Colchicine AGEPHA Pharma 0,5 mg tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Colchicine 0,5 mg
Liek Colchicine AGEPHA Pharma je indikovaný na sekundárnu prevenciu aterotrombotických udalostí u dospelých pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorá je stabilná počas najmenej 6 mesiacov.
Dávkovanie
Dospelí pacienti
Odporúčaná dávka je 0,5 mg kolchicínu jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 0,5 mg. Odporúčaná maximálna dávka sa nesmie prekročiť. K počiatočným klinickým prejavom takéhoto predávkovania patria gastrointestinálne poruchy, ako sú hnačka, nauzea a vracanie (pozri časť 4.4).
Ak sa dávka kolchicínu vynechá, vynechaná dávka sa má užiť čo najskôr a pacient sa má vrátiť
k bežnému dávkovaciemu režimu. Ak sa dávka vynechá, pacient nemá ďalšiu dávku zdvojnásobiť.
Trvanie liečby:
Kolchicín je možné bezpečne užívať po dobu 28 mesiacov.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky. Klinické štúdie zahŕňali starších pacientov (≥ 65 rokov), veľmi starí pacienti (≥ 75 rokov) však boli nedostatočne zastúpení. Z dostupných dôkazov nevyplýva klinicky významný rozdiel v bezpečnosti alebo účinnosti súvisiaci s vekom. Keďže porucha funkcie obličiek, komorbidity a súbežne podávané lieky sú častejšie u starších pacientov, kolchicín sa má v tejto populácii používať opatrne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s mierne zníženou (eGFR 60 – 89 ml/min) alebo s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min) nie je potrebná úprava dávky.
U pacientov s mierne až stredne zníženou funkciou obličiek s eGFR ≥ 50 ml/min sa majú pozorne sledovať nežiaduce reakcie na kolchicín. Kolchicín je však kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 50 ml/min) (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa majú pozorne sledovať nežiaduce reakcie na kolchicín. Kolchicín je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).
Pediatrická populácia
U pediatrickej populácie neexistuje žiadne relevantné použitie kolchicínu pre indikáciu sekundárnej prevencie aterotrombotických udalostí u dospelých pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorá je stabilná počas najmenej 6 mesiacov.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tableta sa má prehltnúť a zapiť pohárom vody.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo s inhibítormi P-glykoproteínu.
-
Pacienti s existujúcimi krvnými dyskráziami.
-
Pacienti s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 50 ml/min).
-
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene.
Dôležité upozornenie
Kolchicín má úzky terapeutický index, v dôsledku čoho je citlivý na významné riziká závažného predávkovania. Odporúčaná maximálna dávka sa nesmie prekročiť. K počiatočným klinickým prejavom takéhoto predávkovania patria gastrointestinálne poruchy, ako sú hnačka, nauzea a vracanie. V závislosti od užívanej dávky môže dôjsť k potenciálnemu zlyhaniu viacerých orgánov, ktoré postihuje rôzne systémy vrátane respiračného, kardiovaskulárneho, hematologického a nervového systému. Pacienti majú byť informovaní o týchto prejavoch možného predávkovania, ktoré sa môžu vyskytnúť aj v prípade, že interakcie neboli vzaté do úvahy. V tomto prípade sa má zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Pozri časti 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9 tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Liek sa musí pred použitím a po použití uchovávať mimo dosahu iných osôb.
Kardiovaskulárne
Použitie kolchicínu u pacientov so zlyhávaním srdca III. alebo IV. triedy podľa New York Heart Association (NYHA) a ejekčnou frakciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) nižšou ako 35 % nie je podporené klinickými údajmi o účinnosti a bezpečnosti. Pri zvažovaní liečby kolchicínom v tejto populácii sa preto odporúča obozretnosť. Zdravotnícki pracovníci majú dôkladne individuálne posúdiť potenciálne prínosy a riziká. Informácie o iných populáciách vylúčených zo štúdie LoDoCo2 sú uvedené v časti 5.1.
Krvné dyskrázie
Kolchicín môže spôsobiť myelosupresiu, leukopéniu, granulocytopéniu, trombocytopéniu, pancytopéniu a aplastickú anémiu, ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné (pozri časti 4.3 a 4.8).
Gastrointestinálne príznaky sú často prvým prejavom toxicity kolchicínu, takže nové príznaky majú viesť k posúdeniu toxicity. Súbežné používanie liekov, ktoré znižujú metabolizmus kolchicínu alebo prítomnosť poruchy funkcie pečene alebo obličiek, zvyšujú riziko vzniku krvných dyskrázií.
Používanie kolchicínu u pacientov s existujúcimi krvnými dyskráziami, poruchou funkcie obličiek (eGFR < 50 ml/min) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene a súbežné používanie silných inhibítorov CYP3A4 alebo inhibítorov P-glykoproteínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Má sa predchádzať súbežnému používaniu stredne silných inhibítorov CYP3A4 s kolchicínom u pacientov
s rizikovými faktormi pre zvýšenú systémovú expozíciu kolchicínu (pozri časť 4.5). U pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek a poruchy funkcie pečene sa má sledovať toxicita kolchicínu.
Neuromuskulárna toxicita
Kolchicín môže spôsobiť neuromuskulárnu toxicitu a rabdomyolýzu. Súbežné používanie liekov, ktoré znižujú metabolizmus kolchicínu alebo prítomnosť poruchy funkcie pečene alebo obličiek, zvyšujú riziko vzniku neuromuskulárnej toxicity.
Ak sa u pacienta objavia prejavy neuromuskulárnej toxicity, liečba kolchicínom sa má ukončiť, ďalšie príčiny sa majú preskúmať a primerane liečiť. Súbežné používanie kolchicínu a inhibítorov HMG CoA reduktázy, ako je atorvastatín, rosuvastatín, simvastatín a iné lieky na zníženie hladiny lipidov, gemfibrozil, fibráty a digoxín, môže podporovať vznik myopatie (pozri časť 4.5).
U pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek sa majú pozorne sledovať nežiaduce reakcie na kolchicín. Je známe, že kolchicín sa vylučuje obličkami a výskyt stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie obličiek súvisí s toxicitou kolchicínu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môže znížiť klírens kolchicínu a jeho metabolitov v moči.
U pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie pečene sa majú pozorne sledovať nežiaduce reakcie na kolchicín. Kolchicín sa metabolizuje najmä v pečeni a závažná porucha funkcie pečene súvisí s toxicitou kolchicínu. U pacientov s chronickou poruchou funkcie pečene sa môže významne znížiť klírens v pečeni a predĺžiť plazmatický polčas.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Vzhľadom na mechanizmus účinku kolchicínu (pozri časť 5.3) majú ženy vo fertilnom veku
počas užívania kolchicínu a jeden mesiac po ukončení liečby používať vysokoúčinnú metódu antikoncepcie. Muži nemajú splodiť dieťa počas liečby kolchicínom a 3 mesiace po poslednej dávke lieku.
Ženám, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, sa má predpisovať kolchicín opatrne a majú sa u nich sledovať nežiaduce reakcie.
Na základe predklinických zistení o reprodukčnej toxicite a mechanizme účinku kolchicínu sa počas liečby odporúčajú príslušné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).
Pomocná látka (laktóza)
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.
Závažné liekové interakcie
Súbežné podávanie kolchicínu so silnými inhibítormi P-gp a/alebo silnými inhibítormi CYP3A4 zvýši expozíciu kolchicínu, čo môže viesť k toxicite vyvolanej kolchicínom vrátane úmrtí. Takéto súbežné používanie je kontraindikované (pozri časť 4.3 a časť 4.5, tabuľku 1).
Z hľadiska liekových interakcií sa kolchicín neskúmal, boli však predložené údaje a informácie týkajúce sa potenciálu liekových interakcií kolchicínu, ktoré sú verejne dostupné.
Kolchicín je substrátom efluxného transportéra P-glykoproteínu (P-gp). Z testovaných enzýmov cytochrómu P450 sa na metabolizme kolchicínu podieľal najmä enzým CYP3A4. Ak sa kolchicín podáva s liekmi inhibujúcimi P-gp, z ktorých väčšina inhibuje aj CYP3A4, je pravdepodobné, že sa zvýši koncentrácia kolchicínu.
Lekári majú zabezpečiť, aby boli pacienti vhodnými kandidátmi na liečbu kolchicínom a aby si vzhľadom na liekovú interakciu pozorne všímali prejavy a príznaky toxicít spojených so zvýšenou expozíciou kolchicínu. Prejavy a príznaky toxicity kolchicínu sa majú bezodkladne vyhodnotiť a ak existuje podozrenie na toxicitu, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby kolchicínom.
Lieky uvedené v tabuľke 1 nižšie sú založené buď na hláseniach prípadov liekových interakcií alebo štúdiách liekových interakcií, alebo na potenciálnych interakciách z dôvodu predpokladaného rozsahu a závažnosti interakcie (t. j. tých, ktoré sú identifikované ako kontraindikované).
Tabuľka 1 Preukázané alebo potenciálne liekové interakcie
| Trieda súbežne užívaných liekov alebo potravín | Zaznamenaný a predpokladaný výsledok | Klinická poznámka |
| Silné inhibítory CYP3A4: atazanavir, klaritromycín, darunavir/ritonavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, tipranavir/ritonavir | Pozorovali sa významné zvýšenia hladín kolchicínu v plazme.Pri klaritromycíne, silnom inhibítore CYP3A4, bola hlásená smrteľná toxicita kolchicínu.Podobne sa predpokladá významné zvýšenie plazmatických hladín kolchicínu pri iných silnýchinhibítoroch CYP3A4. | Súbežné používanie kolchicínu so silnými inhibítormi CYP3A4 je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Stredne silné inhibítory CYP3A4:amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fosamprenavir (prekurzor amprenaviru), grapefruitová šťava, verapamil | Pozorovali sa významné zvýšenia koncentrácie kolchicínu v plazme.Pri interakciách diltiazemu a verapamilu bola hlásená neuromuskulárna toxicita. | Zvážte potenciálne prínosy a riziká a pozorne sledujte pacientov z dôvodu výskytu akýchkoľvek prejavov alebo príznakov toxicity.Vyhnite sa súbežnému používaniu kolchicínu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 u starších pacientov a u pacientov so stredne závažnou poruchoufunkcie obličiek alebo pečene. |
| Silné inhibítory P-gp:cyklosporín, ranolazín | Pozorovali sa významné zvýšenia hladín kolchicínu v plazme.Pri použití cyklosporínu, inhibítora P-gp, bola hlásená smrteľná toxicita kolchicínu. Významné zvýšenie hladín kolchicínuv plazme sa podobne predpokladápri použití iných inhibítorov P-gp. | Súbežné používanie kolchicínu so silnými inhibítormi P-gp je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Inhibítory HMG-CoA reduktázy:atorvastatín, rosuvastatín,simvastatín | Farmakokinetická a/alebo farmakodynamická interakcia: pridanie jedného lieku do stabilného dlhodobého režimu iného lieku viedlo k myopatii a rabdomyolýze (vrátane úmrtia). | Pacientov pozorne sledujte z dôvodu vyskytu akýchkoľvek prejavov alebo príznakov bolesti, citlivosti alebo slabosti svalov, najmä na začiatku liečby; monitorovanie CPK (kreatínfosfokinázy) nevyhnutne nezabráni výskytu závažnejmyopatie. |
| Iné lieky na zníženie hladiny lipidov:fibráty, gemfibrozil | ||
| Glykozidy náprstníka:digoxín | Substrát P-gp; bola hlásená rabdomyolýza. |
Liek a jedlo a nápoje
Pacientom sa odporúča, aby sa vyhli konzumácii grapefruitu alebo grapefruitovej šťavy s kolchicínom, pretože to vedie k zvýšenej expozícii kolchicínu.
Perorálna antikoncepcia
Kolchicín môže interagovať s perorálnou antikoncepciou, ako je noretindrón/etinylestradiol a môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ako sú hnačka, nauzea, bolesť v hornej časti brucha, studený pot atď. Ženám, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, sa má predpisovať kolchicín opatrne a majú sa u nich sledovať nežiaduce reakcie.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Na základe mechanizmu účinku kolchicínu, ktorý interferuje s polymerizáciou mikrotubulov a delením buniek, má kolchicín potenciál nepriaznivo ovplyvniť gametogenézu (pozri časť 5.3).
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby kolchicínom a najmenej jeden mesiac po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu.
Mužskí pacienti nemajú splodiť dieťa počas liečby kolchicínom a najmenej tri mesiace po ukončení liečby.
Gravidita
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že kolchicín je embryotoxický a teratogénny, čo zodpovedá jeho farmakologickému účinku vrátane účinkov na segregáciu chromozómov a delenie buniek (pozri časť 5.3).
Na základe dostupných údajov z literatúry o účinkoch na ľudí, ktoré sú odvodené najmä z dlhodobého užívania kolchicínu pri familiárnej stredomorskej horúčke a iných zápalových ochoreniach, sa nezistilo zvýšené riziko závažných vrodených malformácií, potratov alebo nepriaznivých výsledkov ukončených gravidít, keď sa kolchicín používa v terapeutických dávkach. Údaje o gravidných ženách s ischemickou kardiovaskulárnou chorobou sú však obmedzené.
Z preventívnych dôvodov sa kolchicín nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu.
Dojčenie
Kolchicín sa vylučuje do ľudského mlieka. Dojčené dieťa môže dostať až približne 10 % materskej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti.
V dostupných publikovaných údajoch neboli hlásené nežiaduce reakcie u dojčených detí vystavených kolchicínu. Vzhľadom na farmakologický účinok kolchicínu však nemožno riziko pre dojčené dieťa vylúčiť.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu kolchicínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že kolchicín môže narušiť fertilitu u mužov aj žien vrátane účinkov na spermatogenézu a oogenézu (pozri časť 5.3).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri užívaní kolchicínu sú gastrointestinálne poruchy. Často ide o prvé prrejavy toxicity, čo môže naznačovať, že liečbu je potrebné prerušiť. Tieto nežiaduce reakcie zahŕňajú hnačku, nauzeu, vracanie a bolesť brucha alebo kŕče.
V minulosti bolo hlásené, že používanie kolchicínu spôsobilo neuromuskulárnu toxicitu, ktorá sa môže prejavovať ako bolesť alebo slabosť svalov (pozri časť 4.4). Závažné toxické prejavy spojené s kolchicínom zahŕňajú myelosupresiu, diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu a poruchu funkcie obličiek, pečene, obehovej sústavy a centrálneho nervového systému.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Pri použití kolchicínu na dlhodobú liečbu v iných indikáciách boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú neznáme, pokiaľ nie sú uvedené v jednej z týchto klasifikácií: Veľmi časté: (≥ 1/10)
Časté: (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé: (< 1/10 000)
neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánovýchsystémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Menej časté | Pneumónia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neznáme | Neutropénia |
| Neznáme | Leukopénia | |
| Neznáme | Trombocytopénia | |
| Neznáme | Pancytopénia/útlm kostnej drene | |
| Poruchy ciev | Menej časté | Intrakraniálna hemorágia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka |
| Veľmi časté | Nauzea | |
| Časté | Vracanie | |
| Časté | Bolesť brucha/nepríjemný pocit vbruchu | |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Menej časté | Zvýšená hladina transamináz |
| Zriedkavé | Myalgia | |
| Neznáme | Myopatia |
| Poruchy kostrovej asvalovej sústavy a spojivového tkaniva | Neznáme | Rabdomyolýza |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Akútne predávkovanie presahujúce 0,5 mg/kg (35 mg pre priemernú dospelú osobu s hmotnosťou 70 kg) je zvyčajne smrteľné. Úmrtia boli hlásené už pri dávke 7 mg.
Príznaky predávkovania
Otrava kolchicínom sa prejavuje v troch po sebe nasledujúcich fázach, ktoré sa zvyčajne prekrývajú. Prvá fáza akútnej toxicity kolchicínu sa zvyčajne vyskytuje do 24 hodín po požití a zahŕňa gastrointestinálne príznaky, ako sú bolesť brucha, nauzea, vracanie a hnačka, a významnú stratu tekutín, čo vedie k objemovej deplécii. Môže sa pozorovať aj periférna leukocytóza. Druhá fáza nastupuje 24 až 72 hodín po požití a je charakterizovaná zlyhaním viacerých orgánov. Smrť je zvyčajne výsledkom respiračného útlmu a kardiovaskulárneho kolapsu. Približne jeden týždeň po počiatočnom požití môže byť zotavovanie sprevádzané rebound leukocytózou.
Liečba
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. O elimináciu toxínov výplachom žalúdka s následným podaním aktívneho uhlia je potrebné sa pokúsiť do 1 – 2 hodín po požití. Kolchicín nie je možné účinne odstrániť hemodialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Colchicine 0,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: lieky na dnu, liečivá neovplyvňujúce metabolizmus kyseliny močovej, ATC kód: M04AC01
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku kolchicínu pri prevencii závažných kardiovaskulárnych (CV) udalostí nie je známy. Predpokladá sa, že kolchicín sa považuje za látku pôsobiacu proti zápalovej odpovedi možnou inhibíciou migrácie granulocytov do zapálenej oblasti a interakciou s mikrotubulami, čo by spoločne mohlo prispieť k prevencii CV udalostí.
Kolchicín je protizápalový liek, ktorý inhibuje mikrotubulovú polymerizáciu a moduluje zápalové dráhy podieľajúce sa na ateroskleróze vrátane aktivácie neutrofilov a inflamazómu NLRP3. Prostredníctvom týchto mechanizmov kolchicín znižuje vaskulárny zápal, čo napriek optimálnej štandardnej liečbe prispieva k reziduálnemu kardiovaskulárnemu riziku.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamika kolchicínu pri prevencii ischemických kardiovaskulárnych udalostí nie je úplne známa. Preukázalo sa však, že kolchicín má kardioprotektívne, protizápalové a protisklerotické účinky v prípade niekoľkých zvieracích modelov in vivo a môže stabilizovať aterosklerotické plaky znížením zápalovej aktivity a záťaže plakmi. U pacientov po akútnom koronárnom syndróme sa pozorovali priaznivé účinky modifikujúce plak pri liečbe kolchicínom podávaným v dennej dávke 0,5 mg, nezávisle od podstatného zníženia lipoproteínu s nízkou hustotou alebo intenzifikácie statínov s vysokou dávkou. Pri odporúčanom dávkovaní tohto lieku sa nedostavil stanovený farmakodynamický účinok (napr. účinok na metabolizmus kyseliny močovej).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované multicentrické skúšanie u pacientov s chronickou stabilnou ischemickou chorobou srdca (coronary artery disease, CAD). Do štúdie bolo zaradených celkovo 5 522 pacientov, pričom 2 762 pacientov bolo zaradených do skupiny liečenej kolchicínom a 2 760 pacientov do skupiny užívajúcej placebo, pri ktorej trval medián času sledovania 28,6 mesiaca.
Pacienti vstúpili do randomizovanej fázy až po dokončení 30-dňového otvoreného úvodného obdobia s nízkymi dávkami kolchicínu, počas ktorého boli pacienti s intoleranciou na kolchicín vylúčení z randomizácie. Pred zaradením do štúdie sa od pacientov vyžadovalo, aby počas predrandomizačného úvodného obdobia dobre tolerovali kolchicín.
Vhodnými pacientmi boli dospelí s doloženou ischemickou chorobou srdca, preukázanou invazívnou koronárnou angiografiou, počítačovou tomografickou koronárnou angiografiou alebo s koronárnym skóre vápnika s najmenej 400 jednotkami podľa Agatstona, ktorí boli klinicky stabilní aspoň 6 mesiacov. Pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek, závažným zlyhávaním srdca, závažným ochorením srdcových chlopní alebo so známou intoleranciou kolchicínu boli vylúčení.
Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti vyvážené. Priemerný vek skúmanej populácie bol približne 66 rokov a väčšina pacientov boli muži. Väčšina účastníkov mala stanovené kardiovaskulárne rizikové faktory a dostávala štandardnú sekundárnu preventívnu liečbu vrátane látok na zníženie hladiny lipidov a protidoštičkovej liečby.
Primárnym sledovaným parametrom účinnosti bol čas do prvého výskytu kombinácie kardiovaskulárnej smrti, spontánneho infarktu myokardu, ischemickej mŕtvice alebo koronárnej revaskularizácie vyvolanej ischémiou.
Liečba kolchicínom významne znížila riziko primárneho kardiovaskulárneho sledovaného parametra kombinácie v porovnaní s placebom (pomer rizika [hazard ratio, HR] 0,69; 95 % interval spoľahlivosti [IS] 0,57 – 0,83; p < 0,001), čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika približne o 31 %.
Interpretácia výsledkov účinnosti podlieha niekoľkým obmedzeniam. V skúšaní LoDoCo2 pacienti vstúpili do randomizovanej fázy až po ukončení 30-dňového otvoreného úvodného obdobia s kolchicínom, počas ktorého boli vylúčení pacienti so skorou intoleranciou. Zo skúmanej populácie boli vylúčení pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek, závažným zlyhávaním srdca a inými vysokorizikovými ochoreniami, čo môže obmedziť uplatniteľnosť výsledkov na tieto populácie. Zisťovanie udalostí sa zameriavalo na vopred špecifikované kardiovaskulárne výsledky a zhromažďovanie údajov o inej ako kardiovaskulárnej bezpečnosti bolo obmedzené.
K dispozícii sú podporné dôkazy z ďalších randomizovaných štúdií a meta-analytických údajov v prípade aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Výsledky z kardiovaskulárnych skúšaní sú však heterogénne, najmä medzi populáciou so stabilnou ischemickou chorobou a populáciou s akútnym infarktom myokardu. V rozsiahlom randomizovanom skúšaní CLEAR SYNERGY/OASIS-9 u pacientov liečených krátko po akútnom infarkte myokardu kolchicín významne neznížil primárny kardiovaskulárny sledovaný parameter kombinácie. Interpretácia tejto štúdie sa líši od stabilných skúšaní CAD v dôsledku rozdielov v populácii, načasovaní začatia liečby po akútnom infarkte
myokardu, základnej akútnej intervenčnej liečby, úvah o dodržiavaní liečby a vedení skúšania počas pandémie COVID-19.
Klinický prínos kolchicínu sa preto stanovil primárne u pacientov so stabilnou ischemickou chorobou srdca.
Obrázok 1: Kumulatívny výskyt primárneho sledovaného parametra v skúšaní LoDoCo2
Farmakokinetické štúdie sa uskutočnili u zdravých mužov vo veku
18 – 45 rokov s BMI 18,50 – 30,00 kg/m² (N = 55 na štúdiu) v podmienkach užívania lieku nalačno aj po jedle.
Absorpcia
Príjem perorálneho kolchicínu podlieha enterohepatálnej recirkulácii. U zdravých dospelých sa kolchicín absorbuje pri perorálnom podávaní a dosahuje priemernú hodnotu Cmax 2,1 ng/ml približne 1 hodinu po podaní jednej dávky nalačno.
Uvádza sa, že priemerná absolútna biologická dostupnosť kolchicínu je približne 45 %.
Vplyv jedla
Keď sa kolchicín podával v štúdii biologickej dostupnosti spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií alebo po ňom, výsledky preukázali absenciu významného vplyvu jedla. Kolchicín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Zistilo sa, že priemerná maximálna plazmatická koncentrácia kolchicínu v podmienkach užívania lieku s jedlom je 1,8 ng/ml približne za 1,75 hodiny.
Distribúcia
Priemerný zjavný objem distribúcie u zdravých dobrovoľníkov je približne 1 300 l.
Väzba kolchicínu na sérový proteín je 39 ± 5 %, najmä na albumín, bez ohľadu na koncentráciu. Po opätovnej absorpcii sa z plazmy rýchlo odstráni a distribuuje sa do rôznych tkanív. Kolchicín sa nachádza vo vysokých koncentráciách v leukocytoch, obličkách, pečeni a slezine. Kolchicín prechádza cez placentu. Kolchicín sa distribuuje aj do materského mlieka. Kolchicín môže tiež prenikať cez hematoencefalickú bariéru a hromadiť sa v mozgu, ktorý obsahuje veľké množstvo tubulínu.
Biotransformácia
Kolchicín sa demetyluje na dva primárne metabolity, 2-O-demetylkolchicín a 3-O-demetylkolchicín
(2- a 3-DMC) a jeden vedľajší metabolit, 10-O-demetylkolchicín (známy aj ako kolchicín). V štúdiách
in vitro s použitím ľudských pečeňových mikrozómov sa preukázalo, že CYP3A4 sa podieľa na
metabolizme kolchicínu na 2- a 3-DMC. Plazmatické hladiny týchto metabolitov sú menej ako 5 %
materského lieku.
Eliminácia
U zdravých dobrovoľníkov (n = 12) sa 40 až 65 % kolchicínu podávaného perorálne v dávke 1 mg objavilo v moči v nezmenenej forme. Predpokladá sa tiež, že pri eliminácii kolchicínu zohráva úlohu enterohepatálna recirkulácia a biliárna exkrécia. Po podávaní jednej perorálnej dávky 0,5 mg denne je priemerný efektívny polčas u zdravých dobrovoľníkov 19 hodín. Kolchicín je substrátom P-gp.
Kolchicín sa neodstraňuje hemodialýzou. Porucha funkcie obličiek
U pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa neuskutočnila žiadna špecializovaná farmakokinetická štúdia s použitím kolchicínu. V uverejnenej správe sa opisuje dispozícia kolchicínu (1 mg) u mladých dospelých mužov a žien s familiárnou stredomorskou horúčkou (Familiar Mediterranean fever, FMF), ktorí mali normálnu funkciu obličiek alebo ochorenie obličiek v konečnom štádiu vyžadujúce dialýzu. U pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (end-stage renal disease, ESRD) bol klírens kolchicínu o 75 % nižší (0,17 v porovnaní s 0,73 l/hod/kg) a polčas eliminácie v plazme dlhší (18,8 hodiny v porovnaní so 4,4 hodiny) v porovnaní s účastníkmi s FMF a normálnou funkciou obličiek. V ďalšej štúdii dostalo 8 zdravých účastníkov s normálnou funkciou obličiek, 8 účastníkov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek a 8 účastníkov s ESRD jednu 0,6 mg dávku kolchicínu pred hemodialýzou a znova po hemodialýze. Výsledky preukázali, že expozícia kolchicínu bola u účastníkov s normálnou funkciou obličiek, miernou poruchou funkcie alebo s ESRD pred hemodialýzou a počas nej podobná (24,7 – 31,7 ng·h/ml), ale až dvojnásobne vyššia u účastníkov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (48,9, resp. 48,0 ng·h/ml). V dialyzáte sa vylúčilo veľmi malé množstvo dávky kolchicínu (priemerne 5,2 %).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene sa neuskutočnila žiadna špecializovaná farmakokinetická štúdia s použitím kolchicínu. Uverejnené správy o farmakokinetike intravenózne podávaného kolchicínu u pacientov so závažným chronickým ochorením pečene, ako aj u pacientov s alkoholovou alebo primárnou biliárnou cirhózou a normálnou funkciou obličiek naznačujú širokú variabilitu medzi pacientmi. U niektorých účastníkov s miernou až stredne závažnou cirhózou je klírens kolchicínu výrazne nižší a plazmatický polčas je v porovnaní so zdravými subjektmi predĺžený. U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou neboli zaznamenané žiadne konzistentné trendy. O pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Pediatrická populácia
U detí nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Farmaceutické informácie - Colchicine 0,5 mg
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.