Pomalidomid Grindeks 1 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pomalidomid 1 mg
Pomalidomid Grindeks v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí sa predtým podrobili najmenej jednému terapeutickému režimu zahŕňajúcemu lenalidomid.
Pomalidomid Grindeks v kombinácii s dexametazónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí sa predtým podrobili najmenej dvom terapeutickým režimom zahŕňajúcim lenalidomid aj bortezomib, a pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia.
Liečba sa musí začať a byť vedená pod dohľadom lekárov skúsených v oblasti liečby mnohopočetného myelómu.
V podávaní tejto dávky sa pokračuje alebo sa dávka upraví na základe klinických a laboratórnych nálezov (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Pomalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Odporúčaná začiatočná dávka lieku Pomalidomid Grindeks je 4 mg užívaná perorálne raz denne
v 1. až 14. deň opakovaných 21-dňových cyklov.
Pomalidomid sa podáva v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom, ako je uvedené v tabuľke 1. Odporúčaná začiatočná dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 podávaná raz denne intravenózne alebo subkutánne, v dňoch uvedených v tabuľke 1. Odporúčaná dávka dexametazónu je 20 mg užívaná raz denne perorálne, v dňoch uvedených v tabuľke 1.
V liečbe pomalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom sa má pokračovať do progresie ochorenia alebo pokiaľ sa neobjaví neakceptovateľná toxicita.
Tabuľka 1. Odporúčané dávkovanie pre Pomalidomid Grindeks v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
| Cyklus 1-8 | Deň (z 21-dňového cyklu) | ||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| Pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | • | • | |||||||||||||||||
| Dexametazón (20 mg)* | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||||||||
| 9. cyklus a nasledujúcecykly | Deň (z 21-dňového cyklu) | ||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| Pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | |||||||||||||||||||
| Dexametazón (20 mg)* | • | • | • | • | |||||||||||||||||
* Pre informácie pre pacientov vo veku >75 rokov pozri časť Osobitné populácie.
Úprava dávky pomalidomidu alebo prerušenie jeho podávania
Pred začatím nového cyklu pomalidomidu musí byť počet neutrofilov ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov musí byť ≥ 50 x 109/l.
Pokyny na prerušenie liečby alebo zníženie dávky v súvislosti s nežiaducimi reakciami pomalidomidu sú uvedené v tabuľke 2 a dávkovanie je uvedené v tabuľke 3 nižšie.
Tabuľka 2. Pokyny pre úpravu dávky pomalidomidu∞
| Toxicita | Úprava dávky |
| Neutropénia* | |
| ANC** < 0,5 x 109/l alebo febrilná neutropénia (horúčka ≥ 38,5 °C a ANC < 1 x 109/l) | Prerušenie liečby pomalidomidom na zvyšok cyklu. Sledovanie CBC*** každý týždeň. |
| Návrat ANC na ≥ 1 x 109/l | Pokračovanie v liečbe pomalidomidom v dávke o jednu úroveň nižšej ako bola predchádzajúcadávka. |
| Každý ďalší pokles na < 0,5 x 109/l | Prerušenie liečby pomalidomidom. |
| Návrat ANC na ≥ 1 x 109/l | Pokračovanie v liečbe pomalidomidom v dávke o jednu úroveň nižšej ako bola predchádzajúca dávka. |
| Trombocytopénia | |
| Počet trombocytov < 25 x 109/l | Prerušenie liečby pomalidomidom na zvyšok cyklu. Sledovanie CBC*** každý týždeň. |
| Návrat počtu trombocytov na ≥ 50 x 109/l | Pokračovanie v liečbe pomalidomidom v dávkeo jednu úroveň nižšej ako bola predchádzajúca dávka. |
| Každý ďalší pokles na < 25 x 109/l | Prerušenie liečby pomalidomidom. |
| Návrat počtu trombocytov na ≥ 50 x 109/l | Pokračovanie v liečbe pomalidomidom v dávkeo jednu úroveň nižšej ako bola predchádzajúca dávka. |
| Vyrážka | |
| Vyrážka = 2.-3. stupeň | Zváženie prerušenia alebo ukončenia liečby pomalidomidom. |
| Vyrážka = 4. stupeň alebo tvorba pľuzgierov (vrátane angioedému, anafylaktickej reakcie, exfoliatívneho alebo bulózneho kožného výsevu alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) alebo liekovú reakciu s eozinofílioua systémovými symptómami (DRESS)) | Trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.4). |
| Iné | |
| Iné nežiaduce reakcie ≥ 3. stupeň súvisiaces pomalidomidom | Prerušenie liečby pomalidomidom na zvyšok cyklu. V ďalšom cykle pokračovanie v liečbe v dávke o jednu úroveň nižšej ako bola |
| predchádzajúca dávka (pred opätovným zahájením liečby musí nežiaduca reakcia vymiznúť alebo sa zlepšiť na ≤ 2. stupeň). |
∞ Inštrukcie k úprave dávky v tejto tabuľke sú aplikovateľné na podávanie pomalidomidu v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom a na podávanie pomalidomidu v kombinácii s dexametazónom.
* V prípade neutropénie má lekár zvážiť použitie rastových faktorov.
** ANC – absolútny počet neutrofilov
*** CBC – kompletný krvný obraz
Tabuľka 3. Zníženie dávky pomalidomidu∞
| Úroveň dávky | Perorálna dávka pomalidomidu |
| Začiatočná dávka | 4 mg |
| Úroveň dávky -1 | 3 mg |
| Úroveň dávky -2 | 2 mg |
| Úroveň dávky -3 | 1 mg |
Ak sa nežiaduce reakcie vyskytnú po znížení dávky na 1 mg, potom je potrebné liečbu ukončiť.
Silné inhibítory CYP1A2
Ak sa súbežne s pomalidomidom podávajú silné inhibítory CYP1A2 (napr. ciprofloxacín, enoxacín
a fluvoxamín), dávka pomalidomidu sa má znížiť o 50 % (pozri časti 4.5 a 5.2).
Úprava dávky bortezomibu alebo prerušenie jeho podávania
Pokyny pre lekárov na prerušenie liečby alebo zníženie dávky v súvislosti s nežiaducimi reakciami bortezomibu sú v súhrne charakteristických vlastností (SPC) bortezomibu.
Úprava dávky dexametazónu alebo prerušenie jeho podávania
Pokyny na prerušenie liečby alebo zníženie dávky v súvislosti s nežiaducimi reakciami nízkej dávky dexametazónu sú v tabuľkách 4 a 5 nižšie. Rozhodnutie o prerušení liečby alebo opätovnom obnovení podávania je však na uvážení lekára podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC).
Tabuľka 4. Pokyny pre úpravu dávky dexametazónu
| Toxicita | Úprava dávky |
| Dyspepsia = 1.-2. stupňa | Udržiavanie dávky a liečba histamínovými (H2) blokátormi alebo podobnými liekmi. Pri pretrvávaní príznakov zníženie dávky o jednuúroveň. |
| Dyspepsia ≥ 3. stupňa | Prerušenie podávania dávky až do zvládnutia príznakov. Pridanie H2 blokátora alebo podobného lieku a pokračovanie v podávaní dávky o jednuúroveň nižšej ako bola predchádzajúca dávka. |
| Edém ≥ 3. stupňa | Použitie diuretík podľa potreby a zníženie dávkyo jednu úroveň. |
| Zmätenosť alebo zmeny nálady ≥ 2. stupňa | Prerušenie podávania dávky až do zvládnutiapríznakov. Pokračovanie v podávaní dávkyo jednu úroveň nižšej ako bola predchádzajúca dávka. |
| Svalová slabosť ≥ 2. stupňa | Prerušenie podávania dávky až do zlepšenia svalovej slabosti na ≤ 1. stupeň. Pokračovanie v podávaní dávky o jednu úroveň nižšej akopredchádzajúca dávka. |
| Hyperglykémia ≥ 3. stupňa | Zníženie dávky o jednu úroveň. Liečba inzulínom alebo perorálnymi antidiabetikami podľa potreby. |
| Akútna pankreatitída | Prerušenie podávania dexametazónu v rámci terapeutického režimu. |
| Ostatné nežiaduce reakcie súvisiace s dexametazónom ≥ 3. stupňa | Ukončenie podávania dexametazónu do zlepšenia nežiaducej reakcie na ≤2. stupeň. Pokračovaniev podávaní dávky o jednu úroveň nižšej ako bolapredchádzajúca dávka. |
Ak zotavenie z toxicity trvá viac ako 14 dní, má sa opätovné podávanie dexametazónu začať v dávke
o jednu úroveň nižšej ako bola predchádzajúca dávka.
Tabuľka 5. Zníženie dávky dexametazónu
| Úroveň dávky | ≤ 75 rokovDávka (cyklus 1-8: dni 1, 2, 4, 5, 8, 9,11, 12 z 21-dňového cykluCyklus ≥ 9: 1, 2, 8, 9 z 21-dňového cyklu) | > 75 rokovDávka (cyklus 1-8: dni 1, 2, 4, 5, 8, 9,11, 12 z 21-dňového cykluCyklus ≥ 9: 1, 2, 8, 9 z 21-dňového cyklu) |
| Začiatočná dávka | 20 mg | 10 mg |
| Úroveň dávky -1 | 12 mg | 6 mg |
| Úroveň dávky -2 | 8 mg | 4 mg |
Dexametazón sa musí vysadiť, ak pacient vo veku ≤ 75 rokov netoleruje dávku 8 mg alebo pacient vo veku > 75 rokov netoleruje dávku 4 mg.
V prípade trvalého ukončenia podávania ktorejkoľvek zložky liečby je rozhodnutie o pokračovaní
v liečbe ostatnými liekmi na uvážení lekára.
Pomalidomid v kombinácii s dexametazónom
Odporúčaná začiatočná dávka lieku Pomalidomid Grindeks je 4 mg raz denne užívaná perorálne
v dňoch 1 až 21 každého 28-dňového cyklu.
Odporúčaná dávka dexametazónu je 40 mg raz denne užívaná perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 každého
28-dňového cyklu.
Liečba pomalidomidom v kombinácii s dexametazónom má pokračovať, pokiaľ nenastane progresia ochorenia alebo neakceptovateľná toxicita.
Úprava dávky pomalidomidu alebo prerušenie jeho podávania
Pokyny na prerušenie liečby alebo zníženie dávky v súvislosti s nežiaducimi reakciami pomalidomidu sú uvedené v tabuľkách 2 a 3.
Úprava dávky dexametazónu alebo prerušenie jeho podávania
Pokyny na úpravu dávky v súvislosti s nežiaducimi reakciami dexametazónu sú v tabuľke 4. Pokyny
na zníženie dávky v súvislosti s nežiaducimi reakciami dexametazónu sú v tabuľke 6 nižšie. Rozhodnutie o prerušení liečby/opätovnom obnovení dávkovania je však na uvážení lekára podľa aktuálneho súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC).
Tabuľka 6. Zníženie dávky dexametazónu
| Úroveň dávky | ≤ 75 rokovDni 1, 8, 15 a 22 z každého28-dňového cyklu | > 75 rokovDni 1, 8, 15 a 22 z každého 28-dňovéhocyklu |
| Začiatočná dávka | 40 mg | 20 mg |
| Úroveň dávky -1 | 20 mg | 12 mg |
| Úroveň dávky -2 | 10 mg | 8 mg |
Dexametazón sa musí vysadiť, ak pacient vo veku ≤ 75 rokov netoleruje dávku 10 mg alebo pacient vo veku > 75 rokov netoleruje dávku 8 mg.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava dávky pomalidomidu.
Pomalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
U pacientov vo veku > 75 rokov je začiatočná dávka dexametazónu:
-
cyklus 1 až 8: 10 mg raz denne v dňoch 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 každého 21-dňového cyklu;
-
cyklus 9 a ďalšie: 10 mg raz denne v dňoch 1, 2, 8 a 9 každého 21-dňového cyklu.
Pomalidomid v kombinácii s dexametazónom
U pacientov vo veku > 75 rokov je začiatočná dávka dexametazónu:
-
20 mg raz denne v dňoch 1, 8, 15 a 22 každého 28-dňového cyklu.
Porucha funkcie pečene
Pacienti s hodnotou celkového bilirubínu v sére > 1,5 x horný limit normálneho rozmedzia boli vylúčení z klinických štúdií. Porucha funkcie pečene má mierny účinok na farmakokinetiku pomalidomidu (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene, definovanou podľa kritérií Childa-Pugha, nie je potrebná úprava začiatočnej dávky pomalidomidu. Avšak pacienti s poruchou funkcie pečene majú byť starostlivo sledovaní pre prípad výskytu nežiaducich reakcií, a podľa potreby sa má znížiť dávka alebo prerušiť podávanie pomalidomidu.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky pomalidomidu. V dňoch hemodialýzy majú pacienti užiť dávku pomalidomidu po hemodialýze.
Pediatrická populácia
Použitie pomalidomidu v indikácii mnohopočetného myelómu sa netýka detí vo veku 0-17 rokov. Mimo schválených indikácií sa pomalidomid skúmal u detí vo veku 4 až 18 rokov s rekurentnými alebo progresívnymi nádormi mozgu, výsledky klinických štúdií však neumožnili dospieť k záveru, že prínosy takéhoto použitia prevažujú nad rizikami. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tvrdé kapsuly Pomalidomid Grindeks sa užívajú perorálne každý deň v rovnakom čase. Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani hrýzť (pozri časť 6.6). Kapsuly sa majú prehltnúť celé, najlepšie je zapiť ich vodou, s jedlom alebo bez jedla. Ak pacient zabudne užiť dávku pomalidomidu v jeden deň, potom má užiť normálnu predpísanú dávku nasledujúci deň v plánovanom čase. Pacienti nesmú upravovať dávku, aby nahradili vynechanú dávku z predchádzajúcich dní.
Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko deformácie alebo rozlomenia kapsuly.
-
Gravidita.
-
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie
tehotenstva (Pregnancy Prevention Programme, PPP) (pozri časť 4.4 a 4.6).
-
Mužskí pacienti, ktorí nie sú schopní dodržiavať alebo spĺňať požadované antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.4).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Teratogenita
Pomalidomid sa nesmie užívať počas gravidity, pretože sa očakáva teratogénny účinok. Pomalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známy ľudský teratogén, ktorý spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. Zistilo sa, že pomalidomid je teratogénny u potkanov
a králikov, keď sa podáva počas obdobia hlavnej organogenézy (pozri časť 5.3).
Podmienky programu prevencie tehotenstva musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.
Kritériá pre ženy, ktoré nemôžu otehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta nemôže otehotnieť, ak spĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
-
vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 roka (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje plodnosť);
-
predčasné zlyhanie vaječníkov potvrdené špecialistom – gynekológom;
-
predošlá bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia;
-
genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.
Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je pomalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné podmienky:
-
Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre plod.
-
Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia počas najmenej
4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a počas aspoň 4 týždňov po ukončení liečby.
-
Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky podmienky účinnej
antikoncepcie.
-
Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.
-
Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie
v prípade možnej gravidity.
-
Uvedomuje si potrebu začať liečbu hneď po vydaní pomalidomidu, ktorému predchádza
tehotenský test s negatívnym výsledkom.
-
Uvedomuje si potrebu a súhlasí s absolvovaním tehotenských testov aspoň každé 4 týždne,
s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.
-
Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním
pomalidomidu.
Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť, aby:
-
pacientka spĺňala podmienky programu prevencie tehotenstva, vrátane uistenia, že týmto podmienkam dostatočne porozumela.
-
pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.
U mužov užívajúcich pomalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že pomalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme. V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s potenciálne predĺženou elimináciou , ako je porucha funkcie pečene, musia všetci pacienti mužského pohlavia užívajúci pomalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
-
Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť.
-
Uvedomuje si potrebu používania kondómu, ak má pohlavný styk s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu, počas celej liečby, počas jej prerušenia a počas 7 dní po prerušení a/alebo po ukončení liečby. Týka sa to aj mužov po vazektómii, ktorí majú používať kondóm, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť, pretože semenná tekutina môže obsahovať pomalidomid, aj keď neobsahuje spermie.
-
Uvedomuje si, že ak jeho partnerka otehotnie počas obdobia, kedy on užíva pomalidomid alebo 7 dní po skončení užívania pomalidomidu, má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, a že sa odporúča poslať partnerku k špecialistovi z odboru teratológie alebo k lekárovi so skúsenosťami v teratológii na vyšetrenie a konzultáciu.
Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať aspoň jednu z účinných metód antikoncepcie počas najmenej 4 týždňov pred liečbou, počas liečby a počas aspoň 4 týždňov po liečbe pomalidomidom, ako aj v prípade prerušenia liečby, pokiaľ sa pacientka nezaviaže k úplnej a nepretržitej mesačne potvrdenej sexuálnej abstinencii. Ak ešte nebola zavedená účinná antikoncepcia, pacientka sa musí odporučiť k vyškolenému zdravotníkovi, ktorý jej poradí s výberom vhodnej antikoncepcie za účelom jej nasadenia.
Nasledovné príklady sa môžu považovať za príklady vhodných metód antikoncepcie:
-
implantát;
-
vnútromaternickový systém uvoľňujúci levonorgestrel;
-
depotný medroxyprogesterónacetát;
-
sterilizácia vajíčkovodov;
-
sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvoma negatívnymi testami spermy;
-
tabletky inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel).
Z dôvodu zvýšeného rizika venózneho tromboembolizmu u pacientok s mnohopočetným myelómom užívajúcich pomalidomid a dexametazón sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tabletky (pozri tiež časť 4.5). Ak pacientka v súčasnosti používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venózneho tromboembolizmu trvá počas 4-6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa môže počas súbežnej liečby dexametazónom znížiť (pozri časť 4.5).
Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Má sa zvážiť profylaktické podávanie antibiotík, najmä u pacientok s neutropéniou.
Vloženie vnútromaternicového telieska uvoľňujúceho meď sa neodporúča z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a nadmernej straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky so závažnou neutropéniou alebo závažnou trombocytopéniou.
Tehotenské testy
U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia v súlade s lokálnou praxou vykonať pod lekárskym dohľadom tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom prípade sa má uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku v rovnaký deň. Pomalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.
Pred začatím liečby
Ak pacientka už aspoň 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní pomalidomidu alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby pomalidomidom tehotná.
Sledovanie a ukončenie liečby
Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať aspoň každé 4 týždne, vrátane najmenej 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadov potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň predpísania lieku alebo počas 3 dní pred návštevou
u predpisujúceho lekára.
Ďalšie preventívne opatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe a po ukončení liečby majú vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.
Pacienti nesmú darovať krv, spermu ani spermie počas liečby (ani počas prerušenia dávkovania)
a minimálne 7 dní po ukončení užívania pomalidomidu.
Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúce osoby/opatrovatelia majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice. Ženy, ktoré sú tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 6.6).
Edukačné materiály, obmedzenia predpisovania a vydávania lieku
Držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je, aby boli schopní poradiť pacientom, ako zabrániť vplyvu pomalidomidu na plod, zdôrazniť upozornenia týkajúce sa očakávaných teratogénnych účinkov pomalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie pred začatím liečby a poskytnúť usmernenia o potrebe vykonania tehotenských testov. Predpisujúci lekár musí informovať pacienta o očakávanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu tehotenstva stanovených programom prevencie tehotenstva, a poskytnúť pacientom príslušnú edukačnú príručku pre pacienta, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku podľa dohody s príslušným štátnym orgánom. V spolupráci s príslušným štátnym orgánom sa zaviedol program kontrolovaného prístupu, ktorý zahŕňa používanie karty pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na predpisovanie a/alebo kontrolu výdaja lieku a zbieranie informácií o indikácii za účelom sledovania používania lieku mimo schválenej indikácie v rámci národného územia. V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa má výdaj pomalidomidu uskutočniť v priebehu 7 dní od predpísania a po tehotenskom teste s negatívnym výsledkom, uskutočneného pod dohľadom lekára. Pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, sa môže na jednom lekárskom predpise predpísať liek na obdobie maximálne 4 týždňov liečby podľa schválených indikačných dávkovacích režimov schválených pre jednotlivé indikácie (pozri časť 4.2), a pre všetkých ostatných pacientov na maximálne 12 týždňov.
Hematologické príhody
Neutropénia bola najčastejšie hlásenou hematologickou nežiaducou reakciou 3. alebo 4. stupňa
u pacientov s relabujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom, po ktorej nasledovala anémia a trombocytopénia. U pacientov treba sledovať výskyt hematologických nežiaducich reakcií, hlavne neutropéniu. Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy. Lekári majú u pacientov sledovať prejavy krvácania vrátane epistaxy, predovšetkým v prípade súbežného používania liekov, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.8). Na začiatku liečby, raz týždenne
počas prvých 8 týždňov a potom raz mesačne sa má vyšetriť kompletný krvný obraz. Môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2). Pacienti môžu vyžadovať použitie krvných derivátov a/alebo rastových faktorov.
Tromboembolické príhody
U pacientov užívajúcich pomalidomid buď v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom alebo
v kombinácii s dexametazónom sa vyvinuli venózne tromboembolické príhody (predovšetkým hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia) a arteriálne trombotické príhody (infarkt myokardu
a cerebrovaskulárna príhoda) (pozri časť 4.8). Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre tromboembolizmus – vrátane predchádzajúcej trombózy – majú byť dôkladne monitorovaní. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembolizmu. Pacientov je potrebné poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa
u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudníku, opuchy rúk alebo nôh. Odporúča sa antikoagulačná liečba (pokiaľ nie je kontraindikovaná) (ako kyselina acetylsalicylová, warfarín, heparín alebo klopidogrel), predovšetkým u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi trombózy.
Rozhodnutie o prijatí profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov. V klinických štúdiách dostávali pacienti profylakticky kyselinu acetylsalicylovú alebo alternatívnu antitrombotickú liečbu. Použitie erytropoetických látok prináša riziko trombotických príhod vrátane tromboembolizmu. Preto sa erytropoetické látky, ako aj iné látky, ktoré môžu zvyšovať riziko tromboembolických príhod, majú používať opatrne.
Poruchy činnosti štítnej žľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu komorbidných ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.
Periférna neuropatia
Pacienti s prebiehajúcou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa boli vylúčení z klinických štúdií
s pomalidomidom. Pri zvažovaní liečby pomalidomidom u týchto pacientov je potrebná opatrnosť.
Významná srdcová dysfunkcia
Pacienti s významnou srdcovou dysfunkciou (kongestívne srdcové zlyhanie [trieda III alebo IV podľa NYHA], infarkt myokardu v priebehu 12 mesiacov od začiatku štúdie, nestabilná alebo nedostatočne kontrolovaná angina pectoris) boli vylúčení z klinických štúdií s pomalidomidom. Boli hlásené srdcové príhody vrátane kongestívneho srdcového zlyhania, pľúcneho edému a fibrilácie predsiení (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s preexistujúcim srdcovým ochorením alebo kardiálnymi rizikovými faktormi. Pri zvažovaní liečby pomalidomidom u týchto pacientov je potrebná opatrnosť, vrátane pravidelného monitorovania prejavov alebo príznakov srdcových príhod.
Syndróm z rozpadu nádoru
Pacienti vykazujúci pred liečbou vysokú nádorovú záťaž sú najviac ohrození syndrómom z rozpadu
nádoru. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia.
Ďalšie primárne malignity
U pacientov užívajúcich pomalidomid boli hlásené ďalšie primárne malignity, ako nemelanómové nádory kože (pozri časť 4.8). Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred liečbou a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt ďalších primárnych malignít a začať liečbu podľa indikácie.
Alergické reakcie a závažné kožné reakcie
Pri používaní pomalidomidu boli hlásené angioedém, anafylaktická reakcia a závažné kožné reakcie
vrátane SJS, TEN a DRESS (pozri časť 4.8). Predpisujúci lekári majú pacientov informovať
o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v prípade rozvoja týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť. Podávanie pomalidomidu sa musí ukončiť pri exfoliatívnom alebo
bulóznom výseve alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS, a nemá sa obnoviť ani po odznení týchto reakcií. Pacienti so závažnými alergickými reakciami súvisiacimi s liečbou talidomidom alebo lenalidomidom v predchádzajúcej anamnéze boli vylúčení z klinických štúdií. Títo pacienti môžu mať vyššie riziko hypersenzitívnych reakcií, a preto nemajú užívať pomalidomid. Pri 2.-3. stupni kožnej vyrážky sa má zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby pomalidomidom. Liečba pomalidomidom sa musí natrvalo ukončiť pri angioedéme a anafylaktickej reakcii.
Závrat a zmätenosť
V súvislosti s pomalidomidom sa zaznamenal závrat a stav zmätenosti. Pacienti sa musia vyhýbať situáciám, pri ktorých závrat a zmätenosť môžu predstavovať problém, a nemôžu bez predchádzajúcej lekárskej konzultácie užívať iné lieky, ktoré môžu spôsobovať závrat alebo zmätenosť.
Intersticiálna pľúcna choroba (interstitial lung disease, ILD)
Pri liečbe pomalidomidom boli pozorované ILD a súvisiace udalosti, vrátane prípadov pneumonitídy. Pacienti s akútnym nástupom alebo nevysvetleným zhoršením pľúcnych príznakov majú byť dôkladne vyšetrení za účelom vylúčenia ILD. Pomalidomid sa má vysadiť do doby prešetrenia týchto príznakov a ak sa potvrdí ILD, má sa začať príslušná liečba. Podávanie pomalidomidu sa môže obnoviť iba po dôkladnom vyhodnotení prínosov a rizík.
Poruchy funkcie pečene
U pacientov liečených pomalidomidom boli pozorované výrazne zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a bilirubínu (pozri časť 4.8). Boli hlásené aj prípady hepatitídy, ktoré viedli k ukončeniu liečby pomalidomidom. Počas prvých 6 mesiacov liečby pomalidomidom a následne podľa klinickej indikácie sa odporúča pravidelné monitorovanie funkcie pečene.
Infekcie
U pacientov s predchádzajúcou infekciou vírusom hepatitídy B (HBV), liečených pomalidomidom v kombinácii s dexametazónom, boli hlásené zriedkavé reaktivácie hepatitídy B. Niektoré z týchto prípadov progredovali do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok ukončenie liečby pomalidomidom. Pred začatím liečby pomalidomidom má byť stanovené nosičstvo vírusu hepatitídy B. U pacientov, ktorí sú pozitívni na HBV infekciu, sa odporúča konzultácia s lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou hepatitídy B. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii pomalidomidu
s dexametazónom u pacientov s predchádzajúcou HBV infekciou, vrátane pacientov, ktorí sú anti-HBc pozitívni, ale HBsAg negatívni. Títo pacienti majú byť v priebehu liečby starostlivo monitorovaní pre prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
V súvislosti s používaním pomalidomidu boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená niekoľko mesiacov až niekoľko rokov po začatí liečby pomalidomidom. Vo všeobecnosti boli tieto prípady hlásené u pacientov, ktorí súbežne užívali dexametazón alebo predtým podstupovali liečbu inou imunosupresívnou chemoterapiou. Lekári majú pacientov pravidelne sledovať a u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami majú pri diferenciálnej diagnostike zvážiť PML. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby informovali svojho partnera alebo ošetrujúce osoby/opatrovateľov o svojej liečbe, pretože môžu spozorovať príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.
Hodnotenie s ohľadom na PML má byť založené na neurologickom vyšetrení, zobrazení mozgu magnetickou rezonanciou a analýze cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (PCR) alebo biopsiou mozgu s testovaním na JCV. Negatívny výsledok PCR na prítomnosť JCV ešte PML nevylučuje. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné sledovanie a hodnotenie.
Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie užívanie lieku musí byť pozastavené až do vylúčenia PML. Ak sa PML potvrdí, podávanie pomalidomidu sa musí natrvalo ukončiť.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Obsah černe brilantovej PN, žlte oranžovej a azorubínu - karmoizínu
Tento liek obsahuje farbivá čerň brilantová PN, žlť oranžová (len 2 mg tvrdé kapsuly) a azorubín – karmoizín, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie.
Vplyv pomalidomidu na iné lieky
Nepredpokladá sa, že pomalidomid spôsobuje klinicky významné farmakokinetické interakcie
z dôvodu inhibície alebo indukcie izoenzýmu P450 alebo inhibície transportéra, keď sa podáva súbežne so substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov. Potenciál pre takéto interakcie, vrátane potenciálneho vplyvu pomalidomidu na farmakokinetiku kombinovaných perorálnych kontraceptív, sa klinicky nehodnotil (pozri časť 4.4 Teratogenita).
Vplyv iných liekov na pomalidomid
Pomalidomid je čiastočne metabolizovaný prostredníctvom CYP1A2 a CYP3A4/5. Je tiež substrátom pre P-glykoproteín. Súbežné podávanie pomalidomidu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4/5 a P-glykoproteínom, alebo s karbamazepínom, silným induktorom CYP3A4/5, nemalo žiadny klinicky významný účinok na expozíciu pomalidomidom. Súbežné podávanie silného inhibítora CYP1A2 fluvoxamínu s pomalidomidom za prítomnosti ketokonazolu zvýšilo strednú expozíciu pomalidomidom o 107 % s 90% intervalom spoľahlivosti [91 % až 124 %] v porovnaní
s pomalidomidom a ketokonazolom. V druhej štúdii na hodnotenie vplyvu samotného inhibítora CYP1A2 na metabolické zmeny zvýšilo podávanie fluvoxamínu samotného s pomalidomidom strednú expozíciu pomalidomidom o 125 % s 90% intervalom spoľahlivosti [98 % až 157 %] v porovnaní
s pomalidomidom samotným. Ak sa súbežne s pomalidomidom podávajú silné inhibítory CYP1A2 (napr. ciprofloxacín, enoxacín a fluvoxamín), znížte dávku pomalidomidu o 50 %.
Dexametazón
Súbežné podávanie viacnásobných dávok až do 4 mg pomalidomidu s 20 mg až 40 mg dexametazónu (slabý až stredne silný induktor niekoľkých CYP enzýmov, vrátane CYP3A) pacientom
s mnohopočetným myelómom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku pomalidomidu v porovnaní
s pomalidomidom podávaným samostatne.
Vplyv dexametazónu na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.
Ženy, ktoré môžu otehotnieť/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej pomalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť k špecialistovi
z odboru teratológie, ktorý poskytne poradenstvo. Ak dôjde ku gravidite u partnerky pacienta liečeného pomalidomidom, jeho partnerka sa má odporučiť k špecialistovi z odboru teratológie, ktorý poskytne poradenstvo. Pomalidomid je prítomný v ľudskej sperme. V rámci prevencie majú všetci muži užívajúci pomalidomid používať kondómy počas celého trvania liečby, počas jej prerušenia
a počas 7 dní po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva antikoncepciu (pozri časti 4.3 a 4.4).
Gravidita
U ľudí sa očakáva teratogénny účinok pomalidomidu. Pomalidomid je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, okrem tých, ktoré splnili všetky podmienky na prevenciu gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa pomalidomid vylučuje do ľudského mlieka. Pomalidomid sa zistil v mlieku laktujúcich samíc potkanov po podaní matke. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie pomalidomidu u dojčených detí sa musí zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu a rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu.
Fertilita
Zistilo sa, že u zvierat má pomalidomid negatívny vplyv na fertilitu a vykazuje teratogénne účinky. Pomalidomid po podaní gravidným samiciam králikov prestupoval cez placentu a bol zistený v krvi plodu (pozri časť 5.3).
Pomalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní pomalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, znížená hladina vedomia, zmätenosť a závraty.
V prípade výskytu týchto príznakov majú byť pacienti poučení, aby počas liečby pomalidomidom neviedli vozidlá, neobsluhovali stroje ani nevykonávali nebezpečné činnosti.
Súhrn profilu bezpečnosti
-
Pomalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Najčastejšie hlásené poruchy krvi a lymfatického systému boli neutropénia (54,0 %), trombocytopénia (39,9 %) a anémia (32,0 %). Ďalšie najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali periférnu senzorickú neuropatiu (48,2 %), únavu (38,8 %), hnačku (38,1 %), zápchu (38,1 %) a periférny edém (36,3%). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa boli poruchy krvi a lymfatického systému zahŕňajúce neutropéniu (47,1 %), trombocytopéniu (28,1 %) a anémiu (15,1 %). Najčastejšie hlásená závažná nežiaduca reakcia bola pneumónia (12,2 %). Ostatné hlásené vážne nežiaduce reakcie zahŕňali pyrexiu (4,3 %), infekcie dolných dýchacích ciest (3,6 %), chrípku (3,6 %), pľúcnu embóliu (3,2 %), fibriláciu predsiení (3,2 %) a akútne poškodenie obličiek (2,9 %).
-
Pomalidomid v kombinácii s dexametazónom
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli poruchy krvi a lymfatického systému zahŕňajúce anémiu (45,7 %), neutropéniu (45,3 %) a trombocytopéniu (27 %); celkové poruchy
a reakcie v mieste podania zahŕňajúce únavu (28,3 %), pyrexiu (21 %) a periférny edém (13 %) a infekcie a nákazy zahŕňajúce pneumóniu (10,7 %). Periférna neuropatia bola hlásená u 12,3 % pacientov a venózne embolické alebo trombotické (VTE) nežiaduce účinky boli hlásené u 3,3 %
pacientov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa boli poruchy krvi a lymfatického systému zahŕňajúce neutropéniu (41,7 %), anémiu (27 %) a trombocytopéniu (20,7 %); infekcie
a nákazy zahŕňajúce pneumóniu (9 %) a celkové poruchy a reakcie v mieste podania zahŕňajúce únavu (4,7 %), pyrexiu (3 %) a periférny edém (1,3 %). Najčastejšie hlásená závažná nežiaduca reakcia bola pneumónia (9,3 %). Ďalšie hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňali febrilnú neutropéniu (4,0 %), neutropéniu (2,0 %), trombocytopéniu (1,7 0%) a VTE nežiaduce reakcie (1,7 %).
Nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie v priebehu prvých 2 cyklov liečby pomalidomidom. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených pomalidomidom v kombinácii s bortezomibom
a dexametazónom, pomalidomidom v kombinácii s dexametazónom a v období po uvedení lieku na trh
sú uvedené v tabuľke 7 podľa tried orgánových systémov a frekvencie všetkých nežiaducich reakcií
a nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa.
Frekvencie sú definované podľa platnej smernice ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté(≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (frekvenciu nie je možné stanoviť).
Tabuľka 7. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh
Kombinácia liečby Pomalidomid/ bortezomib/dexametazón Pomalidomid/ dexametazón Trieda orgánových systémov/Preferovaný termín Všetky nežiaduce reakcie Nežiaducereakcie3.-4. stupňa Všetky nežiaduce reakcie Nežiaducereakcie3.-4. stupňa Infekcie a nákazy Pneumónia Veľmi časté Veľmi časté Pneumónia (bakteriálne, vírusové a plesňové infekcie vrátane oportúnnych infekcií) Veľmi časté Časté Bronchitída Veľmi časté Časté Časté Menej časté Infekcia horných dýchacích ciest Veľmi časté Časté Časté Časté Vírusová infekcia horných dýchacích ciest Veľmi časté Sepsa Časté Časté Septický šok Časté Časté Neutropenická sepsa Časté Časté Kolitída spôsobená Clostridium difficile Časté Časté Bronchopneumónia Časté Časté Infekcia dýchacích ciest Časté Časté Časté Časté Infekcia dolných dýchacích ciest Časté Časté Pľúcna infekcia Časté Menej časté Chrípka Veľmi časté Časté Bronchiolitída Časté Časté Infekcia močových ciest Veľmi časté Časté Nazofaryngitída Časté Herpes zoster Časté Menej časté Reaktivácia hepatitídy B Neznáme* Neznáme* Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Bazocelulárny karcinóm Časté Menej časté Bazocelulárny karcinóm kože Menej časté Menej časté Skvamocelulárny karcinóm kože Menej časté Menej časté Poruchy krvi a lymfatického systému Neutropénia Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Trombocytopénia Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Leukopénia Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Anémia Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Febrilná neutropénia Časté Časté Časté Časté Lymfopénia Časté Časté Pancytopénia Časté* Časté* Poruchy imunitného systému Angioedém Časté* Menej časté* Urtikária Časté* Menej časté* Anafylaktická reakcia Neznáme* Neznáme* Rejekcia transplantovaného solídneho orgánu Neznáme* Poruchy endokrinného systému Hypotyreóza Menej časté* Poruchy metabolizmu a výživy Hypokaliémia Veľmi časté Časté Hyperglykémia Veľmi časté Časté Hypomagneziémia Časté Časté Hypokalciémia Časté Časté Hypofosfatémia Časté Časté Hyperkaliémia Časté Časté Časté Časté Hyperkalciémia Časté Časté Hyponatrémia Časté Časté Znížená chuť do jedla Veľmi časté Menej časté Hyperurikémia Časté* Časté* Syndróm z rozpadu nádoru Menej časté* Menej časté* Psychické poruchy Nespavosť Veľmi časté Časté Depresia Časté Časté Stav zmätenosti Časté Časté Poruchy nervového systému Periférna senzorická neuropatia Veľmi časté Časté Časté Menej časté Závrat Veľmi časté Menej časté Časté Menej časté Tremor Veľmi časté Menej časté Časté Menej časté Synkopa Časté Časté Periférna senzorimotorická neuropatia Časté Časté Parestézia Časté Dysgeúzia Časté Znížená hladina vedomia Časté Časté Intrakraniálne krvácanie Časté* Menej časté* Cerebrovaskulárna príhoda Menej časté* Menej časté* Poruchy oka Katarakta Časté Časté Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Časté Časté Poruchy srdca a srdcovej činnosti Fibrilácia predsiení Veľmi časté Časté Časté* Časté* Srdcové zlyhanie Časté* Časté* Infarkt myokardu Časté* Menej časté* Poruchy ciev Hlboká žilová trombóza Časté Menej časté Časté Menej časté Hypotenzia Časté Časté Hypertenzia Časté Časté Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Kašeľ Veľmi časté Veľmi časté Menej časté Pľúcna embólia Časté Časté Časté Menej časté Epistaxa Časté* Menej časté* Intersticiálna pľúcna choroba Časté* Menej časté* Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Vracanie Veľmi časté Časté Časté Časté Nauzea Veľmi časté Menej časté Veľmi časté Menej časté Zápcha Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Bolesť brucha Veľmi časté Časté Bolesť hornej časti brucha Časté Menej časté Stomatitída Časté Menej časté Sucho v ústach Časté Plynatosť Časté Menej časté Krvácanie z gastrointestinálneho traktu Časté Menej časté Poruchy pečene a žlčových ciest Hyperbilirubinémia Menej časté Menej časté Hepatitída Menej časté* Poruchy kože a podkožného tkaniva Vyrážka Veľmi časté Časté Časté Časté Svrbenie Časté Lieková reakcia s eozinofílioua systémovými symptómami Neznáme* Neznáme* Toxická epidermálna nekrolýza Neznáme* Neznáme* Stevensov-Johnsonov syndróm Neznáme* Neznáme* Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Svalová slabosť Veľmi časté Časté Bolesť chrbta Veľmi časté Časté Bolesť v kostiach Časté Menej časté Veľmi časté Časté Svalové kŕče Veľmi časté Veľmi časté Menej časté Poruchy obličiek a močových ciest Akútne poškodenie obličiek Časté Časté Chronické poškodenie obličiek Časté Časté Retencia moču Časté Časté Časté Menej časté Renálne zlyhanie Časté časté Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Bolesť panvy Časté Časté Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Únava Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Pyrexia Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Periférny edém Veľmi časté Časté Veľmi časté Časté Bolesť hrudníka nekardiálneho pôvodu Časté Časté Edém Časté Časté Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená hladinaalanínaminotransferázy Časté Časté Časté Časté Úbytok telesnej hmotnosti Časté Časté Znížený počet neutrofilov Časté Časté Znížený počet bielych krviniek Časté Časté Znížený počet trombocytov Časté Časté Zvýšené hladiny kyseliny močovej v krvi Časté* Menej časté* Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu Pád Časté Časté * Hlásené počas používania po uvedení lieku na trh.
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Frekvencie uvedené v tejto časti sú z klinických štúdií u pacientov liečených pomalidomidom v kombinácii buď s bortezomibom a dexametazónom (Pom+Btz+Dex) alebo s dexametazónom (Pom+Dex).
Teratogenita
Pomalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známa ľudská teratogénna účinná látka, ktorá spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. Zistilo sa, že pomalidomid je teratogénny u potkanov aj králikov, keď sa podáva počas obdobia hlavnej organogenézy (pozri
časti 4.6 a 5.3). Ak sa pomalidomid užíva počas gravidity, očakáva sa u ľudí teratogénny účinok pomalidomidu (pozri časť 4.4).
Neutropénia a trombocytopénia
Neutropénia sa vyskytla až u 54,0 % pacientov (Pom+Btz+Dex) (47,1 % (Pom+Btz+Dex) 3. alebo
4. stupňa). Neutropénia viedla k vysadeniu liečby pomalidomidom u 0,7 % pacientov a málokedy bola závažná.
Febrilná neutropénia (FN) bola hlásená u 3,2 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a 6,7 % (Pom+Dex) pacientov a závažná bola u 1,8 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a 4,0 % (Pom+Dex) pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).
Trombocytopénia sa vyskytla u 39,9 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a u 27,0 % (Pom+Dex) pacientov. Trombocytopénia bola 3. alebo 4. stupňa u 28,1 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a 20,7 % (Pom+Dex) pacientov, viedla k prerušeniu podávania pomalidomidu u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a u 0,7 % (Pom+Dex) pacientov a bola závažná u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) a 1,7 % (Pom+Dex) pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).
Neutropénia a trombocytopénia mali tendenciu sa vyskytovať častejšie v priebehu prvých 2 cyklov
liečby pomalidomidom v kombinácii buď s bortezomibom a dexametazónom alebo s dexametazónom.
Infekcia
Infekcia bola najčastejšou nehematologickou toxicitou.
Infekcia sa vyskytla u 83,1 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a u 55,0 % (Pom+Dex) pacientov (u 34,9 % (Pom+Btz+Dex) a 24,0 % (Pom+Dex) bolo 3. a 4. stupňa). Infekcie horných dýchacích ciest
a pneumónia boli najčastejšie vyskytujúce sa infekcie. Fatálne infekcie (5. stupňa) sa vyskytovali u 4,0 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a u 2,7 % (Pom+Dex) pacientov. Infekcie viedli k vysadeniu pomalidomidu u 3,6 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a u 2,0 % (Pom+Dex) pacientov.
Tromboembolické príhody
Pre všetkých pacientov v klinických štúdiách bola povinná profylaxia s kyselinou acetylsalicylovou (a inými antikoagulanciami u vysokorizikových pacientov). Odporúča sa antikoagulačná liečba (pokiaľ nie je kontraindikovaná, pozri časť 4.4).
Venózne tromboembolické príhody (venous thromboembolic events, VTE) sa vyskytli u 12,2 % (Pom+Btz+Dex) pacientov a u 3,3 % (Pom+Dex) pacientov (u 5,8 % (Pom+Btz+Dex) a 1,3 % (Pom+Dex) boli 3. a 4. stupňa). VTE bola hlásená ako závažná u 4,7 % (Pom+Btz+Dex) pacientov
a u 1,7 % (Pom+Dex) pacientov, neboli hlásené žiadne fatálne reakcie a VTE súvisela s vysadením pomalidomidu až u 2,2 % (Pom+Btz+Dex) pacientov.
Periférna neuropatia
-
Pomalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Pacienti s prebiehajúcou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa s bolesťami vyskytujúcimi sa 14 dní pred randomizáciou boli vylúčení z klinických štúdií. Periférna neuropatia sa vyskytla u 55,4 % pacientov (10,8 % 3. stupňa, 0,7 % 4. stupňa). Miera výskytu upravená vzhľadom na expozíciu bola porovnateľná vo všetkých liečebných ramenách.
Približne 30 % pacientov s periférnou neuropatiou malo v minulosti prejavy neuropatie. Periférna neuropatia viedla k ukončeniu liečby bortezomibom u približne 14,4 % pacientov, pomalidomidom u 1,8 % a dexametazónom u 1,8 % pacientov v ramene s Pom+Btz+Dex a 8,9 % pacientov v ramene s Btz+Dex.
-
Pomalidomid v kombinácii s dexametazónom
Pacienti s prebiehajúcou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa boli vylúčení z klinických štúdií. Periférna neuropatia sa vyskytla u 12,3 % pacientov (1,0 % 3. alebo 4. stupňa). Nebola hlásená žiadna periférna neuropatia ako závažná a periférna neuropatia viedla k vysadeniu dávky u 0,3 % pacientov (pozri
časť 4.4).
Krvácanie
Pri liečbe pomalidomidom boli hlásené hemoragické poruchy, obzvlášť u pacientov s rizikovými faktormi, akými sú bežné užívanie liekov, ktoré zvyšujú riziko krvácania. Prípady krvácania zahŕňali epistaxu, intrakraniálne krvácanie a krvácanie z gastrointestinálneho traktu.
Alergické reakcie a závažné kožné reakcie
Pri používaní pomalidomidu boli hlásené angioedém, anafylaktická reakcia a závažné kožné reakcie vrátane SJS, TEN a DRESS. Pacienti so závažnou kožnou vyrážkou v anamnéze súvisiacou s liečbou lenalidomidom alebo talidomidom nemajú užívať pomalidomid (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Nežiaduce reakcie hlásené u pediatrických pacientov (vo veku od 4 do 18 rokov) s rekurentnými alebo progresívnymi nádormi mozgu zodpovedali známemu profilu bezpečnosti pomalidomidu u dospelých pacientov (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
-
Pri skúmaní pomalidomidu v dávkach až 50 mg vo forme jednorazovej dávky u zdravých dobrovoľníkov neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie súvisiace s predávkovaním. Pri skúmaní dávok až 10 mg jedenkrát denne vo forme viacnásobných dávok u pacientov
s mnohopočetným myelómom neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie súvisiace
s predávkovaním. Toxicitou limitujúcou dávku bola myelosupresia. V štúdiách sa zistilo, že pomalidomid sa odstránil hemodialýzou.
V prípade predávkovania sa odporúča podporná liečba.
Farmakologické vlastnosti - Pomalidomid 1 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX06
Mechanizmus účinku
Pomalidomid má priamy tumoricídny účinok na myelóm, imunomodulačné účinky a inhibuje podporu stromálnych buniek pre rast nádorových buniek mnohopočetného myelómu. Konkrétne pomalidomid inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu hematopoetických nádorových buniek. Okrem toho pomalidomid inhibuje proliferáciu bunkových línií mnohopočetného myelómu rezistentných voči lenalidomidu a v kombinácii s dexametazónom pôsobí ako na bunkové línie citlivé na lenalidomid, tak aj na tie, ktoré sú rezistentné voči lenalidomidu, a indukuje tak apoptózu nádorových buniek.
Pomalidomid zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a prirodzenými zabíjačmi (natural killer, NK) a inhibuje tvorbu prozápalových cytokínov (napr. TNF-α a IL-6) monocytmi.
Pomalidomid tiež inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek.
Pomalidomid sa viaže priamo na proteín cereblon (CRBN), ktorý je súčasťou komplexu ligázy E3 zahŕňajúceho proteín, ktorý sa viaže na poškodenú deoxyribonukleovú kyselinu (DNA) DDBl (DNA damage-binding protein 1), cullin 4 (CUL4) a cullin-1 regulátor (regulator of cullins-1, Roc1),
a dokáže inhibovať autoubikvitináciu CRBN v komplexe. E3 ubikvitin ligázy sú zodpovedné za polyubikvitináciu viacerých substrátových proteínov, čo môže parciálne vysvetľovať pleiotropický bunkový efekt, ktorý pozorujeme pri liečbe pomalidomidom.
V prítomnosti pomalidomidu in vitro sú substrátové proteíny Aiolos a Ikaros cielene ubikvitinované a nasledujúca degradácia vedie ku priamemu cytotoxickému a imunomodulačnému účinku. In vivo liečba pomalidomidom vedie ku zníženiu hladín proteínu Ikaros u pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu refraktérneho voči lenalidomidu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
-
Pomalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Účinnosť a bezpečnosť pomalidomidu v kombinácii s bortezomibom a nízkou dávkou dexametazónu (Pom+Btz+LD-Dex) sa porovnávala s bortezomibom a nízkou dávkou dexametazónu (Btz+LD-Dex) v multicentrickej, randomizovanej, nezaslepenej štúdii fázy III (CC-4047-MM-007) u predtým liečených dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí sa podrobili najmenej jednému terapeutickému režimu zahrňujúcemu lenalidomid a pri poslednej liečbe alebo po nej preukázali progresiu ochorenia. Do štúdie bolo zaradených a randomizovaných celkovo 559 pacientov:
281 v skupine Pom+Btz+LD-Dex a 278 v skupine Btz+LD-Dex. 54 % pacientov boli mužského pohlavia s mediánom veku pre celkovú populáciu 68 rokov (min, max: 27, 89 rokov). Približne 70 % pacientov bolo refraktórnych na lenalidomid (71,2 % v skupine Pom+Btz+LD-Dex, 68,7 % v skupine Btz+LD-Dex). Približne 40 % pacientov malo prvý relaps a približne 73 % pacientom bol
v predchádzajúcej liečbe podávaný bortezomib.
Pacienti v skupine Pom+Btz+LD-Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálne v 1. až 14. deň každého 21-dňového cyklu. Bortezomib (1,3 mg/m2/dávku) dostávali pacienti oboch skupín štúdie v dni 1, 4, 8 a 11 z 21-dňového cyklu 1 až 8; v dni 1 a 8 21-dňového cyklu 9 a ďalších cyklov. Nízka dávka dexametazónu (20 mg/deň [vek ≤ 75 rokov] alebo 10 mg/deň [vek > 75 rokov]) bola podávaná pacientom oboch skupín štúdie v dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 21-dňového cyklu 1 až 8; a v dni 1, 2, 8
a 9 každého ďalšieho 21-dňového od cyklu 9 ďalej. Dávky sa znižovali a liečba sa dočasne prerušovala alebo ukončila s ohľadom na toxicitu (pozri časť 4.2).
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) hodnotené nezávislou komisiou IRAC (Independent Response Adjudication Committee) podľa kritérií Medzinárodnej myelómovej pracovnej skupiny (International Myeloma Working Group, IMWG) využívajúc populáciu podľa liečebného zámeru (intent to treat, ITT). Po mediáne sledovaní
po dobu 15,9 mesiacov bol medián PFS 11,20 mesiacov (95 % CI: 9,66; 13,73) v skupine Pom+Btz+LD-Dex. V skupine Btz+LD-Dex bol medián PFS 7,1 mesiacov (95 % CI: 5,88; 8,48).
Zhrnutie dát celkovej účinnosti je uvedené v tabuľke 8 s uzávierkou údajov 26. októbra 2017. Kaplanova-Meierova krivka pre parameter PFS pre populáciu ITT je zobrazená na obrázku 1.
Tabuľka 8. Zhrnutie celkových údajov týkajúcich sa účinnosti
Pom+Btz+LD-Dex (N = 281) Btz+LD-Dex (N = 278) PFS (v mesiacoch) Mediána času (95 % CI)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc (95 % CI), p-hodnotad 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001 ORR, n (%) 82,2 % 50,0 % sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% IS)e, p-hodnotaf 5,02 (3,35; 7,52), <0,001 DoR (v mesiacoch) Mediána času (95 % CI)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc (95 % CI) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortezomib; CI = interval spoľahlivosti (confidence interval); CR = kompletná odpoveď (complete reponse); DoR = doba odpovede (duration of response); HR = pomer rizika (hazard ratio); LD-Dex = nízka dávka dexametazónu (low-dose dexamethasone); OR = podiel pravdepodobnosti (odds ratio); ORR = celková miera odpovede (overal/response rate); PFS = prežívanie bez progresie ochorenia (progression free survival); POM = pomalidomid; PR = čiastočná odpoveď (partial response); sCR = striktná kompletná odpoveď (stringent complete response); VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (very good partial response)
a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b 95% CI okolo mediánu.
c Založené na úmerných modeloch rizika podľa Coxa.
d p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste.
e Podiel pravdepodobnosti je pre Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex.
f p-hodnota založená na CMH teste rozdelená podľa veku (≤ 75 rokov vs > 75 rokov), podľa predchádzajúcich počtov anti- myelómových režimov (1 vs > 1) a podľa beta-2 mikroglobulínového skríningu (< 3,5 mg/l vs ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l vs
> 5,5 mg/l).
Medián dĺžky liečby bol 8,8 mesiacov (12 liečebných cyklov) v skupine Pom+Btz+LD-Dex a 4,9 mesiaca (7 liečebných cyklov) v skupine Btz+LD-Dex.
Výhoda PFS bola zreteľnejšia u pacientov, ktorým bola podaná iba jedna predchádzajúca liečba.
U pacientov, ktorí dostali 1 predchádzajúcu anti-myelómovú liečbu bol medián PFS času
20,73 mesiacov (95 % CI: 15,11; 27,99) u skupiny Pom+Btz+LD-Dex a 11,63 mesiacov (95 % CI: 7,52; 15,74) u skupiny Btz+LD-Dex. U liečby Pom+Btz+LD-Dex bolo viditeľné zníženie rizika
o 46 % (HR = 0,54; 95 % CI: 0,36; 0,82).
Obrázok 1. Čas prežívania bez progresie podľa hodnotenia odpovedí komisiou IRAC na
základe IMWG kritérií (stratifikovaný log-rank test) (populácia ITT)
V záverečnej analýze celkového prežívania (overall survival, OS) s uzávierkou údajov 13. mája 2022 (medián obdobia sledovania 64,5 mesiacov) bol medián času OS z Kaplanovho-Meierovho odhadu 35,6 mesiacov pre skupinu Pom+Btz+LD-Dex a 31,6 mesiacov pre skupinu Btz+LD-Dex;
HR = 0,94; 95 % CI: -0,77; 1,15, s celkovou mierou výskytu 70,0 %. Analýza OS sa neupravovala tak, aby zohľadňovala následné terapie.
-
Pomalidomid v kombinácii s dexametazónom
Účinnosť a bezpečnosť pomalidomidu v kombinácii s dexametazónom sa vyhodnocovala
v multicentrickej, randomizovanej, nezaslepenej štúdii fázy III (CC-4047-MM-003), v ktorej sa porovnávala liečba pomalidomidom s nízkou dávkou dexametazónu (Pom+LD-Dex) s vysokou dávkou samotného dexametazónu (HD-Dex) u predtým liečených dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorým boli podané minimálne dva predchádzajúce terapeutické režimy, vrátane oboch lenalidomidu a bortezomibu, a preukázali progresiu ochorenia pri poslednej liečbe. Do štúdie bolo zaradených celkovo 455 pacientov: 302 do skupiny Pom+LD-Dex
a 153 do skupiny HD-Dex. Väčšina pacientov bola mužského pohlavia (59 %) a belosi (79 %); medián veku pre celkovú populáciu bol 64 rokov (min, max: 35, 87 rokov).
Pacienti v skupine Pom+LD-Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálne v 1.-21. deň každého 28- dňového cyklu. LD-Dex (40 mg) bol podávaný jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň 28-dňového cyklu. Pre HD-Dex skupinu bol dexametazón (40 mg) podávaný jedenkrát denne v 1.-4., 9.-12.
a 17.-20. deň 28-dňového cyklu. Pacienti vo veku > 75 rokov začali liečbu 20 mg dexametazónu. Liečba pacientov pokračovala až do progresie ochorenia.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie hodnotené kritériami IMWG. Pre populáciu ITT bol medián času PFS hodnotený IRAC na základe IMWG kritérií
15,7 týždňov (95 % CI: 13,0; 20,1) v skupine Pom+LD-Dex; odhadovaná miera 26-týždňového prežívania bez príhody bola 35,99 % (± 3,46 %). V HD-Dex skupine bol medián PFS času 8,0 týždňov (95 % CI: 7,0; 9,0); odhadovaná miera 26-týždňového prežívania bez príhody bola 12,15 %
(± 3,63 %).
Parameter PFS bol hodnotený v niekoľkých významných podskupinách: podľa pohlavia, rasy, ECOG
výkonnostného stavu, faktorov stratifikácie (vek, ochorenie populácie, predchádzajúce anti-
myelómové terapie [2, > 2]), vybraných prognosticky významných parametrov (východisková hladina
beta-2 mikroglobulínu, východiskové hladiny albumínu, východisková porucha funkcie obličiek
a cytogenetické riziko) a expozícia a refraktérnosť k predchádzajúcim anti-myelómovým terapiám. Bez ohľadu na hodnotenú podskupinu bola hodnota PFS zvyčajne zhodná s hodnotami, ktoré sa pozorovali v populácii ITT v obidvoch liečebných skupinách.
PFS pre populáciu ITT je zhrnuté v tabuľke 9. Kaplanova-Meierova krivka pre parameter PFS pre
populáciu ITT je zobrazená na obrázku 2.
Tabuľka 9. Čas prežívania bez progresie podľa hodnotenia komisiou IRAC na základe IMWG kritérií (stratifikovaný log-rank test) (populácia ITT)
Pom+LD-Dex (N = 302) HD-Dex (N = 153) Prežívanie bez progresie (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Cenzurované, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresia/úmrtie, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Čas prežívania bez progresie (týždne) Mediána 15,7 8,0 Dvojstranný 95 % CIb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] Pomer rizika (Pom+LD-Dex:HD-Dex) dvojstranný 95 % CIc 0,45 [0,35; 0,59] p-hodnota dvojstranného log-rank testud < 0,001 Poznámka: CI = interval spoľahlivosti; IRAC = Nezávislá hodnotiaca komisia posudzovateľov (Independent Review Adjuction Commitee); NE = neodhadnuteľné
a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b 95 % interval spoľahlivosti týkajúci sa mediánu času prežívania bez progresie.
c Na základe Coxovho proporčného modelu rizík porovnávajúcich funkcie rizika súvisiaceho s liečebnými skupinami, stratifikovaný podľa veku (≤ 75 rokov oproti > 75 rokov), ochorenia populácie (refraktérnej na lenalidomid aj bortezomib oproti nerefraktérnej k obom účinným látkam) a počet predchádzajúcich anti-myelómových terapií (=2 oproti > 2).
d p-hodnota vychádza zo stratifikovaného log-rank testu s rovnakými faktormi stratifikácie ako sú uvedené vyššie pre Coxov model.
Dátum uzávierky údajov: 7. septembra 2012.
Obrázok 2. Čas prežívania bez progresie podľa hodnotenia odpovedí komisiou IRAC na
základe IMWG kritérií (stratifikovaný log-rank test) (populácia ITT)
Celkové prežívanie bolo kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom štúdie. Celkovo
226 (74,8 %) pacientov v skupine Pom+LD-Dex a 95 (62,1 %) pacientov v skupine HD-Dex bolo nažive v deň uzávierky údajov (7. septembra 2012). Medián času OS podľa odhadov Kaplana-Meiera sa nedosiahli pre skupinu Pom+LD-Dex, predpokladá sa však, že to je minimálne 48 týždňov, čo je dolná hranica 95 % CI. Medián času OS pre HD-Dex skupinu bol 34 týždňov (95 % CI: 23,4; 39,9). Miera 1-ročného prežívania bez príhody bola 52,6 % (± 5,72 %) pre skupinu Pom+LD-Dex a 28,4 % (± 7,51 %) pre skupinu HD-Dex. Rozdiel v OS medzi dvoma liečebnými skupinami bol štatisticky významný (p < 0,001).
Celkové prežívanie pre populáciu ITT je zhrnuté v tabuľke 10. Kaplanova-Meierova krivka pre OS pre
populáciu ITT je zobrazená na obrázku 3.
Na základe výsledkov oboch cieľových ukazovateľov, PFS a OS, odporučila komisia pre monitorovanie údajov ustanovená pre túto štúdiu dokončiť ju a pacientov v HD-Dex skupine previesť do skupiny Pom+LD-Dex.
Tabuľka 10. Celkové prežívanie: populácia ITT
Štatistika Pom+LD-Dex (N = 302) HD-Dex (N = 153) N 302 (100,0) 153 (100,0) Cenzurované n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Úmrtie n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Čas prežívania (týždne) Mediána NE 34,0 Dvojstranný 95 % CIb [48,1, NE] [23,4; 39,9] Pomer rizika (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [dvojstranný 95 % CIc] 0,53[0,37; 0,74] p-hodnota dvojstranného log-rank testud < 0,001 Poznámka: CI = interval spoľahlivosti; NE = neodhadnuteľné
a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b 95 % interval spoľahlivosti týkajúci sa mediánu celkového času prežívania.
c Na základe Coxovho proporčného modelu rizík porovnávajúcich funkcie rizika súvisiaceho s liečebnými skupinami.
d p-hodnota vychádza z nestratifikovaného log-rank testu.
Dátum uzávierky údajov: 7. septembra 2012
Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia ITT)
Pediatrická populácia
V otvorenej štúdii fázy 1 s jednou skupinou so zvyšovaním dávky s pediatrickými pacientmi bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) a/alebo odporúčaná dávka pomalidomidu vo fáze 2 (RP2D) stanovená na 2,6 mg/m2/deň podávaná perorálne v 1. až 21. deň opakovaného 28-dňového cyklu. Účinnosť nebola preukázaná v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 v paralelných skupinách, ktorá sa vykonala s 52 pediatrickými pacientmi vo veku od 4 do 18 rokov liečených pomalidomidom
s rekurentným alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa, meduloblastómom, ependymómom alebo s difúznym vnútorným pontínovým gliómom (DIPG) s primárnym výskytom v centrálnom nervovom systéme (CNS).
V štúdii fázy 2 dvaja pacienti v skupine s gliómom vysokého stupňa (N = 19) dosiahli odpoveď definovanú protokolom. Jeden z týchto pacientov dosiahol čiastočnú odpoveď (PR) a druhý pacient dosiahol dlhodobo stabilné ochorenie (SD), čo viedlo k objektívnej odpovedi (OR) a dlhodobej miere SD 10,5 % (95 % CI: 1,3; 33,1). Jeden pacient v skupine s ependymómom (N = 9) dosiahol dlhodobé SD, čo viedlo k OR a dlhodobej miere SD 11,1 % (95 % CI: 0,3; 48,2). |V skupine s difúznym vnútorným pontínovým gliómom (DIPG) (N = 9) ani v skupine s meduloblastómom (N = 9) sa nepozorovala žiadna potvrdená OR ani dlhodobé SD u žiadneho z hodnotiteľných pacientov. Žiadna zo 4 paralelných skupín hodnotených v tejto štúdii fázy 2 nedosiahla primárny koncový ukazovateľ objektívnej odpovede ani miery dlhodobo stabilného ochorenia.
Celkový profil bezpečnosti pomalidomidu u pediatrických pacientov zodpovedal známemu profilu bezpečnosti u dospelých. Farmakokinetické (FK) parametre boli hodnotené v integrovanej FK analýze v rámci štúdií fázy 1 a fázy 2 a zistilo sa, že nepreukazujú žiaden významný rozdiel oproti tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov (pozri časť 5.2).
Absorpcia
Pomalidomid sa absorbuje s maximálnou plazmatickou koncentráciou (Cmax) vyskytujúcou sa
v rozmedzí 2 až 3 hodiny a minimálne 73 % sa absorbuje po podaní jednorazovej perorálnej dávky. Systémová expozícia (AUC) pomalidomidu sa zvyšuje približne lineárne a úmerne dávke. Po podaní viacnásobných dávok má pomalidomid akumulačný pomer 27 až 31 % AUC.
Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov a vysokým obsahom kalórií spomaľuje rýchlosť absorpcie, čo znižuje stredné plazmatické Cmax približne o 27 %, čo má však minimálny účinok na celkovú mieru absorpcie s 8 %-ným znížením strednej AUC. Preto sa pomalidomid môže podávať bez ohľadu na príjem jedla.
Distribúcia
Pomalidomid má priemerný zdanlivý distribučný objem (Vd/F) v rozmedzí 62 až 138 1
v rovnovážnom stave. Pomalidomid sa distribuuje do spermy zdravých osôb v koncentrácii približne 67 % plazmatickej hladiny 4 hodiny po podaní dávky (približne Tmax) po 4 dňoch dávkovania 2 mg jedenkrát denne. Väzba in vitro enantiomérov pomalidomidu na proteíny v ľudskej plazme sa pohybuje od 12 % do 44 % a nie je závislá od koncentrácie.
Biotransformácia
Pomalidomid je hlavnou cirkulujúcou zložkou (približne 70 % plazmatickej rádioaktivity) in vivo
u zdravých osôb, ktoré dostali jednorazovú perorálnu dávku [14C]-pomalidomidu (2 mg). Žiadne metabolity v množstve > 10 % vzhľadom na východiskovú alebo celkovú rádioaktivitu sa v plazme nezistili.
Hlavnými metabolickými dráhami eliminácie rádioaktivity sú hydroxylácia s následnou glukuronidáciou alebo hydrolýzou. In vitro boli identifikované CYP1A2 a CYP3A4 ako hlavné enzýmy zapojené do hydroxylácie pomalidomidu sprostredkovanej CYP, s ďalšími malými príspevkami od CYP2C19 a CYP2D6. Pomalidomid je tiež substrátom P-glykoproteínu in vitro. Súbežné podávanie pomalidomidu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4/5 a P-gp, alebo s karbamazepínom, silným induktorom CYP3A4/5, nemalo žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu pomalidomidu. Súbežné podávanie silného inhibítora CYP1A2 fluvoxamínu
s pomalidomidom za prítomnosti ketokonazolu zvýšilo strednú expozíciu pomalidomidom o 107 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [91 % až 124 %] v porovnaní s pomalidomidom a ketokonazolom.
V druhej štúdii na hodnotenie vplyvu samotného inhibítora CYP1A2 na metabolické zmeny, zvýšilo podávanie fluvoxamínu samotného s pomalidomidom priemernú expozíciu pomalidomidom o 125 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [98 % až 157 %] v porovnaní s pomalidomidom samotným. Ak sa súbežne s pomalidomidom podávajú silné inhibítory CYP1A2 (napr. ciprofloxacín, enoxacín
a fluvoxamín), znížte dávku pomalidomidu o 50 %. Podávanie pomalidomidu fajčiarom nemalo klinicky relevantný vplyv na expozíciu pomalidomidu v porovnaní s expozíciou pomalidomidu pozorovanou u nefajčiarov, aj keď je známe, že fajčenie tabaku indukuje CYP1A2 izoformu.
Na základe in vitro údajov pomalidomid nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu
P-450 a neinhibuje žiadne transportéry liečiv, ktoré sa skúmali. Pri súbežnom podávaní pomalidomidu so substrátmi týchto dráh sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie.
Eliminácia
Pomalidomid sa eliminuje s mediánom plazmatického polčasu približne 9,5 hodiny u zdravých osôb
a približne 7,5 hodiny u pacientov s mnohopočetným myelómom. Pomalidomid má priemerný celkový telový klírens (CL/F) približne 7-10 l/h.
Po jednorazovom perorálnom podaní [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdravým osobám sa približne 73 % rádioaktívnej dávky vylúčilo v moči a 15 % v stolici, približne 2 % a 8 % podaného rádioaktívneho uhlíka eliminovaného vo forme pomalidomidu v moči a v stolici.
Pomalidomid sa pred vylúčením v značnej miere metabolizuje, pričom výsledné metabolity sa vylučujú predovšetkým v moči. Tri hlavné metabolity v moči (vytvorené hydrolýzou alebo
hydroxyláciou s následnou glukuronidáciou) tvoria približne 23 %, 17 % a 12 % dávky v moči,
v uvedenom poradí.
Metabolity závislé od CYP tvoria približne 43 % celkovej vylúčenej rádioaktivity, kým hydrolytické metabolity nezávislé od CYP tvoria 25 % a vylučovanie nezmeneného pomalidomidu tvorí 10 % (2 % v moči a 8 % v stolici).
Populačná farmakokinetika (FK)
Na základe analýzy populačnej FK s použitím dvojkompartmentového modelu, zdraví jedinci a MM pacienti mali porovnateľný zdanlivý klírens (CL/F) a zdanlivý centrálny distribučný objem (V2/F). V periférnych tkanivách bol pomalidomid prednostne naviazaný tumormi so zdanlivým periférnym distribučným klírensom (Q/F) a zdanlivým periférnym distribučným objemom (V3/F) 3,7-násobne resp. 8-násobne vyšším ako u zdravých jedincov.
Pediatrická populácia
Po jednorazovej perorálnej dávke pomalidomidu u detí a mladých dospelých s rekurentným alebo progresívnym primárnym nádorom mozgu bol medián Tmax 2 až 4 hodiny po podaní dávky
a zodpovedal hodnotám geometrickému priemeru Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) a 104 (18,3 %) ng/ml pri dávkach 1,9; 2,6 a 3,4 mg/m2, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC0-24
a AUC0-inf vykazovali podobné tendencie, pričom celková expozícia bola v rozsahu približne 700 až
800 h·ng/ml pri 2 nižších dávkach a približne 1 200 h·ng/ml pri vysokej dávke. Odhadované polčasy rozpadu boli v rozsahu približne 5 až 7 hodín. Neboli žiadne jednoznačné tendencie pripísateľné stratifikácii podľa veku a užívania steroidu v MTD.
Celkovo údaje naznačujú, že hodnota AUC sa zvýšila takmer úmerne zvýšeniu u dávky
pomalidomidu, zatiaľ čo zvýšenie hodnoty Cmax bolo celkovo nižšie ako proporcionálne.
Farmakokinetika pomalidomidu po perorálnom podaní dávok od 1,9 mg/m2/deň do 3,4 mg/m2/deň bola stanovená u 70 pacientov vo veku od 4 do 20 rokov v integrovanej analýze v rámci štúdie vo fáze 1 a vo fáze 2 v prípade rekurentných alebo progresívnych nádorov mozgu u pediatrických pacientov. Profily koncentrácie a času pomalidomidu boli adekvátne opísané pomocou jedno kompartmentového FK modelu s absorpciou a elimináciou prvého rádu. Pomalidomid vykazoval lineárnu a časovo invariantnú FK so strednou variabilitou. Typickými hodnotami CL/F, Vc/F, Ka, času oneskorenia pomalidomidu boli 3,94 l/h; 43,0 l; 1,45 h-1 a 0,454 h, v uvedenom poradí. Polčas terminálnej eliminácie pomalidomidu bol 7,33 hodín. Okrem plochy telesného povrchu (body surface area, BSA) žiaden z testovaných kovariantov vrátane veku a pohlavia nemal vplyv na FK pomalidomidu. Hoci sa zistilo, že BSA je štatisticky významný kovariant CL/F a Vc/F pomalidomidu, vplyv BSA na parametre expozície sa nepovažoval za klinicky významný.
Celkovo neexistuje žiaden významný rozdiel vo FK pomalidomidu pri porovnaní pediatrických
a dospelých pacientov.
Starší pacienti
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u zdravých jedincov a u pacientov s mnohopočetným myelómom sa nepozoroval významný vplyv veku (19-83 rokov) na perorálny klírens pomalidomidu. V klinických štúdiách sa nevyžadovala žiadna úprava dávkovania u starších pacientov (vo veku
> 65 rokov) vystavených pomalidomidu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že farmakokinetické ukazovatele pomalidomidu neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek (definované pomocou klírensu kreatinínu alebo odhadovaného pomeru glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) výrazne ovplyvnené, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 60 ml/min). Stredná normalizovaná AUC expozícia pomalidomidu u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až ≤ 45 ml/min/1,73 m2) bola 98,2 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [77,4 % až 120,6 %] v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Stredná normalizovaná AUC expozícia pomalidomidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek bez potreby hemodialýzy (CrCl < 30 alebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) bola 100,2 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [79,7 %
až 127,0 %] v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Stredná normalizovaná AUC expozícia pomalidomidu sa zvýšila o 35,8 % s 90 % CI [7,5 % až 70,0 %] u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek s potrebou hemodialýzy (CrCl < 30 ml/min vyžadujúci hemodialýzu)
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Stredné zmeny expozície pomalidomidu
v každej z týchto skupín poruchy funkcie obličiek nemajú takú hodnotu, aby vyžadovali úpravu dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene (definovanou podľa kritérií Childa-Pugha) boli mierne zmenené farmakokinetické parametre v porovnaní so zdravými osobami. Stredná expozícia pomalidomidom vzrástla u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene o 51 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [9 % až 110 %] v porovnaní so zdravými osobami. Stredná expozícia pomalidomidom vzrástla u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene o 58 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [13 % až 119 %] v porovnaní so zdravými osobami. Stredná expozícia pomalidomidom vzrástla u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene o 72 % s 90 % intervalom spoľahlivosti [24 % až 138 %] v porovnaní so zdravými osobami. Stredný nárast v expozícii pomalidomidom v každej
z týchto skupín nemá taký význam, aby kvôli nemu bola nutná úprava harmonogramu dávkovania alebo úprava dávky (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Pomalidomid 1 mg
Obsah kapsuly
škrob, predželatinovaný maltodextrín krospovidón
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
stearyl-fumarát sodný
Obal kapsuly
Pomalidomid Grindeks 1 mg tvrdé kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171) oxid železitý, žltý (E172)
oxid železitý, čierny (E172)
čerň brilantová PN (E151) patentná modrá V (E131) azorubín – karmoizín (E122) brilantová modrá FCF (E133)
Pomalidomid Grindeks 2 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171) žlť oranžová (E110)
čerň brilantová PN (E151) patentná modrá V (E131) azorubín – karmoizín (E122)
Pomalidomid Grindeks 3 mg tvrdé kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171) čerň brilantová PN (E151) patentná modrá V (E131)
azorubín – karmoizín (E122) brilantová modrá FCF (E133) erytrozín (E127)
Pomalidomid Grindeks 4 mg tvrdé kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171) brilantová modrá FCF (E133) čerň brilantová PN (E151) patentná modrá V (E131) azorubin – karmoizín (E122) erytrozín (E127)
Potlačový atrament šelak (E904)
oxid titaničitý (E171) hydroxid sodný propylénglykol (E1520) povidón (E1201)
PVC/PCTFE/PVC/Al blister v baleniach obsahujúcich 14 alebo 21 kapsúl.
PVC/PCTFE/PVC/Al perforovaný blister s jednotlivými dávkami v baleniach obsahujúcich 14x1
alebo 21x1 kapsulu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok pomalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa pomalidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.
Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúce osoby/opatrovatelia majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou
používať jednorazové rukavice. Následne sa rukavice opatrne odstránia, aby sa zabránilo kontaktu s kožou, uložia sa do uzatvárateľného plastového polyetylénového vrecka a zlikvidujú sa v súlade s národnými požiadavkami. Ruky sa následne dôkladne umyjú vodou a mydlom. Ženy, ktoré sú
tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 4.4).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Po skončení liečby sa nepoužitý liek musí vrátiť lekárnikovi.