Apixaban Medreg 5 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Apixaban 5 mg
Dospelí
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako napríklad prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (TIA); vek ≥ 75 rokov; hypertenzia; diabetes mellitus; symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II).
Liečba hlbokej venóznej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE, pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov
vo veku od 28 dní do menej ako 18 rokov.
Dávkovanie
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF)
Odporúčaná dávka apixabánu je 5 mg užívaná perorálne dvakrát denne.
Zníženie dávky
U pacientov s NVAF a minimálne s dvoma nasledujúcimi charakteristikami: vek ≥ 80 rokov, telesná hmotnosť ≤ 60 kg alebo sérový kreatinín ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) je odporúčaná dávka apixabánu 2,5 mg užívaná perorálne dvakrát denne.
Liečba má pokračovať dlhodobo.
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt) u dospelých
Odporúčaná dávka apixabánu na liečbu akútnej DVT a liečbu PE je 10 mg užívaných perorálne dvakrát denne počas prvých 7 dní, po ktorých nasleduje 5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Na základe dostupných lekárskych odporúčaní sa má krátke trvanie liečby (minimálne 3 mesiace) zakladať
na prítomnosti dočasných rizikových faktorov (napr. nedávny chirurgický zákrok, úraz, imobilizácia).
Odporúčaná dávka apixabánu na prevenciu rekurentnej DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Ak sa indikuje na prevenciu rekurentnej DVT a PE, dávka 2,5 mg dvakrát denne sa má začať podávať po ukončení 6-mesačnej liečby apixabánom dávkou 5 mg dvakrát denne alebo iným antikoagulanciom, ako je to vyznačené v tabuľke 1 nižšie (pozri tiež časť 5.1).
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie (VTEt)
| Dávkovací režim | Maximálna denná dávka | |
| Liečba DVT alebo PE | 10 mg dvakrát denne počasprvých 7 dní | 20 mg |
| po ktorých nasleduje 5 mg dvakrát denne | 10 mg | |
| Prevencia rekurentnej DVT a/alebo PE po ukončení 6-mesačnej liečby pri DVTalebo PE | 2,5 mg dvakrát denne | 5 mg |
Celkové trvanie liečby má byť individuálne nastavené po starostlivom zhodnotení prínosu liečby oproti riziku krvácania (pozri časť 4.4).
Liečba VTE a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov
U pediatrických pacientov vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov sa liečba apixabánom má začať
po najmenej 5 dňoch úvodnej parenterálnej antikoagulačnej liečby (pozri časť 5.1).
U pediatrických pacientov je liečba apixabánom založená na dávkovaní podľa telesnej hmotnosti. Odporúčaná dávka apixabánu u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie na liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE u pediatrických pacientov s hmotnosťou ≥ 35 kg (po úvodnom parenterálnom antikoagulanciu)
| 1.–7. deň | 8. deň a ďalšie dni | |||
| Telesná hmotnosť(kg) | Dávkovací režim | Maximálna denná dávka | Dávkovací režim | Maximálna denná dávka |
| ≥ 35 | 10 mg dvakrát denne | 20 mg | 5 mg dvakrát denne | 10 mg |
Pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou < 35 kg použite iné liekové formy, vhodné pre danú hmotnosť, ktoré sú dostupné na trhu.
Na základe usmernení k liečbe VTE pre pediatrickú populáciu musí byť trvanie celej liečby stanovené individuálne po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika krvácania (pozri časť 4.4).
Vynechanie dávky u dospelých a pediatrických pacientov
Ak sa vynechá ranná dávka, má byť užitá ihneď ako sa na to spomenie, a môže sa užiť spolu s večernou dávkou. Vynechaná večerná dávka sa môže užiť len počas toho istého večera, pacient nesmie užiť dve dávky v nasledujúce ráno. V nasledujúci deň má pacient pokračovať v užívaní pravidelnej dávky dvakrát denne podľa odporúčania.
Zmena liečby
Zmena liečby z parenterálnych antikoagulancií na Apixaban Medreg (a naopak) sa môže uskutočniť
pri ďalšej plánovanej dávke (pozri časť 4.5). Tieto lieky sa nemajú podávať súbežne.
Zmena liečby antagonistom vitamínu K (VKA) na Apixaban Medreg
Pri zmene liečby z antagonistu vitamínu K (VKA) na Apixaban Medreg sa má prerušiť liečba warfarínom alebo iná liečba VKA a liečba Apixabanom Medreg sa má začať vtedy, keď je medzinárodný normalizovaný pomer (international normalised ratio, INR) < 2.
Zmena liečby z Apixabanu Medreg na liečbu VKA
Pri zmene liečby z Apixabanu Medreg na liečbu VKA sa má pokračovať v podávaní Apixabanu Medreg minimálne 2 dni po začatí liečby VKA. Po 2 dňoch súbežného podávania Apixabanu Medreg s liečbou VKA, sa má vyšetriť INR pred ďalšou plánovanou dávkou Apixabanu Medreg. Súbežné podávanie Apixabanu Medreg a liečby VKA má pokračovať, pokiaľ sa nedosiahne hodnota INR ≥ 2.
Pre pediatrických pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Starší ľudia
VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).
NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ pacient nespĺňa kritériá pre zníženie dávky (pozri Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Dospelí pacienti
Na dospelých pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vzťahujú nasledujúce odporúčania:
-
na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2);
-
na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF u pacientov
so sérovým kreatinínom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), čo súvisí s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou
hmotnosťou ≤ 60 kg, je potrebné zníženie dávky (pozri vyššie podnadpis opisujúci Zníženie dávky).
V neprítomnosti ostatných kritérií na zníženie dávky (vek, telesná hmotnosť) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Na dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) sa
-
na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) sa má apixabán používať
s opatrnosťou;
-
na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti
dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne.
U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú
k dispozícii žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a
5.2).
Pediatrická populácia
Na základe údajov od dospelých pacientov a obmedzených údajov od pediatrických pacientov (pozri časť 5.2) nie je u pediatrických pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek potrebná úprava dávky. Apixabán sa neodporúča u pediatrických pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Apixaban Medreg je kontraindikovaný u dospelých pacientov s ochorením pečene spojeným
s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3). Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A alebo B) sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT)/aspartátaminotransferázy (AST) > 2 x ULN (ULN – upper limit of normal, horná hranica referenčného rozpätia) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Apixaban Medreg u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Pred začatím liečby Apixabanom Medreg sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene.
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Telesná hmotnosť
VTEt – Úprava dávky sa u dospelých nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).
NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nie sú splnené kritéria na zníženie dávky (pozri Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).
Podávanie apixabánu pediatrickým pacientom je založené na režime s fixnou dávkou podľa telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).
Pohlavie
Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).
Pacienti podstupujúci katétrovú abláciu (NVAF)
Pacienti môžu pokračovať v užívaní apixabánu, keď podstupujú katétrovú abláciu (pozri časti 4.3, 4.4 a
4.5).
Pacienti podstupujúci kardioverziu
Apixabán sa môže začať užívať alebo sa v jeho užívaní môže pokračovať u dospelých pacientov s NVAF,
ktorí môžu vyžadovať kardioverziu.
U pacientov, ktorí predtým neužívali antikoagulačnú liečbu, sa má pred kardioverziou zvážiť vylúčenie ľavého atriálneho trombu použitím zobrazovacej metódy (napr. transezofágová echokardiografia (TEE) alebo počítačový tomografický sken (CT)) v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi.
U pacientov, ktorí začínajú s liečbou apixabánom, sa má podávať 5 mg dvakrát denne najmenej 2,5 dňa (5 jednorazových dávok) pred kardioverziou, aby sa zabezpečila adekvátna antikoagulácia (pozri časť 5.1). Dávkovací režim sa má zredukovať na 2,5 mg apixabánu dvakrát denne najmenej 2,5 dňa (5 jednorazových dávok), ak pacient spĺňa kritériá na zníženie dávky (pozri vyššie uvedené časti Zníženie dávky a Porucha funkcie obličiek).
Ak je kardioverzia nutná predtým, ako sa môže podať 5 dávok apixabánu, má sa podať 10 mg nasycovacia dávka a po nej 5 mg dvakrát denne. Ak pacient spĺňa kritériá na zníženie dávky (pozri vyššie časti Zníženie dávky a Porucha funkcie obličiek), dávkovací režim sa má redukovať na 5 mg nasycovaciu dávku, po ktorej nasleduje 2,5 mg dvakrát denne. Podanie nasycovacej dávky sa má realizovať najmenej
2 hodiny pred kardioverziou (pozri časť 5.1).
U všetkých pacientov podstupujúcich kardioverziu sa má pred kardioverziou overiť, či pacient užíval apixabán podľa predpisu. Pri rozhodovaní o začatí a trvaní liečby sa majú brať do úvahy štandardné terapeutické postupy pre antikoagulačnú liečbu u pacientov, ktorí podstupujú kardioverziu.
Pacienti s NVAF a akútnym koronárnym syndrómom (acute coronary syndrome, ACS) a/alebo perkutánnou koronárnou intervenciou (percutaneous coronary intervention, PCI)
Existujú len obmedzené skúsenosti s liečbou apixabánom v odporúčanej dávke pre NVAF v kombinácii s protidoštičkovou liečbou u pacientov s ACS a/alebo u pacientov, ktorí podstúpili PCI po dosiahnutí hemostázy (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť apixabánu u pediatrických pacientov vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov neboli stanovené pre iné indikácie ako liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurentného VTE. K dispozícii nie sú žiadne údaje u novorodencov a pre iné indikácie (pozri aj časť 5.1). Preto sa Apixaban Medreg neodporúča používať u novorodencov a u pediatrických pacientov vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov na iné indikácie ako je liečba VTE a prevencia rekurentného VTE.
Bezpečnosť a účinnosť apixabánu u detí a dospievajúcich mladších ako18 rokov neboli stanovené pre indikáciu prevencie tromboembolizmu. V súčasnosti dostupné údaje o prevencii tromboembolizmu sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania u dospelých a pediatrických pacientov
Perorálne použitie
Apixaban Medreg sa má prehltnúť a zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla.
Pacienti, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, môžu tablety Apixabanu Medreg rozdrviť a rozpustiť vo vode, v 5% roztoku glukózy vo vode (G5W) alebo v jablkovom džúse alebo rozmiešať v jablkovom pyré a perorálne užiť (pozri časť 5.2). Prípadne sa tablety Apixabanu Medreg môžu rozdrviť a rozpustiť v 60 ml vody alebo G5W a ihneď podať cez nazogastrickú sondu (pozri časť 5.2).
Rozdrvené tablety Apixabanu Medreg sú stabilné vo vode, G5W, jablkovom džúse a jablkovom pyré počas 4 hodín.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Aktívne klinicky významné krvácanie.
-
Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť
5.2).
-
Lézia alebo stav, ktorý sa považuje za významný rizikový faktor závažného („major“) krvácania. To môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, mieche alebo operáciu očí, nedávnu intrakraniálnu hemorágiu, známe alebo suspektné ezofagové varixy, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo významné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
-
Súbežná liečba s akoukoľvek iným antikoagulanciom napr. nefrakcionovaným heparínom (unfractionated heparin, UFH), heparínmi s nízkou molekulárnou hmotnosťou (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparín atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát atď.) okrem špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2), keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na udržanie priechodného centrálneho žilového alebo arteriálneho katétra alebo keď sa UFH podáva počas katétrovej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časti 4.4 a 4.5).
Riziko krvácania
Tak ako pri iných antikoagulanciách, aj pri podávaní apixabánu je potrebné pacientov pozorne sledovať kvôli prejavom krvácania. V prípadoch, kde je zvýšené riziko krvácania, sa odporúča opatrnosť. Ak sa objaví závažné krvácanie, podávanie apixabánu sa má prerušiť (pozri časti 4.8 a 4.9).
Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť pri klinických rozhodnutiach, napr. pri predávkovaní a urgentnom chirurgickom výkone (pozri časť 5.1).
Pre dospelých je k dispozícii špecifické antidotum (andexanet alfa) na zvrátenie farmakodynamického
účinku apixabánu prostredníctvom jeho antagonizovania. Avšak jeho bezpečnosť a účinnosť
u pediatrických pacientov neboli stanovené (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku andexanet alfa). Môže sa zvážiť transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy, podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) alebo rekombinantného faktora VIIa.
S používaním 4-faktorových PCC produktov na zvrátenie krvácania u pediatrických a dospelých
pacientov, ktorí dostali apixabán, však nie sú žiadne klinické skúsenosti. Interakcia s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná (pozri
časť 4.3).
Súbežné používanie apixabánu s protidoštičkovými liečivami zvyšuje riziko krvácania (pozri časť 4.5). Opatrnosť je nutná, ak sú pacienti súbežne liečení selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania
sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) alebo inhibítormi spätného vychytávania
sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), alebo nesteroidovými antiflogistikami (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), vrátane kyseliny acetylsalicylovej.
Po chirurgickom zákroku sa neodporúča použiť iné inhibítory agregácie krvných doštičiek súbežne
s apixabánom (pozri časť 4.5).
U pacientov s atriálnou fibriláciou a ochoreniami, ktoré si vyžadujú protidoštičkovú liečbu jedným alebo dvoma liečivami, sa majú starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a potenciálne riziká pred kombinovaním tejto liečby s Apixabanom Medreg.
V klinickej štúdii u dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou zvýšilo súbežné použitie kyseliny acetylsalicylovej (acetylsalicylic acid, ASA) riziko závažného („major“) krvácania pri apixabáne z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a zvýšilo riziko krvácania pri warfaríne z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V tejto klinickej štúdii bolo obmedzené (2,1 %) použitie súbežnej duálnej protidoštičkovej liečby (pozri časť 5.1).
Do klinickej štúdie boli zapojení pacienti s atriálnou fibriláciou a ACS a/alebo PCI, u ktorých bola plánovaná liečba inhibítorom P2Y12, s alebo bez ASA a perorálnou antikoagulačnou liečbou (buď apixabánom alebo VKA) na obdobie 6 mesiacov. Súbežné podávanie ASA zvýšilo riziko ISTH (International society of Thrombosis and Hemostasis) závažného krvácania alebo klinicky významného nezávažného krvácania (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) u pacientov liečených apixabánom
zo 16,4 % ročne na 33,1 % ročne (pozri časť 5.1).
V klinickej štúdii u vysokorizikových pacientov po akútnom koronárnom syndróme bez atriálnej fibrilácie charakterizovaných viacerými srdcovými a nesrdcovými komorbiditami, ktorí dostávali ASA alebo kombináciu ASA a klopidogrelu, sa zaznamenalo významné zvýšenie rizika ISTH závažného krvácania pri apixabáne (5,13 % za rok) v porovnaní s placebom (2,04 % za rok).
V štúdii CV185325 sa nehlásili žiadne klinicky významné krvácavé udalosti u 12 pediatrických pacientov súbežne liečených apixabánom a ASA ≤ 165 mg denne.
Použitie trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody
S použitím trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody u pacientov, ktorým sa podáva apixabán, existujú len veľmi obmedzené skúsenosti (pozri časť 4.5).
Pacienti s protetickými srdcovými chlopňami
Bezpečnosť a účinnosť apixabánu sa neskúmali u pacientov s protetickými srdcovými chlopňami
s atriálnou fibriláciou alebo bez nej. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov použitie apixabánu neodporúča.
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s protetickými srdcovými chlopňami. Použitie
apixabánu sa preto neodporúča.
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je apixabán, sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Chirurgické a invazívne výkony
Užívanie apixabánu sa má ukončiť najmenej 48 hodín pred elektívnym chirurgickým výkonom alebo invazívnymi výkonmi so stredným alebo vysokým rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pre ktoré
nemožno vylúčiť pravdepodobnosť klinicky významného krvácania alebo pri ktorých je riziko krvácania
neprijateľné.
Užívanie apixabánu sa má ukončiť najmenej 24 hodín pred elektívnym chirurgickým výkonom alebo invazívnymi výkonmi s nízkym rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pri ktorých sa očakáva akékoľvek minimálne alebo ľahko zvládnuteľné krvácanie v nekritickým miestach.
Ak chirurgický alebo invazívny výkon nie je možné odložiť, je potrebná primeraná opatrnosť
s prihliadnutím na zvýšené riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má zvážiť oproti naliehavosti
zákroku.
Apixabán sa môže začať znovu užívať čo najskôr po invazívnom výkone alebo chirurgickom zákroku za podmienky, že to dovolí klinický stav a ak je ustálená primeraná hemostáza (informácie o kardioverzii pozri časť 4.2).
U pacientov podstupujúcich katétrovú abláciu z dôvodu atriálnej fibrilácie sa nemusí prerušovať liečba apixabánom (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).
Dočasné prerušenie liečby
Prerušenie podávania antikoagulancií, vrátane apixabánu, pre aktívne krvácanie, elektívny chirurgický zákrok alebo invazívne výkony, vystavuje pacientov zvýšenému riziku trombózy. Prerušeniam liečby sa má zabrániť, a ak sa musí z akéhokoľvek dôvodu antikoagulácia apixabánom dočasne prerušiť, liečba sa má čo najskôr znovu začať.
Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Pri použití neuraxiálnej anestézie (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálnej/epidurálnej punkcie sú pacienti liečení antitrombotikami na prevenciu trombembolických komplikácií vystavení riziku epidurálneho alebo spinálneho hematómu, čo môže viesť k dlhodobej alebo permanentnej paralýze.
Riziko vzniku týchto udalostí sa môže zvýšiť pri zavedení epidurálnych katétrov v pooperačnom období alebo pri súbežnom používaní liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Zavedené epidurálne alebo intratekálne katétre sa musia odstrániť minimálne 5 hodín pred prvou dávkou apixabánu. Riziko môže zvýšiť aj traumatická alebo opakovaná epidurálna alebo spinálna punkcia. U pacientov je nutné často sledovať prejavy a príznaky neurologického poškodenia (napr. necitlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zaznamená neurologická porucha, je nevyhnutná urgentná diagnostika a liečba. Pred neuraxiálnou intervenciou má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorým sa má antikoagulačná liečba podať z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos oproti riziku.
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním apixabánu spolu so zavedenými intratekálnymi alebo epidurálnymi katétrami. V prípade takejto potreby a vychádzajúc zo všeobecných farmakokinetických údajov, musí uplynúť interval 20 – 30 hodín (t. j. 2 x biologický polčas) medzi poslednou dávkou apixabánu a odstránením katétra a minimálne jedna dávka sa má vynechať pred odstránením katétra.
Nasledujúca dávka apixabánu sa môže podať minimálne 5 hodín po odstránení katétra. Tak ako u všetkých nových antikoagulanciách sú skúsenosti s neuraxiálnou blokádou obmedzené a preto sa odporúča mimoriadna opatrnosť pri používaní apixabánu za prítomnosti neuraxiálnej blokády.
K dispozícii nie sú žiadne údaje o načasovaní zavedenia alebo odstránenia neuraxiálneho katétra
u pediatrických pacientov počas liečby apixabánom. V takých prípadoch prerušte liečbu apixabánom a zvážte krátkodobo pôsobiace parenterálne antikoagulancium.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo pľúcna
embolektómia
Apixabán sa neodporúča ako alternatíva k nefrakcionovanému heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože sa bezpečnosť a účinnosť apixabánu v týchto klinických situáciách nestanovili.
Pacienti s aktívnou formou rakoviny
Pacienti s aktívnou formou rakoviny môžu mať vyššie riziko venóznych tromboembolických príhod a krvácavých príhod. Keď sa apixaban zvažuje na liečbu DVT alebo liečbu PE u pacientov s rakovinou, majú sa dôkladne zvážiť prínosy v porovnaní s rizikami (pozri aj časť 4.3).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Dospelí pacienti
Obmedzené klinické údaje naznačujú, že plazmatické koncentrácie apixabánu sú zvýšené u pacientov
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min), ktorá môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) sa má apixabán používať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) a pacienti so sérovou hladinou kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) súvisiacou s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou
≤ 60 kg dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).
U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu neexistujú
žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pediatrickí pacienti
Pediatrickí pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali, a preto nemajú dostávať apixabán (pozri časti 4.2 a 5.2).
Starší ľudia
Zvyšujúci sa vek môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).
Tiež súbežné podávanie apixabánu s ASA u starších pacientov sa má užívať s opatrnosťou z dôvodu
potenciálne vyššieho rizika krvácania. Telesná hmotnosť
U dospelých môže nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2). Pacienti s poruchou funkcie pečene
Apixabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A alebo
B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov ALT/AST > 2 x ULN alebo celkového bilirubínu
≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má apixabán u týchto pacientov používať
s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby apixabánom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene.
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Interakcia s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu (P-gp)
Použitie apixabánu sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabánu dvojnásobne (pozri časť 4.5) alebo viac v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabánu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek).
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u pediatrických pacientov dostávajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.5).
Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp
Súbežné použitie apixabánu so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabánu. V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou sa pozorovala znížená účinnosť a vyššie riziko krvácania v porovnaní so samotným podaním apixabánu, ak sa apixabán podával spolu so silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.
Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):
-
na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu
rekurentnej DVT a PE sa má apixabán používať s opatrnosťou;
-
na liečbu DVT a liečbu PE sa apixabán nemá používať, pretože sa účinnosť môže oslabiť.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u pediatrických pacientov dostávajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.5).
Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. protrombínový čas (prothrombin time, PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)) sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabánu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážanlivosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).
Informácie o pomocných látkach
Apixaban Medreg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp, viedlo ku dvojnásobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.
Použitie apixabánu sa neodporúča u pacientov, ktorým sa súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).
Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. amiodarón, klaritromycín, diltiazem, flukonazol, naproxén, chinidín, verapamil) zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabánu v menšom rozsahu. Nevyžaduje sa úprava dávky apixabánu, keď sa podáva súbežne s látkami, ktoré nie sú silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp. Napríklad diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax. Naproxén (jednorazová dávka 500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu. Klaritromycín (500 mg dvakrát denne), inhibítor P-gp a silný inhibítor CYP3A4, viedol k 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.
Induktory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne 54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej Cmax apixabánu. Súbežné podávanie apixabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabánu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabánu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp sa má apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať
s opatrnosťou. Apixabán sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže oslabiť (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá, inhibítory agregácie trombocytov, SSRI/SNRI a NSAID
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná,
s výnimkou špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby, keď sa UFH podáva
v dávkach potrebných na zachovanie otvoreného centrálneho venózneho alebo arteriálneho katétra alebo
keď sa UFH podáva počas katétrovej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časť 4.3).
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s apixabánom (jednorazová dávka 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na anti-faktorovú Xa aktivitu.
Keď sa apixabán podával súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.
Súbežné podávanie apixabánu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo 10 mg jedenkrát denne) v klinických štúdiách fázy I nevykazovalo významné predĺženie času krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabánu. Zvýšenie parametrov testov zrážanlivosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabánu.
Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie Cmax apixabánu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážanlivosti sa pozorovali pri apixabáne. Po súbežnom podávaní apixabánu s naproxénom sa nepozorovali zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a nepozorovalo sa klinicky významné predĺženie času krvácania.
Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť osoby so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou
na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabánom. Pri súbežnom podávaní apixabánu
s SSRI/SNRI, NSAID, ASA a/alebo inhibítormi P2Y12 je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).
Skúsenosti so súbežným podávaním s inými inhibítormi agregácie trombocytov (ako sú antagonisty
receptora gPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrán alebo sulfinpyrazón) alebo trombolytikami sú obmedzené.
Keďže takéto liečivá zvyšujú riziko krvácania, neodporúča sa súbežné podávanie týchto liekov
s apixabánom (pozri časť 4.4).
V štúdii CV185325 sa nehlásili žiadne klinicky významné krvácavé udalosti u 12 pediatrických pacientov súbežne liečených apixabánom a ASA ≤ 165 mg denne.
Iné súbežné liečby
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabánu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10mg apixabánu so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabánu.
Po súbežnom podaní týchto dvoch liečiv bola priemerná AUC apixabánu nižšia o 15 % a Cmax nižšia o 18 %, ako keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabánu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax apixabánu.
Účinok apixabánu na iné lieky
Štúdie in vitro preukázali, že apixabán nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) a má slabý inhibičný účinok na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) pri koncentráciách, ktoré sú významne väčšie ako najvyššie plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixabán neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 µmol/l. Preto sa neočakáva, že by apixabán ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixabán nie je významným inhibítorom P-gp.
V štúdiách so zdravými osobami, ako je opísané nižšie, apixabán významne nemenil farmakokinetiku
digoxínu, naproxénu alebo atenololu.
Digoxín
Súbežné podanie apixabánu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo Cmax digoxínu. Preto apixabán neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.
Naproxén
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax naproxénu.
Atenolol
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora,
nezmenilo farmakokinetiku atenololu. Aktívne uhlie
Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabánu (pozri časť 4.9).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa u pediatrických pacientov neuskutočnili. Vyššie uvedené údaje o interakciách sa získali u dospelých a upozornenia uvedené v časti 4.4 sa majú brať do úvahy pre pediatrickú populáciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu apixabánu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa apixabán alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabánu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu apixabánom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixabán, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).
Apixaban Medreg nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
U dospelých sa bezpečnosť apixabánu skúmala v 7 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako
21 000 pacientov: viac ako 5 000 pacientov v štúdiách VTEp počas priemernej celkovej expozície
20 dní, viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF počas priemernej celkovej expozície 1,7 rokov a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 221 dní (pozri časť 5.1).
Častými nežiaducimi reakciami boli krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 3).
V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 24,3 % v štúdii apixabánu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabánom oproti kyseline acetylsalicylovej.
V štúdii apixabánu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní gastrointestinálneho (GI) traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri apixabáne 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabáne 0,18 %/rok.
V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 15,6 % v štúdii apixabánu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabánu oproti placebu (pozri časť 5.1).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie vyjadrenej použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov) u dospelých pre VTEp, NVAF a VTEt a u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do < 18 rokov pre VTEt a prevenciu rekurentného VTE.
Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 3 pre pediatrických pacientov sú odvodené zo štúdie CV185325, v ktorej dostávali apixabán na liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE.
Tabuľka 3: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov | Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s NVAF s jedným aleboviacerými rizikovými faktormi (NVAF) | Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)u dospelých pacientov | Liečba VTE a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov vo vekuod 28 dní do menej ako 18 rokov |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Anémia | Časté | Časté | Časté |
| Trombocytopénia | Menej časté | Časté | Časté |
| Poruchy imunitného systému | |||
| Hypersenzitivita, alergický edém a anafylaxia | Menej časté | Menej časté | Časté‡ |
| Pruritus | Menej časté | Menej časté* | Časté |
| Angioedém | Neznáme | Neznáme o | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | |||
| Krvácanie do mozgu† | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy oka | |||
| Krvácanie do oka (vrátane spojovkového krvácania) | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy ciev | |||
| Krvácanie, hematómy | Časté | Časté | Časté |
| Hypotenzia (vrátane hypotenzie počas výkonu) | Časté | Menej časté | Časté |
| Intraabdominálne krvácanie | Menej časté | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Epistaxa | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hemoptýza | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Krvácanie do dýchacieho traktu | Zriedkavé | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Nauzea | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinálne krvácanie | Časté | Časté | Neznáme |
| Hemoroidálne krvácanie | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Krvácanie z úst | Menej časté | Časté | Neznáme |
| Hematochézia | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Rektálne krvácanie, gingiválne krvácanie | Časté | Časté | Časté |
| Retroperitoneálne krvácanie | Zriedkavé | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Abnormálne hodnoty testufunkcií pečene, zvýšená | Menej časté | Menej časté | Časté |
| aspartátaminotransferáza,zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený bilirubín v krvi | |||
| Zvýšenáhladina gamaglutamyltransfe rázy | Časté | Časté | Neznáme |
| Zvýšená hladinaalaninaminotransferázy | Menej časté | Časté | Časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Kožná vyrážka | Menej časté | Časté | Časté |
| Alopécie | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Multiformný erytém | Velmi Zriedkavé | Neznáme | Neznáme |
| Kožní vaskulitída | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Krvácenie do svalov | Zriedkavé | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||
| Hematúrie | Časté | Časté | Časté |
| Nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |||
| Abnormálne vaginálne krvácanie, urogenitálnekrvácanie | Menej časté | Časté | Velmi časté§ |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Krvácanie v mieste aplikácie | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Pozitívny test na okultné krvácanie | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Kontúzia | Časté | Časté | Časté |
| Hemorágia po zákroku (vrátane hematómu po zákroku, krvácania z rán, hematómu v mieste vpichu cievy a krvácanie v mieste zavedenia katétra) sekrécia z rany, krvácanie v mieste incízie (vrátane hematómu v mieste incízie), operačnáhemorágia | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Traumatické krvácanie | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
*V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus.
†Termín „krvácanie do mozgu“ zahŕňa všetky intrakraniálne alebo intraspinálne krvácania (napr. hemoragickú mozgovú príhodu
alebo krvácanie do oblasti putamenu či mozočku, intraventrikulárneho alebo subdurálne krvácania).
‡Zahŕňa anafylaktickú reakciu, liekovú hypersenzitivitu a hypersenzitivitu.
§Zahŕňa silné menštruačné krvácanie, krvácanie medzi menštruáciami a vaginálne krvácanie.
Použitie apixabánu sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Prejavy, príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť apixabánu sa skúmala v 1 klinickej štúdii fázy I a 3 klinických štúdiách fázy II/III zahŕňajúcich 970 pacientov. Z týchto pacientov, 568 dostalo jednu alebo viacero dávok apixabánu pri priemernej celkovej expozícii 1 deň, 24, 331 a 80 dní v tomto poradí (pozri časť 5.1). Pacienti dostávali dávky apixabánu zodpovedajúce ich telesnej hmotnosti a liekovú formu zodpovedajúcu ich veku.
Celkovo bol bezpečnostný profil apixabánu u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do < 18 rokov podobný bezpečnostnému profilu u dospelých a vo všeobecnosti bol konzistentný v rámci rôznych pediatrických vekových skupín.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pediatrických pacientov boli epistaxa a abnormálne vaginálne krvácanie (pozri tabuľku 3, profil nežiaducich reakcií a ich frekvencie podľa indikácie).
U pediatrických pacientov boli epistaxa (veľmi časté), abnormálne vaginálne krvácanie (veľmi časté), hypersenzitivita a anafylaxia (časté), pruritus (časté), hypotenzia (časté), hematochézia (časté), zvýšená aspartátaminotransferáza (časté), alopécia (časté) a hemorágia po zákroku (časté) hlásené častejšie
v porovnaní s dospelými liečenými apixabánom, ale spadali do rovnakej kategórie podľa frekvencie ako u pediatrických pacientov v ramene so štandardnou liečbou. Jedinou výnimkou bolo abnormálne vaginálne krvácanie, ktoré sa v skupine so štandardnou liečbou hlásilo ako časté. Vo všetkých prípadoch okrem jedného boli hlásené zvýšenia pečeňových transamináz u pediatrických pacientov dostávajúcich súbežnú chemoterapiu na základnú malignitu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie apixabánom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy, transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy alebo podávania látky na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých dospelých osôb, ktorým sa podával apixabán perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (QD) počas 3 dni), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce reakcie.
U zdravých dospelých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabánu priemernú AUC apixabánu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabáne, priemerný polčas apixabánu klesol z 13,4 hodín, kedy sa apixabán podal samostatne, na 5,3 hodín a 4,9 hodín, v uvedenom poradí. Podávanie aktívneho uhlia môže byť teda užitočné pri liečbe predávkovania apixabánom alebo náhodného požitia.
Hemodialýza znížila AUC apixabánu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg perorálne. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánom.
V situáciách, v ktorých je kvôli život ohrozujúcemu alebo nekontrolovanému krvácaniu potrebné zvrátenie antikoagulácie, je pre dospelých k dispozícii špecifické antidotum na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa (andexanet alfa) (pozri časť 4.4). Možno zvážiť aj podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov apixabánu preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu
bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty boli dosiahnuté v priebehu 4 hodín po začatí
30 minútovej infúzie 4-faktorového PCC u zdravých osôb. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti
s použitím 4-faktorových PCC na zastavenie krvácania u osôb, ktoré dostali apixabán. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s použitím rekombinantného faktora VIIa u osôb užívajúcich apixabán. Môže sa zvážiť opätovné dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.
Špecifické antidotum na zvrátenie farmakodynamického účinku apixabánu prostredníctvom jeho antagonizovania (andexanet alfa) sa v pediatrickej populácii nestanovilo (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre andexanet alfa). Môže sa zvážiť aj transfúzia čerstvej zmrazenej
plazmy alebo podanie PCC alebo rekombinantného faktora VIIa.
V závislosti na lokálnej dostupnosti sa v prípade závažného („major“) krvácania môže zvážiť konzultácia
experta na koaguláciu.
Farmakologické vlastnosti - Apixaban 5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF02
Mechanizmus účinku
Apixabán je silný perorálny reverzibilný priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa (FXa). Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixabán inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixabán nemá žiadne priame účinky na agregáciu trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixabán zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabánom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú (umožňujú) hemostázu.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabánu odrážajú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku inhibície FXa apixabán predlžuje testy zrážanlivosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). U dospelých sú zmeny pozorované v týchto testoch zrážanlivosti v očakávaných terapeutických dávkach malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabánu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixabán potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.
Apixabán vykazuje aj anti-faktorovú Xa aktivitu (AXA), čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa v mnohých komerčných súpravách anti-faktora Xa, avšak výsledky medzi jednotlivými súpravami sa líšia. Údaje z klinických štúdií u dospelých sú dostupné len z chromogénneho testu Rotachrom® Heparin. Anti-faktorová Xa aktivita vykazuje blízky priamy lineárny vzťah s plazmatickou koncentráciou apixabánu, s maximálnymi hodnotami v čase maximálnych koncentrácií apixabánu
v plazme. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabánu a anti-faktorovou Xa aktivitou je približne lineárny v širokom rozpätí dávkovania apixabánu. Výsledky z pediatrických štúdií s apixabánom indikujú, že lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a AXA je konzistentný s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých. To podporuje dokumentovaný mechanizmus účinku apixabánu ako selektívneho inhibítora FXa.
Tabuľka 4 nižšie zobrazuje očakávanú expozíciu v rovnovážnom stave a anti-faktorovú Xa aktivitu. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie výsledky ukazujú menej ako 1,7- násobnú fluktuáciu medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami. U pacientov užívajúcich apixabán na liečbu DVT a PE alebo na prevenciu
rekurentnej DVT a PE, výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobnú fluktuáciu medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami.
Tabuľka 4: Očakávaná expozícia apixabánu v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita
| Apixabán Cmax (ng/ml) | Apixabán Cmin (ng/ml) | Anti-faktorová Xa aktivita apixabánu, max(IU/ml) | Anti-faktorová Xa aktivita apixabánu, min(IU/ml) | |
| Medián [5., 95. percentil] | ||||
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF | ||||
| 2,5 mg dvakrát denne* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg dvakrát denne | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt) | ||||
| 2,5 mg dvakrát denne | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg dvakrátdenne | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg dvakrát denne | 251 [111,572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
*Populácia s dávkou upravenou na základe 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii ARISTOTLE.
Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť pri klinických rozhodnutiach napr. pri predávkovaní a urgentnom chirurgickom výkone.
Pediatrická populácia
Pediatrické štúdie s apixabánom využívali apixabánový test STA® Liquid Anti-Xa. Výsledky z týchto štúdií indikujú, že lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a anti-faktorovou Xa aktivitou (AXA) je konzistentný s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých. To podporuje zdokumentovaný mechanizmus účinku apixabánu ako selektívneho inhibítora FXa.
V rozmedzí telesnej hmotnosti 9 až ≥ 35 kg v štúdii CV185155 boli geometrické priemery (%CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (%CV) hodnôt Cminss 30,3 (22) ng/ml a Cmaxss 80,8 (16,8) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA s použitím pediatrického dávkovacieho režimu boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne.
V rozmedzí telesnej hmotnosti 6 až ≥ 35 kg v štúdii CV185362 boli geometrické priemery (%CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (%CV) hodnôt Cminss 71,3 (61,3) ng/ml a Cmaxss 230 (39,5) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA s použitím pediatrického dávkovacieho režimu boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 5 mg dvakrát denne.
V rozmedzí telesnej hmotnosti 6 až ≥ 35 kg v štúdii CV185325 boli geometrické priemery (%CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (%CV) hodnôt Cminss 50 (54,5) ng/ml a Cmaxss 144 (36,9) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA s použitím pediatrického dávkovacieho režimu boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 5 mg dvakrát denne.
Predpokladaná expozícia v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita pre pediatrické štúdie naznačujú, že fluktuácia koncentrácií apixabánu a úrovne AXA medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami v rovnovážnom stave boli približne 3-násobné (min., max.: 2,65 – 3,22) v celkovej populácii.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF)
Celkovo 23 799 dospelých pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabánu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabánu a ASA) z čoho 11 927 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s apixabánom. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabánu na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako:
-
predchádzajúca cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
-
vek ≥ 75 rokov
-
hypertenzia
-
diabetes mellitus
-
symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II).
Štúdia ARISTOTLE
V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 dospelých pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú
liečbu apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov
[4,7 %], pozri časť 4.2) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo TIA.
Apixabán v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie cievnej mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku 5) v porovnaní s warfarínom.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE
Apixabán N=9 120n (%/rok) Warfarín N=9 081n (%/rok) Pomer rizika (95% CI) p-hodnota Cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia 212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Cievna mozgová príhoda Ischemická alebonešpecifická 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemoragická 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Systémová embólia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) Medián percenta času v terapeutickom rozsahu (time in therapeutic range, TTR) (INR 2 – 3)u pacientov randomizovaných na warfarín bol 66 %.
Apixabán preukázal zníženie počtu cievnych mozgových príhod a systémových embólií v porovnaní
s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami centra TTR; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centra bol
pomer rizika pre apixabán oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40).
Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele závažného krvácania a úmrtia z akejkoľvek príčiny sa testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie na kontrolu celkovej chyby typu
I v klinickom skúšaní. Štatisticky významná prevaha sa tiež dosiahla v kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľoch závažného krvácania a tiež v úmrtí z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 6). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabánu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny
Tabuľka 6: Sekundárne cieľové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii
ARISTOTLE
Apixabán N = 9 088n (%/rok) Warfarín N = 9 052n (%/rok) Pomer rizika (95% CI) p-hodnota Výsledky krvácania Závažné* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Fatálne 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakraniálne 52 (0,33) 122 (0,80) Závažné + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Všetky 2 356 (18,1) 3 060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Iné cieľové ukazovatele Úmrtie z akejkoľvek príčiny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Infarkt myokardu 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (international society on thrombosis and haemostasis, ISTH).
†Klinicky významné nezávažné
Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixabán a 2,6 % pre warfarín.
Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.
Incidencia ISTH definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GI traktu, do dolného GI traktu a rektálneho krvácania) bola 0,76 %/rok pri apixabáne a 0,86 %/rok pri warfaríne.
Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.
Štúdia AVERROES
V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 dospelých pacientov, považovaných skúšajúcimi za nevhodných pre VKA, na liečbu s apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne v dávke 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému liečivu v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol
69,9 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo TIA.
Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol
liečbu s VKA (37,4 %), CHADS2 skóre = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať liek VKA podľa predpisu (15,0 %) a ťažkosti/očakávané ťažkosti pri kontaktovaní pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %).
Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia počtu cievnych mozgových príhod a systémových embólií s prijateľným bezpečnostným profilom.
Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixabán a 1,3 % pre ASA.
V štúdii dosiahol apixabán štatisticky významnú prevahu v primárnom cieľovom ukazovateli prevencie cievnej mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 7) v porovnaní s ASA.
Tabuľka 7: Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES
Apixabán N = 2 807n (%/rok) ASAN = 2 791n (%/rok) Pomer rizika (95% CI) p-hodnota Cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Cievna mozgová príhoda Ischemická alebo nešpecifická 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemoragická 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Systémová embólia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Cievna mozgová príhoda, systémová embólia, IM alebo vaskulárne úmrtie*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Infarkt myokardu 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulárne úmrtie 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Úmrtie z akejkoľvek príčiny 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 *Hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní.
†Sekundárny cieľový ukazovateľ.
V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabánom a ASA (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8: Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES
Apixabán N = 2 798n (%/rok) ASAN = 2 780n (%/rok) Pomer rizika (95% CI) p-hodnota Závažné* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Fatálne, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakraniálne, n 11 (0,34) 11 (0,35) Závažné + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Všetky 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 *Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH).
†Klinicky významné nezávažné.
Pacienti s NVAF s ACS a/alebo podstupujúci PCI
Do otvoreného randomizovaného kontrolovaného skúšania AUGUSTUS s 2x2 faktoriálnym dizajnom sa
zapojilo 4 614 dospelých pacientov s NVAF, ktorí mali ACS (43 %) a/alebo podstúpili PCI (56 %). Všetci
pacienti dostávali základnú liečbu s inhibítorom P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) predpísanú podľa lokálnych štandardných terapeutických postupov.
Do 14 dní po ACS a/alebo PCI boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s apixabánom 5 mg dvakrát denne (2,5 mg dvakrát denne, ak boli splnené dve alebo viaceré kritériá na zníženie dávky; 4,2 % dostávalo nižšiu dávku), alebo do skupiny s VKA, ktorým bola podávaná buď ASA (81 mg jedenkrát denne) alebo placebo. Priemerný vek bol 69,9 roka, 94 % randomizovaných pacientov malo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % malo skóre HAS-BLED > 3. U pacientov, ktorí boli randomizovaní
na VKA, bol podiel času v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2 – 3) 56 %, s 32 % času pod TTR a 12 %
času nad TTR.
Primárnym cieľom štúdie AUGUSTUS bolo vyhodnotiť bezpečnosť, pričom primárnym cieľovým ukazovateľom bolo ISTH závažné krvácanie alebo CRNM krvácanie. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k primárnemu bezpečnostnému cieľovému ukazovateľu ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 241 (10,5 %) pacientov v apixabánovej skupine a u 332 (14,7 %) pacientov
vo VKA skupine (HR = 0,69; 95 % IS: 0,58; 0,82; 2-stranné p < 0,0001 pre non-inferioritu a p < 0,0001 pre superioritu). Pre VKA ďalšie analýzy využívajúce podskupiny podľa TTR dokázali, že najvyššia miera krvácania sa spája s najnižším kvartilom TTR. Miera krvácania bola podobná medzi apixabánom a najvyšším kvartilom TTR.
Pri porovnaní ASA oproti placebu sa primárny bezpečnostný cieľový ukazovateľ ISTH závažné alebo CRNM krvácanie vyskytol v 6. mesiaci u 367 (16,1 %) pacientov v ASA skupine a u 204 (9,0 %) pacientov v placebo skupine (HR = 1,88; 95 % IS: 1,58; 2,23; dvojstranné p < 0,0001). Konkrétne
u pacientov liečených apixabánom došlo k závažnému krvácaniu alebo k CRNM krvácaniu u 157 (13,7 %) pacientov v ASA skupine a u 84 (7,4 %) pacientov v placebo skupine. U pacientov liečených VKA došlo k závažnému alebo CRNM krvácaniu u 208 (18,5 %) pacientov v ASA skupine
a u 122 (10,8 %) pacientov v placebo skupine.
Ďalšie účinky liečby sa vyhodnocovali ako sekundárny cieľ štúdie so zloženými cieľovými ukazovateľmi. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA sa zložený cieľový ukazovateľ, úmrtie alebo opakovaná
hospitalizácia, vyskytol u 541 (23,5 %) pacientov v apixabánovej skupine a u 632 (27,4 %) pacientov vo VKA skupine. Zložený cieľový ukazovateľ, úmrtie alebo ischemická udalosť (cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia), sa vyskytol u 170 (7,4 %) pacientov v apixabánovej skupine a u 182 (7,9 %) pacientov vo VKA skupine.
Pri porovnaní ASA oproti placebu sa zložený cieľový ukazovateľ, úmrtie alebo opakovaná hospitalizácia, vyskytol u 604 (26,2 %) pacientov v ASA skupine a u 569 (24,7 %) pacientov v placebo skupine. Zložený cieľový ukazovateľ, úmrtie alebo ischemická udalosť (cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia), sa vyskytol u 163 (7,1 %) pacientov v ASA skupine
a u 189 (8,2 %) pacientov v placebo skupine.
Pacienti podstupujúci kardioverziu
Do štúdie EMANATE, otvorenej, multicentrickej štúdie, bolo zapojených 1 500 dospelých pacientov, ktorí predtým buď neužívali perorálnu antikoagulačnú liečbu, alebo sa ňou liečili menej ako 48 hodín, a u ktorých bola plánovaná kardioverzia z dôvodu NVAF. Pacienti sa v pomere 1:1 randomizovali
na liečbu apixabánom alebo na liečbu heparínom a/alebo VKA na prevenciu kardiovaskulárnych príhod. Elektrická a/alebo farmakologická kardioverzia sa uskutočňovala po najmenej 5 dávkach apixabánu 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)) alebo najmenej
2 hodiny po 10 mg nasycovacej dávke (alebo 5 mg nasycovacej dávke u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)), ak bola potrebná skoršia kardioverzia. V skupine s apixabánom dostalo nasycovaciu dávku
342 pacientov (331 pacientov dostalo 10 mg dávku a 11 pacientov dostalo 5 mg dávku).
V skupine s apixabánom (n = 753) nedošlo k žiadnej cievnej mozgovej príhode (0 %) a ku 6 (0,80 %) cievnym mozgovým príhodám došlo v skupine s heparínom a/alebo VKA (n = 747; RR 0,00; 95 % IS 0,00; 0,64). K úmrtiu z akejkoľvek príčiny došlo u 2 pacientov (0,27 %) v skupine s apixabánom a u 1 pacienta (0,13 %) v skupine s heparínom a/alebo VKA. Neboli hlásené žiadne systémové embolické príhody.
V skupine s apixabánom došlo u 3 pacientov (0,41 %) k príhodám závažného („major“) krvácania a
u 11 (1,50 %) pacientov k príhodám CRNM krvácania, v porovnaní so 6 pacientmi (0,83 %), u ktorých došlo k príhodám závažného krvácania, a 13 pacientmi (1,80 %), u ktorých došlo k príhodám CRNM krvácania, v skupine s heparínom a/alebo VKA.
Táto prieskumná štúdia dokázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť liečebnej skupiny s apixabánom a liečebnej skupiny s heparínom a/alebo VKA v podmienkach kardioverzie.
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
Klinický program pre dospelých (AMPLIFY: apixabán oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixabán oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu v liečbe DVT a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej terapie na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po 6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené multinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov
so symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové cieľové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou zaslepenou komisiou.
Štúdia AMPLIFY
V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 dospelých pacientov liečených apixabánom 10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne počas 6 mesiacov, alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne počas
minimálne 5 dní (do dosiahnutia INR ≥ 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0) perorálne počas 6
mesiacov.
Priemerný vek bol 56,9 rokov a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE.
U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 – 3,0) 60,9. Pri apixabáne sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centra; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centra bolo relatívne riziko pri apixabáne oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61).
V štúdii sa preukázalo, že apixabán je noninferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom cieľovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 9).
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY
ApixabánN=2 609 n (%) Enoxaparín/Warfarín N=2 635n (%) Relatívne riziko (95% CI) VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1,0) 23 (0,9) Úmrtie súvisiace s VTE 12 (0,4) 15 (0,6) VTE alebo úmrtie zakejkoľvek príčiny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) Úmrtie súvisiace s VTE alebo CV 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) VTE, úmrtie súvisiace sVTE alebo závažnékrvácanie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) *Neinferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (p-hodnota < 0,0001)
Účinnosť apixabánu bola v úvodnej liečbe VTE konzistentná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE [relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)]. Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola
vo všeobecnosti konzistentná.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné („major“) krvácanie. V štúdii bol apixabán štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli bezpečnosti [relatívne riziko 0,31; 95 % interval spoľahlivosti (0,17; 0,55), p-hodnota < 0,0001] (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY
Apixabán N=2 676n (%) Enoxaparín/Warfarín N=2 689n (%) Relatívne riziko (95% CI) Závažné 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Závažné + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Nezávažné 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Všetky 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo
vo všeobecnosti nižšie v skupine s apixabánom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom. Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených apixabánom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom.
Štúdia AMPLIFY-EXT
V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 dospelých pacientov na liečbu apixabánom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas 12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa 836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT.
Priemerný vek bol 56,7 rokov a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE.
V štúdii boli obidve dávky apixabánu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom cieľovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 11).
Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT
Apixabán Apixabán Placebo Relatívne riziko (95% CI) 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apixabán 2,5 mg oproti placebu Apixabán 5,0 mg oproti placebu n (%) Rekurentná VTE alebo úmrtie 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40)¥ 0,19(0,11; 0,33)¥ z akejkoľvek príčiny DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Úmrtiez akejkoľvejpríčiny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Rekurentná VTE alebo úmrtiesúvisiace s VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34) Rekurentná VTEalebo úmrtie súvisiace s CV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33) DVT bez fatálneho konca † 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32) PE bez fatálneho konca † 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80) Úmrtie súvisiace s VTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71) ¥p-hodnota < 0,0001
*U pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou ku kompozitnému cieľovému ukazovateľu sa hlásila len prvá príhoda
(napr. ak sa u pacienta objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT)
†U konkrétnych pacientov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách.
Účinnosť apixabánu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek, pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné („major“) krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabánu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientami liečenými 2,5 mg apixabánu dvakrát denne a pacientami užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 12).
Tabuľka 12: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT
Apixabán Apixabán Placebo Relatívne riziko (95% CI) 2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apixabán 2,5 mg oprotiplacebu Apixabán 5,0 mg oprotiplacebu n (%) Závažné 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49(0,09; 2,64) 0,25(0,03; 2,24) Závažné +CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20(0,69; 2,10) 1,62(0,96; 2,73) Nezávažné 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26(0,91; 1,75) 1,70(1,25; 2,31) Všetky 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93;1,65) 1,65 (1,26;2,16) Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa takéto krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo.
Pediatrická populácia
Liečba venózneho trombembolizmu (VTE) a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do menej ako 18 rokov
Štúdia CV185325 bola randomizovaná aktívne kontrolovaná nezaslepená multicentrická štúdia apixabánu na liečbu VTE u pediatrických pacientov. Táto deskriptívna štúdia účinnosti a bezpečnosti zahŕňala 217 pediatrických pacientov, ktorí vyžadovali antikoagulačnú liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE; 137 pacientov v 1. vekovej skupine (12 až < 18 rokov), 44 pacientov v 2. vekovej skupine (2 až < 12 rokov), 32 pacientov v 3. vekovej skupine (28 dní až < 2 roky) a 4 pacientov v 4. vekovej skupine (od narodenia do < 28 dní). Index VTE sa potvrdil zobrazovaním a posudzoval sa nezávisle. Pred randomizáciou sa pacienti liečili štandardnou antikoagulačnou liečbou až 14 dní (priemerné (SD) trvanie štandardnej antikoagulačnej liečby pred začiatkom skúšaného lieku bolo 4,8 (2,5) dní a 92,3 % pacientov začalo pred
≤ 7 dňami). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na užívanie liekovej formy apixabánu zodpovedajúcej ich veku (dávky upravené podľa telesnej hmotnosti zodpovedajúce úvodnej dávke 10 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 5 mg dvakrát denne u dospelých) alebo na štandardnú liečbu. Pre pacientov vo veku 2 až < 18 rokov, štandardná liečba pozostávala z heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (low molecular weight heparins, LMWH), nefrakcionovaných heparínov (UFH) alebo antagonistov vitamínu K (VKA). Pre pacientov vo veku 28 dní až < 2 roky bola štandardná liečba obmedzená na heparíny (UFH alebo LMWH). Hlavná liečebná fáza trvala 42 až 84 dní pre pacientov
vo veku < 2 roky a 84 dní u pacientov vo veku > 2 roky. Pacienti vo veku 28 dní až < 18 rokov, ktorí boli randomizovaní na užívanie apixabánu, mali možnosť pokračovať v liečba apixabánom ďalších 6 až 12 týždňov v predĺženej fáze.
Primárny cieľovým ukazovateľ účinnosti bol zložený zo všetkých snímkou potvrdených a posudzovaných symptomatických a asymptomatických rekurentných VTE a úmrtia súvisiaceho s VTE. U žiadneho pacienta v žiadnej liečebnej skupine nedošlo k úmrtiu súvisiacemu s VTE. Celkovo u 4 (2,8 %) pacientov v apixabánovej skupine a 2 (2,8 %) pacientov v skupine so štandardnou liečbou došlo k najmenej 1 posudzovanej symptomatickej alebo asymptomatickej rekurentnej VTE udalosti.
Medián predĺženej expozície u 143 liečených pacientov v apixabánovej skupine bol 84,0 dní. Expozícia prekročila 84 dní u 67 (46,9 %) pacientov. Primárny cieľovým ukazovateľ bezpečnosti, kombinácia závažného krvácania a CRNM krvácania, sa pozoroval u 2 (1,4 %) pacientov na apixabáne oproti 1 (1,4 %) pacientovi na štandardnej liečbe s RR 0,99 (95 % IS 0,1; 10,8). Vo všetkých prípadoch sa to
týkalo CRNM krvácania. Mierne krvácanie sa hlásilo u 51 (35,7 %) pacientov v apixabánovej skupine a 21 (29,6 %) pacientov v skupine so štandardnou liečbou, s RR 1,19 (95 % IS 0,8; 1,8).
Závažné krvácanie sa definovalo ako krvácanie, ktoré spĺňa jedno alebo viacero nasledovných kritérií: (i)
fatálne krvácanie; (ii) klinicky zjavné krvácanie s poklesom Hgb o minimálne 20 g/l (2 g/dl) počas 24 hodín; (iii) krvácanie, ktoré je retroperitoneálne, pľúcne, intrakraniálne alebo inak ovplyvňujúce centrálny nervový systém; a (iv) krvácanie, ktoré vyžaduje chirurgickú intervenciu na operačnej sále (vrátane intervenčnej rádiológie).
CRNM krvácanie sa definovalo ako krvácanie, ktoré spĺňa jedno alebo viacero nasledovných kritérií: (i) zjavné krvácanie, na ktoré je potrebné podanie krvného produktu, a ktoré nemožno priamo prisúdiť základnému ochoreniu pacienta; (ii) krvácanie, ktoré na obnovenie hemostázy vyžaduje lekársku alebo chirurgickú intervenciu inú, ako na operačnej sále.
Nezávažné krvácanie sa definovalo ako iný zjavný alebo voľným okom viditeľný dôkaz krvácania, ktorý nespĺňa vyššie uvedené kritériá závažného alebo klinicky relevantného nezávažného krvácania.
Menštruačné krvácanie sa klasifikovalo skôr ako nezávažné krvácanie, než ako klinicky významné
nezávažné krvácanie.
U 53 pacientov, ktorí vstúpili do predĺženej fázy a liečili sa apixabánom, sa nehlásila žiadna udalosť
symptomatického a ani asymptomatického rekurentného VTE, ani mortalita súvisiaca s VTE. U žiadneho
pacienta v predĺženej fáze nedošlo k udalosti posúdenej ako závažné alebo CRNM krvácanie. U ôsmych
(8/53; 15,1 %) pacientov v predĺženej fáze došlo k miernemu krvácaniu.
Došlo k 3 úmrtiam v apixabánovej skupine a 1 úmrtiu v skupine so štandardnou liečbou, pričom všetky boli skúšajúcim vyhodnotené ako nesúvisiace s liečbou. Žiadne z týchto úmrtí nebolo spôsobené VTE ani krvácavou udalosťou podľa posúdenia vykonávaného nezávislou komisiou na posudzovanie udalostí.
Bezpečnostná databáza apixabánu u pediatrických pacientov je založená na štúdii CV185325 pre liečbu
VTE a prevenciu rekurentného VTE, doplnenej štúdiou PREVAPIX-ALL a štúdiou SAXOPHONE v primárnej profylaxii VTE a jednodávkovej štúdii CV185118. Zahŕňa 970 pediatrických pacientov, z ktorých 568 dostávalo apixabán.
Pediatrická indikácia na primárnu profylaxiu VTE nie je schválená.
Prevencia VTE u pediatrických pacientov s akútnou lymfoblastómovou leukémiou alebo lymfoblastómovým lymfómom (ALL, LL)
V štúdii PREVAPIX-ALL bolo celkovo 512 pacientov vo veku od ≥ 1 roku do < 18 rokov
s novodiagnostikovanou ALL alebo LL na indukčnej chemoterapii, zahŕňajúcej asparaginázu podávanú cez zavedený centrálny venózny prístup, randomizovaných v pomere 1:1 do skupiny s nezaslepenou tromboprofylaxiou s apixabánom alebo do skupiny so štandardnou liečbou (bez systémovej antikoagulácie). Apixabán sa podával v režime s fixnými dávkami odstupňovanými podľa telesnej hmotnosti, navrhnutom na dosiahnutie expozícií porovnateľných s expozíciami u dospelých, ktorí dostávali 2,5 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 13). Apixabán sa podával vo forme 2,5 mg tablety, 0,5 mg tablety alebo 0,4 mg/ml perorálneho roztoku. Medián trvania expozície v skupine s apixabánom bol
25 dní.
Tabuľka 13: Dávkovanie apixabánu v štúdii PREVAPIX-ALL
Rozsah telesnej hmotnosti Režim dávkovania 6 až < 10,5 kg 0,5 mg dvakrát denne 10,5 až < 18 kg 1 mg dvakrát denne 18 až < 25 kg 1,5 mg dvakrát denne 25 až < 35 kg 2 mg dvakrát denne ≥ 35 kg 2,5 mg dvakrát denne Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol zložený z posudzovanej symptomatickej a asymptomatickej hlbokej venóznej trombózy bez fatálneho konca, pľúcnej embólie, cerebrálnej venóznej sínusovej trombózy a úmrtia súvisiaceho s venóznou trombembóliou. Incidencia primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti bola 31 (12,1 %) v skupine s apixabánom oproti 45 (17,6 %) v skupine so štandardnou liečbou. Nebolo dosiahnuté významné zníženie relatívneho rizika.
Cieľové ukazovatele bezpečnosti sa posudzovali podľa kritérií ISTH. Primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti, závažné krvácanie, sa vyskytol u 0,8 % pacientov v každej liečebnej skupine. CRNM krvácanie sa objavilo u 11 pacientov (4,3 %) v skupine s apixabánom a u 3 pacientov (1,2 %) v skupine so štandardnou liečbou. Najčastejšou udalosťou CRNM krvácania, ktorá sa podieľala na rozdielnom výsledku liečby, bola epistaxa s miernou až strednou intenzitou. Nezávažné krvácania sa objavili u 37 pacientov v skupine s apixabánom (14,5 %) a u 20 pacientov (7,8 %) v skupine so štandardnou liečbou.
Prevencia trombembólie (TE) u pediatrických pacientov s vrodeným alebo získaným srdcovým ochorením
SAXOPHONE bola otvorená multicentrická komparatívna štúdia s randomizáciou v pomere 2:1
u pacientov vo veku od 28 dní do < 18 rokov s vrodeným alebo získaným srdcovým ochorením, ktorí vyžadovali antikoagulačnú liečbu. Pacienti dostávali apixabán alebo štandardnú tromboprofylaktickú liečbu antagonistom vitamínu K, alebo nízkomolekulárnym heparínom. Apixabán sa podával v režime s fixnými dávkami odstupňovanými podľa telesnej hmotnosti, navrhnutom na dosiahnutie expozícií
porovnateľných s expozíciami dosiahnutými u dospelých, ktorí dostávali dávku 5 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 14). Apixabán sa podával vo forme 5 mg tablety, 0,5 mg tablety alebo 0,4 mg/ml perorálneho roztoku. Priemerné trvanie expozície v skupine s apixabánom bolo 331 dní.
Tabuľka 14: Dávkovanie apixabánu v štúdii SAXOPHONE
Rozsah telesnej hmotnosti Režim dávkovania 6 až < 9 kg 1 mg dvakrát denne 9 až < 12 kg 1,5 mg dvakrát denne 12 až < 18 kg 2 mg dvakrát denne 18 až < 25 kg 3 mg dvakrát denne 25 až < 35 kg 4 mg dvakrát denne ≥ 35 kg 5 mg dvakrát denne Primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti, ktorý sa skladal z posudzovaného závažného krvácania a CRNM krvácania, definovaných podľa ISTH, sa vyskytol u 1 (0,8 %) zo 126 pacientov v skupine
s apixabánom a u 3 (4,8 %) zo 62 pacientov v skupine so štandardnou liečbou. Sekundárne cieľové ukazovatele bezpečnosti, ktorými boli posudzované príhody závažného krvácania, CRNM krvácania a všetkých typov krvácania, mali podobnú incidenciu v oboch liečebných skupinách. Sekundárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti, ktorým bolo prerušenie užívania lieku v dôsledku nežiaducej udalosti, netolerovania lieku alebo krvácania, bol hlásený u 7 (5,6 %) osôb v skupine s apixabánom a u 1 (1,6 %) osoby v skupine so štandardnou liečbou. Ani v jednej liečebnej skupine nedošlo u žiadneho pacienta
k trombembolickej príhode. Ani v jednej liečebnej skupine nedošlo k úmrtiu.
Táto štúdia bola prospektívne navrhnutá pre popis účinnosti a bezpečnosti, z dôvodu očakávanej nízkej incidencie TE a prípadov krvácania v tejto populácii. Keďže sa v tejto štúdii pozorovala nízka incidencia TE, nedalo sa stanoviť definitívne posúdenie rizika a prínosu.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim apixabán na liečbu venóznej trombembólie v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
U dospelých je absolútna biologická dostupnosť apixabánu približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax. Apixabán sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Apixabán vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ≥ 25 mg apixabán vykazuje absorpciu limitovanú disolúciou so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabánu vykazujú nízku až strednú variabilitu, čo sa odráža v intraindividuálnej (~20 % CV) a interindividuálnej variabilite (~30 % CV).
Po podaní 10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml vody bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní 10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablkového pyré bola Cmax o 21 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.
Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabánu suspendovanej v 60 ml G5W a podanej cez nazogastrickú sondu bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravé osoby dostávajúce jednorazovú dávku apixabánu 5 mg perorálne vo forme tablety.
Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabánu v závislosti od dávky sú výsledky
biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabánu.
Pediatrická populácia
Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnou koncentráciou (Cmax) objavujúcou sa približne 2 hodiny
po podaní jednorazovej dávky.
Distribúcia
U dospelých je väzba na plazmatické proteíny približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21
litrov.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje špecifické pre pediatrickú populáciu o viazaní apixabánu na plazmatické proteíny.
Biotransformácia a eliminácia
Apixabán má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabánu u dospelých sa približne
25 % mení na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. U dospelých predstavovala renálna exkrécia apixabánu približne 27 % celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby exkrécie – biliárna a priama intestinálna.
U dospelých má apixabán celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín.
U pediatrických pacientov má apixabán celkový zdanlivý klírens okolo 3,0 l/h.
O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixabán sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je hlavným liečivom nezmenený apixabán bez prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixabán je substrátom transportných proteínov, P-gp a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).
Starší ľudia
Starší pacienti (nad 65 rokov) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti
s priemernými hodnotami AUC vyššími približne o 32 % a žiadny rozdiel v Cmax.
Porucha funkcie obličiek
Nepozoroval sa žiadny vplyv poruchy funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu apixabánu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabánu korelovalo so znížením funkcie obličiek. U osôb s miernou (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie
obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabánu, v porovnaní s osobami s normálnym klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabánu a anti-faktorovou Xa aktivitou.
U osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD) sa AUC apixabánu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabánu, znížila AUC apixabánu o 14 % u týchto pacientov s ESRD,
čo zodpovedá klírensu apixabánu dialýzou 18 ml/min. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánu.
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 roky bola ťažká porucha funkcie obličiek definovaná ako odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) nižšia ako 30 ml/min./1,73 m2 plochy povrchu tela
(body surface area, BSA). V štúdii CV185325 sú pre pacientov vo veku menej ako 2 roky v tabuľke 15 nižšie, sumarizované prahové hodnoty definujúce ťažkú poruchu funkcie obličiek podľa pohlavia a postnatálneho veku. Každá hodnota zodpovedá eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA pre pacientov vo veku
≥ 2 roky.
Tabuľka 15: Prahové hodnoty eGFR na zradenie do štúdie CV185325
| Postnatálny vek (pohlavie) | Referenčný rozsah GFR(ml/min/1,73 m2 ) | Prahová hodnota eGFR* nazaradenie do štúdie |
| 1 týždeň (chlapci a dievčatá) | 41 ± 15 | ≥ 8 |
| 2–8 týždňov (chlapci adievčatá) | 66 ± 25 | ≥ 12 |
| > 8 týždňov až < 2 roky(chlapci a dievčatá) | 96 ± 22 | ≥ 22 |
| 2–12 rokov (chlapci a dievčatá) | 133 ± 27 | ≥ 30 |
| 13–17 rokov (chlapci) | 140 ± 30 | ≥ 30 |
| 13–17 rokov (dievčatá) | 126 ± 22 | ≥ 30 |
*Prahová hodnota na zaradenie do štúdie CV185325 pokiaľ ide o odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR), sa vypočítala podľa aktualizovanej Schwartzovej rovnice (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Táto prahová hodnota podľa protokolu zodpovedala takej eGFR, pod úrovňou ktorej sa prospektívny pacient považoval za majúceho „neadekvátnu funkciu obličiek“, ktorá bráni účasti v štúdii CV185325. Každá prahová hodnota bola definovaná ako eGFR < 30 % 1 štandardnej odchýlky (SD) pod GFR referenčným rozsahom pre daný vek a pohlavie. Prahové hodnoty pre pacientov vo veku < 2 roky zodpovedajú eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2 , čo je hodnota bežnej definície ťažkej poruchy funkcie obličiek u pacientov vo veku > 2 roky.
Pediatrickí pacienti s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie ≤ 55 ml/min/1,73 m2 neboli účastníkmi štúdie CV185325, avšak pacienti s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až
< 60 ml/min/1,73 m2 BSA) boli vhodní na zaradenie. Na základe údajov od dospelých pacientov a obmedzených údajov od všetkých pediatrických pacientov liečených apixabánom, u pediatrických pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Apixabán sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
V štúdii, ktorá porovnávala 8 osôb s miernou poruchou funkcie pečene, Childova-Pughova trieda A skóre 5 (n = 6) a 6 (n = 2), a 8 osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, Childova-Pughova trieda B skóre 7 (n = 6) a 8 (n = 2), so 16 zdravými osobami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika a farmakodynamika dávky 5 mg apixabánu u osôb s poruchou funkcie pečene nezmenili. Zmeny v anti-faktorovej Xa aktivite a INR boli medzi osobami s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami porovnateľné.
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Pohlavie
Expozícia apixabánu bola približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov.
U pediatrických pacientov neboli skúmané rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach medzi pohlaviami.
Etnický pôvod a rasa
Výsledky v štúdiách fázy I neukázali odlíšiteľné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi, Aziatmi
a černochmi/Afroameričanmi. Závery z populačnej analýzy farmakokinetiky u pacientov, ktorým sa podal
apixabán boli zvyčajne konzistentné s výsledkami fázy I.
U pediatrických pacientov neboli skúmané rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach súvisiacich s etnickým pôvodom a rasou.
Telesná hmotnosť
V porovnaní s expozíciou apixabánu u osôb s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg bola expozícia apixabánu u osôb s telesnou hmotnosťou > 120 kg približne o 30 % nižšia a u osôb s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia.
Podávanie apixabánu pediatrickým pacientom je založené na fixnom režime dávkovania podľa telesnej
hmotnosti.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
U dospelých sa farmakokinetický/farmakodynamický vzťah (FK/FD) medzi koncentráciou apixabánu
v plazme a niekoľkými farmakodynamickými cieľovými ukazovateľmi (anti-faktorová Xa aktivita [AXA], INR, PT, aPTT) hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Vzťah medzi koncentráciou apixabánu v plazme a anti-faktorovou Xa aktivitou sa najlepšie popísal lineárnym modelom. Vzťah FK/FD pozorovaný u pacientov bol konzistentný s výsledkami u zdravých osôb.
Podobne, výsledky vyhodnocovania FK/FD apixabánu v pediatrickej populácii indikujú lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a AXA. Je to konzistentné s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých.
Farmaceutické informácie - Apixaban 5 mg
Jadro tablety:
laktóza
mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy laurylsíran sodný
stearát horečnatý (Ph. Eur) [rastlinného pôvodu]
Filmový obal: hypromelóza monohydrát laktózy oxid titaničitý (E 171) triacetín
Al-PVC/PVdC blister - 28, 56, 60 a 168 filmom obalených tabliet. HDPE obal - 60 a 200 filmom obalených tabliet.
HDPE uzatvárací systém:
Biela nepriehľadná HDPE fľaša s bielym nepriehľadným polypropylénovým detským bezpečnostným
uzáverom s vložkou na indukčné tesnenie a silikagélovou nádobkou (1,0 alebo 2,0 g).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Na podanie enterálnou vyživovacou sondou sa filmom obalené tablety môžu rozdrviť a dispergovať v 60 ml vody alebo v 5% roztoku glukózy (G5W).
Disperzia sa má podať ihneď alebo do 15 minút po príprave nazogastrickou sondou s priemerom
8 French a dĺžkou 90 cm, následne sa má sonda prepláchnuť 20 ml rovnakým disperzným médiom, aby sa zabezpečilo úplné podanie dávky.
Kompatibilita bola preukázaná s nazogastrickými sondami vyrobenými z polyvinylchloridu (PVC), silikónu a polyuretánu.
Počas prechodu sondou za testovaných podmienok nebola pozorovaná žiadna klinicky relevantní strata
liečiva.