Zoledronic Acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml Infúzny koncentrát

• Predchádzanie príhodám súvisiacim so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy,

  ožarovanie alebo chirurgický zákrok na kosti alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom)

  u dospelých pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

Zoledronic Acid Fresenius Kabi musia predpisovať a pacientom podávať len lekári so skúsenosťami

s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Pacienti liečení liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi majú dostať písomnú informáciu pre používateľa a kartu na pripomenutie pre pacienta.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má tiež perorálne podávať doplnok s obsahom 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D

denne.

Rozhodnutie liečiť pacientov s metastázami kosti pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom má zohľadniť, že nástup účinku liečby je 2 – 3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (sérová hladina vápnika korigovaná albumínom ≥ 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Porucha funkcie obličiek

TIH:

Liečba liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi u pacientov s TIH, ktorí majú tiež závažnú poruchu funkcie obličiek, sa má zvážiť len po zhodnotení rizík a prínosov liečby. V klinických skúšaniach boli pacienti s hladinou sérového kreatinínu > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl vylúčení. U pacientov s TIH

s hladinou sérového kreatinínu < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť:

Na začiatku liečby liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa má stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockroftovho- Gaultovho vzorca. Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek prítomnou pred začiatkom liečby, ktorá je v tejto populácii definovaná ako CLcr

< 30 ml/min. V klinických skúšaniach s kyselinou zoledrónovou boli pacienti s hladinou sérového kreatinínu > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl vylúčení.

U pacientov s metastázami kosti prejavujúcimi sa miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pred začiatkom liečby, ktorá je definovaná v tejto populácii ako CLcr 30 – 60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi (pozri tiež časť 4.4):

* Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg . hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Predpokladá sa, že pri znížených dávkach u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa dosiahne rovnaká AUC ako AUC, ktorá sa pozorovala u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začiatku liečby sa pred každou dávkou lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi majú stanoviť hladiny sérového kreatinínu a liek sa nemá podať, ak sa funkcia obličiek zhoršila. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo nasledovne:

• U pacientov s normálnou východiskovou hladinou sérového kreatinínu (< 1,4 mg/dl alebo

  < 124 μmol/l) zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l;

• U pacientov s východiskovou hladinou sérového kreatinínu mimo normy (> 1,4 mg/dl alebo

  > 124 μmol/l), zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l.

  V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou, len ak sa hladina kreatinínu vrátila na 10 % východiskovej hodnoty (pozri časť 4.4). V liečbe liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 až 17 rokov neboli stanovené.

  V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre

  dávkovanie.

  Spôsob podania Intravenózne použitie.

  Infúzny koncentrát Zoledronic Acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml, ďalej zriedený v 100 ml (pozri

  časť 6.6), sa má podať formou jednorazovej intravenóznej infúzie počas nie menej ako 20 minút.

  U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky

  Zoledronic Acid Fresenius Kabi (pozri časť „Dávkovanie“ vyššie a časť 4.4).

  Pokyny na prípravu znížených dávok lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi

  Odoberte primeraný objem potrebného koncentrátu nasledovne:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Odobraté množstvo koncentrátu sa musí ďalej nariediť so 100 ml sterilného 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného alebo 5 % m/V roztoku glukózy. Dávka sa musí podať formou jednorazovej intravenóznej infúzie počas nie menej ako 20 minút.

Koncentrát Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny ako napr. Ringerov laktátový roztok a má sa podať formou jednorazového intravenózneho roztoku osobitnou infúznou súpravou.

Pred podaním a po podaní lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi musia byť pacienti dobre

hydratovaní.

Precitlivenosť na liečivo, na iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

Všeobecné

Pred liečbou liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi musia byť pacienti vyšetrení, aby sa zabezpečilo, že sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhávania srdca sa má predísť nadmernej hydratácii.

Po začatí liečby liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa majú pozorne sledovať štandardné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou ako napr. sérové hladiny vápnika, fosfátu

a horčíka. Ak sa objaví hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá doplnková liečba. U pacientov s neliečenou hyperkalciémiou sa vo všeobecnosti vyskytuje určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť pozorné sledovanie funkcie obličiek.

Na liečbu osteoporózy a Pagetovej choroby kostí sú dostupné iné lieky obsahujúce kyselinu zoledrónovú ako liečivo. Pacienti, ktorí sa liečia liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa nemajú súbežne liečiť inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože účinky kombinácie týchto liečiv nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Pacienti s TIH a dôkazy zhoršenia funkcie obličiek sa majú náležite vyšetriť so zvážením, či možný prínos liečby Zoledronic Acid Fresenius Kabi prevažuje nad možným rizikom.

Rozhodnutie liečiť pacientov s metastázami kosti pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom má zohľadniť, že nástup účinku liečby je 2 – 3 mesiace.

Kyselina zoledrónová používaná tak, ako je uvedené v častiach 4.1 a 4.2 sa spájala s hláseniami poruchy funkcie obličiek. Faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek zahŕňajú dehydratáciu, už existujúcu poruchu funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly Zoledronic Acid Fresenius Kabi a iných bisfosfonátov ako aj použitie iných liekov s nefrotoxickým účinkom. Vznik poškodenia obličiek v súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa potenciálne spája s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami, ktoré zvyšujú intracelulárnu koncentráciu kyseliny zoledrónovej a zvyšujú riziko celulárneho poškodenia. Zatiaľ čo pri 4 mg dávke kyseliny zoledrónovej podanej počas 20 minút sa riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa stále môže objaviť. Zhoršenie funkcie obličiek, vyústenie do zlyhania obličiek a dialýzy sa hlásilo u pacientov po úvodnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. U niektorých pacientov sa pri dlhodobom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na predchádzanie príhod súvisiacich so skeletom objavujú aj zvýšenia sérových hladín kreatinínu, hoci menej často.

U pacientov sa pred každou dávkou lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi majú stanoviť sérové hladiny kreatinínu. Po začatí liečby sa u pacientov s metastázami kosti s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek odporúčajú nižšie dávky lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi.

U pacientov, u ktorých sa objaví dôkaz zhoršenia funkcie obličiek počas liečby sa nemá podať Zoledronic Acid Fresenius Kabi. Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa má opätovne podať len, ak sa hladina kreatinínu vrátila na 10 % východiskovej hodnoty.

Liečba liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa má opätovne začať s rovnakou dávkou ako pred

prerušením liečby.

Z pohľadu možného vplyvu kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definovaná ako hladina sérového kreatinínu ≥ 400 μmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov

s TIH a ≥ 265 μmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami kosti, v uvedenom poradí) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), sa použitie lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Insuficiencia pečene

Keďže u pacientov so závažnou insuficienciou pečene sú dostupné len obmedzené klinické údaje, nie

je možné poskytnúť žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) sa u pacientov, ktorí dostávali Zoledronic Acid Fresenius Kabi

v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh hlásila menej často .

Začiatok liečby alebo nového cyklu liečby sa má odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými léziami mäkkého tkaniva v ústach, s výnimkou naliehavých lekárskych situácií.

Prehliadka chrupu s vhodnými preventívnymi dentálnymi zákrokmi a posúdenie individuálneho pomeru prínosu a rizika sa odporúča pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

• Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka bisfosfonátu.

• Rakovina, sprievodné choroby (napr. anémia, koagulopatie, infekcie), fajčenie.

• Súbežná liečba: chemoterapia, inhibítory angiogenézy (pozri časť 4.5), rádioterapia krku

  a hlavy, kortikosteroidy.

• Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu,

invazívne dentálne zákroky (napr. extrakcie zubov) a zle priliehajúce zubné protézy.

Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby počas liečby liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi

udržiavali náležitú hygienu ústnej dutiny, chodili na pravidelné prehliadky chrupu a okamžite hlásili

akékoľvek symptómy týkajúce sa úst, napr. kývanie zuba, bolesť alebo opuch, alebo nehojace sa bolestivé miesta alebo výtok. Invazívne dentálne zákroky sa počas liečby majú vykonávať iba po starostlivom zvážení a je potrebné sa im vyhnúť krátko pred podaním kyseliny zoledrónovej alebo po ňom.

Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátom vyvinie osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú podstúpiť dentálne zákroky.

Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, majú zostaviť v úzkej spolupráci ošetrujúci lekár a zubný lekár alebo stomatochirurg, ktorý je odborník na osteonekrózu čeľuste.

Má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby kyselinou zoledrónovou až do vymiznutia ochorenia

a oslabenia faktorov prispievajúcich k riziku, pokiaľ je to možné.

Osteonekróza iných anatomických častí

Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo lokálne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Vyskytli sa tiež sporadické hlásenia o osteonekróze iných častí vrátane bedra a stehennej kosti, ktoré sa zaznamenali prevažne u dospelých pacientov s malignitami liečenými Zoledronic Acid Fresenius Kabi .

Bolesť svalov a kostí

Počas skúsenosti po uvedení lieku na trh sa u pacientov, ktorí dostávali kyselinu zoledrónovú tak, ako je uvedené v časti 4.1 a 4.2, hlásila silná a zriedkavo obmedzujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas od začiatku liečby po nástup príznakov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov. U väčšiny pacientov sa príznaky zmiernili po skončení liečby.

Obnovenie liečby kyselinou zoledrónovou alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientov k opätovnému výskytu príznakov.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume

a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená

s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate ”bez sodíka”.

Hypokalciémia

U pacientov liečených kyselinou zoledrónovou sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane kŕčov, hypestézie a tetánie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť život ohrozujúca

hypokalciémia (pozri časť 4.8). Pri podávaní lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi spolu s liekmi, ktoré spôsobujú hypokalciémiu, sa z dôvodu možných synergických účinkov končiacich vážnou hypokalciémiou odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5). Pred začatím liečby liekom Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa má stanoviť vápnik v sére a musí sa upraviť hypokalciémia. Pacientom sa má adekvátne dopĺňať vápnik a vitamín D.

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová použitá tak, ako je uvedené v časti 4.1 a 4.2,

podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými látkami, diuretikami, antibiotikami

a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na plazmatické bielkoviny a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), ale žiadne formálne klinické interakčné skúšania sa nevykonali.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, kalcitonínom alebo kľučkovými diuretikami, pretože tieto liečivá môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu sérovú hladinu vápnika počas dlhších období, ako sa požaduje (pozri časť 4.4).

Pri použití lieku Zoledronic Acid s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa má pozornosť venovať aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri používaní lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi v kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Zoledronic Acid Fresenius Kabi súbežne s liekmi

s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenom výskyte ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe. Zoledronic Acid Fresenius Kabi sa nemá používať počas gravidity. Ženy vo fertilnom veku je potrebné poučiť, aby sa vyhli otehotneniu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Zoledronic Acid Fresenius Kabi je u dojčiacich žien kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie skúšania. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

Nežiaduce reakcie ako napr. závrat a somnolencia môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť pri používaní lieku Zoledronic Acid Fresenius Kabi

počas vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Do troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej tak, ako je uvedené v časti 4.1 a 4.2, sa často hlásila reakcia akútnej fázy s príznakmi, ktoré zahŕňali bolesť kosti, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zimnicu a artritídu s následným opuchom kĺbov, tieto príznaky obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné: Porucha funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, , fibrilácia predsiení, anafylaxia, intersticiálna choroba pľúc. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sa zozbierali z klinických skúšaní a hlásení po uvedení lieku na trh po prevažne dlhodobej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Porucha funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová použitá tak, ako je uvedené v častiach 4.1 a 4.2 sa dávala do súvislosti

s hláseniami poruchy funkcie obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registrovaných klinických skúšaní prevencie príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť bola frekvencia očakávaných nežiaducich udalostí poruchy funkcie obličiek, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie) nasledovná: mnohopočetný myelóm (3,2 %), karcinóm prostaty (3,1 %), karcinóm prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2 %). Faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek zahŕňajú dehydratáciu, už prítomnú poruchu funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné používanie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa hlásilo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je Zoledronic Acid Fresenius Kabi (pozri časť 4.4), sa hlásili prípady osteonekrózy čeľuste. Mnohí z týchto

pacientov boli taktiež liečení chemoterapiou a kortikosteroidmi a mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch.

Fibrilácia predsiení

V jednom 3-ročnom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní,

v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 1,9 % (75 z 3 852)

u pacientok, ktoré dostávali placebo. Miera výskytu závažných nežiaducich udalostí fibrilácie predsiení bola 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou vrátane skúšaní 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 – 4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Táto nežiaduca reakcia lieku pozostáva zo skupiny príznakov, ktoré zahŕňajú horúčku, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzeu, vracanie, hnačku, bolesť kĺbov a artritída s následným opuchom kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej (pri použití, ktoré je uvedené

v časti.2) a táto reakcia sa tiež označuje ako príznaky „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou

Hypokalciémia je závažné riziko identifikované pri používaní kyseliny zoledrónovej v rámci schválených indikácii. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou kyselinou zoledrónovou, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane kŕčov, hypestézie a tetánie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Hlásilo sa chybné podanie dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovala porucha funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). V prípade hypokalciémie sa majú podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.