Enalapriliummaleinát - hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytových tekutín

Symptomatická hypotenzia je zriedkavo pozorovanáu pacientov s nekomplikovanouhypertenziou. U hypertenzných pacientov užívajúcich enalapril sa symptomatická hypotenzia môže vyskytnúť s väčšou pravdepodobnosťou, ak bol u pacienta znížený objem napr. diuretickou liečbou, obmedzením príjmu soli, hnačkou alebo vracaním (pozri časti 4.5 a 4.8). U takýchto pacientov sa musí pravidelne stanovovať hladina elektrolytov v sére vo vhodných inervaloch. Symptomatická hypotenzia bola pozorovaná u hypertenzných pacientov so zlyhaním srdca s insuficienciou obličiek alebo bez nej. K tomuto môže najpravdepodobnejšie dôjsť u pacientov s ťažšími stupňami srdcového zlyhania, ako odpoveď na užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatriémiu alebo poruchu funkcie obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod lekárskym dozorom a pacient má byť pozorne sledovaný pri každej úprave dávky Enapu-H alebo Enapu-HL a/alebo diuretika. Podobné opatrenia je možné uskutočniť u pacientov s ischemickým ochorením srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých nadmerný pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak sa hypotenzia prejaví, pacient sa umiestni do ležiacej polohy s nižšie položenou hlavou a jeho plazmatický objem, ak je to potrebné, sa musí upraviť infúziou fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou na pokračovanie liečby. Po úprave krvného tlaku a objemu plazmy pacienti zvyčajne dobre tolerujú ďalšie dávky.

U niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa môže pri Enape-H alebo Enape-HL vyskytnúť ďalšie zníženie systémového krvného tlaku. Tento účinok možno predvídať a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže si vyžiadať zníženie dávky a/alebo prerušenie diuretík a/alebo Enapu-H alebo Enapu-HL.

Porucha funkcie obličiek

Enap H alebo Enap HL sa nesmie podávať pacientom s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 80 ml/min a >30 ml/min.) pokiaľ titrácia enalaprilu nepreukázala potrebu dávky, prítomnej v tejto liekovej forme (pozri časť 4.2).

U niektorých hypertenzných pacientov s nejasnou už existujúcou chorobou obličiek sa pri súbežnom podávaní enalaprilu s diuretikom zvýšila hladina močoviny a kreatinínu v sére (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát, Porucha funkcie obličiek; Hydrochlorotiazid, Porucha funkcie obličiekv časti 4.4). Ak sa toto vyskytne, liečba sa musí prerušiť. Táto situácia poukazuje na možnosť výskytu primárnej stenózy renálnej artérie (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát, Renovaskulárna hypertenzia v časti 4.4).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hyperkaliémia

Kombinácia enalaprilu a nízkej dávky diuretika nemôže vylúčiť možnosť výskytu hyperkaliémie (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát, Hyperkaliémia, v časti 4.4).

Lítium

Kombinácia lítia s enalaprilom a diuretikami sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sa u detí nestanovovala.

Enalapriliummaleinát

Aortálna stenóza/Hypertrofická kardiomyopatia

Ako pri všetkých vazodilatanciách, ACE inhibítory sa musia podávať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokového traktu chlopne ľavej komory a nesmú sa podávať v prípadoch kardiogénneho šoku a hemodynamicky signifikantnej obštrukcie.

Porucha funkcie obličiek

V súvislosti s enalaprilom bolo hlásené renálne zlyhanie a vyskytlo sa hlavne u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním alebo prebiehajúcim ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie. Pri rýchlom rozpoznaní a adekvátnej liečbe je renálne zlyhanie spojené s liečbou enalaprilom zvyčajne reverzibilné (pozri časť 4.2 a Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát - Hydrochlorotiazid, Porucha funkcie obličiek; Hydrochlorotiazid, Porucha funkcie obličiekv časti 4.4).

Renovaskulárna hypertenzia

Riziko hypotenzie a renálnej insuficiencie sa zvyšuje, ak sú pacienti s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky liečení ACE inhibítormi. Strata renálnej funkcie sa môže vyskytnúť s iba miernymi zmenami sérového kreatinínu. U týchto pacientov sa musí liečba začať nízkymi dávkami, starostlivou titráciou a monitorovaním renálnej funkcie pod prísnym lekárskym dohľadom.

Transplantácia obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti týkajúce sa podávania enalaprilu u pacientov s predchádzajúcou transplantáciou obličky. Liečba enalaprilom sa preto neodporúča.

Hemodialyzovaní pacienti

Použitie enalaprilu nie je indikované u pacientov vyžadujúcich dialýzu kvôli zlyhaniu obličiek. U pacientov dialyzovaných za použitia vysoko priepustných membrán (napr. AN 69), ktorí sa súbežne liečili ACE inhibítorom, boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa musí použiť iný typ dialyzačnej membrány alebo liek z inej triedy antihypertenzív.

Zlyhanie pečene

Zriedkavo boli ACE inhibítory spojené so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacientom dostávajúcim ACE inhibítory, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hepatálnych enzýmov, sa musí ukončiť liečba ACE inhibítorom a musia dostať náležitú následnú liečbu (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Hydrochlorotiazid, Ochorenie pečene v časti 4.4).

Neutropénia /agranulocytóza

U pacientov dostávajúcich ACE inhibítory bola hlásená neutropénia /agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou renálnou funkciou a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Enalapril sa musí používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, zvlášť ak je prítomná už existujúca porucha funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa rozvinuli ťažké infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa používa u takýchto pacientov enalapril, odporúča sa robiť pravidelné monitorovanie počtu bielych krviniek a pacienti musia byť poučení, aby hlásili akýkoľvek prejav infekcie.

Hladiny draslíka v sére

Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu, sa pozorovalo zvýšenie sérového draslíka. Medzi pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, so zhoršenou funkciou obličiek, starší ako 70 rokov, s diabetom mellitus, pridruženými stavmi, ako sú najmä dehydratácia, akútna kardiálna dekompenzácia, metabolická acidóza alebo súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad soli obsahujúcich draslík; alebo pacienti užívajúci iné lieky, ktoré spôsobujú zvýšenie sérového draslíka (napr. heparín, trimetoprim alebo kotrimoxazol tiež známy ako trimetoprim/sulfametoxazol a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu). Užívanie doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík alebo náhrad soli obsahujúcich draslík môže viesť, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť4.5).

Hypoglykémia

U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa po začatí liečby ACE inhibítorom musí starostlivo monitorovať výskyt hypoglykémie, obzvlášť počas prvého mesiaca kombinovaného používania (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Hydrochlorotiazid, Hyperkaliémia, Metabolické a endokrinné účinky v častiach 4.4 a 4.5).

Hypersenzitivita /angioneurotický edém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane enalapriliummaleinátu, bol hlásený angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa musí rýchlo ukončiť liečba enalaprilom a musí sa zabezpečiť vhodné monitorovanie, aby sa zaistilo kompletné odznenie príznakov pred prepustením pacienta. V tých prípadoch, kde opuch zasiahol len jazyk, bez respiračnej tiesne, môžu pacienti vyžadovať dlhšie pozorovanie, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť postačujúca. Fatálny angioneurotický edém spojený s edémom hrtanu alebo jazyka bol hlásený veľmi zriedkavo. Pacienti s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtana sú náchylnejší na vznik obštrukcie dýchacích ciest, najmä tí, ktorý majú v anamnéze chirurgický zákrok dýchacích ciest. Tam, kde je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, ktoré pravdepodobne spôsobujú obštrukciu dýchacích ciest, musí sa rýchlo podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zaistenie priechodnosti dýchacích ciest pacienta.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory, v porovnaní s pacientmi bielej pleti, hlásili vyšší výskyt angiodému. Vo všeobecnosti sa zdá, že ľudia čiernej pleti majú vyššie riziko vzniku angioedému. U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania ACE inhibítora môže vyskytnúť zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky enalaprilu. Liečba enalaprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie proti hmyzu z čeľade blanokrídlych

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom blanokrídlovcov sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa možno vyhnúť prechodným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL aferézy

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy nízko-denzitných lipoproteínov (LDL) so sulfátom dextránu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa možno vyhnúť prechodným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Chirurgia/anestézia

U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie za použitia liekov vyvolávajúcich hypotenziu enalapril blokuje tvorbu angiotenzínu II pri druhotnom kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak sa objaví hypotenzia pravdepodobne zapríčinená týmto mechanizmom, možno ju korigovať zväčšením objemu (pozri časť 4.5).

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak sa už gravidita diagnostikuje, liečba ACE inhibítormi má byť okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim (pozri časti 4.3 a 4.6).

Etnické rozdiely

Tak ako iné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, enalapril je menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne pre vyššiu prevalenciu stavov s nízkou hladinou renínu v černošskej hypertenznej populácii.

Hydrochlorotiazid

Porucha funkcie obličiek

Tiazidy nie sú vhodné diuretiká pre použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek a nie sú účinné pri hodnote klírensu kreatinínu ≤ 30 ml/min (napr. stredne ťažká alebo ťažká renálna insuficiencia) (pozri časť 4.2 a Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát-hydrochlorotiazid, Porucha funkcie obličiek; Enalapriliumaleinát, Porucha funkcie obličiekv časti 4.4).

Enap-H alebo Enap-HL sa nesmie používať u pacientov s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu ≤80 ml/min) pokiaľ titrácia jednotlivých zložiek nepreukázala potrebu dávok prítomných v kombinovaných tabletách.

Ochorenie pečene

Tiazidy sa musia používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym ochorením pečene, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť hepatickú kómu (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát, Zlyhanie pečene v časti 4.4).

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidmi môže zhoršiť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetík, vrátane inzulínu (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát, Diabetickí pacienti v časti 4.4).

Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov môže súvisieť s tiazidovou diuretickou liečbou; napriek tomu, pri dávke 12,5 mg hydrochlorotiazidu, bol hlásený minimálny alebo žiaden účinok. Navyše, v klinických štúdiách so 6 mg hydrochlorotiazidu neboli hlásené klinicky významné účinky na glukózu, cholesterol, triglyceridy, sodík, horčík alebo draslík.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov urýchliť hyperurikémiu a/alebo dnu. Tento účinok na hyperurikémiu je pravdepodobne závislý od dávky a nie je klinicky významný pri dávke 6 mg hydrochlorotiazidu obsiahnutom v Enape-HL alebo Enape-H. Navyše, enalapril môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej a tým zmierniť hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

Tak, ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, je potrebné pravidelne kontrolovať hladiny sérových elektrolytov.

Tiazidy (vrátane hydrochlorotiazidu) môžu spôsobiť poruchy rovnováhy tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza). Medzi varovné prejavy týchto porúch patrí sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalové bolesti alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne ťažkosti ako nevoľnosť alebo vracanie.

Aj keď sa počas použitia tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, súbežná liečba s enalaprilom môže znížiť hypokaliémiu vyvolanú diuretikami. Riziko hypokaliémie je vyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov po intenzívnej diuréze, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).

Hyponatriémia sa môže vyskytnúť u pacientov s edémami v horúcom počasí. Nedostatok chloridov je zvyčajne mierny a nevyžaduje terapiu.

Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Tiazidy môžu znižovať exkréciu vápnika močom a môžu vyvolať prechodné a mierne zvýšenie sérových hladín vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže znamenať skrytý hyperparatyreoidizmus. Liečba tiazidmi sa má pred vykonaním testov na funkciu prištítnych teliesok prerušiť.

U tiazidov sa preukázalo, že zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Antidopingový test

Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívny výsledok antidopingového testu.

Hypersenzitivita

U pacientov užívajúcich tiazidy, s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej, sa môžu objaviť hypersenzitívne reakcie. V súvislosti s užívaním tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupusu erythemathosus.

Nemelanómová rakovina kože

V dvoch epidemiologických štúdiách vychádzajúcich z dánskeho národného onkologického registra (Danish National Cancer Registry) sa pozorovalo zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelulárneho karcinómu (basal cell carcinoma, BCC) a skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC)] pri zvyšujúcej sa expozícii kumulatívnej dávky hydrochlorotiazidu (hydrochlorothiazide, HCTZ). Možným mechanizmom pre vznik NMSC môžu byť fotosenzibilizačné účinky HCTZ.

Pacientov užívajúcich HCTZ je potrebné informovať o riziku NMSC a odporučiť im, aby si pravidelne kontrolovali kožu kvôli možnému vzniku akýchkoľvek nových lézií a aby urýchlene nahlásili akékoľvek podozrivé kožné lézie. Pacientom je potrebné odporučiť možné preventívne opatrenia, ako je obmedzené vystavovanie sa slnečnému svetlu a UV lúčom a aby v prípade vystavenia sa slnečnému žiareniu používali primeranú ochranu s cieľom minimalizovať riziko rakoviny kože. Podozrivé kožné lézie je potrebné urýchlene vyšetriť, potenciálne aj histologickým vyšetrením biopsiou. Použitie HCTZ bude možno potrebné prehodnotiť aj v prípade pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla NMSC (pozri tiež časť 4.8).

Enap H a Enap HL obsahuje monohydrát laktózy a sodík.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Enap H a Enap HL obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, čo je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.