: ↑67 % Buprenorfín Cmax: ↑37 % Buprenorfín Cmin: ↑69 %Norbuprenorfín AUC: ↑105 % Norbuprenorfín Cmax: ↑61 % Norbuprenorfín Cmin: ↑101 %Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 a UGT1A1.Koncentrácie atazanaviru (ak sa podáva s ritonavirom) neboli signifikantne ovplyvnené. | Súbežné podávanies REYATAZOM a ritonavirom si vyžaduje klinické sledovanie sedácie a kognitívnych účinkov. Môže sa zvážiť redukcia dávky buprenorfínu. |
| Metadon, stabilná udržiavacia dávka (atazanavir 400 mg raz denne) | Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie metadonu. Pokiaľ vezmeme do úvahy, že nízka dávka ritonaviru(100 mg dvakrát denne) nepreukázala signifikantný účinok na koncentrácie metadonu, na základe týchto údajov sa neočakáva interakcia pri súbežnom podávaní metadonu s REYATAZOM. | Nie je potrebná úprava dávkovania, ak sa metadon podáva súbežnes REYATAZOM. |
| Lieky podľa terapeutickejoblasti | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| PĽÚCNA ARTERIÁLNA HYPERTENZIA | ||
| PDE5 inhibítory | ||
| Sildenafil | Súbežné podávanie REYATAZU môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené s PDE5 inhibítorom.Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom. | Nebola stanovená bezpečná a účinná dávka sildenafilu v kombináciis REYATAZOM, keď sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie.Použitie sildenafilu na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| SEDATÍVA | ||
| Benzodiazepíny | ||
| Midazolam Triazolam | Midazolam a triazolam sú metabolizované vo veľkej miere prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s REYATAZOM môže zapríčiniť veľké zvýšenie koncentrácie týchto benzodiazepínov. Nevykonala sa žiadna lieková interakčná štúdia súbežného podávania REYATAZUs benzodiazepínmi. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A4 sa očakáva významné zvýšenie plazmatických koncentrácií, ak sa midazolam podáva perorálne. Údaje o súbežnom použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3- – 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. | Súbežné podávanie REYATAZU s triazolamom alebo perorálne podávaným midazolamom je kontraindikované (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaníREYATAZU a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Ak sa REYATAZ súbežne podávas parenterálnym midazolamom má sa tak spraviť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo na podobných miestach, aby sa zabezpečilo dôsledné klinické sledovaniea zodpovedajúca medicínska starostlivosť v prípade respiračnej depresie a/alebo prolongovanej sedácie. Je potrebné zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podala viac ako jedna dávka midazolamu. |
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 2 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na žiadne zvýšenie malformačnej toxicity atazanaviru. Štúdie na zvieratách tiež nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Užívanie REYATAZU počas gravidity možno zážiť, iba ak je to nevyhnutné.
V klinickom skúšaní AI424-182 sa REYATAZ/ritonavir (300/100 mg alebo 400/100 mg) podával
v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom 41 gravidným ženám v priebehu druhého alebo tretieho trimestra. U šiestich z 20 (30 %) žien na REYATAZE/ritonavire 300/100 mg a u 13 z 21 (62 %) žien na REYATAZE/ritonavire 400/100 mg sa vyskytla hyperbilirubinémia 3. až 4. stupňa. V klinickom skúšaní AI424-182 sa nepozorovali žiadne prípady laktátovej acidózy.
Štúdia hodnotila 40 detí, ktoré dostávali antiretrovírusovú profylaktickú liečbu (ktorá nezahŕňala REYATAZ), a ktoré boli negatívne na HIV-1 DNA v čase pôrodu a/alebo počas prvých 6 mesiacov po pôrode. U troch z 20 detí (15 %) narodených ženám liečeným REYATAZOM/ritonavirom
300/100 mg a u štyroch z 20 detí (20 %) narodených ženám liečeným REYATAZOM/ritonavirom 400/100 mg sa vyskytol bilirubín 3.-4. stupňa. Neexistujú žiadne dôkazy o patologickej žltačke a šesť zo 40 detí v tejto štúdii dostávalo fototerapiu maximálne 4 dni. Nevyskytli sa žiadne hlásené prípady novorodeneckej žltačky u novorodencov.
Odporúčania pre dávkovania, pozri časť 4.2. a farmakokinetické údaje, pozri časť 5.2.
Nie je známe, či podávanie REYATAZU matkám počas gravidity spôsobuje fyziologickú hyperbilirubinémiu a novorodeneckú žltačku u novorodencov a dojčiat. V predpôrodnom období sa má zvážiť dodatočné sledovanie.
Dojčenie
Atazanavir bol detekovaný v materskom mlieku. Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.
Fertilita
V neklinických štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývinu potkanov atazanavir zmenil cyklus ruje bez účinku na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).
Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby režimami, ktoré zahŕňajú REYATAZ, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť REYATAZU v kombinovanej terapii s inými antiretrovírusovými liekmi sa hodnotila
v kontrolovaných klinickými štúdiách s 1 806 dospelými pacientmi užívajúcimi REYATAZ v dávke 400 mg jedenkrát denne (1 151 pacientov, medián trvania 52 týždňov a maximum trvania
152 týždňov) alebo REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 g jedenkrát denne (655 pacientov, medián trvania 96 týždňov a maximum trvania 108 týždňov).
Nežiaduce reakcie boli konzistentné medzi pacientmi, ktorí dostali REYATAZ 400 mg jedenkrát denne a pacientmi, ktorí užívali REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne, okrem žltačky a zvýšenia hladín celkového bilirubínu, ktoré boli častejšie hlásené pri kombinovanom podávaní REYATAZU plus ritonaviru.
U pacientov, ktorí užívali REYATAZ 400 mg jedenkrát denne alebo REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne boli bez ohľadu na závažnosť veľmi často hlásenými nežiaducimi reakciami
s minimálnou možnou súvislosťou s režimom zahŕňajúcim REYATAZ a jeden alebo viac NRTI nauzea (20 %), hnačka (10 %) a žltačka (13 %). U pacientov užívajúcich REYATAZ 300 mg
s ritonavirom 100 mg bola frekvencia žltačky 19 %. Vo väčšine prípadov sa výskyt žltačky hlásili do niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek
a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV
s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície
tenofovir-disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií pri REYATAZE je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických skúšaní a postmarketingových skúseností. Frekvencia je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy imunitného systému: menej časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy: menej časté: zníženie hmotnosti, prírastok hmotnosti,
anorexia, zvýšenie chuti do jedla
Psychické poruchy: menej časté: depresia, dezorientácia, anxieta, insomnia, poruchy spánku, abnormálne sny
Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy
menej časté: periférna neuropatia, synkopa, amnézia, závrat, spavosť, porucha chuti
Poruchy oka: časté: ikterus očného bielka
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: menej časté: torsades de pointesa
zriedkavé: predĺženie QT intervalua, edém, palpitácie
Poruchy ciev: menej časté: hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína:
menej časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu: časté: vracanie, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea,
dyspepsia
menej časté: pankreatitída, gastritída, abdominálna distenzia, aftózna stomatitída, flatulencia, suchosť v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest: časté: žltačka
menej časté: hepatitída, cholelitiázaa, cholestázaa zriedkavé: hepatosplenomegália, cholecystitídaa
Poruchy kože a podkožného tkaniva: časté: vyrážka;
menej časté: multiformný erytéma,b, toxické kožné výsevya,b, lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS)a,b, angioedéma, urtikária, alopécia, pruritus
zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróma,b, vezikulobulózna vyrážka, ekzém, vazodilatácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva:
menej časté: svalová atrofia, bolesť kĺbov, myalgia; zriedkavé: myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest: menej časté: nefrolitiáza, hematúria, proteinúria, polakiúria,
intersticiálna nefritída, chronické ochorenie obličieka; zriedkavé: bolesť obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: menej časté: gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: časté: únava
menej časté: bolesť na hrudníku, nevoľnosť, pyrexia, asténia zriedkavé: porucha chôdze
a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh, frekvencie boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených účinku REYATAZU v randomizovaných kontrolovaných a iných dostupných klinických skúšaniach (n=2 321).
b Viac informácií, pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásili sa aj autoimunitné ochorenia (ako je Gravesova choroba a autoimunitná
hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).
Vyrážka a súvisiace syndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne závažné makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby REYATAZOM.
Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) sa hlásili u pacientov užívajúcich REYATAZ (pozri časť 4.4).
Laboratórne abnormality
Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov užívajúcich režim zahŕňajúci REYATAZ a jeden alebo viac NRTI bol zvýšený celkový bilirubín hlásený predovšetkým ako zvýšený nepriamy [nekonjugovaný] bilirubín (87 % 1., 2., 3. alebo 4. stupňa). Zvýšenie celkového bilirubínu 3. alebo
4. stupňa sa zaznamenalo u 37 % (6 % 4. stupňa). U pacientov liečených REYATAZOM 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s mediánom dĺžky liečby 95 týždňov bol výskyt zvýšení celkového bilirubínu 3.-4. stupňa 53 %. U pacientov bez predchádzajúcej liečby REYATAZOM 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s mediánom dĺžky liečby 96 týždňov bol výskyt zvýšení celkového bilirubínu 3.-4. stupňa 48 % (pozri časť 4.4).
Iné očividné klinické laboratórne abnormality (3. alebo 4. stupňa) hlásené u ≥ 2 % pacientov užívajúcich režim zahŕňajúci REYATAZ a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšená kreatínkináza (7 %), zvýšená alanínaminotransferáza/sérová glutamylpyruváttransamináza (ALT/SGPT) (5 %), nízke neutrofily (5 %), zvýšená aspartátaminotransferáza/sérová glutamyloxalacetáttransamináza (AST/SGOT) (3 %) a zvýšená lipáza (3 %).
U dvoch percent pacientov liečených REYATAZOM došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST 3.–
4. stupňa a celkového bilirubínu 3.– 4. stupňa.
Pediatrická populácia
V klinickej štúdii AI424-020 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov, ktorí dostali buď liekovú formu perorálny prášok alebo kapsuly bola priemerná doba trvania liečby REYATAZOM 115 týždňov. Bezpečnostný profil v tejto štúdii bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov boli hlásené nielen asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23 %) ale aj druhého stupňa (1 %). Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich REYATAZ bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3. - 4. stupňa), ktoré sa vyskytlo u 45 % pacientov.
V klinických štúdiách AI424-397 a AI424-451 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 11 rokov, bola priemerná doba trvania liečby REYATAZOM perorálnym práškom 80 týždňov.
Nehlásili sa žiadne úmrtia. Bezpečnostný profil v týchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval v predchádzajúcich pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými. Najčastejšie hlásenými laboratórnymi abnormalitami u pediatrických pacientov užívajúcich REYATAZ perorálny prášok bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3.-4. stupňa; 16 %) a zvýšená amyláza (3.-4. stupňa; 33 %), vo všeobecnosti nepankreatického pôvodu. V týchto štúdiách sa zvýšenie hladín ALT hlásilo častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých.
Iné osobitné populácie
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Medzi 1151 pacientmi užívajúcimi atazanavir v dávke 400 mg jedenkrát denne bolo 177 pacientov súčasne infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C a medzi 655 pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne bolo 97 pacientov súčasne infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C. U pacientov súčasne infikovaných bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia pečeňových transamináz oproti východiskovému stavu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy sa nepozorovali rozdiely vo frekvencii zvýšenia bilirubínu. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití REYATAZU a s ním porovnateľnými režimami (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s akútnym predávkovaním REYATAZOM u ľudí sú obmedzené. Jednorazové dávky do 1 200 mg užívané zdravými dobrovoľníkmi sa ukázali bez symptomaticky neočakávaných účinkov.
Pri vysokých dávkach, ktoré vedú k vysokým expozíciám liečiva, sa môže pozorovať žltačka súvisiaca s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou (bez súvisiacich zmien testov funkcie pečene) alebo s predĺženiami PR intervalu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Liečba predávkovania REYATAZOM má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania vitálnych funkcií a elektrokardiogramu (EKG) a pozorovaní klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, je potrebné dosiahnuť vylúčenie neabsorbovaného atazanaviru vracaním alebo výplachom žalúdka. Odstránenie neabsorbovaného lieku sa môže urýchliť aj podaním aktívneho uhlia. Pri predávkovaní REYATAZOM neexistuje špecifické antidotum. Keďže sa atazanavir významne metabolizuje v pečeni a silne sa viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že bude dialýza prospešná na významné odstraňovanie tohto lieku.
Farmakologické vlastnosti - REYATAZ 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteázy, ATC kód: J05AE08
Mechanizmus účinku
Atazanavir je azapeptidový inhibítor HIV-1 proteázy (PI). Zložka selektívne inhibuje
vírusovo-špecifické štiepenie vírusových proteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusmi HIV-1, čím bráni tvorbe zrelých viriónov a infikovaniu ďalších buniek.
Antivírusová aktivita in vitro: atazanavir vykazuje anti-HIV-1 (vrátane všetkých testovaných vzoriek)
a anti-HIV-2 aktivitu v bunkovej kultúre.
Rezistencia
Aniretrovírusová terapia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby
V klinických štúdiách s pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom bez zosilnenia účinku, je substitúcia I50L, niekedy v kombinácii s A71V zmenou, signálnou rezistentnou substitúciou atazanaviru. Stupne rezistencie na atazanavir sa pohybovali od 3,5-
do 29-násobku bez existencie fenotypovej skríženej rezistencie na ostatné PI. V klinických skúšaniach s pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom so zosilneným účinkom sa nehlásila substitúcia I50L u žiadneho pacienta bez základných substitúcií PI. N88S substitúcia sa zriedkavo vyskytla u pacientov s virologickým zlyhaním vyvolaným atazanavirom
(s alebo bez ritonaviru). Zatiaľ čo môže prispievať k zníženiu vnímavosti na atazanavir, ak sa vyskytne
s inou proteázovou substitúciou, v klinických štúdiách samotná N88S substitúcia neviedla vždy
k fenotypovej rezistencii na atazanavir alebo trvalému vplyvu na klinickú účinnosť.
Tabuľka 3: De novo substitúcie u pacientov bez predchádzajúcej liečby so zlyhaním liečby
atazanavir + ritonavir (Štúdia 138, 96 týždňov)
Frekvencia de novo PI substitúcia (n=26)a> 20 % žiadna
10-20 % žiadna
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).
M184I/V substitúcia sa vyskytla u 5/26 pacientov s REYATAZOM/ritonavirom a 7/26 pacientov
s lopinavirom/ritonavirom vyvolaná virologickým zlyhaním.
Antiretrovírusová terapia dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou
Medzi 100 izolátmi získanými u pacientov zo štúdií 009, 043 a 045 po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii označených ako virologické zlyhania počas liečby atazanavirom, atazanavirom + ritonavirom alebo atazanavirom + sachinavirom bol zistený rozvoj rezistencie na atazanavir. Zo 60 izolátov od pacientov liečených buď atazanavirom alebo
atazanavirom + ritonavirom sa u 18 (30 %) objavil I50L fenotyp predtým popísaný u pacientov bez predchádzajúcej liečby.
Tabuľka 4: De novo substitúcie u liečených pacientov so zlyhaním liečby
atazanavir + ritonavir (Štúdia 045, 48 týždňov)
Frekvencia de novo PI substitúcia (n=35)a,b> 20 % M36, M46, I54, A71, V82
10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).
b Desať pacientov malo fenotypovú rezistenciu na atanazavir + ritonavir (zmena násobku [ZN] > 5,2) na začiatku liečby. FC vnímavosť v bunkovej kultúre vo vzťahu k štandardnému typu bola skúmaná pomocou PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA).
Žiadna z de novo substitúcií (pozri tabuľku 4) nie je špecifická pre atazanavir a v liečenej populácii pacientov v Štúdii 045 sa nezaznamenal opätovný vznik dosiahnutej rezistencie na
atazanavir + ritonavir.
K rezistencii u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii dochádza hlavne akumuláciou hlavnej a vedľajšej rezistencie už popísanými substitúciami, ktoré spôsobujú rezistenciu na inhibítory proteáz.
Klinické výsledky
Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie
Štúdia 138 je medzinárodné, randomizované, otvorené, multicentrické, prospektívne klinické skúšanie s 883 pacientmi bez predchádzajúcej liečby porovnávajúce REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg jedenkrát denne) s lopinavirom/ritonavirom (400 mg/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii
s fixnou dávkou tenofovir-dizoproxilfumarátu/emtricitabinu (300 mg/200 mg tablety jedenkrát denne). V skupine REYATAZ/ritonavir bola podobná (non-inferiórna) antiretrovírusová účinnosť v porovnaní so skupinou lopinavir/ritonavir, podľa odhadnutého pomeru pacientov s HIV RNA < 50 kópii/ml
v 48. týždni (Tabuľka 5).
Analýza údajov počas 96 týždňov liečby preukázala pretrvávanie antivírusovej aktivity (Tabuľka 5).
Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 214 buniek/mm3 (rozsah: 2 až 810 buniek/mm3)
a priemerná východisková hladina HIV-1 RNA v plazme bola 4,94 log10 kópií/ml (rozsah: 2,6 až 5,88 log10 kópií/ml). V skupine REYATAZ/ritonavir bola podobná (neinferiórna) antiretrovírusová účinnosť v porovnaní so skupinou lopinavir/ritonavir, podľa odhadnutého pomeru pacientov s HIV RNA < 50 kópii/ml v 48. týždni: 78 % pacientov s REYATAZOM/ritonavirom v porovnaní so 76 % s lopinavirom/ritonavirom (odhadovaný rozdiel ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7 % [95 % CI, -3,8 %;
7,1 %] podľa potvrdenej virologickej odpovede (Confirmed Virologic Response, CVR), definícia odpovede bez ukončenia = zlyhanie (NC = F).
V analýze podľa protokolu, z ktorej sa vylúčili pacienti, ktorí neukončili liečbu (t.j. pacienti, ktorí ukončili liečbu pred hodnotením hladiny HIV RNA v 48. týždni) a pacienti s významnými odchýlkami od protokolu, bol pomer pacientov s HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni 86 % (338/392) pri REYATAZE/ritonavire a 89 % (332/372) pri lopinavire/ritonavire (odhadovaný rozdiel
ATV/RTV-LPV/RTV: -3 % [95 % CI, -7,6 %; 1,5 %].
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v Štúdii 138a
| Parameter | REYATAZ/ritonavirb(300 mg/100 mg jedenkrát denne) n=440 | Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg dvakrát denne)n=443 | ||
| 48. týždeň | 96. týždeň | 48. týždeň | 96. týždeň | |
| HIV RNA < 50 kópií/ml, % | ||||
| Všetci pacientid | 78 | 74 | 76 | 68 |
| Odhadovaný rozdiel [95% IS]d | 48. týždeň: 1,7 % [-3,8 %; 7,1 %]96. týždeň: 6,1% [0,3%; 12,0%] | |||
| Analýza podľa protokolue | 86 (n=392f) | 91 (n=352) | 89 (n=372) | 89 (n=331) |
| Odhadovaný rozdiele [95% IS] | 48. týždeň: -3 % [-7,6 %; 1,5 %]96. týždeň: 2,2% [-2,3%; 6,7%] | |||
| HIV RNA < 50 kópií/ml, % na základe východiskových vlastnostíd | ||||
| HIV RNA< 100 000 kópií/ml | 82 (n = 217) | 75 (n=217) | 81 (n=218) | 70 (n=218) |
| ≥ 100 000 kópií/ml | 74 (n=223) | 74 (n=223) | 72 (n=225) | 66 (n=225) |
| CD4 počet< 50 buniek/mm3 | 78 (n=58) | 78 (n=58) | 63 (n=48) | 58 (n=48) |
| 50 až < 100 buniek/mm3 | 76 (n=45) | 71 (n=45) | 69 (n=29) | 69 (n=29) |
| 100 až< 200 buniek/mm3 | 75 (n=106) | 71 (n=106) | 78 (n=134) | 70 (n=134) |
| ≥ 200 buniek/mm3 | 80 (n=222) | 76 (n=222) | 80 (n=228) | 69 (n=228) |
| Priemerná zmena východiskového počtu HIV RNA, log10 kópií/ml | ||||
| Všetci pacienti | -3,09 (n=397) | -3,21 (n=360) | -3,13 (n=397) | -3,19 (n=340) |
| Priemerná zmena východiskového počtu CD4, bunky/mm3 | ||||
| Všetci pacienti | 203 (n=370) | 268 (n=336) | 219 (n=363) | 290 (n=317) |
| Priemerná zmena východiskového počtu CD4, bunky/mm3 na základe východiskových vlastností | ||||
| HIV RNA< 100 000 kópií/ml | 179 (n = 183) | 243 (n=163) | 194 (n=183) | 267 (n=152) |
| ≥ 100 000 kópií/ml | 227 (n = 187) | 291 (n=173) | 245 (n=180) | 310 (n=165) |
a Priemerný východiskový počet buniek CD4 bol 214 buniek/mm3 (rozsah 2 až 810 buniek/mm3) a priemerná východisková
HIV-1 RNA v plazme bola 4,94 log10 kópií/ml (rozsah 2,6 až 5,88 log10 kópií/ml).
b REYATAZ/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
c Lopinavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
d Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhania.
e Analýza podľa protokolu: Okrem pacientov, ktorí neukončili liečbu a pacienti s významnými odchýlkami od protokolu.
f Hodnotený počet pacientov.
Dospelí pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou
Štúdia 045 je randomizovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca REYATAZ (300 mg raz denne) s ritonavirom (100 mg raz denne) voči REYATAZU (400 mg raz denne) so sachinavirom (1 200 mg raz denne) a voči lopinaviru + ritonaviru (kombinácia fixných dávok 400/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri časti 4.5 a 4.8) a jedným NRTI,
u pacientov s virologickým zlyhaním pri dvoch alebo viacerých predchádzajúcich režimoch obsahujúcich najmenej jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientov predstavoval priemerný čas predchádzajúcej antiretrovírusovej expozície 138 týždňov pre PI, 281 týždňov pre NRTI a 85 týždňov pre NNRTI. Na začiatku užívalo 34 % pacientov PI a 60 % užívalo NNRTI. Pätnásť zo 120 (13 %) pacientov v skupine liečenej REYATAZOM + ritonavirom a 17 zo 123 (14 %) pacientov v skupine s lopinavirom + ritonavirom malo štyri alebo viac PI substitúcií L10, M46, I54,
V82, I84 a L90. U tridsiatich dvoch percent pacientov v štúdii sa zistil vírusový kmeň s horúčkou
s menej ako dvoma substitúciami NRTI.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol časový rozdiel v zmenách oproti východiskovým hodnotám HIV RNA počas 48 týždňov (Tabuľka 6).
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 48. a 96. týždnia (Štúdia 045)
| Parameter | ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz denne)n=120 | LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg dvakrát denne)n=123 | Časovo priemerný rozdiel ATV/RTV-LPV/RTV [97,5 CI]d | |||
| 48. týždeň | 96. týždeň | 48. týždeň | 96. týždeň | 48. týždeň | 96. týždeň | |
| Priemerná zmena východiskového počtu HIV RNA, log10 kópií/ml | ||||||
| Všetci pacienti | -1,93 (n=90e) | -2,29 (n=64) | -1,87 (n=99) | -2,08 (n=65) | 0,13[-0,12, 0,39] | 0,14[-0,13, 0,41] |
| HIV RNA < 50 kópií/ml, %f (respondent/vyhodnotenie) | ||||||
| Všetci pacienti | 36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123) | 35 (41/118) | NA | NA |
| HIV RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových PI substitúciíf, g % (respondent/vyhodnotenie) | ||||||
| 0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
| ≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
| Priemerná zmena východiskového počtu CD4, bunky/mm3 | ||||||
| Všetci pacienti | 110 (n=83) | 122 (n=60) | 121 (n=94) | 154 (n=60) | NA | NA |
a Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 337 buniek/mm3 (rozsah: 14 až 1 543 buniek/mm3) a priemerná východisková plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log10 kópií/ml (rozsah: 2,6 až 5,88 log10 kópií/ml).
b ATV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
c LPV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
d Interval spoľahlivosti.
e Počet hodnotených pacientov.
f Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie. Respondenti na LPV/RTV, ktorí dokončili liečbu pred 96. týždňom, sú vylúčení z analýzy 96. týždňa. Počet pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml bol v 48. týždni 53 % a v 96. týždni 43 % pre ATV/RTV a v 48. týždni 54 % a v 96. týždni 46 % pre LPV/RTV.
g Selektívne substitúcie zahŕňajú akúkoľvek zmenu v polohe L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 a L90 (0-2, 3, 4 alebo viac) na začiatku.
NA = neaplikovateľné.
Počas 48 týždňov liečby boli priemerné zmeny hladín HIV RNA v porovnaní s východiskovými hodnotami pre REYATAZ + ritonavir a pre lopinavir + ritonavir (neinferiórna) podobné. Zhodné výsledky boli získané počas predošlého sledovania použitou metódou analýzy (priemerný časový rozdiel 0,11; 97,5 % interval spoľahlivosti, [-0,15; 0,36]). Podľa analýzy „as-treated“ (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, bol podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml
(< 50 kópií/ml) v skupine REYATAZ + ritonavir 55 % (40 %) a v skupine lopinavir + ritonavir 56 %
(46 %).
Počas 96 týždňov liečby, priemerné zmeny HIV RNA oproti východiskovej hodnote pre REYATAZ + ritonavir a lopinavir + ritonavir splnili kritériá neinferiority založené na pozorovaných prípadoch. Zhodné výsledky sa získali počas predošlého sledovania s použitím rovnakej metódy analýzy. Analýzou „as-treated“ (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml (< 50 kópií/ml) pre REYATAZ + ritonavir bol 84 % (72 %)
a pre lopinavir + ritonavir 82 % (72 %). Je dôležité poznamenať, že počas 96-týždňovej analýzy zostalo v štúdii celkovo 48 % pacientov.
REYATAZ + sachinavir sa ukázal menej účinný ako lopinavir + ritonavir.
Pediatrická populácia
Pediatrické klinické skúšania s kapsulami REYATAZU
Zhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerability a účinnosti REYATAZU je založené na údajoch z otvoreného multicentrického klinického skúšania AI424-020 vykonaného s pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 21 rokov. Celkovo v tejto štúdii 182 pediatrických pacientov (81 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a 101 s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou) užívalo REYATAZ jedenkrát denne (kapsuly alebo práškovú formu) s ritonavirom alebo bez neho
v kombinácii s dvomi NRTI.
Klinické údaje získané z tejto štúdie sú nedostatočné na to, aby podporili používanie kapsúl
atazanaviru (s ritonavirom alebo bez neho) u detí vo veku do 6 rokov.
Údaje o účinnosti, ktoré boli pozorované u 41 pediatrických pacientov od 6 rokov do menej ako
18 rokov, ktorí užívali kapsuly REYATAZU s ritonavirom, sú uvedené v tabuľke 7. U pediatrických pacientov bez predchádzajúcej liečby bol priemerný východiskový počet buniek CD4 344 buniek/mm3 (rozsah: 2 až 800 buniek/mm3) a priemerná východisková hladina HIV 1 RNA v plazme bola
4,67 log10 kópií/ml (rozsah: 3,70 až 5,00 log10 kópií/ml). U pediatrických pacientov s predchádzajúcou liečbou bol priemerný východiskový počet buniek CD4 522 buniek/mm3 (rozsah: 100 až
1 157 buniek/mm3) a priemerná východisková hladina HIV 1 RNA v plazme bola 4,09 log10 kópií/ml (rozsah: 3,28 až 5,00 log10 kópií/ml).
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov) v 48. týždni (Štúdia AI424-020)
| Parameter | Pacienti bez predchádzajúcej liečby kapsulami REYATAZU/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrát denne)n=16 | Pacientis predchádzajúcou liečbou kapsulami REYATAZU/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrát denne)n=25 |
| HIV RNA < 50 kópií/ml, %a | ||
| Všetci pacienti | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
| HIV RNA < 400 kópií/ml, %a | ||
| Všetci pacienti | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
| Priemerná zmena začiatočného počtu CD4, bunky/mm3 | ||
| Všetci pacienti | 293 (n=14b) | 229 (n=14b) |
| HIV RNA < 50 kópií/ml podľa začiatočných PI substitúcií,c % (respondenti/vyhodnoteníd) | ||
| 0-2 | NA | 27 (4/15) |
| 3 | NA | - |
| ≥ 4 | NA | 0 (0/3) |
a Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
b Počet hodnotených pacientov.
c PI významné L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI nevýznamné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Zahŕňa pacientov so začiatočnými údajmi o rezistencii.
NA = neaplikovateľné.
Pediatrické klinické skúšania s perorálnym práškom REYATAZU
Hodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerability a virologickej odpovede na perorálny prášok REYATAZU je založené na údajoch z dvoch otvorených, multicentrických klinických skúšaní.
-
AI424-397 (PRINCE I): S pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do menej ako 6 rokov
-
AI424-451 (PRINCE II): S pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do menej ako 11 rokov
V týchto štúdiách dostalo 155 pacientov (59 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby
a 96 s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou) perorálny prášok REYATAZU jedenkrát denne
s ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI.
Na zaradenie do oboch skúšaní museli mať pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby genotypovú citlivosť na REYATAZ a dva NRTI a pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou museli mať zdokumentovanú genotypovú a fenotypovú citlivosť vyšetrenia na REYATAZ a minimálne 2 NRTI. Pacienti vystavení účinku antiretrovírusovej liečby iba in utero alebo počas pôrodu boli považovaní za pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Pacienti, ktorí dostali REYATAZ alebo REYATAZ/ritonavir kedykoľvek pre zaradením do štúdie alebo ktorí mali zlyhanie liečby na dva alebo viac inhibítorov proteázy, rezistenciu na inhibítor proteázy alebo
potvrdené existujúce abnormality srdca v anamnéze, boli zo skúšaní vylúčení. Rezistencia na inhibítor proteázy bola definovaná ako genotypová rezistencia na atazanavir alebo nejakú zložku lokálneho základného režimu NRTI na základe kritéria 1) akékoľvek veľké mutácie: I50L, I84V, N88S a kritéria
2) ≥ 2 z nasledovných malých mutácií alebo mutácií spôsobujúcich skrížené rezistencie: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.
V 48. týždni bolo 134 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do menej ako 11 rokov, ktorí dostali perorálny prášok REYATAZU s ritonavirom vyhodnotených z hľadiska účinnosti. Tieto údaje sú uvedené v tabuľke 8. U pediatrických pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby bol priemerný východiskový počet CD4 buniek 930 buniek/mm3 (rozsah: 46 až 2 291 buniek/mm3)
a priemerná východisková hladina HIV-1 RNA v plazme bola 4,81 log10 kópií/ml (rozsah: 3,4 až 5,9 log10 kópií/ml). U pediatrických pacientov s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou bol priemerný východiskový počet CD4 buniek 1 441 buniek/mm3 (rozsah: 84 až 5 703 buniek/mm3) a priemerná východisková hladina HIV-1 RNA v plazme bola 4,67 log10 kópií/ml (rozsah: 2,0 až 5,9 log10 kópií/ml).
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti perorálneho prášku (pediatrickí pacienti vo veku od 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 mg) v 48. týždni (Štúdie AI424-397 a AI424-451)
| Parameter | Pacienti bez predchádzajúcejliečbyREYATAZ prášok/ritonavirn=52 | Pacienti s predchádzajúcouliečbouREYATAZ prášok/ritonavir n=82 |
| HIV RNA < 50 kópií/ml, %a | ||
| minimálne 5 až < 10 kg (REYATAZ | 33 (4/12) | 52 (17/33) |
| 150 a 200 mg) | ||
| minimálne 10 až < 15 kg | 59 (13/22) | 35 (6/17) |
| minimálne 15 až < 25 kg | 61 (11/18) | 57 (17/30) |
| minimálne 25 až < 35 kg | - | 50,0 (1/2) |
| HIV RNA < 400 kópií/ml, %a | ||
| minimálne 5 až < 10 kg (REYATAZ | 75 (9/12) | 61 (20/33) |
| 150 a 200 mg) | ||
| minimálne 10 až < 15 kg | 82 (18/22) | 59 (10/17) |
| minimálne 15 až < 25 kg | 78 (14/18) | 67 (20/30) |
| minimálne 25 až < 35 kg | - | 50,0 (1/2) |
| Parameter | Pacienti bez predchádzajúcejliečbyREYATAZ prášok/ritonavirn=52 | Pacienti s predchádzajúcouliečbouREYATAZ prášok/ritonavir n=82 |
| Priemerná zmena začiatočného počtu CD4, bunky/mm3 | ||
| minimálne 5 až < 10 kg (REYATAZ | 293 (n=7) | 63 (n=16) |
| 150 a 200 mg) | ||
| minimálne 10 až < 15 kg | 293 (n=11) | 307 (n=8) |
| minimálne 15 až < 25 kg | 305 (n=9) | 374 (n=12) |
| minimálne 25 až < 35 kg | - | 213 (n=1) |
a Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhania.
Absorpcia: u HIV infikovaných pacientov (n = 33, kombinované štúdie) viedli opakované dávky REYATAZU 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom v dávke 100 mg jedenkrát denne v kombinácii s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) pre Cmax atazanaviru 4 466 (42 %) ng/ml s časom pre Cmax približne 2,5 hodiny. Geometrický priemer (CV%) pre Cmin a AUC atazanaviru bol 654 (76 %) ng/ml a 44 185 (51 %) ng•h/ml.
Vplyv jedla: súbežné podávanie REYATAZU a ritonaviru s jedlom optimalizuje biologickú dostupnosť atazanaviru. Súbežné podávanie jednorazovej dávky 300 mg REYATAZU a 100 mg ritonaviru s ľahkým jedlom viedlo k 33 % zvýšeniu AUC a 40 % zvýšeniu oboch Cmax a 24-hodinovej koncentrácie atazanaviru v pomere k stavu nalačno. Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku neovplyvnilo AUC atazanaviru v pomere k podmienkam nalačno a Cmax bola v medziach 11 % hodnôt nalačno. 24-hodinová koncentrácia po jedle s vysokým obsahom tukov bola zvýšená priemerne o 33 % vzhľadom na oneskorenú absorpciu; medián Tmax bol zvýšený z 2,0 na 5,0 hodín. Podávanie REYATAZU s ritonavirom a s ľahkým alebo jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo koeficient zmeny AUC a Cmax približne o 25 % v porovnaní so stavom nalačno. Aby sa zlepšila biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, REYATAZ sa má užívať s jedlom.
Distribúcia: atazanavir sa viaže približne z 86 % na ľudské sérové proteíny v rozsahu koncentrácie 100 až 10 000 ng/ml. Na kyslý α-1-glykoproteín (AAG) a albumín sa atazanavir viaže v podobnom rozsahu (89 % a 86 % pri 1 000 ng/ml). V štúdii s opakovaným podávaním dávok u HIV-infikovaných pacientov liečených dávkami atazanaviru 400 mg jedenkrát denne v kombinácii s ľahkým jedlom počas 12 týždňov bol atazanavir detekovaný v cerebrospinálnej tekutine a sperme.
Biotransformácia: štúdie s ľuďmi a in vitro štúdie využívajúce ľudské pečeňové mikrozómy preukázali, že atazanavir sa metabolizuje hlavne izoenzýmom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Metabolity sa vylučujú do žlče buď ako voľné alebo ako glukuronidové metabolity. Ďalšie menej významné metabolické cesty pozostávajú z N-dealkylácie a hydrolýzy. Boli charakterizované dva vedľajšie metabolity atazanaviru v plazme. Žiaden z metabolitov nevykazoval in vitro antivírusovú aktivitu.
Eliminácia: po podaní jednorazovej 400 mg dávky 14C-atazanaviru sa v stolici zistilo 79 % a moči a 13 % z celkovej rádioaktivity. Približne 20 % podanej dávky predstavovalo nezmenené liečivo v stolici a 7 % v moči. Priemerné vylučovanie nezmeneného liečiva močom predstavovalo 7 % po
2-týždňovom podávaní 800 mg jedenkrát denne. U dospelých HIV-infikovaných pacientov (n = 33, kombinované štúdie) bol v rovnovážnom stave po dávke 300 mg denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s ľahkým jedlom priemerný polčas v rozsahu dávkovacieho intervalu pre atazanavir 12 hodín.
Linearita/nelinearita: farmakokinetika atazanaviru sa hodnotila u zdravých dospelých dobrovoľníkov
a HIV-infikovaných pacientov; medzi oboma skupinami sa pozorovali signifikantné rozdiely. Farmakokinetika atazanaviru vykazovala nelineárnu dispozíciu.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek: renálne vylučovanie nezmeneného atazanaviru u zdravých jedincov predstavovalo približne 7 % podanej dávky. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje dostupné pre REYATAZ s ritonavirom u pacientov s obličkovou insuficienciou. REYATAZ (bez ritonaviru) bol skúmaný u dospelých pacientov s ťažkou poruchou obličiek (n=20) vrátane hemodialyzovaných pacientov, pri opakovanom podávaní dávok 400 mg jedenkrát denne. Hoci sa v tejto štúdii vyskytli určité obmedzenia (t.j. koncentrácie voľného liečiva sa neskúmali), výsledky naznačujú, že farmakokinetické parametre atazanaviru sa o 30 % až 50 % znížia u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy (pozri časti 4.2 a 4.4.).
Porucha funkcie pečene: atazanavir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Účinky poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku atazanaviru podaného v dávke 300 mg s ritonavirom neboli skúmané. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa očakávajú zvýšené koncentrácie atazanaviru podaného s ritonavirom alebo bez neho (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Vek/pohlavie: uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky atazanaviru s 59 zdravými mužmi a ženami
(29 mladých, 30 starších). Nezistili sa klinicky významné farmakokinetické rozdiely týkajúce sa veku alebo pohlavia.
Rasa: populačná farmakokinetická analýza vzoriek z klinických skúšaní v 2. fáze nepreukázala žiaden vplyv rasy na farmakokinetiku atazanaviru.
Gravidita:
Farmakokinetické údaje od HIV infikovaných gravidných žien užívajúcich REYATAZ kapsuly
s ritonavirom sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9: Farmakokinetika atazanaviru s ritonavirom v rovnovážnom stave u HIV
infikovaných gravidných žien po jedle
| atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg | |||
| Farmakokinetický parameter | 2. trimester(n=9) | 3. trimester(n=20) | po pôrodea(n=36) |
| Cmax ng/mlGeometrický priemer (CV%) | 3 729,09(39) | 3 291,46(48) | 5 649,10(31) |
| AUC ng•h/mlGeometrický priemer (CV%) | 34 399,1(37) | 34 251,5(43) | 60 532,7(33) |
| Cmin ng/mlbGeometrický priemer (CV%) | 663,78(36) | 668,48(50) | 1 420,64(47) |
a Zistilo sa, že maximálne koncentrácie atazanaviru a AUC sú približne o 26-40 % vyššie počas obdobia po pôrode
(4-12 týždňov) ako tie, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV-infikovaných negravidných pacientok. Minimálne plazmatické koncentrácie atazanaviru boli približne 2-násobne vyššie počas obdobia po pôrode v porovnaní s tými, ktoré sa pozorovali
u v minulosti HIV-infikovaných negravidných pacientok.
b Cmin je koncentrácia 24 hodín po užití dávky.
Pediatrická populácia
Po normalizácii telesnej hmotnosti je tendencia k vyššiemu klírensu u mladších detí. Následkom toho boli pozorované väčšie pomery maximum:minimum, no pri odporúčaných dávkach sa očakáva, že geometrické priemery expozícií atazanaviru (Cmin, Cmax a AUC) u pediatrických pacientov budú podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých.
Farmaceutické informácie - REYATAZ 50 mg
3 roky
Po zmiešaní s jedlom alebo nápojom sa môže zmes uchovávať v priebehu 1 hodiny pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
REYATAZ perorálny prášok sa má uchovávať v pôvodnom vrecku a nemá sa otvoriť pokým nie je pripravený na použitie.
Podmienky na uchovávanie po zmiešaní lieku, pozri časť 6.3.
Vrecko z polyesterového filmu/hliníka/polyetylénového filmu na utesnenie. Každá škatuľka obsahuje 30 vreciek.
Pokyny na používanie:
Dávku a počet vreciek REYATAZU perorálneho prášku je potrebné určiť na základe telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).
-
Pred zmiešaním vrecko poklepte, aby sa prášok usadil. Na prestrihnutie každého vrecka pozdĺž bodkovanej čiary použite čisté nožnice.
-
Na zmiešavanie a podávanie s tekutými dojčenskými mliekami, nápojmi alebo pokrmami sú vybraté vhodné možnosti uvedené nižšie. Na podávanie lieku možno použiť väčšie objemy alebo množstvá tekutého dojčenského mlieka, nápoja alebo pokrmu. Je potrebné zabezpečiť, aby pacient zjedol alebo vypil celé dojčenské mlieko, nápoj alebo pokrm, ktorý obsahuje prášok.
A: Odporúčaný počet vreciek REYATAZU perorálneho prášku zmiešajte s tekutým dojčenským mliekom v malom medicínskom pohári alebo v malej nádobe a podajte perorálnou injekčnou striekačkou, ktorú môžete dostať od lekárnika:
-
Na zmiešanie obsahu primeraného počtu vreciek (4 alebo 5 vreciek v závislosti od telesnej hmotnosti dieťaťa) s 10 ml pripraveného tekutého dojčenského mlieka
v malom medicínskom pohári alebo v malej nádobe sa používa lyžica. Celé množstvo zmesi sa natiahne do perorálnej injekčnej striekačky a podá sa buď na pravú alebo ľavú vnútornú stranu líca dojčaťa. Na vypláchnutie zvyšného REYATAZU perorálneho prášku v pohári alebo v nádobe sa do medicínskeho pohára alebo malej nádoby pridá ďalších 10 ml mlieka. Zvyšná zmes sa natiahne do perorálnej injekčnej striekačky a podá sa buď na pravú alebo ľavú vnútornú stranu líca dojčaťa.
B: V malom pohári na pitie zmiešajte odporúčaný počet vreciek REYATAZU perorálneho prášku s nápojom, ako je mlieko alebo voda:
-
Na zmiešanie obsahu vreciek s 30 ml nápoja sa používa lyžica. Dieťa má zmes vypiť. Na dôkladné vypláchnutie pohára sa do pohára na pitie pridá ďalších 15 ml nápoja a obsah sa zamieša. Dieťa má celú zvyšnú zmes vypiť.
-
Ak sa použije voda, v tom istom čase sa má požiť aj potrava.
C: V malej nádobe zmiešajte odporúčaný počet vreciek REYATAZU perorálneho prášku
s jedlom, ako je jablkové pyré alebo jogurt:
-
Na zmiešanie obsahu vreciek sa použije jedna polievková lyžica jedla. Zmes sa podá dojčaťu alebo malému dieťaťu. Na úplné podanie prášku z nádoby sa do malej nádoby pridá ďalšia polievková lyžica jedla a obsah sa zamieša. Celá zvyšná zmes sa podá dieťaťu.
-
-
Celá dávka REYATAZU perorálneho prášku (zmiešaného s tekutým dojčenským mliekom, nápojom alebo jedlom) sa podá v priebehu jednej hodiny od prípravy (počas tohto obdobia sa môže zmes uchovávať pri izbovej teplote nepresahujúcej 30 °C).
-
Po požití celej zmesi sa môže podať ďalšie dojčenské mlieko, nápoj alebo potrava.
-
Ritonavir sa podáva okamžite po podaní prášku REYATAZ.
Ďalšie detaily o príprave a podávaní REYATAZU perorálneho prášku, pozri Písomná informácia pre používateľa, časť Pokyny na používanie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.