Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; kód ATC: L01XE14 Mechanizmus účinku

Bosutinib patrí do farmakologickej skupiny liekov známych ako inhibítory kinázy. Bosutinib inhibuje

abnormálnu BCR-ABL-kinázu, ktorá podporuje vznik CML. Modelové štúdie ukazujú, že bosutinib sa viaže na kinázovú doménu BCR-ABL. Bosutinib je tiež inhibítorom kináz rodiny Src, vrátane Src,

Lyn a Hck. Bosutinib len minimálne inhibuje receptor pre doštičkový rastový faktor (platelet-derived growth factor, PDGF) a c-Kit.

V štúdiách in vitro bosutinib inhibuje proliferáciu a prežívanie vytvorených CMLbunkových línií, bunkových línií Ph+ ALL a od pacienta získaných primárnych primitívnych CML-buniek. Bosutinib inhiboval 16 z 18 foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu exprimovaných v myšacích myeloidných bunkových líniách. Liečba bosutinibom zmenšila veľkosť CML-nádorov rastúcich

u holých myší a inhibovala rast myšacích myeloidných nádorov s expresiou foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu. Bosutinib tiež inhibuje receptorové tyrozínkinázy receptorov c-Fms,

EphA a B, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, niektorých členov

z rodiny ErbB, non-receptorovú tyrozínkinázu Csk, serín/treonínové kinázy rodiny Ste20 a 2 kalmodulín-dependentné proteínkinázy.

Farmakodynamické účinky

Účinok podávania bosutinibu 500 mg na korigovaný QTc sa hodnotil v randomizovanej, jednodávkovej, dvojito zaslepenej (vo vzťahu k Bosulifu), skríženej (crossover) moxifloxacínom kontrolovanej, s placebovým ramenom a otvorenej štúdii u zdravých subjektov.

Údaje z tejto štúdie ukazujú, že bosutinib nepredlžuje QTc u zdravých subjektov pri dennej dávke 500 mg užitej s jedlom a za podmienok, ktoré vedú k vzostupu plazmatických koncentrácií nad terapeutickú úroveň. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg s ketokonazolom 400 mg (na dosiahnutie supraterapeutických koncentrácií bosutinibu) zdravým subjektom bola horná hranica 1-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) okolo priemernej zmeny QTc menej než 10 ms vo všetkých časových

intervaloch po podaní dávky a neboli pozorované žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by naznačovali predĺženie QTc.

V štúdii na subjektoch s poruchou funkcie pečene bol so zhoršujúcou sa funkciou pečene pozorovaný zvyšujúci sa výskyt predĺženia QTc intervalu na > 450 ms. V klinickej štúdii fázy 1/2 u pacientov

s predtým liečenými Ph+ leukémiami boli pozorované zmeny QTcF intervalu o > 60 ms oproti vstupnej hodnote u 6 (1,1%) z 562 pacientov. V klinickej štúdii fázy 3 u pacientov

s novodiagnostikovanou CP CML liečených bosutinibom v dávke 400 mg neboli v skupine liečenej bosutinibom žiadni pacienti, u ktorých by sa QT-interval korigovaný podľa Fridericia (QTcF) predĺžil oproti vstupnej hodnote o > 60 ms. V klinickej štúdii fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou

Ph+ CP CML liečených bosutinibom v dávke 500 mg sa u 2 (0,8%) z 248 pacientov, ktorí dostávali bosutinib, pozorovali zmeny QTcF-intervalu > 60 ms oproti vstupnej hodnote. Nemožno vylúčiť existenciu proarytmického potenciálu bosutinibu.

Klinická účinnosť Klinická štúdia u predtým neliečenej CML v CP

Štúdia s bosutinibom v dávke 400 mg

Na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne v porovnaní s imatinibom v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne u dospelých pacientov

s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML bola realizovaná otvorená multicentrická štúdia fázy 3 s dvoma liečebnými skupinami, zameraná na superioritu. V štúdii bolo randomizovaných 536 pacientov (268 v každej liečebnej skupine) s Ph+ alebo Ph- novodiagnostikovanou CP CML (ITT [intent to treat] populácia) vrátane 487 pacientov s Ph+ CML, u ktorých boli prítomné transkripty b2a2 a/alebo b3a2

a mali vstupný počet BCR-ABL kópií > 0 (mITT [modified intent to treat] populácia).

Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bol podiel pacientov, u ktorých došlo k veľkej molekulárnej odpovedi (major molecular response, MMR) v 12. mesiaci (48. týždni) v skupine liečenej bosutinibom v porovnaní so skupinou liečenou imatinibom v mITT-populácii. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu

v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Sekundárne ciele hodnotenia účinnosti zahŕňali MMR

do 18. mesiaca, trvanie MMR, CCyR do 12. mesiaca, trvanie CCyR, prežívanie bez udalosti (event- free survival, EFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Sekundárny cieľ – kompletná cytogenetická odpoveď do 12. mesiaca – bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. P-hodnoty pre ciele iné ako MMR v 12. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca neboli upravené pre viacnásobné porovnania.

Vstupné charakteristiky mITT-populácie v oboch liečebných skupinách vyvážené s ohľadom na vek (medián veku bol v skupine liečenej bosutinibom 52 rokov a v skupine liečenej imatinibom 53 rokov, podiel pacientov vo veku 65 rokov alebo starších bol v uvedenom poradí 19,5 % a 17,4 %), pohlavie (v uvedenom poradí: ženy 42,3 % a 44,0 %) a rasu (v uvedenom poradí: kaukazská 77,6 % a 77,2 %; ázijská 12,2 % a 12,4 %; čierna alebo afroamerická 4,1 % a 4,1 %; iná 5,7 % a 5,8 %; a 1 neznáma

v každej skupine).

Po minimálne 12-mesačnom sledovaní mITT-populácie 77,6 % pacientov liečených bosutinibom (n = 241) a 72,4 % pacientov liečených imatinibom (n = 239) stále užívalo liečbu prvej línie.

Po minimálne 12-mesačnom sledovaní mITT-populácie prerušilo liečbu pre progresiu ochorenia do AP alebo BP CML 0,4 % pacientov liečených bosutinibom v porovnaní s 1,7 % pacientov

liečených imatinibom. U piatich pacientov liečených bosutinibom a 7 pacientov liečených imatinibom ochorenie prešlo do AP CML alebo BP CML. Liečbu prerušilo pre suboptimálnu odpoveď alebo zlyhanie liečby podľa hodnotenia skúšajúceho 2,0 % pacientov v skupine liečenej bosutinibom

v porovnaní so 6,3 % pacientov v skupine liečenej imatinibom. Jeden pacient liečený bosutinibom a 7 pacienti liečení imatinibom počas štúdie zomreli.

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3 – Súhrn MMR v 12. a 18. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca podľa liečebnej skupiny v mITT-populácii

Odpoveď	bosutinib (n = 246)	imatinib (n = 241)	1-stranná p-hodnota
Veľká molekulárna odpoveď (n, %)	116 (47,2)a	89 (36,9)	0,0100a
MMR v 12. mesiaci	116 (47,2)a	89 (36,9)	0,0100a
(95 % CI)	(40,9; 53,4)	(30,8; 43,0)
MMR v 18. mesiaci	140 (56,9)	115 (47,7)	0,0208b
(95 % CI)	(50,7; 63,1)	(41,4; 54,0)	0,0208b
Kompletná cytogenetická odpoveď	190 (77,2)a	160 (66,4)	0,0037a
do 12. mesiaca (n, %)
CCyR
(95 % CI)	(72,0; 82,5)	(60,4; 72,4)

Poznámka: MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Kompletná cytogenetická odpoveď bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných

z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, CI (confidence interval) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm.

a Štatisticky signifikantné porovnanie pri vopred špecifikovanej hladine významnosti na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

b Na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

V 12. mesiaci bol podiel pacientov z mITT-populácie s MR4 (definovaný ako pomer BCR-ABL

≤ 0,01 % [zodpovedá ≥ 4 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami]

s minimálne 9 800 transkriptami ABL) vyšší v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (20,7 % [95 % CI: 15,7 %; 25,8 %] oproti 12,0 % [95 % CI: 7,9 %; 16,1 %], 1-stranná

p-hodnota = 0,0052).

V 3., 6. a 9. mesiaci bol podiel pacientov s MMR vyšší v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 4).

Tabuľka 4 – Porovnanie MMR v 3., 6. a 9. mesiaci podľa liečby v mITT-populácii

Čas	Počet (%) subjektov s MMR		1-stranná p-hodnotaa
Čas	bosutinib (n = 246)	immatinib (n = 241)	1-stranná p-hodnotaa
3. mesiac	10 (4,1)	4 (1,7)	0,0578
(95 % CI)	(1,6; 6,5)	(0,0; 3,3)
6. mesiac	86 (35,0)	44 (18,3)	< 0,0001
(95 % CI)	(29,0; 40,9)	(13,4; 23,1)
9. mesiac	104 (42,3)	71 (29,5)	0,0015
(95 % CI)	(36,1; 48,4)	(23,7; 35,2)	0,0015

Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečebnej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.

Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, CI (confidence interval) = interval spoľahlivosti,

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, CML = chronická myelocytová leukémia, mITT (modified

intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, Ph+

= pozitívita na Philadelphia chromozóm.

a p-hodnota založená na výsledkoch CMH-testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Kumulatívna incidencia MMR upravená s ohľadom na konkurenčné riziko prerušenia liečby

bez MMR bola v 48. týždni v mITT-populácii vyššia v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (45,1 % [95 % CI: 38,8 %; 51,2 %] oproti 33,7 % [95 % CI: 27,8 %; 39,6 %]; miera rizika (hazard ratio, HR) zo stratifikovaného modelu proporčných subdistribučných rizík: 1,35 [95 % CI: 1,07; 1,70], 1-stranná p-hodnota = 0,0086). Medián doby do MMR u pacientov odpovedajúcich na liečbu z mITT-populácie bol 24,7 týždňa v skupine liečenej bosutinibom

a 36,3 týždňa v skupine liečenej imatinibom.

Kumulatívna incidencia CCyR upravená s ohľadom na konkurenčné riziko prerušenia liečby

bez CCyR bola v 48. týždni v mITT-populácii vyššia v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (79,1 % [95 % CI: 73,4 %; 83,7 %] oproti 67,3 % [95 % CI: 60,9 %; 72,8 %]; HR: 1,38 [95 % CI: 1,13; 1,68]; 1-stranná p-hodnota = 0,0003). Medián doby do CCyR (iba pacienti odpovedajúci na liečbu) bol 23,9 týždňa v skupine liečenej bosutinibom a 24,3 týždňa v skupine liečenej imatinibom.

Odhadované OS podľa Kaplan-Meierovej metódy bolo v 48. týždni v mITT-populácii u pacientov liečených bosutinibom 99,6 % (95 % CI: 97,1 %; 99,9 %) a u pacientov liečených imatinibom 97,9 % (95 % CI: 95,0 %; 99,1 %).

V ITT-populácii nedošlo k žiadnym ďalším úmrtiam ani transformáciám.

Klinická štúdia pri CML v CP, AP a BP s rezistenciou alebo intoleranciou voči imatinibu.

Na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na imatinib s oddelenými kohortami pre chronickú,

akcelerovanú a blastickú fázu ochorenia, ktorí boli predtým liečení 1 TKI (imatinib) alebo viac než 1 TKI (imatinib nasledovaný dasatinibom a/alebo nilotinibom) bola realizovaná jednoramenná, otvorená multicentrická štúdia fázy 1/2.

V tejto štúdii bolo liečených bosutinibom 570 pacientov vrátane pacientov s CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib), CP CML pacientov predtým liečených imatinibom a najmenej

1 ďalším TKI (dasatinib a/alebo nilotinib), CML pacientov v akcelerovanej alebo blastickej fáze predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib) a pacientov s Ph+ ALL predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib).

Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti v tejto štúdii bola početnosť veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) v 24. týždni u pacientov s imatinib-rezistentnou CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib). Ako ďalšie ciele pre hodnotenie účinnosti boli stanovené kumulatívna početnosť MCyR, čas do dosiahnutia a trvanie MCyR a čas do dosiahnutia a trvanie CHR u pacientov s CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib). Pre pacientov predtým liečených imatinibom a najmenej

1 ďalším TKI boli stanovené ciele kumulatívna početnosť MCyR, čas do dosiahnutia a trvanie MCyR a čas do dosiahnutia a trvanie CHR. Pre pacientov s AP a BP CML predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib) boli stanovené ciele kumulatívna celková hematologická odpoveď (OHR) a čas do dosiahnutia a trvanie OHR. Ďalšími cieľmi pre hodnotenie účinnosti boli prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS pre všetky kohorty pacientov.

Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (minimálna doba sledovania 48 mesiacov, medián trvania liečby 9 mesiacov a 24,4 % pacientov stále liečených v 48. mesiaci) a výsledky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených iba imatinibom (minimálna doba sledovania 60 mesiacov, medián trvania liečby 26 mesiacov a 40,5 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci) sú uvedené v Tabuľke 5.

Pacienti s CML v AP a BP

Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CML v AP (minimálna doba sledovania 48 mesiacov, medián trvania liečby 10 mesiacov a 17,7 % pacientov stále liečených v 48. mesiaci) a BP (minimálna doba sledovania 48 mesiacov, medián trvania liečby 2,8 mesiaca a 3,1 % pacientov stále liečených

v 48. mesiaci) sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov s chronickou a pokročilou fázou CML*

	Ph+ CP CML po predchádza- júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib	Ph+ CP CML po predchádza- júcej liečbe imatinibom a dasatinibom alebo nilotinibom	Akcelerovaná fáza po predchádza- júcej liečbe aspoň imatinibom	Blastická fáza po predchádza- júcej liečbe aspoň imatinibom
Kumulatívna	n = 262	n = 112	n = 72	n = 54
cytogenetická odpoveďa
MCyR, %	59,5	40,2	40,3	37,0
(95 % CI)	(53,3; 65,5)	(31,0; 49,9)	(28,9; 52,5)	(24,3; 51,3)
CCyR, %	49,6	32,1	30,6	27,8
(95 % CI)	(43,4; 55,8)	(23,6; 41,6)	(20,2; 42,5)	(16,5; 41,6)
Čas do MCyR iba	12,3	12,3	12,0	8,2
u pacientov odpoveda-
júcich na liečbub, týždne
(95 % CI)	(12,1; 12,7)	(12,0; 14,1)	(11,9; 12,1)	(4,3; 12,0)
Trvanie MCyRb	n = 156	n = 45	n = 29	n = 20
K-M po 1/2 rokoch, %	76,4	72,0	62,2	21,2
(95 % CI)c	(68,5; 82,5)	(55,1; 83,4)	(41,1; 77,6)	(5,2; 44,2)
K-M po 4/5 rokoch, % (95 % CI)c	71,1 (62,6; 78,0)	69,3 (52,3; 81,3)	46,7 (27,1; 64,1)	21,2 (5,2; 44,2)
Medián, týždne	N/R	N/R	84,0	29,1
(95 % CI)	N/R	N/R	(24,0; N/E)	(11,9; 38,3)

	Ph+ CP CML po predchádza- júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib	Ph+ CP CML po predchádza- júcej liečbe imatinibom a dasatinibom alebo nilotinibom	Akcelerovaná fáza po predchádza- júcej liečbe aspoň imatinibom	Blastická fáza po predchádza- júcej liečbe aspoň imatinibom
Kumulatívna	n = 283	n = 117	n = 72	n = 60
hematologická
odpoveďd
celková, %	N/A	N/A	56,9	28,3
(95 % CI)			(44,7; 68,6)	(17,5; 41,4)
veľká, %	N/A	N/A	47,2	18,3
(95 % CI)			(35,3; 59,3)	(9,5; 30,4)
kompletná, %	86,6	73,5	33,3	16,7
(95 % CI)	(82,0; 90,3)	(64,5; 81,2)	(22,7; 45,4)	(8,3; 28,5)
Čas do OHR iba pre	N/A	N/A	12,0	8,9
pacientov odpoveda-
júcich na liečbu, týždne
(95 % CI)			(11,1; 12,1)	(4,1; 12,0)
Trvanie CHR/OHRe	n = 245	n = 86	n = 41	n = 17
K-M po 1/2 rokoch, %	71,9	73,4	78,2	28,4
(95 % CI)c	(65,1; 77,6)	(61,7; 82,1)	(59,4; 89,0)	(7,8; 53,9)
K-M po 4/5 rokoch, %	66,0	62,9	52,0	19,0
(95 % CI)c	(58,8; 72,3)	(50,1; 73,3)	(32,3; 68,5)	(3,3; 44,5)
medián, týždne	N/R	N/R	207,0	32,0
(95 % CI)	N/R	N/R	(63,1; N/E)	(29,0; 54,6)
Transformácia na AP/BPf transformácia počas liečby, n	n = 284 15	n = 119 5	n = 79 3	N/A
Prežívanie	n = 284	n = 119	n = 79	n = 64
bez progresief
K-M po 1/2 rokoch, %	80,0	75,1	66,8	16,1
(95 % CI)c	(73,9; 84,8)	(64,6; 82,9)	(53,4; 77,1)	(6,6; 29,3)
K-M po 4/5 rokoch, %	72,5	65,1	40,8	8,0
(95 % CI) c	(65,6; 78,2)	(53,1; 74,8)	(26,6; 54,5)	(1,7; 21,2)
medián, mesiace	N/R	N/R	22,1	4,4
(95 % CI)	N/R	N/R	(14,6; N/E)	(3,2; 8,5)

	Ph+ CP CML po predchádza- júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib	Ph+ CP CML po predchádza- júcej liečbe imatinibom a dasatinibom alebo nilotinibom	Akcelerovaná fáza po predchádza- júcej liečbe aspoň imatinibom	Blastická fáza po predchádza- júcej liečbe aspoň imatinibom
Celkové prežívanief	n = 284	n = 119	n = 79	n = 64
K-M po 1/2 rokoch, %	91,2	91,3	78,1	42,1
(95 % CI)c	(87,1; 94,0)	(84,5; 95,2)	(67,1; 85,8)	(29,7; 53,9)
K-M po 4/5 rokoch, %	83,1	77,0	58,4	20,1
(95 % CI)c	(77,5; 87,4)	(66,9; 84,4)	(45,6; 69,1)	(6,2; 39,8)
medián, mesiace	N/R	N/R	N/R	10,9
(95 % CI)c	N/R	N/R	N/R	(8,7; 19,7)

* Výsledky účinnosti v podskupine pacientov zodpovedajúcej schválenej indikácii, pozri text vyššie. Dátum zberu údajov: 2. október 2015.

Kritériá pre cytogenetickú odpoveď: Veľká cytogenetická odpoveď zahŕňa úplné [0 % Ph+ metafáz v kostnej dreni alebo < 1 % pozitívnych buniek podľa fluorescentnej in situ hybridizácie (FISH)] alebo parciálne (1 % – 35 %) cytogenetické odpovede. Cytogenetické odpovede vychádzajú z podielu Ph+ metafáz

medzi ≥ 20 bunkami v metafáze v každej vzorke kostnej drene. FISH analýza (≥ 200 buniek) mohla byť použitá pre post-iniciálne cytogenetické hodnotenie ak nebolo dostupných ≥ 20 metafáz.

Celková hematologická odpoveď (OHR) = veľká hematologická odpoveď (kompletná hematologická odpoveď + žiadne známky leukémie) alebo návrat do chronickej fázy (RCP). Všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch. Kompletná hematologická odpoveď (CHR) pre AP a BP CML: počet leukocytov menší alebo rovný hornej hranici normy (ULN) platnej pre danú inštitúciu, počet krvných doštičiek vyšší alebo rovný

100 000/mm3 a menší ako 450 000/mm3, absolútny počet neutrofilov (ANC) vyšší alebo rovný 1,0 x 109/l, žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, menej než 5 % myelocytov a metamyelocytov v kostnej dreni, menej než 2 % bazofilov v periférnej krvi a žiadne extramedulárne postihnutie. Žiadne známky leukémie (NEL = no evidence of leukaemia): spĺňa všetky ostatné kritériá CHR s výnimkou, že môže byť prítomná trombocytopénia (počet krvných doštičiek vyšší alebo rovný 20 000/mm3 a menší ako 100 000/mm3) a/alebo neutropénia (ANC vyšší alebo rovný 0,5 x 109/l a menší než 1,0 x 109/l). Návrat do chronickej fázy

(RCP) = vymiznutie charakteristických znakov definujúcich akcelerovanú alebo blastickú fázu, ale stále v chronickej fáze.

Skratky: AP = akcelerovaná fáza, BP = blastická fáza, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm,

CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia, K-M (Kaplan-Meier) = Kaplanova-Meierova analýza, n = počet pacientov, N/A (not applicable) = neaplikovateľné, N/R (not reached) = nedosiahnuté

pri minimálnom sledovaní, N/E (not estimable) = nemožno odhadnúť, CI (confidence interval) = interval spoľahlivosti, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, OHR (overall haematologic response) = celková hematologická odpoveď, CHR (complete haematologic response) = kompletná hematologická odpoveď.

a. Zahŕňa pacientov (n) s valídnym iniciálnym zhodnotením. Analýza umožňuje zahrnúť vstupných respondérov s post-iniciálne zachovanou odpoveďou medzi respondérov. Minimálna doba sledovania (čas

od užitia prvej dávky posledným pacientom až po dátum zberu údajov) 60 mesiacov pre CP liečenú len imatinibom a 48 mesiacov pre CP liečenú imatinibom a aspoň 1 iným TKI, AP a BP.

b. Zahŕňa pacientov (n), ktorí dosiahli MCyR alebo v nej zotrvávajú.

c. 2 roky (24 mesiacov) a 5 rokov (60 mesiacov) pri CP liečenej len imatinibom a 1 rok (12 mesiacov) a 4 roky (48 mesiacov) pri CP liečenej imatinibom a aspoň 1 iným TKI, AP a BP.

d. Veľkosť súboru (n) zahŕňa pacientov s valídnym iniciálnym hematologickým zhodnotením. Tieto analýzy dovoľujú zahrnúť vstupných respondérov s post-iniciálne zachovanou odpoveďou medzi respondérov.

e. Zahŕňa pacientov (n), ktorí dosiahli CHR alebo v nej zotrvávajú u CP pacientov a dosiahli OHR alebo v nej zotrvávajú u AP a BP pacientov.

f. Zahŕňa pacientov (n), ktorí užili aspoň 1 dávku bosutinibu.

Na základe obmedzených klinických informácií zo štúdie fázy 1/2 u pacientov s mutáciami BCR-ABL sa pozoroval určitý dôkaz klinickej aktivity (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6 – Odpoveď podľa východiskového stavu mutácie BCR-ABL u hodnotiteľnej populácie s CP CML: predchádzajúca liečba imatinibom a dasatinibom a/alebo nilotinibom (v tretej línii)

Východiskový stav mutácie BCR-ABL	Výskyt na začiatku n (%)a	Dosiahnutá alebo udržaná MCyR Resp/Evalb (%) n = 112
Hodnotená mutácia	96 (100,0)	34/92 (37,0)
bez mutácie	57 (59,4)	21/55 (38,2)
minimálne 1 mutácia	39 (40,6)	13/37 (35,1)
Mutácie rezistentné voči dasatinibu	10 (10,4)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,3)	1/7 (14,3)
Mutácie rezistentné voči nilotinibuc	13 (13,5)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,3)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,3)	5/7 (71,4)

Dátum zberu údajov: 2. október 2015.

Poznámka: Východiskové mutácie boli identifikované pred podaním prvej dávky skúšaného liečiva pacientovi. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, CP = chronická fáza, CML = chronická myelocytová leukémia, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, n = počet pacientov,

Resp = pacienti odpovedajúci na liečbu, Eval = hodnotiteľné.

a Percento vychádza z počtu pacientov s posudzovanou východiskovou mutáciou.

b Hodnotiteľná populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali validné východiskové posúdenie ochorenia.

c 2 pacienti mali viac ako 1 mutáciu v tejto kategórii.

Jeden pacient s mutáciou E255V predtým liečený nilotinibom dosiahol CHR ako najlepšiu odpoveď.

Skúšanie in vitro naznačilo, že bosutinib má obmedzenú aktivitu proti mutácii T315I alebo V299L. Preto sa klinická aktivita u pacientov s týmito mutáciami neočakáva.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky štúdií liečby CML Bosulifom

v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich (pre informácie o použití v pediatrii pozri časť 4.2).

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s podmienkou.

To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch tohto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o lieku a toto SPC podľa potreby aktualizuje.