Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, očkovacie látky proti papilomavírusu, ATC kód: J07BM02

Mechanizmus účinku

Cervarix je neinfekčná rekombinantná očkovacia látka s adjuvantom pripravená z vysoko čistených častíc podobných vírusu (VLP) tvorených hlavným kapsidovým L1 proteínom onkogénnych HPV typov 16 a 18. Vzhľadom na to, že VLP neobsahujú žiadnu vírusovú DNA, nemôžu infikovať bunky, rozmnožovať sa ani spôsobiť ochorenie. V štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je z veľkej miery sprostredkovaná vznikom humorálnej imunitnej odpovede.

Odhaduje sa, že HPV-16 a HPV-18 sú zodpovedné za približne 70 % karcinómov krčka maternice, 90 % karcinómov anusu, 70 % vulválnych a vaginálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa súvisiacich s HPV a 78 % análnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (AIN 2/3) súvisiacich s HPV.

Iné onkogénne HPV typy môžu tiež spôsobiť anogenitálne karcinómy (približne 30 %). HPV 45, -31 a -33 sú 3 najčastejšie typy HPV, ktoré nie sú obsiahnuté v očkovacej látke, zistené v skvamóznom karcinóme krčka maternice (12,1 %) a adenokarcinóme (8,5 %).

Výraz „premalígne anogenitálne lézie“ v časti 4.1 zodpovedá cervikálnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (CIN 2/3), vulválnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (VIN2/3), vaginálnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (VaIN2/3) a análnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (AIN 2/3).

Klinické štúdie Klinická účinnosť u žien vo veku 15 až 25 rokov

Účinnosť Cervarixu sa hodnotila v dvoch kontrolovaných, dvojito slepých, randomizovaných klinických štúdiách II. a III. fázy, ktoré zahŕňali celkovo 19 778 žien vo veku 15 až 25 rokov.

Do klinickej štúdie II. fázy (štúdia 001/007) boli zaradené iba ženy, ktoré:

mali negatívne testy na onkogénnu HPV DNA typu: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,

59, 66 a 68
boli séronegatívne na HPV-16 a HPV-18
mali normálny cytologický nález

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola prípadná infekcia HPV-16 a/alebo HPV-18.

Dvanásťmesačná perzistujúca infekcia bola hodnotená ako ďalší koncový ukazovateľ účinnosti.

Do klinickej štúdie III. fázy (štúdia 008) boli zaradené ženy bez predošlého skríningového vyšetrenia na prítomnosť infekcie HPV, t. j. bez ohľadu na východiskový cytologický nález a HPV sérologický a DNA stav.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola CIN2+ súvisiaca s HPV-16 a/alebo HPV-18 (HPV-16/18). Cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) 2. a 3. stupňa (CIN2/3) a cervikálny adenokarcinóm in situ (AIS) boli použité v klinických skúšaniach ako náhradné markery pre karcinóm krčka maternice.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali 6- a 12-mesačnú perzistujúcu infekciu.

Perzistujúca infekcia, ktorá trvá najmenej 6 mesiacov, sa tiež preukázala ako významný náhradný

marker pre karcinóm krčka maternice u žien vo veku 15 až 25 rokov.

Profylaktická účinnosť proti infekcii HPV-16/18 v populácii predtým neinfikovanej onkogénnymi typmi HPV

V štúdii 001 boli ženy (N = 1 113) očkované a následne hodnotené kvôli účinnosti až do 27. mesiaca. Podskupina žien (N = 776) očkovaných v štúdii 001 bola sledovaná v štúdii 007 počas obdobia až 6,4 roka (približne 77 mesiacov) po podaní prvej dávky (priemerné sledovanie v trvaní 5,9 roka).

V štúdii 001 bolo v kontrolnej skupine päť prípadov 12-mesačnej perzistujúcej infekcie HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v skupine s očkovacou látkou bol jeden prípad HPV-16. V štúdii 007 bola účinnosť Cervarixu proti perzistujúcej infekcii HPV-16/18 100 % (95 % IS: 80,5; 100). Vyskytlo sa

šestnásť prípadov perzistujúcej infekcie HPV-16 a päť prípadov perzistujúcej infekcie HPV-18, všetky v kontrolnej skupine.

V štúdii HPV-023 boli jedinci z brazílskej kohorty (N = 437) štúdie 001/007 sledovaní priemerne až 8,9 roka (štandardná odchýlka 0,4 roka) po podaní prvej dávky. V štúdii HPV-023 neboli v čase ukončenia štúdie v skupine s očkovacou látkou žiadne prípady infekcie alebo histopatologických lézií súvisiacich s HPV-16 alebo HPV-18. V skupine s placebom boli 4 prípady 6-mesačnej perzistujúcej infekcie a 1 prípad 12-mesačnej perzistujúcej infekcie. Štúdia nebola zameraná na preukázanie rozdielu medzi skupinou s očkovacou látkou a skupinou s placebom z hľadiska uvedených koncových ukazovateľov.

Profylaktická účinnosť proti HPV-16/18 u žien predtým neinfikovaných HPV-16 a/alebo HPV-18

V štúdii HPV-008 boli vykonané primárne analýzy účinnosti s kohortou podľa protokolu (ATP kohorta – According to Protocol: zahŕňajúca ženy, ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky a boli DNA negatívne a séronegatívne v 0. mesiaci a DNA negatívne v 6. mesiaci na typ HPV skúmaný v tejto analýze). Táto kohorta zahŕňala ženy s normálnou cytológiou alebo miernym stupňom dysplázie pri počiatočnom vyšetrení a vylúčila len ženy s ťažkým stupňom dysplázie (0,5 % celkovej populácie). Sledovanie prípadov v ATP kohorte sa začalo 1. deň po tretej dávke očkovacej látky.

Celkovo 74 % žien zaradených do štúdie nebolo predtým infikovaných ani HPV-16, ani HPV-18 (t. j. DNA negatívne a séronegatívne pri zaradení do štúdie).

Vykonali sa dve analýzy štúdie HPV-008: analýza podnietená vznikom príhod vykonaná hneď, ako sa v ATP kohorte vyskytlo aspoň 36 prípadov CIN2+ súvisiacej s HPV-16/18 a analýza vykonaná

na konci štúdie.

Účinnosť očkovacej látky proti primárnemu koncovému ukazovateľovi CIN2+ na konci štúdie je zobrazená v tabuľke 1. V dodatočnej analýze sa hodnotila účinnosť Cervarixu proti CIN3+ súvisiacich s HPV-16/18.

Tabuľka 1: Účinnosť očkovacej látky proti cervikálnym léziám vysokého stupňa súvisiacim s HPV-16/18 (ATP kohorta)

HPV-16/18 koncový ukazovateľ	ATP kohorta(1)
	Analýza vykonaná na konci štúdie(3)
	Cervarix (N = 7 338)	Kontrola (N = 7 305)	% Účinnosť (95 % CI)
	n(2)	n	% Účinnosť (95 % CI)
CIN2+	5	97	94,9 % (87,7;98,4)
CIN3 +	2	24	91,7 % (66,6;99,1)
N = počet osôb zahrnutých v každej skupine n = počet prípadov (1) ATP: zahŕňa ženy, ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky, boli DNA negatívne a séronegatívne v 0. mesiaci a DNA negatívne v 6. mesiaci na relevantné HPV typy (HPV-16 alebo HPV-18) (2) vrátane 4 prípadov CIN2+ a 2 prípadov CIN3+, pri ktorých boli v léziách identifikované iné onkogénne HPV typy, súbežne s HPV-16 alebo HPV-18. Tieto prípady sú vylúčené z analýzy určenia HPV typu (pozri pod tabuľku). (3) priemerná doba sledovania bola 40 mesiacov po 3. dávke

V analýze podnietenej vznikom príhod bola účinnosť proti CIN2+ 92,9 % (96,1 % CI: 79,9;98,3)

a proti CIN3+ 80 % (96,1 % CI: 0,3;98,1). Okrem toho sa preukázala štatisticky významná účinnosť očkovacej látky proti CIN2+ súvisiacej jednotlivo s HPV-16 a HPV-18.

Ďalšie skúmanie prípadov, s mnohopočetnými typmi HPV v lézii, hodnotilo typy HPV zistené pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (Polymerase Chain Reaction, PCR) u aspoň jednej z dvoch predošlých cytologických vzoriek, naviac k typom HPV zistených v lézii tak, aby sa rozlíšili typy HPV, ktoré sú s najväčšou pravdepodobnosťou zodpovedné za léziu (stanovenie typov HPV).

Táto post hoc analýza vylúčila prípady (v skupine s očkovacou látkou a v kontrolnej skupine), ktoré pravdepodobne nemali kauzálnu súvislosť s infekciami HPV-16 alebo HPV-18 získanými počas klinického skúšania.

Na základe post hoc analýzy stanovenia HPV typov v lézii sa v analýze vykonanej na konci štúdie zistil 1 prípad CIN2+ v skupine s očkovacou látkou oproti 92 prípadom v kontrolnej skupine (účinnosť 98,9 %, (95 % CI: 93,8; 100)) a nezistil sa žiaden prípad CIN3+ v skupine s očkovacou látkou oproti 22 prípadom v kontrolnej skupine (účinnosť 100 %; (95 % CI: 81,8; 100)).

V analýze podnietenej vznikom príhod bola účinnosť očkovacej látky proti CIN1 súvisiacej

s HPV-16/18 pozorovaná v ATP kohorte 94,1 % (96,1 % CI: 83,4; 98,5). Účinnosť očkovacej látky proti CIN1+ súvisiacej s HPV 16/18 pozorovaná v ATP kohorte bola 91,7 % (96,1 % CI: 82,4; 96,7). V analýze vykonanej na konci štúdie bola v ATP kohorte pozorovaná účinnosť očkovacej látky proti CIN1 súvisiacej s HPV-16/18 92,8 % (95 % CI: 87,1;96,4).

V analýze vykonanej na konci štúdie boli 2 prípady VIN2+ alebo VaIN2+ v skupine s očkovacou

látkou a 7 prípadov v kontrolnej skupine v ATP kohorte, ktoré súviseli s HPV-16 alebo HPV-18. Štúdia nebola zameraná na preukázanie rozdielu medzi skupinou s očkovacou látkou a skupinou s placebom z hľadiska uvedených koncových ukazovateľov.

Účinnosť očkovacej látky proti virologickým koncovým ukazovateľom (6-mesačná a 12-mesačná perzistujúca infekcia) súvisiacim s HPV-16/18 pozorovaná v ATP kohorte na konci štúdie je zobrazená v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Účinnosť očkovacej látky proti virologickým koncovým ukazovateľom súvisiacim s HPV 16/18 (ATP kohorta)

HPV-16/18 koncový ukazovateľ	ATP kohorta(1)
	Analýza vykonaná na konci štúdie(2)
	Cervarix (N = 7 338)	Kontrola (N = 7 305)	% Účinnosť (95 % CI)
	n/N	n/N	% Účinnosť (95 % CI)
6-mesačná perzistujúca infekcia	35/7 182	588/7 137	94,3 % (92,0;96,1)
12-mesačná perzistujúca infekcia	26/7 082	354/7 038	92,9 % (89,4;95,4)
N = počet osôb zahrnutých v každej skupine n = počet prípadov (1) ATP: zahŕňa ženy, ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky, boli DNA negatívne a séronegatívne v 0. mesiaci a DNA negatívne v 6. mesiaci na relevantné HPV typy (HPV-16 alebo HPV-18) (2) priemerná doba sledovania bola 40 mesiacov po 3. dávke

Výsledky účinnosti v analýze podnietenej vznikom príhod boli 94,3 % (96,1 % CI: 91,5;96,3) proti 6-mesačnej perzistujúcej infekcii a 91,4 % (96,1 % CI: 89,4;95,4) proti 12-mesačnej perzistujúcej infekcii.

Účinnosť proti HPV-16/18 u žien s preukázanou infekciou HPV-16 alebo HPV-18 pri vstupe do štúdie.

Nebola preukázaná ochrana pred ochorením spôsobeným HPV typmi, na ktoré boli osoby už pri zaradení do štúdie HPV DNA pozitívne. Avšak osoby, ktoré boli už pred očkovaním infikované (HPV DNA pozitívne) jedným z typov HPV obsiahnutých v tejto očkovacej látke, boli chránené pred klinickým ochorením spôsobeným druhým typom HPV.

Účinnosť proti HPV typom 16 a 18 u žien s predchádzajúcou a bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia.

Celková očkovaná kohorta (Total Vaccinated Cohort, TVC) zahŕňala všetky osoby, ktoré dostali najmenej jednu dávku očkovacej látky, bez ohľadu na ich stav HPV DNA, cytológiu alebo hladiny protilátok pri počiatočnom vyšetrení. Táto kohorta zahŕňala ženy so alebo bez súčasnej HPV infekcie a/alebo predchádzajúcej HPV infekcie. Sledovanie prípadov pre TVC kohortu začalo 1. deň po prvej dávke.

Odhady účinnosti sú nižšie v TVC kohorte, keďže táto kohorta zahŕňa ženy s už existujúcimi infekciami/léziami, u ktorých sa neočakáva, že by boli ovplyvnené Cervarixom.

TVC kohorta sa môže priblížiť k bežnej populácii žien vo vekovom rozpätí 15 - 25 rokov.

Účinnosť očkovacej látky proti cervikálnym léziám vysokého stupňa súvisiacim s HPV-16/18 pozorovaná v TVC kohorte na konci štúdie je zobrazená v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Účinnosť očkovacej látky proti cervikálnym léziám vysokého stupňa súvisiacim s HPV-16/18 (TVC kohorta)

HPV-16/18 koncový ukazovateľ	TVC(1)
	Analýza vykonaná na konci štúdie(2)
	Cervarix (N = 8 694)	Kontrola (N = 8 708)	% Účinnosť (95 % CI)
	n	n	% Účinnosť (95 % CI)
CIN2+	90	228	60,7 % (49,6;69,5)
CIN3+	51	94	45,7 % (22,9;62,2)
N = počet osôb zahrnutých v každej skupine n = počet prípadov (1) TVC: zahŕňa všetky zaočkované osoby (ktoré dostali najmenej jednu dávku očkovacej látky) bez ohľadu na HPV DNA stav, cytológiu a hladiny protilátok pri počiatočnom vyšetrení. Táto kohorta zahŕňa ženy s už existujúcimi infekciami/léziami (2) priemerná doba sledovania bola 44 mesiacov po 1. dávke

Účinnosť očkovacej látky proti virologickým koncovým ukazovateľom (6-mesačná a 12-mesačná perzistujúca infekcia) súvisiacim s HPV-16/18 spozorovaná v TVC na konci štúdie je zobrazená v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Účinnosť očkovacej látky proti virologickým koncovým ukazovateľom súvisiacim s HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18 koncový ukazovateľ	TVC(1)
	Analýza vykonaná na konci štúdie(2)
	Cervarix	Kontrola	% Účinnosť (95 % CI)
	n/N	n/N	% Účinnosť (95 % CI)
6-mesačná perzistujúca infekcia	504/8 863	1 227/8 870	60,9 % (56,6;64,8)
12-mesačná perzistujúca infekcia	335/8 648	767/8 671	57,5 % (51,7;62,8)
N = počet osôb zahrnutých v každej skupine n = počet prípadov (1) TVC: zahŕňa všetky zaočkované osoby (ktoré dostali najmenej jednu dávku očkovacej látky) bez ohľadu na HPV DNA stav, cytológiu a hladiny protilátok pri počiatočnom vyšetrení. (2) priemerná doba sledovania bola 44 mesiacov po 1. dávke

Celkový vplyv očkovacej látky na záťaž cervikálneho HPV ochorenia

V štúdii HPV-008 sa incidencia cervikálnych lézii vysokého stupňa porovnávala medzi skupinou s placebom a skupinou s očkovacou látkou bez ohľadu na HPV DNA typ v lézii. V TVC kohorte

a v TVC kohorte predtým neinfikovaných HPV bola na konci štúdie preukázaná účinnosť očkovacej látky proti cervikálnym léziám vysokého stupňa (tabuľka 5).

TVC kohorta predtým neinfikovaných HPV je podskupinou TVC kohorty, ktorá zahŕňa ženy

s normálnou cytológiou a ktoré boli HPV DNA negatívne na 14 onkogénnych HPV typov a séronegatívne na typy HPV-16 a HPV-18 pri počiatočnom vyšetrení.

Tabuľka 5: Účinnosť očkovacej látky proti cervikálnym léziám vysokého stupňa bez ohľadu na HPV DNA typ v lézii

	Analýza vykonaná na konci štúdie(3)
	Cervarix		Kontrola		% Účinnosť (95 % CI)
	N	Prípady	N	Prípady	% Účinnosť (95 % CI)
CIN2+
TVC-predtým neinfikované (1)	5 466	61	5 452	172	64,9 % (52,7;74,2)
TVC (2)	8 694	287	8 708	428	33,1 % (22,2;42,6)
CIN3+
TVC-predtým neinfikované (1)		5 466	3	5 452	44	93,2 % (78,9;98,7)
TVC (2)		8 694	86	8 708	158	45,6 % (28,8;58,7)
N = počet osôb zahrnutých v každej skupine (1) TVC predtým neinfikované HPV: zahŕňa všetky zaočkované osoby (ktoré dostali najmenej jednu dávku očkovacej látky), mali normálnu cytológiu, boli HPV DNA negatívne na 14 onkogénnych HPV typov a séronegatívne na HPV-16 a HPV-18 pri počiatočnom vyšetrení. (2) TVC: zahŕňa všetky zaočkované osoby (ktoré dostali najmenej jednu dávku očkovacej látky) bez ohľadu na HPV DNA stav, cytológiu a hladiny protilátok pri počiatočnom vyšetrení. (3) priemerná doba sledovania bola 44 mesiacov po 1. dávke

V analýze vykonanej na konci štúdie sa zistilo, že Cervarix znížil nutnosť konečných postupov cervikálnej liečby (vrátane slučkovej elektrochirurgickej excízie [LEEP], konizácie skalpelom,

a laserových metód) o 70,2 % (95 % CI: 57,8;79,3) v TVC kohorte predtým neinfikovaných HPV a o 33,2 % (95 % CI: 20,8;43,7) v TVC kohorte.

Účinnosť skríženej ochrany

Účinnosť skríženej ochrany Cervarixu proti histopatologickým a virologickým koncovým ukazovateľom (perzistujúca infekcia) sa hodnotila v štúdii HPV-008 pre 12 onkogénnych typov HPV, ktoré nie sú obsiahnuté v očkovacej látke. Štúdia nebola určená na hodnotenie účinnosti proti ochoreniu spôsobenému konkrétnym typom HPV. Analýza primárneho koncového ukazovateľa nebola presne interpretovaná z dôvodu mnohonásobných koinfekcií v CIN2 + léziách. Na rozdiel od histopatologických koncových ukazovateľov, virologické koncové ukazovatele boli

u mnohonásobných infekcií presnejšie.

Pri HPV-31, 33 a 45 sa preukázala konzistentná skrížená ochrana pred 6-mesačnou perzistujúcou

infekciou a CIN2+, ktoré boli koncovými ukazovateľmi, vo všetkých sledovaných kohortách.

Účinnosť očkovacej látky proti 6-mesačnej perzistujúcej infekcii a CIN2+, priradená k jednotlivým typom HPV, ktoré nie sú obsiahnuté v očkovacej látke, zistená na konci štúdie je zobrazená

v tabuľke 6 (ATP kohorta).

Tabuľka 6: Účinnosť očkovacej látky proti onkogénnym HPV typom, ktoré nie sú obsiahnuté v očkovacej látke

ATP(1)
HPV typ	6-mesačná perzistujúca infekcia			CIN2+
	Cervarix	Kontrola	% Účinnosť (95 % CI)	Cervarix	Kontrola	% Účinnosť (95 % CI)
	n	n	% Účinnosť (95 % CI)	n	n	% Účinnosť (95 % CI)
Typy príbuzné s HPV-16 (druhy A9)
HPV-31	58	247	76,8 % (69,0;82,9)	5	40	87,5 % (68,3;96,1)
HPV-33	65	117	44,8 % (24,6;59,9)	13	41	68,3 % (39,7;84,4)
HPV-35	67	56	-19,8 % (< 0,0;17,2)	3	8	62,5 % (< 0,0;93,6)
HPV-52	346	374	8,3 % (< 0,0;21,0)	24	33	27,6 % (< 0,0;59,1)
HPV-58	144	122	-18,3 % (< 0,0;7,7)	15	21	28,5 % (< 0,0;65,7)
Typy príbuzné s HPV-18 (druhy A7)
HPV-39	175	184	4,8 % (< 0,0;23,1)	4	16	74,9 % (22,3;93,9)
HPV-45	24	90	73,6 % (58,1;83,9)	2	11	81,9 % (17,0;98,1)
HPV-59	73	68	-7,5 % (< 0,0;23,8)	1	5	80,0 % (< 0,0;99,6)
HPV-68	165	169	2,6 % (< 0,0;21,9)	11	15	26,8 % (< 0,0;69,6)
Iné typy
HPV-51	349	416	16,6 % (3,6;27,9)	21	46	54,4 % (22,0;74,2)
HPV-56	226	215	-5,3 % (< 0,0;13,1)	7	13	46,1 % (< 0,0;81,8)
HPV-66	211	215	2,3 % (< 0,0;19,6)	7	16	56,4 % (< 0,0;84,8)
n= počet prípadov (1) ATP: zahŕňa ženy, ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky, boli DNA negatívne v 0. mesiaci a v 6. mesiaci na relevantné typy HPV. Boli vypočítané hranice intervalu spoľahlivosti (CI) týkajúce sa účinnosti očkovacej látky. Ak sa objavuje hodnota nula, t. j. keď dolná hranica CI je < 0, účinnosť sa nepovažuje za štatisticky významnú. Účinnosť proti CIN3 sa preukázala iba pri HPV-31 a nepreukázala sa ochrana pred AIS pri žiadnom z typov HPV.

Klinická účinnosť u žien vo veku 26 a viac rokov

Účinnosť Cervarixu sa hodnotila v dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii III. fázy (HPV-015), ktorá zahŕňala celkovo 5 778 žien vo veku 26 - 72 rokov (medián: 37,0 rokov). Štúdia sa

uskutočnila v Severnej Amerike, Latinskej Amerike, Pacifickej Ázii a v Európe. Záverečná analýza sa vykonala na konci štúdie, 7 rokov po podaní 1. dávky očkovacej látky.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola kombinácia virologického a histopatologického koncového ukazovateľa: 6-mesačná perzistujúca infekcia súvisiaca s HPV-16/18 a/alebo CIN1+. Primárne analýzy účinnosti sa vykonali v ATP kohorte určenej na hodnotenie účinnosti a v TVC kohorte, ktorá zahŕňala podskupinu až 15 % žien s infekciou alebo ochorením súvisiacimi s HPV (definované ako nálezy v stere z krčka maternice mimo normy pri dvoch alebo viacerých po sebe vykonaných vyšetreniach, nálezy kolposkopie alebo biopsie mimo normy, alebo liečba krčka maternice

po cytologických alebo kolposkopických nálezoch mimo normy). Zahrnutie tejto podskupiny umožnilo zhodnotiť profylaktickú účinnosť v populácii, ktorá sa považuje za reprezentatívnu pre ženy z bežnej klinickej praxe, pretože dospelé ženy sú zvyčajne cieľovou vekovou skupinou, v ktorej sa vykonáva skríningové vyšetrenie krčka maternice.

Účinnosť očkovacej látky zistená na konci štúdie je zhrnutá v nasledujúcej tabuľke.

K dispozícii nie sú dôkazy o tom, či je prevencia perzistujúcej infekcie, ktorá trvá najmenej

6 mesiacov, relevantným náhradným markerom na prevenciu karcinómu krčka maternice u žien vo veku 26 a viac rokov.

Tabuľka 7: Účinnosť očkovacej látky zistená na konci štúdie HPV-015

Koncový ukazovateľ	ATP(1)			TVC(2)
	Cervarix	Kontrola	% účinnosť (96,2% CI)	Cervarix	Kontrola	% účinnosť (96,2% CI)
	n/N	n/N	% účinnosť (96,2% CI)	n/N	n/N	% účinnosť (96,2% CI)
HPV-16/18
6M PI a/alebo CIN1+	7/1 852	71/1 818	90,5 % (78,6; 96,5)	93/2 768	209/2 778	56,8 % (43,8; 67,0)
6M PI	6/1 815	67/1 786	91,4 % (79,4; 97,1)	74/2 762	180/2 775	60 % (46,4; 70,4)
CIN2+	1/1 852	6/1 818	83,7 % (< 0,0; 99,7)	33/2 733	51/2 735	35,8 % (< 0,0; 61,0)
ASC-US+	3/1 852	47/1 818	93,8 % (79,9; 98,9)	38/2 727	114/2 732	67,3 % (51,4; 78,5)
6M PI len u osôb séro- pozitívnych pri začiatočnom vyšetrení	3/851	13/837	78 % (15,0; 96,4)	42/1 211	65/1 192	38,7 % (6,3; 60,4)
Účinnosť skríženej ochrany
HPV-31 6MPI	10/2 073	29/2 090	65,8 % (24,9; 85,8)	51/2 762	71/2 775	29 % (< 0,0; 52,5)
HPV-45 6MPI	9/2 106	30/2 088	70,7 % (34,2; 88,4)	22/2 762	60/2 775	63,9 % (38,6; 79,6)
HPV-31 ASC-US+	5/2 117	23/2 127	78,4 % (39,1; 94,1)	34/2 727	55/2 732	38,7 % (2,0; 62,3)
HPV-45 ASC-US+	5/2 150	23/2 125	78,7 % (40,1; 94,1)	13/2 727	38/2 732	66,1 % (32,7; 84,1)
N= počet osôb v každej skupine n= počet osôb, ktoré hlásili najmenej jednu udalosť v každej skupine 6M PI = 6-mesačná perzistujúca infekcia CI = Interval spoľahlivosti ASC-US= atypické bunky neurčitého významu (cytologický nález mimo normy) (1) 3 dávky očkovacej látky, DNA negatívny a séronegatívny stav v 0. mesiaci (ak nebolo inak špecifikované) a DNA negatívny stav v 6. mesiaci na relevantný HPV typ (HPV-16 a/alebo HPV-18) (2) najmenej jedna dávka očkovacej látky, bez ohľadu na HPV DNA stav a sérologický stav v 0. mesiaci (ak nebolo inak špecifikované). Zahŕňa 15 % osôb s HPV ochorením/infekciou v predchádzajúcej anamnéze

Účinnosť proti nálezu ≥ ASC-US (cytologický nález mimo normy) súvisiacemu s onkogénnymi HPV typmi, ktoré nie sú obsiahnuté v očkovacej látke, bola 37,2 % (96,2 % CI [21,3; 50,1]) (ATP).

Účinnosť proti CIN1+, bez ohľadu na HPV typ zistený v lézii, bola 22,9 % (96,2 % CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Nebola preukázaná ochrana pred ochorením spôsobeným HPV u osôb vo veku 25 a viac rokov, ktoré boli HPV DNA pozitívne a/alebo mali cytologický nález mimo normy už pri zaradení do štúdie.

Imunogenita Imunitná odpoveď na Cervarix po primárnej očkovacej schéme

Pre očkovacie látky proti HPV nebola stanovená minimálna hladina protektívnych protilátok proti CIN 2. alebo 3. stupňa alebo proti perzistujúcej infekcii súvisiacej s typmi HPV obsiahnutými v tejto očkovacej látke.

Protilátková odpoveď proti HPV-16 a HPV-18 sa merala priamo pomocou typovo špecifického testu ELISA (verzia 2, MedImmune methodology, upravená podľa GSK), u ktorého sa dokázala korelácia s neutralizačným testom založeným na pseudoviriónoch (PBNA).

Imunogenita vyvolaná tromi dávkami Cervarixu sa hodnotila u 5 465 žien vo veku od 9 do 55 rokov a u viac ako 800 mužov vo veku od 10 do 18 rokov.

V klinických štúdiách dosiahlo viac ako 99 % pôvodne séronegatívnych osôb sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 mesiac po tretej dávke. Očkovacou látkou vyvolané geometrické priemery titrov (GMT) protilátok IgG značne prevyšovali titre protilátok IgG pozorované u žien infikovaných

v predchádzajúcom období, ale ktoré sa zbavili infekcie HPV (prirodzená infekcia). Pôvodne séropozitívne a séronegatívne osoby dosiahli po očkovaní podobné titre protilátok.

Perzistencia imunitnej odpovede na Cervarix

Štúdia 001/007, ktorá zahŕňala ženy vo veku od 15 do 25 rokov v čase očkovania, hodnotila imunitnú

odpoveď proti HPV-16 a HPV-18 až do 76 mesiacov po podaní prvej dávky očkovacej látky.

V štúdii 023 (podskupina štúdie 001/007) sa naďalej hodnotila imunitná odpoveď až 113 mesiacov. 92 osôb v skupine s očkovacou látkou malo údaje o imunogenite v období [M107-M113] po prvej dávke očkovacej látky s priemerným sledovaním až 8,9 roka. Z týchto osôb, 100 % (95 % CI: 96,1;100) zostalo séropozitívnych na HPV-16 a HPV-18 v teste ELISA.

Očkovacou látkou vyvolané GMT protilátok IgG proti HPV-16 aj HPV-18 dosiahli maximálne hodnoty v 7. mesiaci a potom klesali až do dosiahnutia ustáleného stavu, a to od 18. mesiaca do obdobia [M107-M113] boli GMT protilátok stanovené testom ELISA proti HPV-16 aj HPV-18 stále najmenej 10-násobne vyššie ako GMT stanovené testom ELISA spozorované u žien, ktoré sa zbavili pôvodnej infekcie HPV.

V štúdii 008 bola imunogenita až do 48. mesiaca podobná odpovedi pozorovanej v štúdii 001. Podobný kinetický profil bol pozorovaný pri neutralizačných protilátkach.

V ďalšej klinickej štúdii (štúdia 014) vykonanej u žien vo veku 15 až 55 rokov dosiahli všetky osoby sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 po tretej dávke (v 7. mesiaci). GMT protilátok však boli nižšie u žien starších ako 25 rokov. 470 osôb (142 vo veku 15 - 25 rokov, 172 vo veku 26 - 45 rokov

a 156 vo veku 46 - 55 rokov), ktoré dokončili štúdiu HPV-014 a absolvovali 3-dávkovú schému, bolo sledovaných až 10 rokov v predĺžení štúdie označenej ako HPV-060. Desať rokov po podaní prvej dávky zostalo 100 % osôb v skupine 15- až 25-ročných, 99,2 % v skupine 26- až 45-ročných

a 96,3 % v skupine 46- až 55-ročných séropozitívnymi na HPV-16 a 99,2 %, 93,7 % a 83,8 %

v uvedenom poradí zostalo séropozitívnymi na HPV-18. Vo všetkých vekových skupinách zostali GMT protilátok proti HPV-16 najmenej 5- až 32-násobne vyššie a GMT protilátok proti HPV-18 najmenej 3- až 14-násobne vyššie ako hladiny protilátok vytvorené proti obidvom antigénom u žien, ktoré prekonali prirodzenú infekciu.

Dôkaz anamnestickej (imunitná pamäť) odpovede

V štúdii 024 (podskupina štúdie 001/007) bola podaná provokačná dávka Cervarixu 65 osobám v priemernom intervale 6,8 roka po podaní prvej dávky očkovacej látky. Anamnestická imunitná odpoveď na HPV-16 a HPV-18 (podľa ELISA) sa pozorovala jeden týždeň a jeden mesiac

po provokačnej dávke. GMT jeden mesiac po provokačnej dávke prekročili tie, ktoré boli pozorované

jeden mesiac po primárnom 3-dávkovom očkovaní.

Preklenutie účinnosti Cervarixu od mladých dospelých žien k dospievajúcim

V súhrnnej analýze (HPV-029,-30 & -48) sa zistilo, že po podaní tretej dávky (v 7. mesiaci) dosiahlo 99,7 % dievčat vo veku 9 rokov sérokonverziu proti HPV typu 16 a 100 % z nich dosiahlo sérokonverziu proti HPV typu 18, pričom GMT bol minimálne 1,4-násobne vyšší ako u dievčat

vo veku 10 – 14 rokov a 2,4-násobne vyšší ako u žien vo veku 15 až 25 rokov.

V dvoch klinických štúdiách (HPV-012 & -013) vykonaných u dievčat vo veku 10 až 14 rokov dosiahli všetky osoby sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 po tretej dávke (v 7. mesiaci) s GMT protilátok aspoň 2-násobne vyššími v porovnaní so ženami vo veku 15 až 25 rokov.

V klinických skúšaniach (HPV-070 a HPV-048) vykonaných u dievčat vo veku 9 až 14 rokov, ktoré absolvovali 2-dávkovú schému (0-6 mesiacov alebo 0-12 mesiacov) a u mladých žien vo veku

15 - 25 rokov, ktoré dostali Cervarix podľa štandardnej schémy 0-1-6 mesiacov, dosiahli všetky osoby sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 jeden mesiac po druhej dávke. Imunitná odpoveď po 2 dávkach u žien vo veku 9 až 14 rokov bola noninferiórna oproti odpovedi po 3 dávkach u žien vo veku

15 až 25 rokov.

Na základe týchto údajov o imunogenite je odvodená účinnosť Cervarixu pre vek 9 až 14 rokov. Pretrvávanie imunitnej odpovede u žien vo veku 26 a viac rokov

V štúdii III. fázy (HPV-015) so ženami vo veku 26 a viac rokov dosiahli všetky osoby sérokonverziu jeden mesiac po podaní tretej dávky. Pri hodnotení v 84. mesiaci, t. j. 78 mesiacov po dokončení celej očkovacej schémy, sa zistilo, že 99,3 % a 95,9 % pôvodne séronegatívnych žien zostalo séropozitívnymi na protilátky proti HPV-16 a proti HPV-18 v uvedenom poradí. Všetky pôvodne séropozitívne ženy zostali séropozitívne na protilátky proti HPV-16 aj proti HPV-18. Titre protilátok dosiahli maximálne hodnoty v 7. mesiaci a potom postupne klesali až do 18. mesiaca a stabilizovali sa, pričom ustálený stav dosiahli do 84. mesiaca.

Imunogenita u mužov vo veku od 10 do 18 rokov

Imunogenita u mužov sa hodnotila v 2 klinických skúšaniach HPV-011 (N = 173) a HPV-040

(N = 556). Údaje preukázali porovnateľnú imunogenitu u mužov a žien. V štúdii HPV-011 dosiahli všetky osoby sérokonverziu proti HPV typu 16 aj 18 a GMT protilátok neboli noninferiórne oproti GMT protilátok pozorovaným u žien vo veku od 15 do 25 rokov v štúdii HPV-012.

Preklenutie klinickej účinnosti na lézie a karcinómy anusu

Neuskutočnila sa žiadna štúdia overujúca účinnosť Cervarixu proti premalígnym léziám anusu. Štúdie vykonané u dievčat vo veku od 9 do 14 rokov (štúdia HPV-071) a u žien vo veku od 18 do 45 rokov (štúdia HPV-010) však konzistentne preukázali vyššiu imunitnú odpoveď pri Cervarixe ako

pri porovnávacej očkovacej látke, pre ktorú sú údaje o účinnosti proti premalígnym léziam anusu

jednoznačné a preukázali ochranu. Imunogenita u žien infikovaných HIV

Dve klinické štúdie hodnotili bezpečnosť a imunogenitu Cervarixu:

V štúdii HPV-020, ktorá sa uskutočnila v Južnej Afrike, bol Cervarix podaný 22 osobám neinfikovaným HIV a 42 osobám infikovaným vírusom HIV (v klinickom štádiu 1 podľa WHO; ATP kohorta určená pre analýzu imunogenity).
Štúdia HPV-019 bola komparatívna štúdia s Cervarixom a kvadrivalentnou očkovacou látkou proti HPV, ktorá sa uskutočnila u 289 (ATP kohorta = 157) žien neinfikovaných HIV

a u 257 (ATP kohorta = 166) žien infikovaných HIV, ktoré boli vo veku 15 - 25 rokov, v Brazílii, v Estónsku, v Indii a v Thajsku.

V obidvoch štúdiách sa vyžadovalo, aby pri vstupe do štúdie osoby infikované HIV:

boli asymptomatické bez ohľadu na ich predchádzajúce klinické štádium; mali nedetegovateľnú vírusovú záťaž (t. j. vírusová záťaž < 400 kópií/ml) počas aspoň šiestich mesiacov, ak dostávali antiretrovírusovú liečbu (antiretroviral therapy, ART) (HPV-020) alebo vysoko účinnú antiretrovírusovú liečbu (highly active antiretroviral therapy, HAART) počas aspoň jedného roka (HPV-019); nemali diagnostikovanú aktívnu tuberkulózu (TB) alebo neboli liečené na TB; iba v štúdii HPV-019 museli mať počet CD4 buniek > 350 buniek/mm3.

V obidvoch štúdiách bola v ATP kohorte miera sérokonverzie (v 7. mesiaci) u osôb infikovaných HIV, ktorým bol podaný Cervarix, 100 % proti obidvom antigénom. V štúdii HPV-019 v 24. mesiaci po očkovaní Cervarixom bola miera séropozitivity 100 % pre protilátky proti HPV-16 a > 96 % pre protilátky proti HPV-18, pričom geometrický priemer koncentrácií (Geometric Mean Concetration, GMC) protilátok bol 12-násobne vyšší ako odpoveď na prirodzenú infekciu HPV.

V obidvoch štúdiách sa GMC protilátok zdal byť nižší u osôb infikovaných HIV ako

u HIV-negatívnych osôb (neprekrývajúci sa 95 % interval spoľahlivosti). V štúdii HPV-019 bola u osôb infikovaných HIV v 7. mesiaci preukázaná superiorita imunitných odpovedí (pomery GMC neutralizačných protilátok) na antigén HPV-16 aj na antigén HPV-18 pri Cervarixe v porovnaní s kvadrivalentnou očkovacou látkou proti HPV. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Neexistujú žiadne klinické údaje o účinnosti týkajúce sa ochrany pred perzistujúcou infekciou alebo prekanceróznymi léziami u žien infikovaných HIV.

Pozorovaný profil reaktogenity a bezpečnosti Cervarixu u žien infikovaných HIV sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom u zdravých osôb (pozri časť 4.8).