Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - FRUZAQLA 5 mg
FRUZAQLA je ako monoterapia indikovaná na liečbu dospelých pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC), ktorí boli v minulosti liečení dostupnými štandardnými liečbami zahŕňajúcimi chemoterapie na báze fluórpyrimidínu, oxaliplatiny a irinotekánu, liečbu anti-VEGF
a liečbu anti-EGFR látkami a ktorí progredovali na liečbe alebo majú intoleranciu na liečbu trifluridín-tipiracilom alebo regorafenibom.
Liečbu pomocou lieku FRUZAQLA má začať iba lekár so skúsenosťami s podávaním protinádorovej liečby.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka frukvintinibuje 5 mg (jedna 5 mg kapsula) raz denne približne v rovnakom čase každý deň počas 21 po sebe idúcich dní, po ktorých nasleduje 7-dňová doba odpočinku, čo tvorí úplný cyklus 28 dní.
Trvanie liečby
Liečba frukvintinibom má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Vynechané dávky alebo vracanie
Pri vynechaní dávky o menej ako 12 hodín sa má dávka podať a nasledujúca dávka sa má podať podľa harmonogramu.
Pri vynechaní dávky o viac ako 12 hodín sa má dávku preskočiť a nasledujúca dávka sa má podať podľa harmonogramu.
Ak pacient po podaní dávky vracia, pacient nemá dávku opakovať v ten istý deň, ale má pokračovať v bežnom dávkovaní predpísanom na nasledujúci deň.
Úpravy dávok pri nežiadúcich reakciách
Dávky sa majú upravovať na základe bezpečnosti a tolerovateľnosti. Liečba frukvintinibom sa má trvalo ukončiť u pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať dávku 3 mg raz denne. Odporúčaný harmonogram znižovania dávky pri nežiaducich reakciách sa uvádza v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčaný harmonogram znižovania dávky lieku FRUZAQLA
| Harmonogram znižovania dávky | Dávka a harmonogram | Počet a sila kapsúl |
| Prvé zníženie dávky | 4 mg raz denne | Štyri 1 mg kapsuly raz denne |
| Druhé zníženie dávky | 3 mg raz denne | Tri 1 mg kapsuly raz denne |
Odporúčané úpravy dávok pri nežiaducich reakciách sa uvádzajú v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávok pre liek FRUZAQLA pri nežiaducich reakciách
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť1 | Úprava dávky |
| Hypertenzia | Stupeň 3 |
Ak sa u pacienta vyskytuje hypertenzia 3. stupňa aj po užívaní dávky 3 mg denne, liečbu trvaloukončite. |
| Stupeň 4 | Trvalo ukončite. | |
| Hemoragické príhody | Stupeň 2 |
Ak sa u pacienta vyskytujú hemoragické príhody2. stupňa aj po užívaní dávky 3 mg denne, liečbu trvalo ukončite. |
| Stupeň ≥ 3 | Trvalo ukončite. | |
| Proteinúria | ≥ 2 g / 24 hodín |
Ak sa u pacienta vyskytuje proteinúria ≥ 2 g / 24 hodín aj po užívaní dávky 3 mg denne, liečbu trvalo ukončite. Trvalo ukončiť pre nefrotický syndróm. |
| Abnormality testov funkcie pečene | abnormality testov funkcie pečene stupňa 2 alebo 3 |
Ak sa u pacienta vyskytujú abnormality testov stupňa 2 alebo stupňa 3 funkcie pečene aj používaní dávky 3 mg denne, liečbu trvalo ukončite. |
| Zvýšenie buď alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) na stupeň ≥ 2 (> 3 × ULN) so súbežným zvýšením celkového bilirubínu > 2 x ULN bez prítomnosti cholestázy; abnormality testov funkcie pečene stupňa 4 | Trvalo ukončite. | |
| Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie (palmar-plantarerythrodysaesthesia syndrome, PPES) | Stupeň 2 |
|
| Stupeň 3 |
Ak sa u pacienta vyskytuje PPES 3. stupňa aj po užívaní dávky 3 mg denne, liečbu trvaloukončite. |
|
| Iné nežiaduce reakcie | Stupeň 3 |
Ak sa u pacienta vyskytujú iné nežiaduce reakcie 3. stupňa aj po užívaní dávky 3 mg denne, liečbu trvalo ukončite. |
| Stupeň 4 |
Liečbu ukončite. Zvážte pokračovanie so zníženou dávkou podľa tabuľky 1, ak sa toxicita zlepší na 1. stupeň alebo základnú úroveň a potenciálne výhodyprevážia riziká. |
1Klasifikované podľa spoločných terminologických kritérií národného onkologického inštitútu pre nežiaduce udalosti, verzia 5.0 (NCI CTCAE v5).
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
FRUZAQLA sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, keďže FRUZAQLA nebola u tejto populácie študovaná.
Staršie osoby
U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
U pediatrickej populácie na indikáciu metastatického kolorektálneho karcinómu neexistuje žiadne relevantné použitie lieku FRUZAQLA.
Spôsob podávania
FRUZAQLA je určená na perorálne použitie.
Kapsuly môžu byť užívané s jedlom alebo bez jedla a musia sa prehĺtať celé.
Kapsuly sa nesmú žuť, rozpúšťať ani otvárať, pretože potenciálne účinky takýchto úprav nie sú známe.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Hypertenzia
Hypertenzia, vrátane hypertenznej krízy, bola hlásená u pacientov liečených frukvintinibom (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby frukvintinibom sa preexistujúca hypertenzia má monitorovať a primerane kontrolovať v súlade so štandardnými lekárskymi postupmi.
Hypertenzia sa má lekársky kontrolovať antihypertenzívnymi liekmi a v prípade potreby úpravou dávky frukvintinibu (pozri časť 4.2). Liečba frukvintinibom sa musí trvalo ukončiť pri hypertenzii, ktorú nie je možné kontrolovať antihypertenzívnou liečbou alebo u pacientov s hypertenznou krízou.
Hemoragické príhody
U pacientov liečených frukvintinibom boli hlásené hemoragické príhody, vrátane príhod gastrointestinálneho (GI) traktu (pozri časť 4.8). U pacientov liečených frukvintinibom boli hlásené závažné a niekedy smrteľné krvácavé príhody.
Hematologické a koagulačné profily sa majú monitorovať v súlade so štandardnými lekárskymi postupmi u pacientov s rizikom krvácania, vrátane pacientov liečených antikoagulanciami alebo inými súbežne užívanými liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania. V prípade silného krvácania, ktoré si vyžaduje okamžitý lekársky zákrok, sa frukvintinib má trvalo vysadiť (pozri časť 4.2).
Perforácia gastrointestinálneho traktu
U pacientov liečených frukvintinibom boli hlásené príhody perforácie gastrointestinálneho traktu, vrátane smrteľných príhod (pozri časť 4.8).
Počas liečby frukvintinibom sa musia pravidelne sledovať príznaky perforácie gastrointestinálneho traktu.
U pacientov, u ktorých sa vyskytla perforácia gastrointestinálneho traktu, sa má liečba frukvintinibtrvalo ukončiť.
Proteinúria
U pacientov liečených frukvintinibom sa vyskytli prípady proteinúrie.
Pred začatím liečby frukvintinibom a počas nej sa má proteinúria monitorovať v súlade so štandardnými lekárskymi postupmi. Ak sa analýzou moču zistí proteinúria ≥ 2 g / 24 hodín, môže byť potrebné prerušenie, úprava alebo ukončenie podania dávky. U pacientov, u ktorých sa vyvinie nefrotický syndróm, sa má liečba frukvintinibom trvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPES)
PPES je najčastejšie hlásenou dermatologickou nežiaducou reakciou (pozri časť 4.8).
Ak sa zistia kožné reakcie stupňa ≥ 2, môže byť potrebné prerušenie, úprava alebo ukončenie podávania dávky (pozri časť 4.2).
Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
PRES bol v klinických štúdiách hlásený u 1 pacienta (0,1 %) liečeného frukvintinibom (pozri tiež
časť 4.8). PRES je zriedkavá neurologická porucha, ktorá sa môže prejaviť bolesťou hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, zmenenou duševnou funkciou, slepotou a inými zrakovými alebo neurologickými poruchami, s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES si vyžaduje potvrdenie zobrazením mozgu, najlepšie magnetickou rezonanciou (MR). U pacientov, u ktorých sa
vyvinie PRES, sa odporúča ukončenie liečby frukvintinibom súbežne s kontrolou hypertenzie a podpornou medikamentóznou liečbou iných symptómov.
Zhoršené hojenie rán
Zhoršené hojenie rán bolo v klinických štúdiách hlásené u 1 pacienta (0,1 %) liečeného frukvintinibom.
Pred chirurgickým zákrokom sa pacientom odporúča pozastaviť liečbu frukvintinibom na najmenej
2 týždne. Liečba frukvintinibom sa nemá obnoviť najmenej 2 týždne po chirurgickom zákroku, ako je klinicky indikovaný, keď existuje dôkaz o adekvátnom hojení rán.
Arteriálne a cievne tromboembolické príhody
Odporúča sa vyhnúť začatiu liečby frukvintinibom u pacientov s tromboembolickými príhodami (zahŕňajúcimi hlbokú žilovú trombózu a pľúcnu embóliu) v anamnéze v priebehu posledných
6 mesiacov alebo ak majú v anamnéze cievnu mozgovú príhodu a/alebo tranzitórny ischemický atak v priebehu posledných 12 mesiacov. V prípade podozrenia na arteriálnu trombózu sa má liečba frukvintinibom ihneď ukončiť.
Pomocné látky
Frukvintinib 1 mg kapsuly obsahujú tartrazín (E102) a farbivo žlť oranžová FCF (E110), ktoré môžu vyvolať alergické reakcie.
Frukvintinib 5 mg kapsuly obsahujú farbivo červeň Allura AC (E129), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.
Účinky iných liekov na farmakokinetiku frukvintinibu
Induktory CYP3A
Súbežné podávanie frukvintinibu s rifampicínom (silný induktor CYP3A) 600 mg raz denne znížilo pri frukvintinibe AUCinf o 65 % a znížilo Cmax o 12 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu frukvintinibu so silnými a stredne silnými induktormi CYP3A.
Inhibítory CYP3A
Súbežné podávanie frukvintinibu a itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A) 200 mg dvakrát denne neviedlo ku klinicky významným zmenám na ploche pod krivkou koncentrácie (AUC) a Cmax pri frukvintinibe. Pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A nie je potrebná žiadna úprava dávky frukvintinibu.
Lieky na zníženie žalúdočnej kyseliny
Súbežné podávanie frukvintinibus rabeprazolom (inhibítor protónovej pumpy) 40 mg raz denne neviedlo ku klinicky významným zmenám u AUC frukvintinibu. Pri súbežnom podávaní s liekmi na zníženie žalúdočnej kyseliny nie je potrebná žiadna úprava dávky frukvintinibu.
Účinok frukvintinibu na farmakokinetiku iných liekov
Lieky, ktoré sú substrátmi P-glykoproteínu (P-gp)
Súbežné podanie jednorazovej dávky dabigatran-etexilátu 150 mg (substrát P-gp) s jednorazovou dávkou frukvintinibu 5 mg znížilo AUC dabigatranu o 9 %. Počas súbežného používania
s frukvintinibom sa neodporúča žiadna úprava dávky pre substráty P-gp.
Lieky, ktoré sú substrátmi proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)
Súbežné podanie jednorazovej dávky 10 mg rosuvastatínu (substrát BCRP) s jednorazovou dávkou
5 mg frukvintinibu znížilo AUC rosuvastatínu o 19 %. Počas súbežného používania s frukvintinibom sa neodporúča žiadna úprava dávky pre substráty BCRP.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien
Ženám vo fertilnom veku sa odporúča používať vysoko účinnú metódu antikoncepcie počas liečby a počas najmenej 2 týždňov po poslednej dávke frukvintinibu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o používaní frukvintinibu u gravidných žien.
Na základe mechanizmu účinku má frukvintinib potenciál spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií plodu (pozri časť 5.3). FRUZAQLA sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu frukvintinibom.
Ak sa frukvintinib použije počas gravidity alebo ak pacientka počas liečby otehotnie, pacientka musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.
Dojčenie
Bezpečné používanie frukvintinibu počas dojčenia nebolo stanovené. Nie je známe, či sa frukvintinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostupné žiadne informácie o vylučovaní frukvintinibu do mlieka u zvierat. Nedá sa vylúčiť riziko u dojčených novorodencov/dojčiat.
Dojčenie sa má prerušiť počas liečby a na 2 týždne po poslednej dávke. Fertilita
Nie je známe, či má frukvintinib účinok na ľudskú fertilitu. Výsledky štúdií na zvieratách indikujú, že frukvintinib môže poškodiť mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
Frukvintinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní frukvintinibu sa môže objaviť únava (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
K najčastejším nežiaducim reakciám patria hypertenzia (49,3 %), anorexia (35,6 %), proteinúria (35,5 %), PPES (34,6 %), hypotyreóza (32,4 %), dysfónia (28,6 %), hnačka (26,3 %) a asténia
(24,5 %).
K najčastejším nežiadúcim reakciám stupňa ≥ 3 patria hypertenzia (19,1 %) a PPES (8,3 %).
K najčastejším závažným nežiaducim reakciám patria gastrointestinálne krvácanie (1,5 %), pneumónia (1,5 %), hypertenzia (1,5 %) a perforácia gastrointestinálneho traktu (1,3 %).
Frekvencia prerušenia liečby v dôsledku nežiadúcich reakcií je 7,6 %. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu liečby je proteinúria (1,6 %).
Frekvencia zníženia dávka v dôsledku nežiaducich reakcií je 20,5 %. K najčastejším nežiaducim reakciám vedúcim k zníženiu dávky patria PPES (6,4 %), hypertenzia (3,7 %) a proteinúria (3,4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na súhrnných údajoch z klinických štúdií na
911 pacientoch, ktorí boli v minulosti liečení na mCRC. Pacienti boli vystavení aspoň 1 dávke (5 mg) frukvintinibu v monoterapii (5 mg raz denne 3 týždne s liečbou/1 týždeň bez liečby) počas mediánu 3,68 mesiaca.
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách alebo po registrácii frukvintinibu sú uvedené v tabuľke 3 podľa tried orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. V každej triede
orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov po registrácii). Výskyt nežiaducich reakcií je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s mCRC liečených frukvintinibom (N = 911)
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie Všetky triedy |
| Infekcie a nákazy | Časté | PneumóniaInfekcia horných dýchacích ciest1 Bakteriálne infekcie2 |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Veľmi časté | Trombocytopénia3 |
| Časté | Leukopénia4 Neutropénia5 | |
| Poruchy endokrinnéhosystému | Veľmi časté | Hypotyreóza6 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Anorexia7 |
| Časté | Hypokaliémia | |
| Poruchy nervového systému | Menej časté | Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie* |
| Poruchy ciev | Veľmi časté | Hypertenzia8 |
| Neznáme | Disekcia aorty† | |
| Veľmi časté | Dysfónia9 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Epistaxa Bolesť v krku10 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka Stomatitída11 |
| Časté | Gastrointestinálne krvácanie12 Perforácia gastrointestinálneho traktu13 Zvýšenie pankreatických enzýmov14Bolesť v ústach15 | |
| Menej časté | Pankreatitída16 | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | Zvýšená aspartátaminotransferáza Zvýšený celkový bilirubín17Zvýšená alanínaminotransferáza |
| Menej časté | Cholecystitída18 | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Veľmi časté | Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie |
| Časté | Vyrážka19 | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Veľmi časté | Muskuloskeletálny diskomfort20 Artralgia |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Veľmi časté | Proteinúria21 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Asténia Únava |
| Časté | Zápal sliznice | |
| Menej časté | Zhoršené hojenie rán*, 22 |
Bezpečnostné údaje sú založené na všetkých pacientoch s mCRC, ktorí dostali aspoň 1 dávku (5 mg) frukvintinibu
v monoterapii (5 mg raz denne 3 týždne s liečbou/1 týždeň bez liečby) v týchto súhrnných štúdiách: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 vrátane nezaslepenej japonskej bezpečnostnej úvodnej kohortovej štúdie; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1.
*Hlásené v klinických štúdiách a po registrácii lieku.
†Hlásené po registrácii lieku.
Nasledujúce výrazy predstavujú skupinu súvisiacich prípadov, ktoré popisujú skôr zdravotný stav než jednu udalosť:
1Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa nazofaryngitídu, faryngitídu, infekciu horných dýchacích ciest
2Bakteriálne infekcie zahŕňajú asymptomatickú bakteriúriu, bakteriálnu infekciu, bakteriúriu, celulitídu, kolitídu spôsobenú Clostridium difficile, infekciu spôsobenú Clostridium difficile, enterobakteriálnu sepsu, infekciu močových ciest spôsobenú Escherichia coli, folikulitídu, furunkuly, paronýchiu, streptokokovú faryngitídu, streptokokovú bakterémiu, bakteriálnu infekciu močových ciest, stafylokokovú infekciu močových ciest
3Trombocytopénia zahŕňa znížený počet krvných doštičiek, trombocytopéniu 4Leukopénia zahŕňa leukopéniu, znížený počet bielych krviniek 5Neutropénia zahŕňa neutropéniu, znížený počet neutrofilov
6Hypotyreóza zahŕňa zvýšenie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, hypotyreózu
7Anorexia zahŕňa zníženú chuť do jedla, stratu hmotnosti
8Hypertenzia zahŕňa zvýšený diastolický krvný tlak, zvýšený krvný tlak, diastolickú hypertenziu, hypertenziu, hypertenznú krízu
9Dysfónia zahŕňa afóniu, dysfóniu
10Bolesť v krku zahŕňa laryngeálny diskomfort, bolesť hrtana, orofaryngeálny diskomfort, orofaryngeálnu bolesť 11Stomatitída zahŕňa aftózny vred, ulceróznu gingivitídu, ulceráciu v ústach, stomatitídu, ulceráciu jazyka 12Gastrointestinálne krvácanie zahŕňa análne krvácanie, krvácanie z anastomózy, žalúdočné krvácanie, gastrointestinálne krvácanie, hematochéziu, hemoroidné krvácanie, krvácanie do tenkého čreva, krvácanie z dolnej časti gastrointestinálneho traktu, rektálne krvácanie, krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
13Perforácia gastrointestinálneho traktu zahŕňa perforáciu žalúdka, perforáciu žalúdočného vredu, perforáciu gastrointestinálneho traktu, intestinálnu perforáciu, perforáciu hrubého čreva, perforáciu konečníka, perforáciu tenkého čreva 14Zvýšené pankreatické enzýmy zahŕňajú zvýšenú amylázu, hyperamylázémiu, hyperlipázémiu, zvýšenú lipázu
15Bolesť v ústach zahŕňa bolesť ďasien, bolesť v ústach, bolesť zubov
16Pankreatitída zahŕňa pankreatitídu, akútnu pankreatitídu
17Zvýšený celkový bilirubín zahŕňa zvýšený konjugovaný bilirubín, zvýšený bilirubín v krvi, zvýšený nekonjugovaný bilirubín v krvi, hyperbilirubinémiu, žltačku, cholestatickú žltačku
18Cholecystitída zahŕňa cholecystitídu, akútnu cholecystitídu, infekčnú cholecystitídu
19Vyrážka zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, svrbivú vyrážku
20Muskuloskeletálny diskomfort zahŕňa bolesť kostí, svalové kŕče, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku, muskuloskeletálnu bolesť, bolesť krku, bolesť končatín
21Proteinúria zahŕňa albuminúriu, prítomnosť bielkoviny v moči, proteinúriu
22Zhoršené hojenie rán zahŕňa zhoršené hojenie, dehiscenciu rany
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Údaje pre nasledujúce vybrané nežiaduce reakcie sú založené na pacientoch, ktorí dostali aspoň
1 dávku (5 mg) frukvintinibu (5 mg raz denne 3 týždne s liečbou/1 týždeň bez liečby) v rámci troch randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Usmernenia pre manažment týchto nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.4.
Hypertenzia
Hypertenzia bola hlásená u 47,4 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Približne k polovici týchto udalostí došlo počas prvých 2 týždňov po začatí liečby frukvintinibom. Prípady hypertenzie stupňa ≥ 3 boli hlásené u 18,4 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Medián nástupu u pacientov liečených frukvintinibom bol 15 dní (interval: 1 deň až 7,6 mesiaca). Traja pacienti (0,4 %) liečení frukvintinibom prekonali hypertenznú krízu. Vo väčšine prípadov došlo k zotaveniu alebo vyliečeniu po prerušení alebo znížení dávky, ktoré vyskytli u 3,1 % a 3,7 % pacientov, v tomto poradí. U 0,5 % pacientov hypertenzia viedla k trvalému ukončeniu liečby.
Hemoragické príhody
Hemoragické príhody boli hlásené u 26,5 % pacientov v skupine s frukvintinibom a 14,6 % v skupine s placebom. Väčšina hemoragických príhod u pacientov liečených frukvintinibom mala miernu až stredne ťažkú závažnosť (incidencia stupňa ≥ 3 hemoragických príhod bola 2,0 % v skupine
s frukvintinibom). Medián času do nástupu účinku u pacientov liečených frukvintinibom bol 23 dní (rozsah: 1 deň až 9,8 mesiaca). Fatálne hemoragické príhody boli hlásené u 0,5 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Incidencia hemoragických príhod vedúca k ukončeniu podávania dávky bola 1,2 %. K najčastejším hemoragickým reakciám patrili gastrointestinálne krvácanie (7 %) a epistaxa (5,6 %). Najčastejšie hlásenou závažnou hemoragickou príhodou bolo gastrointestinálne krvácanie, ktoré bolo hlásené u 1,5 % pacientov v skupikne s frukvintinibom v porovnaní s 0,5 % v skupine s placebom.
Perforácia gastrointestinálneho traktu
Prípady perforácie gastrointestinálneho traktu boli hlásené u 1,5 % pacientov v skupine
s frukvintinibom. Fatálna gastrointestinálna perforácia bola hlásená u 0,1 % pacientov liečených frukvintinibom. Najčastejším prípadom perforácie gastrointestinálneho traktu bola intestinálna perforácia (0,8 %). Incidencia prípadov perforácie gastrointestinálneho traktu vedúcich k ukončeniu podávania dávky bola 1,0 %.
Proteinúria
Proteinúria bola hlásená u 32,9 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Väčšina prípadov proteinúrie u pacientov liečených frukvintinibom mala miernu až stredne ťažkú závažnosť (incidencia stupňa ≥ 3 prípadov proteinúrie bola 2,8 % v skupine s frukvintinibom). Medián nástupu u pacientov liečených frukvintinibom bol 28 dní (interval: 6 dní až 1,3 roka). Vo väčšine prípadov došlo k zotaveniu alebo vyliečeniu po prerušení alebo znížení dávky. U 1,8 % pacientov liečených frukvintinibom proteinúria viedla k trvalému ukončeniu liečby.
Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPES)
Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie bol hlásený u 32,7 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Incidencia stupňa ≥ 3 PPES v skupine s frukvintinibom bola 8,5 %. Medián nástupu u pacientov liečených frukvintinibom bol 20 dní (interval: 1 deň až 7,4 mesiaca). Vo väčšine prípadov došlo k zotaveniu alebo vyriešeniu po prerušení alebo znížení dávky, ktoré v tomto poradí nastali
u 6,4 % a 6,3 %. U 0,5 % pacientov liečených na PPES to viedlo k trvalému vysadeniu liečby.
Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)
Jeden prípad (0,1 %) PRES (stupeň 4) bol hlásený u pacienta, ktorý dostal frukvintinibv monoterapii v rámci klinickej štúdie. PRES bol hlásený aj po registrácii lieku. Všetky prípady PRES sa vyriešili po ukončení liečby a dávky.
Hypotyreóza
Hypotyreóza bola hlásená u 31,5 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Incidencia stupňa ≥ 3 poruchy štítnej žľazy v skupine s frukvintinibom bola nízka (0,3 %). Medián nástupu u pacientov liečených frukvintinibom bol 56 dní (interval: 18 dní až 1,4 roka). Žiadne prípady neviedli k zníženiu alebo ukončeniu podávania dávky.
Infekcie
Infekcie boli hlásené u 23,4 % pacientov v skupine s frukvintinibom a u 13,3 % v skupine s placebom. Väčšina udalostí spojených s infekciou u pacientov liečených frukvintinibom bola mierna až stredne závažná (incidencia infekcie stupňa ≥ 3 sa vyskytla u 6 % v skupine s frukvintinibom) Ťažké infekcie boli hlásené u 4,1 % pacientov a smrteľné prípady súvisiace s infekciou boli hlásené u 1,0 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Incidencia infekcií vedúcich k ukončeniu podávania dávky predstavovala 0,9 %. Najčastejšou reakciou súvisiacou s infekciou bola infekcia horných dýchacích ciest (5,0 %).
Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou bol zápal pľúc (1,4 %).
Abnormality testov funkcie pečene
Abnormality testov funkcie pečene boli hlásené u 36,4 % pacientov v skupine s frukvintinibom a u 23,5 % v skupine s placebom. Väčšina porúch pečene a žlčových ciest u pacientov liečených frukvintinibom bola mierna až stredne závažná (incidencia abnormalít testov funkcie pečene
stupňa ≥ 3 predstavovala 8,8 % v skupine s frukvintinibom). Najbežnejšími udalosťami spojenými s abnormalitami testov funkcie pečene bolo zvýšenie AST (18,1 %), zvýšenie celkového bilirubínu
(18,3 %) a zvýšenie ALT (15,5 %). Medián času do nástupu u pacientov liečených frukvintinibom bol 28 dní (rozsah: 4 dni až 12 mesiacov). Ťažké abnormality testov funkcie pečene boli hlásené u 2,3 % pacientov a smrteľné abnormality testov funkcie pečene boli hlásené u 0,3 % pacientov v skupine s frukvintinibom. Abnormality testov funkcie pečene viedli k prerušeniu dávky u 4,6 % pacientov,
k zníženiu dávky u 2,0 % pacientov a k trvalému ukončeniu u 1,5 % pacientov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Najvyššia študovaná dávka frukvintinibu v klinických štúdiách bola 6 mg za deň.
Účinky predávkovania frukvintinibom nie sú známe a nie je známe ani žiadne antidotum pri predávkovaní fruquintinibom. V prípade predávkovania prerušte podávanie frukvintinibu, vykonajte všeobecné podporné opatrenia a sledujte až do klinickej stabilizácie.
Farmakologické vlastnosti - FRUZAQLA 5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory receptora cievneho endotelového rastového faktora (VEGFR) tyrozínkinázy, ATC kód: L01EK04
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Frukvintinib je selektívny inhibítor tyrozínkinázy VEGFR-1, -2 a -3 s protinádorovými účinkami vyplývajúcimi zo supresie nádorovej angiogenézy.
Srdcová elektrofyziológia
Pri odporúčanom dávkovaní frukvintinibu nebolo pozorované žiadne predĺženie korigovaného QT intervalu (QTc) srdcovej frekvencie (> 10 milisekúnd). Analýza vzťahu koncentrácie a QT (N = 205) nepreukázala žiadnu súvislosť medzi plazmatickými koncentráciami frukvintinibu a zmenami QTc intervalu oproti východiskovej hodnote.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť frukvintinibu plus najlepšia podporná starostlivosť (best supportive care, BSC) boli hodnotené randomizovanou, placebom kontrolovanou, dvojito zaslepenou štúdiou fázy III (FRESCO-2) u pacientov s mCRC, ktorí boli v minulosti liečení, okrem iného, chemoterapiami na báze oxaliplatiny alebo irinotekánu. Klinická účinnosť frukvintinibu v štúdii FRESCO-2 je opísaná nižšie.
Štúdia FRESCO-2
Klinická účinnosť a bezpečnosť frukvintinibu boli hodnotené v globálnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III (FRESCO-2) u 691 pacientov
s mCRC, ktorí boli v minulosti liečení štandardnými schválenými liečbami vrátane chemoterapie na báze fluórpyrimidínu, oxaliplatiny alebo irinotekánu; biologickou liečbou anti-VEGF; liečbou anti-EGFR v prípade RAS divokého typu a boli v progresii alebo mali intoleranciu na trifluridín/tipiracil a/alebo regorafenib. Pacienti boli považovaní za intolerantných na trifluridín/tipiracil alebo regorafenib, ak dostali aspoň 1 dávku niektorej z látok a liečbu ukončili z iného dôvodu ako pre progresiu ochorenia. Pacienti s nádormi MSI-H alebo dMMR boli v minulosti liečení inhibítormi kontrolných bodov imunitnej reakcie a pacienti s nádormi mutácie BRAF V600E boli v minulosti liečení inhibítorom BRAF, v prípade ich schválenia a dostupnosti v príslušnej krajine alebo regióne pacienta. Randomizácia bola stratifikovaná predchádzajúcou liečbou (trifluridín/tipiracil vs. regorafenib vs. trifluridín/tipiracil a regorafenib), stav RAS (divoký typ vs. mutácia) a trvanie metastatického ochorenia (≤ 18 mesiacov vs. > 18 mesiacov).
Pacienti s výkonnostným stavom Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2, frakciou ľavej komory ≤ 50 %, systolickým krvným tlakom > 140 mm Hg alebo diastolickým krvným tlakom > 90 mm Hg, bielkovinou v moči ≥ 1 g/24h alebo telesnou hmotnosťou < 40 kg boli vylúčení. Primárnym cieľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Kľúčový sekundárny cieľ účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) hodnotené skúšajúcim podľa kritérií na hodnotenie odpovede
na liečbu solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST, verzia 1.1) a ďalšie podporné sekundárne ciele zahŕňali mieru kontroly ochorenia (disease control rate).
Celkovo bolo randomizovaných 691 pacientov (2:1) na perorálne podávanie frukvintinibu5 mg raz denne (N = 461) plus BSC alebo na perorálne podávanie placeba raz denne (N = 230) plus BSC (ďalej označované ako frukvintinib a placebo v danom poradí) počas 21 dní s liečbou nasledovaných 7 dňami bez liečby v 28-dňovom liečebnom cykle.
U 691 randomizovaných pacientov bol medián veku 64 rokov (interval: 25 až 86), so 47 %
≥ 65 rokov. 55,7 % pacientov boli muži, 80,9 % boli belosi a mali výkonnostný stav ECOG 0 (43,1 %) alebo 1 (56,9 %). Divoký typ RAS nádoru bol hlásený pri vstupe do štúdie u 36,9 % pacientov.
Medián trvania metastatického ochorenia 39 mesiacov (interval: 6 mesiacov až 16,1 roka). Medián počtu predchádzajúcich línií liečby metastatického ochorenia bol 4 (interval: 2 až 16).
Okrem liečby chemoterapiou na báze fluóropyrimidínu, oxaliplatiny a irinotekánu 96,4 % pacientov dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-VEGF, 38,8 % dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-EGFR, 52,2 % dostávalo trifluridín/tipiracil a 8,4 % dostávalo regorafenib, a 39,4 % dostávalo spolu trifluridín/tipiracil a regorafenib, 4,6 % dostávalo imunoterapiu, a 2,3 % dostávalo inhibítor BRAF.
Pridanie frukvintinibu k BSC viedlo v štúdii FRESCO-2 k štatisticky významnému zlepšeniu OS a PFS v porovnaní s placebom plus BSC (pozri tabuľku 4 a obrázok 1).
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdie FRESCO-2
| Koncový ukazovateľ | Frukvintinib (N = 461) | Placebo (N = 230) |
| OS | ||
| Medián v mesiacoch (95 % CI) | 7,4 (6,7; 8,2) | 4,8 (4,0; 5,8) |
| Pomer rizika1 (95 % CI) | 0,66 (0,55, 0,80) | |
| p-hodnota2 | < 0,001 | |
| PFS3 | ||
| Medián v mesiacoch (95 % CI) | 3,7 (3,5; 3,8) | 1,8 (1,8; 1,9) |
| Pomer rizika1 (95 % CI) | 0,32 (0,27 až 0,39) | |
| p-hodnota2 | < 0,001 | |
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; N = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie
Mediány OS a PFS boli vypočítané s použitím Kaplan-Meierovej metódy.
1HR a jeho 95 % CI bol odhadnutý pomocou stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika (zohľadňujúceho stratifikačné faktory), v ktorom je liečená skupina jedinou kovarianciou v modeli.
2p-hodnota (2-stranná) bola vypočítaná pomocou log-rank testu na zohľadnenie stratifikačných faktorov.
3Hodnotené skúšajúcim podľa RECIST, verzia 1.1.
1,0
FRUZAQLA + BSC
Placebo + BSC
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pravdepodobnosť prežitia
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka prežitia pri štúdii FRESCO-2
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 |
| Počet ohrozených pacientov | Čas (mesiace) | |||||||||||||||||
| Placebo | 230 216 184 153 125 | 105 | 89 | 73 | 63 45 37 31 | 20 | 15 | 10 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 | |||||
| FRUZAQLA | 461 449 429 395 349 | 297 | 266 | 224 | 184 143 113 79 | 58 | 41 | 23 | 14 | 7 | 4 | 4 | 0 | |||||
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s FRUZAQLA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s metastatickým kolorektálnym karcinómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní frukvintinibu bol medián na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie frukvintinibu (Tmax) približne 2 hodiny. Frukvintinib preukázal druhý vrchol absorpcie približne po 24 hodinách od podania lieku. Po opakovanom podávaní dávky raz denne sa expozícia frukvintinibu (Cmax a AUC0-24h) zvyšovala úmerne dávke v intervale dávky 1 až 6 mg (0,2- až 1,2-násobok odporúčanej dávky). Po podávaní frukvintinibu5 mg raz denne počas 21 dní so 7 dňami bez liečby pri každom 28-dňovom cykle u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa rovnovážny stav frukvintinibu dosiahol po 14 dňoch a priemerná akumulácia založená na AUC0-24h bola 4-násobná
v porovnaní s jedinou dávkou. Pri odporúčanej dávke 5 mg frukvintinibu bol geometrický priemer (%CV) Cmax a AUC0-24h pre frukvintinib pri rovnovážnom stave 300 ng/ml (28 %) a 5880 ng*h/ml (29 %) v príslušnom poradí.
Účinok jedla
V porovnaní so stavom nalačno nemalo jedlo s vysokým obsahom tuku žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku frukvintinibu u zdravých jedincov. Frukvintinib je možné podávať
s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Zrejmý distribučný objem frukvintinib je približne 48,5 l. Viazanie frukvintinibu na plazmatické proteíny je približne 95 % in vitro, pričom sa väčšinou viaže na ľudský sérový albumín.
Biotransformácia
Frukvintinib je metabolizovaný viacerými enzýmami vrátane CYP450 (podskupín CYP3A a CYP2C) a inými enzýmovými systémami ako CYP450. Štúdia metabolizmu in vivo a hmotnostnej rovnováhy označeného frukvintinibu [14C] ukázala, že frukvintinib existuje prevažne v ľudskej plazme vo svojej nezmenenej forme, čo predstavuje približne 72 % celkovej expozície v plazme, a N-demetyl metabolit sprostredkovaný CYP3A4 z frukvintinibu predstavuje približne 17 % celkovej expozície v plazme.
Ďalšie metabolické cesty zahŕňajú monooxidáciu na viacerých miestach, O-demetyláciu, N-demetyláciu, O-dechinazolínový kruh a hydrolýzu amidu. Metabolity fázy II sú hlavne konjugát s kyselinou glukurónovou a kyselinou sírovou produktov fázy I.
Štúdie in vitro
Enzýmy cytochrómu P450:
CYP3A4 bol hlavným enzýmom spomedzi izoforiem CYP podieľajúcich sa na metabolizme frukvintinibu s menším podielom CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19.
Frukvintinib nie je inhibítor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A ani induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP3A pri terapeuticky relevantných koncentráciách.
Systémy transportérov:
Frukvintinib nie je substrát P-glykoproteínu (P-gp), transportný proteín organických aniónov (OATP)1B1 alebo OATP1B3. Frukvintinib inhiboval P-glykoproteín (P-gp) a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) spôsobom závislým od dávky in vitro a preukázal rozpustnosť vo vode závislej od pH.
Frukvintinib nie je inhibítorom OATP1B1, OATP1B3, transportérom organických aniónov (OAT)1, OAT3, transportérom organických katiónov (OCT)2, multiliekovým a toxínovým extrúznym proteínom (MATE)1 alebo MATE2-K pri terapeuticky relevantných koncentráciách.
Eliminácia
Zjavný klírens (CL/F) frukvintinibu je 14,8 ml/min pri rovnovážnom stave po dennom dávkovaní
u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi. Priemerný polčas eliminácie frukvintinibu je približne 42 hodín.
Po podaní jednej dávky 5 mg rádioaktívne označeného frukvintinibu zdravým jedincom sa približne 60 % dávky zachytilo v moči (0,5 % dávky ako nezmenený fruquintinib) a 30 % dávky sa zachytilo v stolici (5 % dávky ako nezmenený frukvintinib).
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačných farmakokinetických analýz mierne alebo stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCL) 30 až 89 ml/min) nemali žiadny klinicky zmysluplný vplyv na farmakokinetiku frukvintinibu.Vo farmakokinetickej štúdii boli AUC0-inf a Cmax neviazaného frukvintinibu podobné u účastníkov so stredne závažnou (CrCL 30 – 59 ml/min, N = 8) alebo závažnou (CrCL 15 – 29 ml/min, N = 8) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s účastníkmi
s normálnou funkciou obličiek (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).
Porucha funkcie pečene
Vo farmakokinetike frukvintinibu neboli na základe populačných farmakokinetických analýz pozorované žiadne klinicky zmysluplné rozdiely medzi pacientmi s normálnou funkciou pečene a pacientmi s miernou (celkový bilirubín ≤ ULN s AST vyššou ako ULN alebo celkový bilirubín
> 1- až 1,5-násobok ULN s akoukoľvek AST) poruchou funkcie pečene. Na základe špecializovanej farmakokinetickej štúdie poruchy funkcie pečene po podaní jednej perorálnej dávky 2 mg frukvintinibu neboli pozorované žiadne klinicky zmysluplné rozdiely v AUC frukvintinibu normalizovaného na dávku u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene.
Vek, telesná hmotnosť, pohlavie alebo rasa
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že vek (18 až 82 rokov), telesná hmotnosť (48 až 108 kg), pohlavie alebo rasa nemali žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku frukvintinibu.
Pediatrická populácia
U pacientov do 18 rokov sa neuskutočnili žiadne farmakokinetické štúdie s frukvintinibom.
Farmaceutické informácie - FRUZAQLA 5 mg
Obsah kapsule
kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza (E460) mastenec (E553b)
Obal kapsuly (iba 1 mg tvrdé kapsuly)
želatína
oxid titaničitý (E171) tartrazín (E102)
farbivo žlť oranžová FCF (E110) Obal kapsuly (iba 5 mg tvrdé kapsuly)
želatína
oxid titaničitý (E171) červeň Allura AC (E129) brilantná modrá FCF (E133)
Potlač
šelak (E904) propylénglykol (E1520) hydroxid draselný
oxid železitý, čierny (E172)
Tento liek si nevyžaduje žiadne osobitné teplotné podmienky skladovania. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaštičku uchovávajte pevne uzavretú.
Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) uzáverom odolným proti otvoreniu deťmi a HDPE desikačná vložka s obsahom silikagélu. Vysúšadlo je potrebné uchovávať vnútri fľaše.
Každá fľaštička obsahuje 21 tvrdých kapsúl. Každá fľaštička je zabalená v škatuľke.