Darunavir Krka 600 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Darunavir 600 mg
Darunavir Krka podávaný súbežne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) (pozri časť 4.2).
Darunavir Krka 600 mg tablety sa môžu použiť na zabezpečenie vhodného režimu dávkovania (pozri časť 4.2):
-
Pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov predtým liečených antiretrovírusovou liečbou (ART), vrátane tých s intenzívnou predchádzajúcou liečbou.
-
Pri liečbe infekcie HIV-1 u detí a dospievajúcich od 3 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg.
Pri rozhodovaní o začatí liečby darunavirom užívaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné dôkladne zvážiť liekovú anamnézu jednotlivého pacienta a schémy mutácií súvisiace s rôznymi agensami. Používanie darunaviru má byť odvodené od geno- a fenotypizácie (ak sú dostupné) a liečebnej anamnézy (pozri časti 4.2, 4.4. a 5.1).
Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby darunavirom treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa poradili so svojím lekárom.
Dávkovanie
Darunavir sa vždy musí podávať perorálne s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý posiľňuje jeho farmakokinetiku, a v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím liečby darunavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru..
Darunavir Krka 600 mg filmom obalené tablety sa nesmú žuť alebo drviť. Táto sila nie je vhodná pre dávky nižšie ako 600 mg. Nie je možné dávkovať všetky pediatrické dávky týmto liekom. Dostupné sú iné sily tabliet a iné liekové formy darunaviru.
Dospelí pacienti liečení ART
Odporúčaný režim dávkovania je 600 mg dvakrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a
s jedlom. Darunavir Krka 600 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 600 mg dvakrát denne.
Dospelí pacienti predtým neliečení ART
Odporučené dávkovanie u pacientov predtým neliečených ART nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety.
Pediatrickí pacienti (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg) predtým neliečení ART Odporúčaný režim dávkovania je 800 mg jedenkrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom.
Pediatrickí pacienti predtým liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg) Dávka darunaviru a ritonaviru u pediatrických pacientov odvodená od ich hmotnosti sa uvádza v tabuľke nižšie.
Tabuľka 1. Odporúčaná dávka darunaviru a ritonavirua na liečbu predtým neliečených pediatrických pacientov (3 až 17 rokov)
| Telesná hmotnosť (kg) | Dávka (jedenkrát denne s jedlom) |
| ≥ 15 kg až < 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne |
| ≥ 30 kg až < 40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne |
a ritonavir perorálny roztok: 80 mg/ml
Pediatrickí pacienti liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg)
Zvyčajne sa odporúča darunavir dvakrát denne súčasne s ritonavirom a s jedlom.
Dávkovanie darunaviru a ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom sa môže použiť u pacientov s predchádzajúcou liečbou antiretrovirotikami, ale bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+
≥ 100 buniek x 106/L.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
U pediatrických pacientov je odporúčaná dávka darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru odvodená od hmotnosti a nesmie presiahnuť odporúčanú dávku pre dospelých (600/100 mg dvakrát denne alebo 800/100 mg jedenkrát denne).
Tabuľka 2 Odporúčaná dávka darunaviru a ritonavirua na liečbu predtým neliečených pediatrických pacientov (3 až 17 rokov)| Telesná hmotnosť (kg) | Dávka (jedenkrát denne s jedlom) | Dávka (dvakrát denne s jedlom) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedenkrát denne | 375 mg darunavir /50 mg ritonavir dvakrát denne |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 675 mg darunavir /100 mg ritonavir jedenkrát denne | 450 mg darunavir /60 mg ritonavir dvakrát denne |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir /100 mg ritonavir jedenkrát denne | 600 mg darunavir /100 mg ritonavir dvakrát denne |
a ritonavir perorálny roztok: 80 mg/ml
U pediatrických pacientov predtým liečených ART sa odporúča testovanie genotypu HIV. Ak testovanie genotypu HIV nie je k dispozícii, dávkovanie darunaviru/ritonaviru jedenkrát denne sa odporúča u pediatrických pacientov, ktorí predtým neužívali HIV proteázové inhibítory, a dávkovanie dvakrát denne sa odporúča u pacientov, ktorí predtým užívali HIV proteázové inhibítory.
Odporúčanie pri vynechaní dávky
V prípade, že pacient zabudne užiť dávku darunaviru a/alebo ritonaviru do 6 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, treba ho poučiť, že má užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej doby použitia uplynie viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime.
Toto usmernenie vyplynulo z 15 hodinového biologického polčasu darunaviru v prítomnosti ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 12 hodín.
Ak pacient vracia do 4 hodín po užití lieku, ďalšia dávka darunaviru s ritonavirom sa má užiť čo najskôr s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku, pacient nemusí užiť ďalšiu dávku darunaviru s ritonavirom až do nasledujúcej pravidelne užívanej dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené, a preto sa má darunavir používať v tejto vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s ľahkou (Childova-Pughova Trieda A) alebo stredne ťažkou (Childova-Pughova Trieda B) poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má darunavir podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Ťažká porucha funkcie pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa darunavir nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Darunavir/ritonavir sa nemá používať u detí s hmotnosťou menej ako 15 kg, pretože dávka pre túto populáciu nebola stanovená na dostatočnom počte pacientov (pozri časť 5.1). Darunavir/ritonavir sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.3).
Dávkovací režim darunaviru a ritonaviru závislý na hmotnosti je uvedený v tabuľkách vyššie.
Gravidita a obdobie po pôrode
Počas gravidity a po pôrode nie je potrebná úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Darunavir/ritonavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko (pozri časti 4.4, 4.6 a 5.2).
Spôsob podávania
Pacientov treba poučiť, aby užívali darunavir s nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 Použitie u pacientov s ťažkou (Childova-Pughova Trieda C) poruchou funkcie pečene. Súbežné podávanie rifampicínu a darunaviru spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie rastlinných prípravkov obsahujúcich výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a liečiv, ktorých metabolizmus je vysoko závislý na CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria napr.:
-
alfuzosín
-
amiodarón, bepridil, dronedarón, ivabradín, chinidín, ranolazín
-
astemizol, terfenadín
-
kolchicín, keď sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časť 4.5)
-
námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisaprid
-
dapoxetín
-
domperidón
-
naloxegol
-
lurazidón, pimozid, kvetiapín, sertindol(pozri časť 4.5)
-
triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)
-
sildenafil - keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, avanafil
-
simvastatín, lovastatín a lomitapid (pozri časť 4.5)
-
tikagrelor (pozri časť 4.5).
Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.
Darunavir sa musí vždy podávať perorálne s nízkou dávkou ritonaviru na posilnenie farmakokinetiky a v kombinácii s inými antiretrovirotikami (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby darunavirom si preto pozrite Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru.
Zvyšovanie dávky ritonaviru oproti odporúčaniam v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje koncentrácie darunaviru. Neodporúča sa meniť dávku ritonaviru.
Darunavir sa viaže prevažne na α1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto nemôže byť vylúčené, že lieky, ktoré sa vysoko viažu na α1-kyslý glykoproteín, môžu byť vytesnené z väzby na tento proteín (pozri časť 4.5).
Pacienti liečení ART – dávkovanie jedenkrát denne
Darunavir užívaný v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne u pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 106/L (pozri časť 4.2). V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s optimalizovaným základným režimom (OBR) ako ≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).
Pediatrická populácia
Darunavir sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).
Gravidita
Darunavir/ritonavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko. Opatrnosť je potrebná u gravidných žien súbežne užívajúcich lieky, ktoré môžu ďalej znižovať expozíciu darunaviru (pozri časti 4.5 a 5.2).
Starší ľudia
Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní darunaviru u pacientov vo veku 65 rokov a starších, pri podávaní darunaviru starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).
Závažné kožné reakcie
Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo (< 0,1 %) bola hlásená lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a Stevensov-Johnsonov syndróm a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická
epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, liečba darunavirom sa má okamžite prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.
Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení darunavirom/ritonavirom spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru (pozri časť 4.8).
Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Darunavir sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.
Hepatotoxicita
Počas užívania darunaviru bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) bola hepatitída hlásená u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s darunavirom/ritonavirom. Pacienti s preexistujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu o týchto liekoch.
Pred začatím liečby darunavirom/ritonavirom sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov so základným ochorením pečene - chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby darunavirom/ritonavirom.
Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich darunavir/ritonavir, treba okamžite zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Pacienti s pridruženými ochoreniami
Porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť darunaviru nestanovovala, preto je darunavir u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa darunavir musí používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania darunaviru/ritonaviru. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Preto sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady zvýšeného krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal dodatočný faktor VIII. Vo viac ako polovici prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej dočasnom prerušení. Niektorí autori naznačili možnosť kauzálnej súvislosti, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Osteonekróza
Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.
Imunoreštitučný zápalový syndróm
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Liekové interakcie
Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s darunavirom v nižších dávkach ako sú odporúčané. Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.
Efavirenz v kombinácii s posilneným darunavirom jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s darunavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.5).
Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (P-gp; pozri časti 4.3 a 4.5).
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným ritonavirom
Darunavir a ritonavir sú inhibítormi CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Súbežné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A a/alebo CYP2D6 alebo transportovanými P-gp môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.
Súbežné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi, ktorých aktívne metabolity sú vytvorené prostredníctvom CYP3A, môže vyústiť do znížených plazmatických koncentrácií týchto aktívnych metabolitov, čo môže potenciálne viesť k strate ich terapeutického efektu (pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).
Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).
Celkový účinok na zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom viedol približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa darunavir môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku. (pozri časť 4.4 a 5.2).
Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti darunaviru/ritonaviru, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.
Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.
Ritonavir inhibuje trasportéry P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súbežné použitie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).
Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný, lopinavir). Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. indinavir, azolové antimykotiká ako klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.
Tabuľka interakcií
Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľkách nižšie. Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického priemeru, od ktorého je medzi (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑), z rozpätia, ktoré je v rozsahu 80-125 % (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated)).
Niekoľko štúdií interakcií (v tabuľke nižšie označené ako #) sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru alebo s iným režimom dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti.
Nižšie uvedený zoznam príkladov liekových interakcií nie je úplný a z toho dôvodu sa majú v informácii o každom lieku, ktorý sa súbežne podáva s darunavirom, vyhľadať informácie
o metabolickej dráhe, dráhach interakcií, potenciálnych rizikách a špecifických aktivitách, ktoré sa majú uskutočniť s ohľadom na súbežné podávanie.
Tabuľka 3. Interakcie a odporučené dávkovanie s inými liekmi| Lieky podľa terapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania pri súbežnom podávaní |
| ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV | ||
| Inhibítory prenosu reťazcov integrázou | ||
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔** Použitím porovnania údajov zo skríženej štúdie s historickými údajmi o farmakokinetike | Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru a dolutegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky. |
| Raltegravir | Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme. | V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. Posilnený darunavir a raltegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky. |
| Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) | ||
| Didanozín400 mg jedenkrát denne | didanozín AUC ↓ 9% didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru a didanozín sa môže užívať bez úpravy dávok.Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití darunaviru/ritonaviru s jedlom. |
| Tenofovir disoproxil 245 mg jedenkrát denne | tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%(↑ tenofovir v dôsledku efektu na MDR-1transport v renálnych tubuloch) | Pri súbežnom podávaní darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s tenofovir disoproxilom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky. |
| Emtricitabín/tenofovir alafenamid | Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑ | Odporúčaná dávka emtricitabínu/tenofovir alafenamidu je 200/10 mg jedenkrát denne, keď sa užíva s darunavirom s nízkou dávkou ritonaviru. |
| Abakavir | Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty | Darunavir užívaný s nízkou dávkou |
| Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín | eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s darunavir užívaným s nízkou dávkou ritonaviru nepredpokladajú žiadne liekové interakcie. | ritonaviru sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky. |
| Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) | ||
| Efavirenz600 mg jedenkrát denne | efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%(↑ efavirenz v dôsledku CYP3A inhibície)(↓ darunavir v dôsledku CYP3A indukcie) | Pri súbežnom podávaní darunaviru a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity na centrálny nervový systém spojené so zvýšenou expozíciou efavirenzu.Efavirenz v kombináciis darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môževiesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombináciis darunavirom/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4). |
| Etravirín100 mg dvakrát denne | etravirín AUC ↓ 37% etravirín Cmin ↓ 49% etravirín Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom 200 mg dvakrát denne sa môže užívať bez úpravy dávky. |
| Nevirapín200 mg dvakrát denne | nevirapín AUC ↑ 27% nevirapín Cmin ↑ 47% nevirapín Cmax ↑ 18% #darunavir: koncentráciesa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A) | Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky. |
| Rilpivirín150 mg jedenkrát denne | rilpivirín AUC ↑ 130% rilpivirín Cmin ↑ 178% rilpivirín Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ | Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru a rilpivirín sa môže užívať bez úpravy dávky. |
| HIV Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súbežného podávania nízkej dávky ritonaviru† | ||
| Atazanavir300 mg jedenkrát denne | atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: porovnanieatazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne.Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg | Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky. |
| dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne. | ||
| Indinavir800 mg dvakrát denne | indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne.Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne. | Pri intolerancii súbežného podávania darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne. |
| Sakvinavir1 000 mg dvakrát denne | #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir1 000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1 000 mg dvakrát denne. | Neodporúča sa kombinovať darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom. |
| HIV Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru† | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denneLopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denne | lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky | Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| CCR5 ANTAGONISTY | ||
| Maravirok150 mg dvakrát denne | maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129%koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti | Keď sa maravirok podávas darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne. |
| ANTAGONISTA α1-ADRENERGICKÝCH RECEPTOROV | ||
| Alfuzosín | Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie alfuzosínu.(inhibícia CYP3A) | Súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru aalfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| ANESTETIKÁ | ||
| Alfentanil | Neskúmalo sa. Metabolizmus alfentanilu je sprostredkovaný CYP3A a v podstate môže byť inhibovaný darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru | Súbežné použitie s darunavir užívaným s nízkou dávkou ritonaviru môže vyžadovať zníženie dávky alfentanilu a sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu. |
| LIEKY PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ | ||
| Disopyramid FlekainidLidokaín (podávaný systémovo) Mexiletín PropafenónAmiodarón Bepridil Dronedarón Ivabradín Chinidín Ranolazín | Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík.(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6) | Pri súbežnom podávaní týchto antiarytmík a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je dostupné.Súbežné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a amiodarónu, bepridilu, dronedarónu, ivabradínu, chinidínu alebo ranolazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Digoxín0,4 mg jednorazová dávka | digoxín AUC ↑ 61% digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29%(↑digoxínu v dôsledku možnej inhibície P- gp) | Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení darunavirom/ritonavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta. |
| ANTIBIOTIKÁ | ||
| Klaritromycín500 mg dvakrát denne | klaritromycín AUC ↑ 57% klaritromycín Cmin ↑ 174% klaritromycín Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%Pri podávaní s darunavirom/ritonavirom neboli zistiteľné koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu.(↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície P-gp) | Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru.Odporúčanú dávku u pacientovs poruchou funkcie obličiek si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností klaritromycínu. |
| ANTIKOAGULANT / INHIBÍTOR AGREGÁCIE TROMBOCYTOV | ||
| Apixaban Rivaroxaban | Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a týchto antikoagulancií môže zvýšiť koncentrácie antikoagulantu.(inhibícia CYP3A a/alebo P-gp). | Užívanie posilneného darunaviru a priameho perorálneho antikoagulantu (PPA), ktorý je metabolizovaný prostredníctvomCYP3A4 a transportovaný P-gp, sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. |
| Dabigatran etexilát | dabigatran etexilát (150 mg): | Darunavir/ritonavir: |
| EdoxabanTikagrelorKlopidogrel | darunavir/ritonavir 800/100 mg jednorazová dávka:dabigatran AUC ↑ 72 % dabigatran Cmax ↑ 64 %darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne:dabigatran AUC ↑ 18 % dabigatran Cmax ↑ 22 %Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že súbežné podávanie posilneného darunaviru a tikagreloru môže zvýšiť koncentrácie tikagreloru (inhibícia CYP3A a/alebo P-glykoproteínu).Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že súbežné podávanie klopidogrelu s posilneným darunavirom znižuje plazmatické koncentrácie aktívnych metabolitov klopidogrelu, čo môže viesť k zníženiu antitrombotickej aktivity klopidogrelu. | Má sa zvážiť klinické monitorovanie a/alebo zníženie dávky PPA, keď sa PPA transportovaný P-gp, ale nie metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, vrátane dabigatranu etexilátu a edoxabanu, podáva súbežne s darunavirom/rtv.Súbežné podávanie posilneného darunaviru a tikagreloru je kontraindikované (pozri časť 4.3).Súbežné podávanie klopidogrelu s posilneným darunavirom sa neodporúča.Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP, (napr. prasugrel) sa odporúča. |
| Warfarín | Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní warfarínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu. | Pri súbežnom podávaní warfarínu s darunavir užívaným s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio). |
| ANTIKONVULZÍVA | ||
| Fenobarbital Fenytoín | Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunavirua lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia enzýmov CYP450) | Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami. |
| Karbamazepín200 mg twice daily | karbamazepín AUC ↑ 45% karbamazepín Cmin ↑ 54% karbamazepín Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ | Neodporúča sa žiadna úprava dávky darunaviru/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať darunavir/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sapodáva s darunavirom/ritonavirom. |
| Klonazepam | Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a klonazepamu môže zvýšiť koncentrácie klonazepamu. (inhibícia CYP3A) | Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s klonazepamom sa odporúča klinické monitorovanie. |
| ANTIDEPRESÍVA | ||
| Paroxetín20 mg jedenkrát denne | paroxetín AUC ↓ 39% paroxetín Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔#darunavir Cmax ↔ | Ak sa antidepresíva podávajú súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúčaný prístup je titrácia dávky antidepresíva na základe klinického posúdenia odpovede na |
| Sertralín50 mg jedenkrát denneAmitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón | sertralín AUC ↓ 49% sertralín Cmin ↓ 49% sertralín Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a týchto antidepresív môže zvýšiť koncentrácie antidepresíva.(inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A) | antidepresívum. Navyše u pacientov na ustálenej dávke týchto antidepresív, ktorí začínajú liečbu darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, sa má sledovať odpoveď na antidepresívum.Keď sa tieto antidepresíva podávajú s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa klinické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky antidepresíva. |
| ANTIEMETIKÁ | ||
| Domperidón | Neskúmalo sa. | Súbežné podávanie domperidónu a posilneného darunaviru je kontraindikované. |
| ANTIMYKOTIKÁ | ||
| Vorikonazol | Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450) | Vorikonazol sa nesmie používať spolu s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu. |
| Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol PosakonazolKlotrimazol | Neskúmalo sa. Darunavir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie antimykotika a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol alebo flukonazol môže zvýšiť koncentrácie darunaviru.(inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie klotrimazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentráciedarunaviru a/alebo klotrimazolu. darunavir AUC24h ↑ 33% (na základe farmakokinetického modelu populácie) | Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka itrakonazolu nemá presiahnuť200 mg. |
| ANTIURATIKÁ | ||
| Kolchicín | Neskúmalo sa. Súbežné použitie kolchicínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu.(inhibícia CYP3A a/alebo P-gp) | Ak je potrebné súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť.U acientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je kolchicíns darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4). |
| ANTIMALARIKÁ | ||
| Artemether/lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8.,24., 36., 48. a 60. hodine | artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18% | Kombinácia darunaviru a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu |
| dihydroartemisinín AUC ↓ 18% dihydroartemisinín Cmin ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18% lumefantrín AUC ↑ 175% lumefantrín Cmin ↑ 126% lumefantrín Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ | zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou. | |
| ANTITUBERKULOTIKÁ | ||
| Rifampicín Rifapentín | Neskúmalo sa. Rifapentín a rifampicín sú silnými induktormi CYP3A a bolo dokázané, že spôsobujú signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania virologickej odpovede a rozvinutia rezistencie (indukcia enzýmu CYP450). Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa s rifampicínom zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií. | Kombinácia rifapentínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča.Súbežné podávanie rifampicínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifabutin150 mg jedenkrát každý druhý deň | rifabutin AUC** ↑ 55% rifabutin Cmin**↑ ND rifabutin C ** ↔maxdarunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%** súčet účinných zložiek rifabutinu (materský like + 25-O-desacetyl metabolit) Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú dennú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu.Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii. (Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa darunavir užívaný spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície darunaviru. | U pacientov užívajúcich kombiníciu s darunavirom súbežne užívanous ritonavirom je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu darunaviru/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky darunaviru/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň. |
| ANTINEOPLASTIKÁ | ||
| Dasatinib Nilotinib Vinblastín Vinkristín | Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antineoplastík.(inhibícia CYP3A) | Pri súbežnom podávaní týchto liekov a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môžu byť ich koncentrácie zvýšené, čo môže zvýšiť pravdepodobnosť nežiaducich účinkov zvyčajne súvisiacich s týmito liekmi.Pri súbežnom podávaní darunaviru užívaného s nízkou dávkou |
| Everolimus Irinotekan | ritonaviru a jedného z týchto liekov proti rakovine je potrebná opatrnosť.Súbežné použitie everolimu alebo irinotekanu a darunaviru sa neodporúča. | |
| ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ | ||
| Kvetiapín | Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík.(inhibícia CYP3A) | Súbežné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s kvetiapínom. Zvýšené koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3). |
| Perfenazín Risperidón TioridazínLurazidón Pimozid Sertindol | Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík.(inhibícia CYP3A, CYP2D6 a/alebo P-gp) | Môže byť potrebné zníženie dávky týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru.Súbežné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a lurazidónu, pimozidu alebo sertindolu je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| β-BLOKÁTORY | ||
| Karvedilol Metoprolol Timolol | Neskúmalo sa. Očakáva sa, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov.(inhibícia CYP2D6) | Pri súbežnom podávaní darunaviru s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora. |
| BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA | ||
| Amlodipín Diltiazem Felodipín Nikardipín Nifedipín Verapamil | Nesledovalo sa. Môže sa očakávať, že darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru bude zvyšovať plazmatické koncentrácie blokátorov kalciového kanála.(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6) | Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa klinické sledovanie liečebných a nežiaducich účinkov. |
| KORTIKOSTEROIDY | ||
| Kortikosteroidy metabolizované hlavne CYP3A (vrátane betametazónu, budesonidu, flutikazónu, mometazónu, prednizónu, triamcinolónu) | Flutikazón: v klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru 100 mg spolu s 50 μg flutikazónpropionátu intranazálne (štyrikrát denne), sa významne zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89%). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazónsúbežnom použití. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe.Ďalšie kortikosteroidy: interakcia sa neskúmala. Plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu byť zvýšené, keď sa | Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a kortikosteroidov (všetky cesty podania), ktoré sú metabolizované CYP3A môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie.Súbežné podávanie s kortikosteroidmi metabolizovanými CYP3A sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pacientovi nepreváži riziko, pričom v tomto prípade majú byť pacienti sledovaní s ohľadom na systémové kortikosteroidné účinky.Najmä pri dlhodobom používaní sa majú zvážiť alternatívne kortikosteroidy, ktoré sú menej závislé na metabolizme CYP3A, |
| podávajú súbežne s darunavirom s nízkou dávkou ritonaviru, čo vedie k zníženým koncentráciám kortizolu v sére. | napr. beklometazón. | |
| Dexametazón (podávaný systémovo) | Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A) | Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru. |
| ANTIENDOTELÍNY | ||
| Bosentan | Neskúmalo sa. Súbežné použitie bosentanu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu.Očakáva sa, že bosentan zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky.(indukcia CYP3A) | Ak sa podáva súbežne s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu. |
| ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV) | ||
| Proteázové inhibítory NS3-4A | ||
| Elbasvir/grazoprevir | Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu grazopreviru. (inhibícia CYP3A a OATP1B) | Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Na základe teoretických úvah môže posilnený darunavir zvýšiť expozíciu glekapreviru a pibrentasviru. (inhibícia P-gp, BCRP a/alebo OATP1B1/3) | Súbežné podávanie posilneného darunavirua glekapreviru/pibrentasviru sa neodporúča. |
| RASTLINNÉ LIEČIVÁ | ||
| Ľubovník bodkovaný(Hypericum perforatum) | Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru.(indukcia CYP450) | Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny.Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným. |
| INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY | ||
| Lovastatín Simvastatín | Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru. (inhibícia CYP3A) | Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Atorvastatín10 mg jedenkrát denne | atorvastatín AUC ↑ 3-4 fold atorvastatín Cmin ↑ ≈5,5-10 fold atorvastatín Cmax ↑ ≈2 fold#darunavir/ritonavir | Ak je potrebné súbežné podávanie atorvastatínu s darunavirom s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné |
| zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede. | ||
| Pravastatín40 mg jednorazová dávka | pravastatín AUC ↑ 81%¶ pravastatín Cmin ND pravastatín Cmax ↑ 63%¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast | Ak je potrebné súbežné podávanie pravastatínu s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.. |
| Rosuvastatín10 mg jedenkrát denne | rosuvastatín AUC ↑ 48%║rosuvastatín Cmax ↑ 144%║║ na základe publikovaných údajov sdarunavirom/ritonavirom | Ak je potrebné súbežné podávanie rosuvastatínu s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti. |
| INÉ LÁTKY UPRAVUJÚCE LIPIDY | ||
| Lomitapid | Na základe teoretických úvah sa očakáva, že posilnený darunavir zvýši expozíciulomitapidu, keď sa podávajú súbežne. (inhibícia CYP3A) | Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| ANTAGONISTY H2-RECEPTOROV | ||
| Ranitidín150 mg dvakrát denne | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru ainhibítormi H2-receptora sa môže užívať bez úpravy dávky. |
| IMUNOSUPRESÍVA | ||
| Cyklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus | Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s týmito imunosupresívami sa zvýši expozícia voči týmto látkam. (inhibícia CYP3A) | Pri súbežnom podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov.Súbežné použitie everolimu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. |
| INHALAČNÉ BETA-AGONISTY | ||
| Salmeterol | Neskúmalo sa. Súbežné použitie salmeterolu a posilneného darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu. | Súbežné použitie salmeterolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie. |
| NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH | ||
| Metadonindividuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% | Na začiatku užívania spolu s darunavirom/ritonavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak zvýšené dávky metadonu môžu byť potrebné kvôli indukcii metabolizmu ritonavirom pri súbežnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej |
| liečby. | ||
| Buprenorfín/naloxón8/2 mg–16/4 mg jedenkrát denne | buprenorfín AUC ↓ 11% buprenorfín Cmin ↔ buprenorphine Cmax ↓ 8% norbuprenorfín AUC ↑ 46% norbuprenorfín Cmin ↑ 71% norbuprenorfín Cmax ↑ 36% naloxón AUC ↔naloxón Cmin ND naloxón Cmax ↔ | Klinický význam zvýšenia farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s darunavirom/ritonavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi. |
| Fentanyl Oxykodón Tramadol | Na základe teoretických predpokladov môže posilnený darunavir zvýšiťplazmatické koncentrácie týchto analgetík. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A) | Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru a týchto analgetík sa odporúča klinické monitorovanie. |
| ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV | ||
| DrospirenónEtilnylstradiol (3 mg/0,02 mg jedenkrát denne)Etinylestradiol Noretisterón35 μg/1 mg jedenkrát denne | Neskúmalo sa s darunavirom/ritonavirom.etinylestradiol AUC ↓ 44% β etinylestradiol Cmin ↓ 62% β etinylestradiol Cmax ↓ 32% β noretisterón AUC ↓ 14% β noretisterón Cmin ↓ 30% β noretisterón Cmax ↔ ββ s darunavirom/ritonavirom | Pri súbežnom podávaní darunaviru a lieku obsahujúceho drospirenón sa odporúča klinické monitorovanie kvôli možnej hyperkaliémii.Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s darunavirom a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča zmeniť resp. rozšíriť formy antikoncepcie.U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu. |
| ANTAGONISTY OPIOIDOV | ||
| Naloxegol | Neskúmalo sa. | Súbežné podávanie posilneného darunaviru a naloxegolu je kontraindikované. |
| FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5) | ||
| Pri liečbe erektilnej dysfunkcie AvanafilSildenafil Tadalafil Vardenafil | V štúdii skúmajúcej interakcie# sa pozorovala porovnateľná systémová expozícia voči sildenafilu po jednorazovom podaní samotného sildenafilu v dávke 100 mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v dávke 25 mg v kombinácii s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru. | Kombinácia avanafilu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).Pri súbežnom použití iných inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s darunavirom, užívaným s nízkou dávkou ritonaviru je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súbežné použitie darunaviru a nízkej dávky ritonaviru a sildenafilu, vardenafilu alebo tadalafilu, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mgza obdobie 72 hodín. |
| Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil | Neskúmalo sa. Súbežné použitie sildenafilu alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a | Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súbežnom podávaní |
| Tadalafil | darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. (inhibícia CYP3A) | darunaviru a nízkejdávky ritonaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súbežné podávanie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3).Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súbežné podávanie tadalafilu s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru neodporúča. |
| INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY | ||
| Omeprazol20 mg jedenkrát denne | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru je možné súčasne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania. |
| SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ | ||
| Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam (parenterálny) ZolpidemMidazolam (perorálny) Triazolam | Neskúmalo sa. Sedatíva/hypnotiká sú výrazne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Súbežné použitie s darunavirom/ritonavirom môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácií týchto liekov.Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje o súbežnom použitíparenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3-4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. | Pri súbežnom podávaní darunaviru s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky sedatív/hypnotík.Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu.Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka.Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a triazolamu alebo perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| LIEČBA PREDČASNEJ EJAKULÁCIE | ||
| Dapoxetín | Neskúmalo sa. | Súbežné podávanie posilneného darunaviru a dapoxetínu je kontraindikované. |
| UROLOGIKÁ | ||
| Fesoterodín Solifenacín | Neskúmalo sa. | Používajte s opatrnosťou. Monitorujte nežiaduce reakcie fesoterodínu alebo solifenacínu, môže byť potrebné zníženie dávky fesoterodínu alebo solifenacínu. |
# Štúdie sa uskutočnili s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s iným dávkovacím režimom (pozri časť 4.2 Dávkovanie).
† Účinnosť a bezpečnosť používania darunaviru so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir a tipranavir)
nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča
‡ Štúdia sa uskutočnila s tenofovir disoproxil fumarátom 300 mg jedenkrát denne.
Gravidita
Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje o zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.
S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie o vplyve na graviditu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Darunavir užívaný s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru sa má podávať gravidným ženám len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká.
Dojčenie
Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1 000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu u potomstva.
Ženy majú byť poučené, aby nedojčili počas liečby Darunavirom Krka kvôli možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.
Aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa, odporúča sa ženám infikovaným vírusom HIV, aby nedojčili. Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).
Darunavir spolu s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Počas programu klinického vývoja (N=2 613 predtým liečených pacientov, ktorí začali liečbu
s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne), 51,3 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 95,3 týždňa. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea, vyrážka, bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt myokardu, imunoreštitučný zápalový syndróm, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a pyrexia.
V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz
neliečených pacientov, u ktorých liečba darunavirom/ritonavirom 800/100 mg denne trvala priemerne 162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie pozorované s darunavirom/ritonavirom v klinických štúdiách a v postmarketingovom sledovaní| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | |
| menej časté | herpes simplex |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| menej časté zriedkavé | trombocytopénia, neutropénia, anémia, leukopénia |
| zvýšenie počtu eozinofilov | |
| Porucha imunitného systému | |
| menej časté | imunoreštitučný zápalový syndróm, precitlivenosť (na liek) |
| Poruchy endokrinného systému | |
| menej časté | hypotyreóza, zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| častémenej časté | diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia |
| dna, anorexia, znížená chuť do jedla, zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti, hyperglykémia, rezistencia na inzulín, pokles lipoproteínu s vysokou hustotou, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, zvýšená hladina LDH (laktát dehydrogenázy) v krvi | |
| Psychické poruchy | |
| časté menej častézriedkavé | insomnia |
| depresia, dezorientácia, úzkosť, poruchy spánku, neprirodzené sny, nočné mory, pokles libida | |
| stav zmätenosti, zmeny nálady, nepokoj | |
| Poruchy nervového systému | |
| častémenej častézriedkavé | bolesti hlavy, periférna neuropatia, závraty |
| letargia, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, porucha pozornosti, poškodenie pamäti, somnolencia | |
| synkopa, konvulzia, ageuzia, porucha rytmu spánkovej fázy | |
| Poruchy oka | |
| menej častézriedkavé | konjunktiválna hyperémia, suché oči |
| porucha zraku | |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| menej časté | vertigo |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| menej častézriedkavé | infarkt myokardu, angína pectoris, predĺžený QT interval na EKG, tachykardia |
| akútny infarkt myokardu, sínusová bradykardia, palpitácie | |
| Poruchy ciev | |
| menej časté uncommon | hypertenzia, návaly horúčavy |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| menej častézriedkavé | dyspnoe, kašeľ, epistaxa, podráždenie hrdla |
| rinorea | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| veľmi časté častémenej častézriedkavé | diarea |
| vracanie, nauzea, bolesti brucha, zvýšená hladina amylázy v krvi, dyspepsia, abdominálna distenzia, flatulencia | |
| pankreatitída, gastritída, gastroezofagálny reflux, aftózna stomatitída, napínanie na vracanie, sucho v ústach, bolesť brucha, zápcha, zvýšená hladina lipázy, eruktácia, perorálna dyzestézia | |
| stomatitída, hemateméza, cheilitída, suché pery, povlak na jazyku | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| častémenej časté | zvýšenie alanínaminotransferázy |
| hepatitída, cytolytická hepatitída, steatóza pečene, hepatomegália, zvýšenie transamináz, zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| častémenej častézriedkavéneznáme | vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej a pruritickej vyrážky), pruritus |
| angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitída, urtikária, ekzém, erytém, hyperhidróza, nočné potenie, alopécia, akné, suchá koža, pigmentácia nechtov | |
| DRESS, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, dermatitída, seboroická dermatitída, kožné lézie, xeroderma | |
| toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| menej častézriedkavé | myalgia, osteonekróza, svalové kŕče, svalová slabosť, artralgia, bolesti končatín, osteoporóza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi |
| muskuloskeletálna stuhnutosť, artritída, stuhnutie kĺbov | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| menej častézriedkavé zriedkavé | akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, proteinúria, bilirubinúria, dyzúria, noktúria, polakizúria |
| znížený renálny klírens kreatinínu | |
| kryštalická nefropatia§ | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| menej časté | erektilná dysfunkcia, gynekomastia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| častémenej častézriedkavé | asténia, únava |
| pyrexia, bolesť na hrudi, periférne opuchy, nevoľnosť, pocit horúčavy, podráždenie, bolesť | |
| triaška, abnormálne pocity, xeróza | |
§ nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou
„pravidla 3“.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vyrážka
V klinických štúdiách bola vyrážka mierne až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri varovanie v časti 4.4.
Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich darunavir/ritonavir + raltegravir v porovnaní s režimami obsahujúcimi darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9; 4,2 resp. 3,8 na
100 pacientorokov a u vyrážky súvisiacej s liekom boli 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientorokov. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).
Imunoreštitučný zápalový syndróm
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Krvácanie u pacientov s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Posúdenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich je založené na analýze 48-týždňových údajov o bezpečnosti z troch klinických štúdií fázy II. Boli hodnotené nasledovné populácie pacientov (pozri časť 5.1):
-
80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg, ktorí užívali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
-
21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku od 3 do
< 6 rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali darunavir perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
-
12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo pacienti dostávali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými liekmi. (pozri časť 5.1).
Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých.
Iné osobitné skupiny pacientov
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Spomedzi 1 968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C. U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a s liečbou súvisiaceho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s akútnym predávkovaním darunavirom užívaným s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku v jednorazových dávkach do 3 200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do
1 600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.
V prípade predávkovania darunavirom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania darunavirom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta.
Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii liečiva z cirkulácie.
Farmakologické vlastnosti - Darunavir 600 mg
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, proteázové inhibítory, ATC kód: J05AE10.
Mechanizmus účinku
Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12M). Selektívne inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.
Antivírusová aktivita in vitro
Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi
človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí
1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l.
Tieto hodnoty EC50 sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej koncentrácie pre 50 % buniek od 87 μmol/l do > 100 μmol/l.
Rezistencia
Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho
(> 3 roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad 400 nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči darunaviru (23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín. Zníženú citlivosť vznikajúcich vírusov na darunavir v selekcii nie je možné vysvetliť vznikom týchto mutácií proteázy.
Údaje z klinických štúdií s pacientmi liečenými ART (štúdia TITAN a zlúčená analýza štúdií POWER 1, 2 a 3 a štúdií DUET 1 a 2) preukázali, že virologická odpoveď na darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru bola znížená, keď boli na začiatku prítomné 3 a viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V a L89V) alebo keď sa tieto mutácie vyvinuli počas liečby.
Zvýšenie východiskovej násobnej zmeny v EC50 (FC) darunaviru súviselo s poklesom virologickej odpovede. Určila sa dolná a horná klinická hranica 10 a 40. Izoláty s východiskovou hodnotou FC
≤ 10 sú citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 majú zníženú citlivosť; izoláty s FC > 40 sú rezistentné (pozri Klinické výsledky).
Vírusy izolované u pacientov s dávkou darunaviru/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne, u ktorých sa vyskytlo spontánne virologické zlyhanie, ktoré boli citlivé na tipranavir na začiatku, zostali vo veľkej väčšine prípadov citlivé na tipranavir po liečbe.
Najnižšie miery rozvoja rezistencie vírusu HIV sú pozorované u pacientov predtým neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom v kombinácii s inou ART.
Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.
Tabuľka 5. Vývoj HIV-1 proteázových mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.| ARTEMIS192. týždeň | ODIN48. týždeň | TITAN48. týždeň | ||
| darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N=343 | darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N=294 | darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denne N=296 | darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denne N=298 | |
| Tota Celkový počet | 55 (16.0%) | 65 (22.1%) | 54 (18.2%) | 31 (10.4%) |
| virologických zlyhanía, n | ||||
| (%) | ||||
| Spontánne | 39 (11.4%) | 11 (3.7%) | 11 (3.7%) | 16 (5.4%) |
| Pacienti nereagujúci | 16 (4.7%) | 54 (18.4%) | 43 (14.5%) | 15 (5.0%) |
| na liečbu | ||||
| Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa vyvinuli mutácieb v závere liečby, n/N | ||||
| Primárne (významné) mutácie PI | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 |
| PI RAM | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 |
| Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými fenotypmi, u ktorých sa preukázala strata citlivosti na PI v závere v porovnaní so začiatkom liečby, n/N | ||||
| PI | ||||
| darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| amprenavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| atazanavir | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| indinavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| lopinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| saquinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
a TLOVR ne-VF cenzurovaný algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, okrem TITAN (HIV-1 RNA < 400 kópií/ml)
b zoznamy IAS-USA
Skrížená rezistencia
Násobná zmena (FC) darunaviru bola menej ako 10 pre 90 % z 3 309 klinických izolátov rezistentných voči amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru a/alebo tipranaviru, čo naznačuje, že vírusy rezistentné voči väčšine PI zostávajú citlivé voči darunaviru.
V štúdii ARTEMIS sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými PI.
Klinické výsledky
Dospelí pacienti
Výsledky klinických štúdií u dospelých pacientov doposiaľ neliečených ART, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Darunavir Krka 400 mg a 800 mg tablety.
Účinnosť darunaviru 600 mg dvakrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru dvakrát denne u pacientov predtým liečených ART
Údaje o účinnosti kombinácie darunavir a ritonavir (600/100 mg dvakrát denne) u pacientov predtým liečených ART sú založené na analýze 96 týždňovej štúdie fázy III TITAN u pacientov predtým liečených ART, ktorí ešte neužívali lopinavir, na analýze 48 týždňovej štúdie fázy III ODIN u pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAM a na analýze údajov z 96 týždňov trvajúcich štúdií fázy IIb POWER 1 a 2 u pacientov predtým liečených ART s vysokou rezistenciou na
PI.
TITAN je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir podávaný spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) verzus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrát denne) u dospelých pacientov predtým liečených ART infikovaných HIV-1, ktorí ešte neužívali lopinavir. Obe skupiny používali optimalizovaný základný režim (OBR, z angl. Optimised Background Regimen), ktorý pozostával z minimálne 2 antiretrovirotík (NRTI s alebo bez NNRTI).
Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie TITAN.
Tabuľka 6. Údaje 48-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie TITAN| TITAN | |||
| Výsledky | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne +OBR N=298 | Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne +OBR N=297 | Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu) |
| HIV-1 RNA< 50 kópií/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% (2,9; 18,1)b |
| CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/L)c | 88 | 81 |
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
c NC=F
V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/ritonavirom, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 400 a < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdii TITAN, pričom v 96. týždni malo 60,4 % pacientov v skupine s darunavirom/ritonavirom HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s 55,2 % pacientov v skupine s lopinavirom/ritonavirom [rozdiel: 5,2 %, 95 % CI (-2,8; 13,1)].
ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne adarunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie genotypu rezistencie nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a
skríningové vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48 týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe skupiny použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.
Tabuľka 7. Analýza účinnosti zo štúdie ODIN.| ODIN | |||
| Výsledky | darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne + OBRN=294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296 | Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu) |
| HIV-1 RNA | |||
| < 50 kópií/mla | 72.1% (212) | 70.9% (210) | 1.2% (-6.1; 8.5)b |
| S východiskovou | |||
| HIV-1 RNA | |||
| (kópie/ml) | |||
| < 100 000 | 77.6% (198/255) | 73.2% (194/265) | 4.4% (-3.0; 11.9) |
| ≥ 100 000 | 35.9% (14/39) | 51.6% (16/31) | -15.7% (-39.2; 7.7) |
| S východiskovým | |||
| počtom buniek CD4+ | |||
| (x 106/L) | |||
| ≥ 100 | 75.1% (184/245) | 72.5% (187/258) | 2.6% (-5.1; 10.3) |
| < 100 | 57.1% (28/49) | 60.5% (23/38) | -3.4% (-24.5; 17.8) |
| S kmeňom HIV-1 | |||
| Typ B | 70.4% (126/179) | 64.3% (128/199) | 6.1% (-3.4; 15.6) |
| Typ AE | 90.5% (38/42) | 91.2% (31/34) | -0.7% (-14.0; 12.6) |
| Typ C | 72.7% (32/44) | 78.8% (26/33) | -6.1% (-2.6; 13.7) |
| Inéc | 55.2% (16/29) | 83.3% (25/30) | -28.2% (-51.0; -5.3) |
| priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/L)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
c Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX
d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)
V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/ritonavirom
800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).
Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART, ktorí majú jednu alebo viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 106/L (pozri časť 4.2 a 4.4). U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.
POWER 1 a POWER 2 sú randomizované, kontrolované štúdie porovnávajúce darunavir užívaný spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s kontrolnou skupinou užívajúcou inhibítor proteáz vybraný skúšajúcim u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí predtým absolvovali viac ako jeden neúspešný liečebný režim zahŕňajúci inhibítor proteáz (PI). V oboch štúdiách bol použitý OBR zahŕňajúci aspoň 2 NRTI s enfuvirtidom (ENF) alebo bez neho.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo zlúčených štúdií POWER 1 a POWER 2.
Tabuľka 8. Spoločné POWER údaje získané v štúdiách POWER 1 a 2| 48. týždeň | 96. týždeň | |||||
| Výsledky | darunavir / ritonavir 600/100 mg dvakrát denne n=131 | Kontrola n=124 | Rozdiel medzi liečbami | darunavir / ritonavir 600/100 mg dvakrát denne n=131 | Kontrola n=124 | Rozdiel medzi liečbami |
| HIV RNA | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| < 50 kópií/mla | (59) | (14) | (23,4%; 44,1%)c | (51) | (11) | (20,1; 40,0)c |
| priemerná zmena | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| počtu buniek CD4+ | (57; 114)c | (83,9; 153,4)c | ||||
| oproti | ||||||
| východiskovej | ||||||
| hodnote (x 106/L)b | ||||||
a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward).
c 95 % interval spoľahlivosti.
Analýza údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdiách POWER preukázala zachovanú antiretrovírusovú účinnosť a imunologický benefit.
Z 59 pacientov, ktorí reagovali na liečbu úplnou supresiou vírusu (< 50 kópií/ml) v 48. týždni, 47 pacientov (80 % respondérov na liečbu v 48. týždni) naďalej reagovalo na liečbu v 96. týždni.
Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok
Východiskový genotyp a FC darunaviru (zmena citlivosti vzhľadom k referenčnej hodnote) sa ukázal ako prediktívny faktor virologického výsledku.
Tabuľka 9. Podiel (%) pacientov s odpoveďou (HIV-1 RNA < 50 kópii/ml v týždni 24) na darunavir užívaný spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) u východiskového genotypua a východiskovej FC darunaviru pri užívaní enfuvirtidu (ENF): podľa analýz liečby štúdií POWER a DUET.| Počet východiskových mutáciía | Východisková DRV FCb | |||||||
| Odpoveď (HIV-1 | Všetky | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Všetky | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| RNA < 50 kópií/ml v24. týždni) %, n/N | rozpätia | rozpätia | ||||||
| Všetci pacienti | 45%455/1 014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1 014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENFc | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| Pacienti s de novoENFd | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
a Počet mutácií zo zoznamu mutácií spojených so znížením odpovede na kombináciu darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V alebo L89V)
b násobná zmena v EC50
c “Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENF”, t.j. pacienti, ktorí neužívali ENF alebo tí, ktorí ENF užívali, ale nie prvýkrát.
d “Pacienti s de novo ENF”, t.j. pacienti, ktorí užívali ENF prvýkrát.
Pediatrickí pacienti
Výsledky klinických štúdií u pediatrických pacientov vo veku 12 až 17 rokov, ktorí neboli predtým liečení ART, nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku darunavir 400 mg a 800 mg tablety.
Pediatrickí pacienti od 6 do < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg predtým liečení ART DELPHI je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg. Títo pacienti užívali darunavir/ritonavir dvakrát denne spolu s inými antiretrovírusovými látkami (pre odporúčané dávkovanie v závislosti od hmotnosti pacienta pozri časť 4.2). Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log10 oproti východiskovej hodnote.
V tejto štúdii bolo pacientom so zvýšeným rizikom prerušenia liečby z dôvodu intolerancie perorálneho roztoku ritonaviru (napr. averzia voči chuti) umožnené prejsť na užívanie kapsúl. Zo 44 pacientov užívajúcich perorálny roztok ritonaviru, 27 prešlo na užívanie 100 mg kapsúl a prekročilo dávku ritonaviru odvodenú od hmotnosti bez zmien v sledovanej bezpečnosti.
Tabuľka 10. Výsledky štúdie Delphi v 48. týždni| Výsledky v 48. týždni | darunavir/ritonavir N=80 |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/mla | 47.5% (38) |
| Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovejhodnoteb | 147 |
a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.
Podľa cenzurovaného TLOVR algoritmu pre nevirologické zlyhanie u 24 (30,0 %) pacientov došlo k virologickému zlyhaniu, z nich u 17 (21,3 %) pacientov sa objavil rebound fenomén a 7 (8,8 %) pacientov neodpovedalo na liečbu.
Pediatrickí pacienti vo veku 3 až < 6 rokov predtým liečení ART
U 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART vo veku od 3 do
< 6 rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg bola farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť darunaviru/ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami hodnotená v otvorenej štúdii fázy II
ARIEL. Pacienti dostávali dávku dvakrát denne v závislosti od ich hmotnosti, pacienti s hmotnosťou 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denne a pacienti s hmotnosťou
15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denne Virologická odpoveď, definovaná ako percento pacientov s potvrdenou plazmatickou hladinou < 50 HIV-1 RNA kópií/ml, bola v 48. týždni hodnotená u 16 pediatrických pacientov s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg a
u 5 pediatrických pacientov s hmotnosťou 10 kg až < 15 kg dostávajúcich darunaviru/ritonavir v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. (pozri časť 4.2 pre odporúčanie dávkovania podľa telesnej hmotnosti).
Tabuľka 11. Výsledky štúdie ARIEL v 48. týždni| Výsledky v 48.týždni | darunavir /ritonavir | |
| 10 kg to < 15 kg N=5 | 15 kg to < 20 kg N=16 | |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnoteb | 4 | 4 |
| Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb | 16 | 241 |
a Imputácie na základe algoritmu TLOVR.
b NC=F
Dostupné sú obmedzené údaje o účinnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 15 kg, a preto neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.
Gravidita a obdobie po pôrode
Darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát denne alebo 800/100 mg jedenkrát denne) v kombinácii so základným režimom bol hodnotený v klinickej štúdii s 36 gravidnými ženami (18 v každej skupine) počas druhého a tretieho trimestra a po pôrode. Virologická odpoveď sa udržala počas trvania štúdie v oboch skupinách. U detí narodených 31 pacientkám, ktoré zotrvali na antivirotickej liečbe až do pôrodu, sa nevyskytol prenos z matky na dieťa. Nevyskytli sa žiadne nové klinicky významné zistenia týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym profilom bezpečnosti darunaviru/ritonaviru u dospelých infikovaných HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom sa skúmali u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1. Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α1- kyslého glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG, a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.
Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Ritonavir inhibujú CYP3A, v dôsledku čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.
Absorpcia
Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom v nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 – 4 hodín.
Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke 600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).
Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti nízko-dávkovaného ritonaviru o 30 % nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom.. Z toho dôvodu sa tablety darunaviru musia užívať spolu s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.
Distribúcia
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín.
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD) a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l (stredný ± SD).
Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.
Eliminácia
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 % rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne 15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky darunaviru/ritonaviru podávané v závislosti od hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 12 pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART, ukázala, že dávka darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne viedla k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne. Z toho dôvodu sa rovnaké dávkovanie jedenkrát denne môže použiť u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 40 kg s predchádzajúcou liečbou bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/L (pozri časť 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 10 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 14 kg až < 20 kg preukázala, že dávky odvodené od hmotnosti viedli k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
Farmakokinetické modelovanie a simulácia expozície darunaviru u pediatrických pacientov vo veku 3 až < 18 rokov navyše potvrdili expozície darunaviru, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách a umožnili určenie dávkovania darunaviru/ritonaviru jedenkrát denne v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí buď predtým nedostávali liečbu ART alebo u predtým liečených pediatrických pacientov bez DRV-RAM* a s plazmatickou hladinou HIV- 1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/L (pozri časť 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V.
Starší ľudia
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí od 18 do 75 rokov (n = 12, vek ≥ 65 rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli k dispozícii iba obmedzené údaje.
Pohlavie
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá žiadny klinický význam.
Porucha funkcie obličiek
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme. Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie
obličiek (klírens kreatinínu: 30 – 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním lieku darunavir užívaný s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernou (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B, n=8) poruchou funkcie pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a 100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba darunavir užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Gravidita a obdobie po pôrode
Expozícia celkovému darunaviru a ritonaviru po užití darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu bola všeobecne nižšia počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode. V prípade neviazaného (t.j. aktívneho) darunaviru však boli farmakokinetické parametre menej znížené počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode z dôvodu zvýšenia neviazanej frakcie darunaviru počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode.
Tabuľka 12. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode| Farmakokinetika celkového darunaviru (priemer ± SD) | Druhý trimester gravidity (n=12)a | Tretí trimester gravidity (n=12) | Obdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4 668 ± 1 097 | 5 328 ± 1 631 | 6 659 ± 2 364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9 597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/ml | 1 922 ± 825 | 2 661 ± 1 269 | 2 851 ± 2 216 |
a n=11 pre AUC12h
| Farmakokinetika celkového darunaviru (priemer ± SD) | Druhý trimester gravidity(n=17) | Tretí trimester gravidity (n=15) | Obdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4 964 ± 1 505 | 5 132 ± 1 198 | 7 310 ± 1 704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/ml | 1 248 ± 542 | 1 075 ± 594 | 1 473 ± 1 141 |
U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne počas druhého trimestra gravidity boli priemerné intra-individuálne hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 28 %, 26 % a 26 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru o 18 %, 16 % nižšie a o 2 % vyššie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.
U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne počas druhého trimestra gravidity boli priemerné intra-individuálne hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 33 %, 31 % a 30 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 29 %,32 % a 50 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.
Farmaceutické informácie - Darunavir 600 mg
Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza
Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
Silikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza; oxid kremičitý, koloidný, bezvodý) Stearát horečnatý (E470b)
Obal tablety:
Poly(vinylalkohol) Makrogol
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)
Oxid železitý, žltý (E172) Oxid železitý, červený (E172)
Fľašu uchovávajte pevne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou.
Pre podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Fľaša (HDPE), detský bezpečnostný PP uzáver s vysúšadlom:
-
30 tabliet: 1 fľaša s 30 filmom obalenými tabletami
-
60 tabliet: 2 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami
-
90 tabliet: 3 fľaše s 30 filmom obalenými tabletami
-
180 tabliet: 6 fliaš s 30 filmom obalenými tabletami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.