Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX08

Mechanizmus účinku

Raltegravir je inhibítor prenosu reťazcov integrázou účinný proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1). Raltegravir inhibuje katalytickú aktivitu integrázy, enzýmu kódovaného HIV, ktorý je potrebný na vírusovú replikáciu. Inhibícia integrázy zabraňuje kovalentnému vloženiu alebo integrácii genómu HIV do genómu hostiteľskej bunky. Genómy HIV, ktoré sa nedokážu včleniť, nemôžu riadiť tvorbu nových infekčných vírusových častíc, takže inhibícia integrácie zabraňuje šíreniu vírusovej infekcie.

Antivírusová aktivita in vitro

Raltegravir v koncentráciách 31  20 nmol/l viedol k 95 % inhibícii (IC95) replikácie HIV-1 (v porovnaní s neliečenou kultúrou infikovanou vírusom) v ľudských T-lymfoidných bunkových kultúrach infikovaných na bunkovú líniu adaptovaným HIV-1 variantom H9IIIB. Okrem toho raltegravir inhiboval vírusovú replikáciu v kultúrach mitogénom aktivovaných ľudských mononukleárov z periférnej krvi infikovaných rôznymi primárnymi klinickými izolátmi HIV-1 vrátane izolátov z 5 podtypov non-B a izolátov rezistentných voči inhibítorom reverznej transkriptázy

a inhibítorom proteázy. V teste s jedným cyklom infekcie raltegravir inhiboval infekciu 23 izolátmi HIV reprezentujúcimi 5 podtypov non-B a 5 cirkulujúcich rekombinantných foriem s hodnotami IC50 v rozsahu od 5 do 12 nmol/l.

Rezistencia

Väčšina vírusov izolovaných od pacientov, u ktorých raltegravir zlyhal, mala vysokú úroveň rezistencie voči raltegraviru vyplývajúcu z prítomnosti dvoch alebo viacerých mutácií. Väčšina mala charakteristickú mutáciu 155. aminokyseliny (N155 zamenená za H), 148. aminokyseliny (Q148 zamenená za H, K alebo R) alebo 143. aminokyseliny (Y143 zamenená za H, C alebo R), popri jednej alebo viacerých ďalších mutáciách integrázy (napr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Charakteristické mutácie znižovali citlivosť vírusu voči raltegraviru a prítomnosť ďalších mutácií mala za následok ďalší pokles citlivosti voči raltegraviru. Faktory, ktoré znižovali pravdepodobnosť vzniku rezistencie, zahŕňali nižšiu základnú vírusovú záťaž a použitie iných účinných antiretrovírusových liečiv. Mutácie spôsobujúce rezistenciu na raltegravir vo všeobecnosti spôsobujú aj rezistenciu na elvitegravir, inhibítor prenosu reťazcov integrázou. Mutácie 143. aminokyseliny spôsobujú väčšiu rezistenciu na raltegravir ako na elvitegravir a mutácia E92Q

spôsobuje väčšiu rezistenciu na elvitegravir ako na raltegravir. Pri vírusoch s mutáciou 148. aminokyseliny spolu s jednou alebo viacerými inými mutáciami rezistencie na raltegravir sa môže vyskytovať aj klinicky významná rezistencia na dolutegravir.

Klinická skúsenosť

Dôkaz účinnosti lieku ISENTRESS bol založený na analýzach 96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaní (BENCHMRK 1

a BENCHMRK 2, Protokoly 018 a 019) u dospelých pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už mali skúsenosť s antiretrovírusovou liečbou a na analýze 240-týždňových údajov z randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívnym komparátorom kontrolovaného skúšania (STARTMRK, Protokol 021) u dospelých pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou.

Účinnosť

Dospelí pacienti, ktorí už mali skúsenosť s liečbou

BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované skúšania) hodnotili bezpečnosť a antiretrovírusovú aktivitu lieku ISENTRESS 400 mg dvakrát denne oproti placebu v kombinácii s optimalizovanou základnou terapiou (OBT) u pacientov infikovaných HIV vo veku 16 rokov a starších s dokumentovanou rezistenciou na minimálne jeden liek v každej z 3 tried (NRTI, NNRTI, PI) antiretrovírusovej terapie. Pred randomizáciou zvolil investigátor OBT na základe pacientovej doterajšej liečebnej anamnézy, ako aj na základe východiskového testovania genotypovej a fenotypovej vírusovej rezistencie.

Demografia (pohlavie, vek a rasa) a východiskové charakteristiky pacientov boli medzi skupinami dostávajúcimi liek ISENTRESS 400 mg dvakrát denne a placebo porovnateľné. Pacienti boli

v minulosti vystavení mediánu 12 antiretrovirotík počas mediánu 10 rokov. V rámci OBT sa použil medián 4 ART.

Výsledky 48-týždňových a 96-týždňových analýz

Stále výsledky (48. týždeň a 96. týždeň) u pacientov s odporúčanou dávkou lieku ISENTRESS 400 mg dvakrát denne zo zlúčených štúdií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 sú znázornené

v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti v 48. a 96. týždni

BENCHMRK 1 a 2 zlúčené 48. týždeň 96. týždeň

Parameter	ISENTRESS 400 mg	Placebo + OBT	ISENTRESS 400 mg	Placebo + OBT
	dvakrát	(N=237)	dvakrát	(N=237)
	denne + OBT		denne + OBT
	(N=462)		(N=462)
Percento HIV-RNA <400 kópií/ml (95 % IS) Všetci pacienti†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Východisková charakteristika‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤100 000 kópií/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm3	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
>50 a ≤200 buniek/mm3	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
>200 buniek/mm3	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Skóre citlivosti (GSS)§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 a vyššie	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)

BENCHMRK 1 a 2 zlúčené 48. týždeň 96. týždeň

Parameter	ISENTRESS 400 mg	Placebo + OBT	ISENTRESS 400 mg	Placebo + OBT
	dvakrát	(N=237)	dvakrát	(N=237)
	denne + OBT		denne + OBT
	(N=462)		(N=462)
Percento HIV-RNA <50 kópií/ml (95 % IS) Všetci pacienti†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Východisková charakteristika‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤100 000 kópií/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm3	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
>50 a ≤200 buniek/mm3	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
>200 buniek/mm3	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Skóre citlivosti (GSS)§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 a vyššie	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)

Priemerná zmena počtu CD4 buniek (95 % IS), bunky/mm3

109 (98,	45 (32, 57)	123 (110,	49 (35, 63)
121)		137)

Všetci pacienti‡

Východisková charakteristika‡

HIV-RNA >100 000 kópií/ml	126 (107,	36 (17, 55)	140 (115,	40 (16, 65)
	144)		165)
≤100 000 kópií/ml	100 (86,	49 (33, 65)	114 (98,	53 (36, 70)
	115)		131)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm3	121 (100,	33 (18, 48)	130 (104,	42 (17, 67)
	142)		156)
>50 a ≤200 buniek/mm3	104 (88,	47 (28, 66)	123 (103,	56 (34, 79)
	119)		144)
>200 buniek/mm3	104 (80,	54 (24, 84)	117 (90,	48 (23, 73)
	129)		143)
Skóre citlivosti (GSS)§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96,	44 (24, 63)	132 (111,	45 (24, 66)
	130)		154)
2 a vyššie	125 (105,	76 (48, 103)	134 (108,	90 (57, 123)
	144)		159)

† Pacient, ktorý nedokončil štúdiu, sa posudzuje ako zlyhanie: pacienti, ktorí predčasne prerušili, sú následne pokladaní za neúspešných.

Hlásené je percento pacientov s odpoveďou a príslušný 95 % interval spoľahlivosti (IS).

‡ Na analýzu podľa prognostických faktorov sa pre percentá <400 a 50 kópií/ml virologické zlyhania prenášali (carried forward). Pre priemerné zmeny počtu CD4 sa na virologické zlyhania použila metóda prenosu východiskovej hodnoty (baseline-carry-forward).

§ Skóre genotypovej citlivosti (GSS) bolo definované ako súčet perorálnych ART v optimalizovanej základnej terapii (OBT), na ktoré vírusový izolát pacienta vykazoval genotypovú citlivosť na základe testu genotypovej rezistencie. Použitie enfuvirtidu v OBT

u pacientov, ktorí nemali predchádzajúcu skúsenosť s enfuvirtidom, sa počítalo ako jeden účinný liek v OBT. Podobne sa použitie

darunaviru v OBT u pacientov doposiaľ neliečených darunavirom počítalo ako jeden účinný liek v OBT.

Raltegravir dosiahol virologické odpovede (pri použití prístupu: pacient, ktorý nedokončil=zlyhanie) HIV RNA <50 kópií/ml v 16. týždni u 61,7 % pacientov, v 48. týždni u 62,1 % pacientov a v 96. týždni u 57,0 %. U niektorých pacientov došlo medzi 16. a 96. týždňom k opätovnému vírusovému nárastu. Faktory spojené so zlyhaním zahŕňajú vysokú počiatočnú vírusovú záťaž a OBT, ktorá nezahŕňala aspoň jedno účinné liečivo.

Prechod na raltegravir

Štúdie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotili pacientov infikovaných HIV, ktorí dostávali supresívnu (skríning HIV RNA <50 kópií/ml; stabilný režim >3 mesiace) terapiu

s lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg 2 tablety dvakrát denne plus najmenej 2 nukleozidové

inhibítory reverznej transkriptázy, a randomizovali ich v pomere 1:1 tak, aby pokračovali v užívaní lopinaviru (+) ritonaviru 2 tablety dvakrát denne (n=174, resp. n=178) alebo sa lopinavir (+) ritonavir nahradili raltegravirom 400 mg dvakrát denne (n=174, resp. n=176). Pacienti s virologickým zlyhaním v anamnéze neboli vylúčení a počet predchádzajúcich antiretrovírusových terapií nebol obmedzený.

Tieto štúdie boli ukončené po primárnej analýze účinnosti v 24. týždni, pretože sa im nepodarilo preukázať neinferioritu raltegraviru oproti lopinaviru (+) ritonaviru. V oboch štúdiách sa v 24. týždni supresia HIV RNA na menej ako 50 kópií/ml udržala u 84,4 % pacientov v skupine s raltegravirom oproti 90,6 % v skupine s lopinavirom (+) ritonavirom (pacienti, ktorí nedokončili štúdiu = zlyhanie). O potrebe podávať raltegravir s dvoma ďalšími účinnými liečivami pozri časť 4.4.

Dospelí pacienti bez predchádzajúcej skúsenosti s liečbou

V STARTMRK (multicentrické randomizované, dvojito zaslepené, aktívnym komparátorom kontrolované skúšanie) sa hodnotila bezpečnosť a antiretrovírusová aktivita lieku ISENTRESS

400 mg dvakrát denne oproti efavirenzu 600 mg večer pred spaním, v kombinácii s emtricitabínom (+) tenofovirom, u pacientov infikovaných HIV bez predchádzajúcej skúsenosti s liečbou s HIV

RNA >5 000 kópií/ml. Randomizácia bola stratifikovaná podľa skríningu hladiny HIV RNA (≤50 000 kópií/ml a >50 000 kópií/ml) a podľa infekcie hepatitídou B alebo C (pozitívna alebo negatívna).

Demografia (pohlavie, vek a rasa) a východiskové charakteristiky pacientov boli medzi skupinou užívajúcou liek ISENTRESS 400 mg dvakrát denne a skupinou, ktorá užívala efavirenz 600 mg večer pred spaním, porovnateľné.

Výsledky 48-týždňových a 240-týždňových analýz

Pokiaľ ide o primárny cieľový ukazovateľ účinnosti, podiel (%) pacientov, ktorí dosiahli HIV RNA

< 50 kópií/ml v 48. týždni, bol 241/280 (86,1 %) v skupine užívajúcej ISENTRESS a 230/281 (81,9 %) v skupine užívajúcej efavirenz. Terapeutický rozdiel (ISENTRESS – efavirenz) bol 4,2 %

s príslušným 95 % IS (-1,9, 10,3), čo potvrdzuje, že ISENTRESS nie je inferiórny oproti efavirenzu (p-hodnota pre neinferioritu <0,001). Terapeutický rozdiel (ISENTRESS – efavirenz) v 240. týždni bol 9,5 %, s príslušným 95 % IS (1,7, 17,3). Výsledky v 48. týždni a 240. týždni u pacientov užívajúcich odporúčanú dávku lieku ISENTRESS 400 mg dvakrát denne zo štúdie STARTMRK sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti v 48. a 240. týždni

Štúdia STARTMRK 48. týždeň 240. týždeň

Parameter	ISENTRESS 400 mg	Efavirenz 600 mg večer	ISENTRESS 400 mg	Efavirenz 600 mg večer
	dvakrát	pred spaním	dvakrát	pred spaním
	denne	(N=282)	denne	(N=282)
	(N=281)		(N=281)
Percento HIV-RNA <50 kópií/ml (95 % IS) Všetci pacienti†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Východisková charakteristika‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤100 000 kópií/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm3	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
>50 a ≤200 buniek/mm3	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
>200 buniek/mm3	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)

Štúdia STARTMRK 48. týždeň 240. týždeň

Parameter		ISENTRESS	Efavirenz	ISENTRESS	Efavirenz
		400 mg	600 mg večer	400 mg	600 mg večer
		dvakrát	pred spaním	dvakrát	pred spaním
		denne	(N=282)	denne	(N=282)
		(N=281)		(N=281)
Vírusový podtyp	vetvy B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)

nepatriaci do vetvy B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Priemerná zmena počtu CD4 buniek (95 % IS), bunky/mm3

šetci pacienti‡	189 (174,	163 (148,	374 (345,	312 (284,
šetci pacienti‡	204)	178)	403)	339)
Východisková charakteristika‡ HIV-RNA >100 000 kópií/ml	196 (174,	192 (169,	392 (350,	329 (293,
	219)	214)	435)	364)
≤100 000 kópií/ml	180 (160,	134 (115,	350 (312,	294 (251,
	200)	153)	388)	337)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm3	170 (122,	152 (123,	304 (209,	314 (242,
	218)	180)	399)	386)
>50 a ≤200 buniek/mm3	193 (169,	175 (151,	413 (360,	306 (264,
	217)	198)	465)	348)
>200 buniek/mm3	190 (168,	157 (134,	358 (321,	316 (272,
	212)	181)	395)	359)
Vírusový podtyp vetvy B	187 (170,	164 (147,	380 (346,	303 (272,
	204)	181)	414)	333)
nepatriaci do vetvy B	189 (153,	156 (121,	332 (275,	329 (260,
	225)	190)	388)	398)

† Pacient, ktorý nedokončil štúdiu, sa posudzuje ako zlyhanie: pacienti, ktorí predčasne prerušili, sú následne pokladaní za neúspešných.

Hlásené je percento pacientov s odpoveďou a príslušný 95 % interval spoľahlivosti (IS).

‡ Na analýzu podľa prognostických faktorov sa pre percentá <50 a 400 kópií/ml virologické zlyhania prenášali (carried forward). Pre priemerné zmeny počtu CD4 sa na virologické zlyhania použila metóda prenosu východiskovej hodnoty (baseline-carry-forward).

Poznámky: Analýza vychádza zo všetkých dostupných údajov.

ISENTRESS a efavirenz sa podávali s emtricitabínom (+) tenofovirom. Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku od 2 do 18 rokov

IMPAACT P1066 je otvorené multicentrické skúšanie fázy I/II na zhodnotenie farmakokinetického profilu, bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti raltegraviru u detí infikovaných HIV. Do tejto štúdie bolo zaradených 126 detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov so skúsenosťou s liečbou.

Pacienti boli rozdelení podľa veku, zaraďovali sa najprv dospievajúci a následne potom mladšie deti. Pacienti dostávali buď 400 mg v liekovej forme tabliet (vek od 6 do 18 rokov) alebo liekovú formu žuvacie tablety (vek od 2 do menej ako 12 rokov). Raltegravir sa podával s optimalizovaným základným režimom.

Úvodné obdobie hľadania dávky zahŕňalo intenzívne farmakokinetické hodnotenie. Výber dávky vychádzal z dosiahnutia podobnej plazmatickej expozície a minimálnej koncentrácie raltegraviru, aké sa pozorovali u dospelých a z akceptovateľnej krátkodobej bezpečnosti. Po výbere dávky boli na

posúdenie dlhodobej bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti zaradení ďalší pacienti. 96 zo 126 pacientov dostávalo odporúčanú dávku lieku ISENTRESS (pozri časť 4.2).

Tabuľka 4 Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 24. a 48. týždni štúdie IMPAACT P1066 (vo veku 2 až 18 rokov)

Vek (roky), medián [rozsah]	13 [2 – 18]
Mužské pohlavie	49 %
Rasa
Kaukazský typ	34 %
Černosi	59 %

Parameter Demografia

Populácia užívajúca konečnú dávku N = 96 Východiskové charakteristiky

Plazmatická HIV-1 RNA (log10 kópie/ml), priemer

[rozsah] 4,3 [2,7 - 6]

Počet CD4 buniek (bunky/mm3 ), medián [rozsah] 481 [0 – 2 361]

Percento CD4, medián [rozsah] 23,3 % [0 – 44] HIV-1 RNA > 100 000 kópií /ml 8 % Kategória B alebo C CDC HIV 59 % Predchádzajúce použitie ART podľa triedy

NNRTI 78 %

PI 83 %

Odpoveď 24. týždeň 48. týždeň

Dosiahnutý ≥ 1 log10 pokles HIV RNA oproti

východiskovej hodnote alebo < 400 kópií/ml 72 % 79 %

Dosiahnutá HIV RNA < 50 kópií/ml 54 % 57 %

Priemerné zvýšenie počtu CD4 buniek (%) oproti východiskovým hodnotám

119 buniek/mm3

(3,8 %)

156 buniek/mm3

(4,6 %)

Dojčatá a batoľatá vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky

Štúdia IMPAACT P1066 tiež zahŕňala dojčatá a batoľatá vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky infikované HIV, ktoré predtým dostávali antiretrovírusovú liečbu buď ako profylaxiu na prevenciu prenosu z matky na dieťa (PMTCT) a/alebo v kombinovanej antiretrovírusovej liečbe na liečbu infekcie HIV. Raltegravir sa podával vo forme granulátu na perorálnu suspenziu bez ohľadu na jedlo

v kombinácii s optimalizovaným základným režimom, ktorý u dvoch tretín pacientov zahŕňal lopinavir plus ritonavir.

Tabuľka 5 Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 24. a 48. týždni štúdie IMPAACT P1066 (vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky)

Parameter N = 26

Demografia Vek (týždne), medián [rozsah] 28 [4 – 100] Mužské pohlavie 65 % Rasa

Kaukazský typ 8 %

Černosi 85 %

Východiskové charakteristiky

Plazmatická HIV-1 RNA (log10 kópie/ml), priemer

[rozsah] 5,7 [3,1 – 7]

Počet CD4 buniek (bunky/mm3), medián [rozsah] 1 400 [131 – 3 648]

Percento CD4, medián [rozsah] 18,6 % [3,3 – 39,3] HIV-1 RNA > 100 000 kópií /ml 69 % Kategória B alebo C CDC HIV 23 % Predchádzajúce použitie ART podľa triedy

NNRTI 73 %

NRTI 46 %

PI 19 %

Odpoveď 24. týždeň 48. týždeň

Dosiahnutý ≥ 1 log10 pokles HIV RNA oproti

východiskovej hodnote alebo < 400 kópií/ml 91 % 85 %

Dosiahnutá HIV RNA < 50 kópií/ml 43 % 53 %

Priemerné zvýšenie počtu CD4 buniek (%) oproti východiskovým hodnotám

500 buniek/mm3

(7,5 %)

492 buniek/mm3

(7,8 %)

Virologické zlyhanie 24. týždeň 48. týždeň

Pacient bez odpovede 0 0

Rebounder 0 4

Počet s dostupným genotypom* 0 2

*U jedného pacienta sa vyskytla mutácia v polohe 155.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ISENTRESS v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s infekciou ľudskej imunitnej nedostatočnosti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).