Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Bozutinib
2

Inhibítory BCR-ABL tyrozínkinázy Inhibítory proteínkinázy

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Filmom obalená tableta

Držiteľ registrácie

Pfizer Europe MA EEIG

Posledná aktualizácia SmPC

12. 1. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Bosulif 500 mg

Terapeutické indikácie

Bosulif je indikovaný na liečbu:

dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s novodiagnostikovanou (ND) chronickou myelocytovou leukémiou s pozitivitou Philadelphia chromozómu (Ph+ CML)

v chronickej fáze (CP).
dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s Ph+ CML v CP, ktorí boli predtým liečení jedným alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy [TKI], a u ktorých imatinib, nilotinib a dasatinib nie sú považované za vhodné liečebné možnosti.
dospelých pacientov s Ph+ CML v akcelerovanej fáze (AP) a blastickej fáze (BP), ktorí boli predtým liečení jedným alebo viacerými [TKI], a u ktorých imatinib, nilotinib alebo dasatinib nie sú považované za vhodné terapeutické možnosti.

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ CML v CP

Odporúčaná dávka je 400 mg bosutinibu jedenkrát denne.

Dospelí pacienti s Ph+ CML v CP, AP alebo BP s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu

Odporúčaná dávka je 500 mg bosutinibu jedenkrát denne.

V klinických skúšaniach pri oboch indikáciách liečba bosutinibom pokračovala až do progresie ochorenia alebo intolerancie na liečbu.

Pediatrickí pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ CML v CP alebo s Ph+ CML v CP s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu

Odporúčané dávkovanie bosutinibu pre novodiagnostikovaných pediatrických pacientov je 300 mg/m² plochy povrchu tela (BSA) perorálne jedenkrát denne a odporúčané dávkovanie pre rezistentných alebo intolerantných (R/I) pediatrických pacientov na predchádzajúcu liečbu je 400 mg/m² BSA perorálne jedenkrát denne. Odporúčané dávkovanie je uvedené v tabuľke 1. Požadovanú dávku možno podľa potreby dosiahnúť kombináciou rôznych síl filmom obalených tabliet a/alebo tvrdých kapsúl bosutinibu.

Tabuľka 1 – Dávkovanie bosutinibu u pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou

Ph+ CML v CP alebo s Ph+ CML v CP s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu

BSA	ND Odporúčaná dávka	R/I Odporúčaná dávka
0,55 – < 0,63 m²	200 mg	250 mg
0,63 – < 0,75 m²	200 mg	300 mg
0,75 – < 0,9 m²	250 mg	350 mg
0,9 – < 1,1 m²	300 mg	400 mg
≥ 1,1 m²	400 mg^*	500 mg^*

* maximálna počiatočná dávka (zodpovedajúca maximálnej počiatočnej dávke pri indikácii u dospelých) Skratky: AP = akcelerovaná fáza, BP = blastická fáza, BSA = plocha povrchu tela, CML = chronická myelocytová leukémia, CP = chronická fáza, ND = novodiagnostikovaná, Ph+ = s pozitivitou Philadelphia chromozómu, R/I = rezistentná alebo intolerantná

Úprava dávky

U dospelých pacientov s CML, ktorí sú rezistentní alebo netolerujú predchádzajúcu liečbu, sa dávky môžu zvýšiť na 600 mg u pacientov s neuspokojivou odpoveďou alebo s príznakmi progresie

a v neprítomnosti akejkoľvek nežiaducej udalosti 3. alebo 4. stupňa alebo v neprítomnosti pretrvávajúcej nežiaducej udalosti 2. stupňa.

U dospelých pacientov s novodiagnostikovanou CP CML sa dávky môžu zvyšovať o 100 mg na maximálnu dávku 600 mg jedenkrát denne, ak u pacientov nebolo preukázaných ≤ 10 %

transkriptov BCR-ABL (breakpoint cluster region-Abelson) v 3. mesiaci a v čase zvýšenia dávky nemajú nežiaducu reakciu 3. alebo 4. stupňa a všetky nehematologické toxicity 2. stupňa sa upravili aspoň na 1. stupeň.

U pediatrických pacientov s BSA < 1,1 m² a nedostatočnou odpoveďou po 3 mesiacoch je potrebné zvážiť zvýšenie dávky o 50 mg až do maximánej dávky 100 mg nad odporúčanou dávkou upravenou podľa BSA. U pediatrických pacientov s BSA ≥ 1,1 m² a nedostatočnou odpoveďou po 3 mesiacoch je potrebné zvážiť zvýšenie dávky podobne ako sa odporúča pre dospelých v krokoch o 100 mg. Ak nedôjde k adekvátnej klinickej odpovedi a nie je možné prístúpiť k ďalšiemu zvyšovaniu dávky

u pediatrických pacientov, liečba sa ukončí.

Maximálna dávka u pediatrických pacientov je 600 mg jedenkrát denne pri predtým liečenej CML a 500 mg jedenkrát denne pri novodiagnostikovanej CML.

Dávky vyššie než 600 mg/deň sa neskúmali, a preto sa nemajú podávať.

Úprava dávkovania z dôvodu nežiaducich účinkov

Ak sa objaví klinicky významná stredne závažná alebo závažná nehematologická toxicita, liečba bosutinibom sa má prerušiť. V liečbe možno pokračovať po vymiznutí toxicity, a to v dávke zníženej o 100 mg jedenkrát denne. Ak je to z klinického hľadiska vhodné, treba zvážiť opätovné zvýšenie dávky na dávku, ktorá sa užívala jedenkrát denne ešte pred znížením (pozri časť 4.4). U pacientov sa použilo aj dávkovanie nižšie než 300 mg/deň, ale jeho účinnosť sa nestanovila.

Zvýšené pečeňové transaminázy

Ak dôjde k zvýšeniu pečeňových transamináz na viac ako 5-násobok horného limitu normy príslušného laboratória (ULN; upper limit of normal), liečba bosutinibom sa má prerušiť, až pokým nedôjde k poklesu na ≤ 2,5-násobok ULN, potom je v nej možné opätovne pokračovať v dávke

400 mg jedenkrát denne. Ak úprava hladín trvá dlhšie než 4 týždne, treba zvážiť ukončenie liečby bosutinibom. Ak dôjde k zvýšeniu transamináz na ≥ 3-násobok ULN so súbežným zvýšením bilirubínu na > 2-násobok ULN s alkalickou fosfatázou < 2-násobok ULN, liečba bosutinibom sa má ukončiť (pozri časť 4.4).

Hnačka

Pri hnačke stupňa 3 – 4 podľa NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) sa má liečba bosutinibom prerušiť a možno v nej pokračovať v dávke 400 mg jedenkrát denne po úprave stavu na stupeň ≤ 1 (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov sa úprava dávky kvôli nehematologickým toxicitám môže vykonať podobne ako u dospelých, môžu sa však líšiť kroky, v ktorých sa dávka znižuje. U pediatrických pacientov s BSA < 1,1 m² zvážte na začiatku zníženie dávky o 50 mg, po ktorom nasleduje ďalšie zníženie o 50 mg, ak nežiaduca reakcia (ADR) pretrváva, v súlade s odporúčaniami uvedenými

v tabuľke 2. Pre pediatrických pacientov s BSA ≥ 1,1 m² znižujte dávku podobne ako u dospelých.

Hematologické nežiaduce reakcie

Zníženie dávky sa odporúča pri závažnej alebo pretrvávajúcej neutropénii a trombocytopénii ako je uvedené v tabuľke 2:

Tabuľka 2 – Úprava dávkovania z dôvodu neutropénie a trombocytopénie u dospelých a pediatrických pacientov

ANC^a < 1,0 x 10⁹/la/alebotrombocyty < 50 x 10⁹/l

Prerušte liečbu bosutinibom, kým sa nedosiahne ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 50 x 10⁹/l.Ak dôjde k úprave krvného obrazu do dvoch týždňov, pokračujte v liečbe bosutinibom v rovnakej dávke. Ak zostávajú hodnoty v krvnom obraze nízke > 2 týždne, v liečbe pokračujte až po jeho úprave a dávku znížte o 100 mg u dospelých pacientova u pediatrických pacientov s BSA ≥ 1,1 m² alebo o 50 mg u pediatrických pacientov s BSA < 1,1 m².Ak sa cytopénia opäť vyskytne, v liečbe pokračujte až po jej úprave a dávku znížte o ďalších 100 mg u dospelých pacientova u pediatrických pacientov s BSA ≥ 1,1 m² alebo o ďalších 50 mg u pediatrických pacientov s BSA < 1,1 m².Dávky nižšie ako 300 mg/deň sa používali u dospelých pacientov a u pediatrických pacientov s BSA ≥ 1,1 m², ich účinnosť sa všaknestanovila. U pediatrických pacientov sa používali dávky nižšie ako 300 mg/deň, ich účinnosť sa však nestanovila.

a ANC (absolute neutrophil count) = absolútny počet neutrofilov, BSA = plocha povrchu tela

Vynechaná dávka

Ak sa dávka vynechá o viac ako 12 hodín, pacient už nemá užiť dodatočnú dávku. Pacient má užiť obvyklú predpísanú dávku na nasledujúci deň.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov nie je potrebné žiadne špecifické odporúčanie pre dávkovanie. Keďže existuje málo informácií, u starších pacientov je potrebné postupovať opatrne.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti so sérovým kreatinínom > 1,5-násobok ULN boli z CML skúšaní vylúčení. U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek sa počas klinických skúšaní pozorovalo zvýšenie expozície (plocha pod krivkou, area under the curve, AUC).

Novodiagnostikovaná CP Ph+ CML

U dospelých pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [ClCr] 30 až 50 ml/min vypočítaný podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu

300 mg denne s jedlom (pozri časti 4.4 a 5.2).

U dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr < 30 vypočítaný podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 200 mg denne s jedlom (pozri časti 4.4 a 5.2).

Zvýšenie dávky na 400 mg jedenkrát denne s jedlom u dospelých pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo na 300 mg jedenkrát denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť, ak sa u nich nevyskytnú závažné ani pretrvávajúce stredne závažné nežiaduce reakcie, a ak sa u nich nedosiahla adekvátna hematologická, cytogenetická alebo molekulárna odpoveď.

CP, AP alebo BP Ph+ CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu

U dospelých pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr 30 až 50 ml/min pri výpočte podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 400 mg denne (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr < 30 ml/min pri výpočte podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 300 mg denne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Zvýšenie dávky na 500 mg jedenkrát denne u dospelých pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo na 400 mg jedenkrát denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť, ak sa u nich nevyskytli závažné ani pretrvávajúce stredne závažné nežiaduce reakcie, a ak nedosahujú adekvátnu hematologickú, cytogenetickú alebo molekulárnu odpoveď.

Poruchy srdca

V klinických skúšaniach boli vyradení pacienti s neliečeným alebo signifikantným ochorením srdca (napr. nedávny infarkt myokardu, kongestívne zlyhávanie srdca alebo nestabilná angína). U pacientov s relevantnými poruchami srdca je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Nedávne alebo súčasné klinicky významné gastrointestinálne ochorenie

V klinických skúšaniach boli vyradení pacienti s nedávnym alebo súčasnym klinicky významným gastrointestinálnym ochorením (napr. výrazné vracanie a/alebo hnačka). U pacientov s nedávnym alebo súčasnym klinicky významným gastrointestinálnym ochorením je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť bosutinibu u pediatrických pacientov vo veku menej ako 1 rok

s novodiagnostikovanou, rezistentnou alebo intolerantnou Ph+ CML v CP neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje. Informácie o pediatrických pacientoch vo veku menej ako 6 rokov sú príliš obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre dávkovanie (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Bosulif sa má užívať perorálne jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2).

Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť vcelku. Filmom obalené tablety nerežte, nedrvte, nelámte ani nehryzte.

Tvrdé kapsuly sa môžu prehltnuť vcelku. U pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celú tvrdú kapsulu (kapsuly), je možné každú tvrdú kapsulu otvoriť a jej obsah zmiešať s jablkovým pyré alebo s jogurtom. Obsah tvrdých kapsúl zmiešaný s jablkovým pyré alebo s jogurtom nenahrádza riadne jedlo. Dávka sa má užívať s jedlom, aby sa zvýšila gastrointestinálna znášanlivosť.

V prípade zmiešania s jablkovým pyré alebo s jogurtom majú pacienti okamžite skonzumovať celú zmes v celku, bez žuvania. Zmes sa nemá uchovávať na neskoršie použitie. Ak sa neprehltla celá zmes, ďalšia dávka sa nemá podať a s pokračovaním v dávkovaní sa odporúča počkať

do nasledujúceho dňa. Na uľahčenie podávania je odporúčaný objem jablkového pyré alebo jogurtu uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3 – Dávka bosutinibu s použitím tvrdých kapsúl a objemov mäkkej potravy

Dávka	Objem jablkového pyré alebo jogurtu
200 mg	20 ml (4 čajové lyžičky)
250 mg	25 ml (5 čajových lyžičiek)
300 mg	30 ml (6 čajových lyžičiek)
350 mg	30 ml (6 čajových lyžičiek)
400 mg	35 ml (7 čajových lyžičiek)
500 mg	45 ml (9 čajových lyžičiek)

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Porucha funkcie pečene (pozri časti 5.1 a 5.2).

Zvláštne upozornenie

Funkčné abnormality pečene

Liečba bosutinibom u dospelých a pediatrických pacientov je spojená so zvýšením sérových transamináz (alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST]).

Zvýšenie transamináz sa vyskytlo zvyčajne vo včasnej fáze priebehu liečby (z tých pacientov,

u ktorých bolo zaznamenané zvýšenie transamináz akéhokoľvek stupňa malo > 80 % prvú príhodu počas prvých 3 mesiacov). Pacienti užívajúci bosutinib by mali mať vyšetrené pečeňové funkčné testy pred liečbou a každý mesiac počas prvých 3 mesiacov terapie a v závislosti od klinického stavu.

Pacienti so zvýšením transamináz by mali byť manažovaní prechodným prerušením liečby bosutinibom (so zvážením zníženia dávky po úprave stavu na stupeň 1 alebo počiatočný stav) a/alebo ukončením liečby bosutinibom. Zvýšenia transamináz, najmä pri súbežnom zvýšení bilirubínu, môžu byť včasným príznakom liekom vyvolaného poškodenia pečene a o týchto pacientov sa treba primerane postarať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hnačka a vracanie

Liečba bosutinibom u dospelých a pediatrických pacientov je spojená s hnačkou a vracaním, preto majú pacienti s nedávnou alebo prebiehajúcou klinicky významnou gastrointestinálnou poruchou používať tento liek opatrne a len po starostlivom posúdení prínosu a rizika, pretože takíto pacienti boli vyradení z klinických skúšaní. Pacienti s týmito ťažkosťami sa majú liečiť štandardným spôsobom, vrátane liekov proti hnačke alebo antiemetikami a/alebo dopĺňaním tekutín. Okrem toho je hnačku a vracanie možné riešiť aj prechodným prerušením liečby bosutinibom, znížením dávky a/alebo ukončením liečby bosutinibom (pozri časti 4.2 a 4.8). Antiemetikum domperidón má potenciál predlžovať QT interval (QTc) a indukovať arytmie „torsade de pointes“; preto sa treba vyhýbať súbežnej liečbe s domperidónom. Má sa používať len vtedy, keď iné liečivá nie sú účinné. V týchto situáciách je nevyhnutné posúdenie prínosu a rizika a pacienti sa majú sledovať pre výskyt predĺženia QTc.

Myelosupresia

Liečba bosutinibom u dospelých a pediatických pacientov je spojená s myelosupresiou, definovanou ako anémia, neutropénia a trombocytopénia. Úplný krvný obraz je potrebné vyšetriť každý týždeň počas prvého mesiaca a potom každý mesiac alebo v závislosti od klinického stavu. Myelosupresia by mala/sa má riešiť prechodným prerušením liečby bosutinibom, znížením dávky a/alebo ukončením liečby bosutinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Retencia tekutín

Liečba bosutinibom u dospelých pacientov môže byť spojená s retenciou tekutín vrátane perikardiálneho výpotku, pleurálneho výpotku, pľúcneho edému a/alebo periférneho edému. Liečba bosutinibom môže byť u pediatrických pacientov spojená s perikardiálnym výpotkom nízkeho stupňa a periférnym edémom.

Pacienti by mali byť sledovaní a liečení štandardným spôsobom.

Okrem toho je retenciu tekutín možné riešiť aj prechodným prerušením liečby bosutinibom, znížením dávky a/alebo definitívnym ukončením liečby bosutinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Sérová lipáza

Bolo pozorované zvýšenie hladiny sérovej lipázy. Odporúča sa opatrnosť u pacientov s pankreatitídou v anamnéze. V prípade, že zvýšenie hladiny lipázy je sprevádzané brušnými príznakmi, má sa liečba bosutinibom prerušiť a treba zvážiť vhodné diagnostické metódy na vylúčenie pankreatitídy (pozri časť 4.2).

Infekcie

Bosutinib môže zvyšovať náchylnosť pacientov k bakteriálnym, mykotickým, vírusovým alebo protozoálnym infekciám.

Kardiovaskulárna toxicita

Bosulif môže spôsobiť kardiovaskulárnu toxicitu vrátane zlyhávania srdca a srdcových ischemických udalostí. Udalosti zlyhávania srdca sa vyskytli častejšie u predtým liečených pacientov ako

u pacientov s novodiagnostikovanou CML a boli častejšie u pacientov v pokročilom veku alebo

s rizikovými faktormi zahŕňajúcimi zlyhávanie srdca v predchádzajúcej zdravotnej anamnéze. Srdcové ischemické udalosti sa vyskytli u predtým liečených pacientov, aj u pacientov s novodiagnostikovanou CML, a boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi pre ischemickú chorobu srdca vrátane diabetu v anamnéze, indexu telesnej hmotnosti vyšším ako 30, hypertenzie a cievnych porúch.

U pacientov sa musia sledovať prejavy a príznaky súvisiace so zlyhávaním srdca a srdcovou ischémiou a musia byť liečení podľa klinickej indikácie. Kardiovaskulárna toxicita sa môže manažovať aj prerušením dávky, znížením dávky a/alebo ukončením liečby bosutinibom.

Proarytmický potenciál

Pri automatizovanom hodnotení bolo pozorované predĺženie QTc bez sprievodnej arytmie. Bosutinib sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov, ktorí majú v anamnéze predĺženie QTc alebo existujúcu predispozíciu preň, u pacientov s neliečeným alebo významným srdcovým ochorením vrátane nedávneho infarktu myokardu, kongestívneho srdcového zlyhávania, nestabilnej angíny alebo klinicky signifikantnej bradykardie, alebo u tých, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc (napr. antiarytmiká a ďalšie látky, ktoré môžu predlžovať QTc [pozri časť 4.5]). Prítomnosť hypokaliémie a hypomagneziémie môže tento účinok ešte zosilňovať.

Odporúča sa monitovať účinok na QTc, a pred začatím liečby bosutinibom a podľa klinického stavu sa odporúča realizovať vstupný elektrokardiogram (EKG). Hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu je potrebné korigovať pred podávaním bosutinibu a počas liečby sa majú pravidelne monitorovať.

Porucha funkcie obličiek

Liečba bosutinibom môže spôsobovať klinicky závažný pokles funkcie obličiek u dospelých

a pediatrických pacientov s CML. U pacientov liečených bosutinibom sa v klinických skúšaniach pozoroval pokles odhadovanej miery glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate; eGFR) v danom čase (pozri časť 4.8).

Je dôležité, aby sa funkcia obličiek vyšetrila pred začiatkom liečby a dôkladne monitorovala počas liečby bosutinibom, pričom osobitnú pozornosť treba venovať pacientom s prítomným zhoršením funkcie obličiek alebo pacientom s rizikovými faktormi pre dysfunkciu obličiek, vrátane súbežného používania liekov s potenciálom nefrotoxicity, ako sú napr. diuretiká, inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), blokátory receptorov pre angiotenzín a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID).

V klinickom skúšaní s pacientami s poruchou funkcie obličiek boli expozície bosutinibu zvýšené

u účastníkov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek. Zníženie dávky sa odporúča u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s hladinou sérového kreatinínu > 1,5-násobku ULN boli vyradení z CML skúšaní (pozri časti 4.2 a 5.2).

Klinické údaje sú veľmi obmedzené (n = 3) u pacientov s CML so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávali zvýšenú dávku 600 mg bosutinibu.

Ázijská rasa

Podľa populačných farmakokinetických analýz mali Aziati nižší klírens vedúci k zvýšenej expozícii. Preto majú byť títo pacienti dôkladne sledovaní s ohľadom na možný výskyt nežiaducich reakcií, najmä v prípade zvýšenia dávky.

Závažné kožné reakcie

Bosutinib môže spôsobiť závažné kožné reakcie ako napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm

a toxickú epidermálnu nekrolýzu. U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyskytla závažná kožná reakcia, sa musí liečba bosutinibom natrvalo ukončiť.

Syndróm z rozpadu nádoru

Z dôvodu možného výskytu syndrómu z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome; TLS) sa

pred začatím liečby bosutinibom odporúča vykonať korekcia klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokej hladiny kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Reaktivácia hepatitídy typu B

Reaktivácia hepatitídy B (HBV) u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali BCR-ABL TKI. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby bosutinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na HBV (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať

s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu HBV. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu bosutinibom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a symptómy aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Fotosenzitivita

Je potrebné sa vyhnúť alebo minimalizovať expozíciu priamemu slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému žiareniu (UV) kvôli riziku fotosenzitivity spojenej s liečbou bosutinibom. Pacienti majú byť poučení, aby nosili ochranný odev a používali krém na opaľovanie s vysokým slnečným ochranným faktorom (SPF) ako preventívne opatrenia.

Inhibítory cytochrómu P-450 (CYP)3A

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A, pretože dochádza k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie bosutinibu (pozri časť 4.5).

Ak je to možné, odporúča sa výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnym alebo minimálnym CYP3A inhibičným potenciálom.

Ak sa počas liečby bosutinibom musí podávať silný alebo stredne silný inhibítor CYP3A, je potrebné zvážiť prerušenie liečby bosutinibom alebo zníženie dávky bosutinibu.

CYP3A induktory

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A, pretože dochádza k zníženiu plazmatickej koncentrácie bosutinibu (pozri časť 4.5).

Vplyv jedla

Je potrebné vyhýbať sa grapefruitovým výrobkom, vrátane grapefruitového džúsu a ďalším jedlám, o ktorých je známe, že inhibujú CYP3A (pozri časť 4.5).

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 100 mg, 400 mg alebo 500 mg filmom obalenej tablete a v jednej 50 mg alebo 100 mg tvrdej kapsule. Pacientov na diéte s nízkym obsahom sodíka možno informovať, že tento liek obsahuje v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Účinky iných liekov na bosutinib

CYP3A inhibítory

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými inhibítormi CYP3A (vrátane, ale nielen itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, boceprevir, telaprevir, grapefruitové produkty vrátane grapefruitového džúsu) alebo so stredne silnými inhibítormi CYP3A (vrátane, ale nielen flukonazol, ciprofloxacín, erytromycín, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), pretože dochádza

k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie bosutinibu.

Opatrnosť je potrebná, ak sa s bosutinibom súbežne užívajú slabé inhibítory CYP3A.

Ak je to možné, odporúča sa výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnym alebo minimálnym inhibičným potenciálom na enzým CYP3A.

Ak sa počas liečby bosutinibom musí podávať silný alebo stredne silný inhibítor CYP3A, je potrebné zvážiť prerušenie liečby bosutinibom alebo zníženie dávky bosutinibu.

V klinickom skúšaní s 24 zdravými účastníkmi, ktorým sa súbežne podalo 5 denných dávok 400 mg ketokonazolu (silný inhibítor CYP3A) s jednou dávkou bosutinibu 100 mg nalačno, zvýšil ketokonazol Cmax bosutinibu 5,2-násobne a AUC bosutinibu v plazme 8,6-násobne v porovnaní

s podaním bosutinibu v monoterapii.

V klinickom skúšaní s 20 zdravými účastníkmi, ktorým bola súbežne podaná jednorazová dávka 125 mg aprepitantu (stredne silný inhibítor CYP3A) s jednou dávkou bosutinibu 500 mg po jedle, zvýšil aprepitant Cmax bosutinibu 1,5-násobne a AUC bosutinibu v plazme 2,0-násobne v porovnaní s podaním bosutinibu v monoterapii.

CYP3A induktory

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými induktormi CYP3A (vrátane, ale nielen karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) alebo stredne silnými induktormi CYP3A (vrátane, ale nielen bosentán, efavirenz, etravirín, modafinil, nafcilín), pretože dochádza

k zníženiu plazmatickej koncentrácie bosutinibu.

Na základe významného zníženia expozície bosutinibu, ku ktorému došlo pri súbežnom podávaní bosutinibu s rifampicínom je nepravdepodobné, že zvýšenie dávky bosutinibu pri súbežnom podávaní silných alebo stredne silných induktorov CYP3A bude dostatočne kompenzovať pokles expozície.

Opatrnosť je potrebná, ak sa súbežne s bosutinibom užívajú slabé induktory CYP3A.

Po súbežnom podaní jednotlivej dávky bosutinibu so 6 dennými dávkami 600 mg rifampicínu u 24 zdravých účastníkov v stave sýtosti sa expozícia bosutinibu (Cmax a AUC v plazme) znížila na 14 % a 6 % hodnôt v uvedenom poradí, dosiahnutých pri užití bosutinibu 500 mg v monoterapii.

Inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPI)

Opatrnosť je potrebná, ak sa s bosutinibom súbežne užívajú PPI. Je potrebné zvážiť podávanie krátkodobo účinkujúcich antacíd ako alternatívy PPI a čas podávania Bosulifu a antacíd by mal byť rôzny (t.j. užitie bosutinibu ráno a antacíd večer) vždy, keď je to možné. Bosutinib vykazuje od pH závislú rozpustnosť vo vode in vitro. Pri podaní jednotlivej perorálnej dávky bosutinibu (400 mg) súbežne s viacerými perorálnymi dávkami lansoprazolu (60 mg) v klinickom skúšaní s 24 zdravými ^{účastníkmi, ktorí boli nalačno, C}max ^{a AUC bosutinibu sa znížili na 54 % a 74 % hodnôt v uvedenom} poradí, dosiahnutých pri užití samotného bosutinibu (400 mg).

Účinky bosutinibu na iné lieky

V klinickom skúšaní s 27 zdravými účastníkmi, ktorým bola podaná jednorazová dávka 500 mg bosutinibu súbežne s jednou dávkou 150 mg dabigatran-etexilát mezylátu (substrát P-glykoproteínu [P-gp]) po jedle, bosutinib nezvýšil Cmax ani AUC dabigatranu v plazme, v porovnaní s podaním dabigatran-etexilát mezylátu v monoterapii. Výsledky klinického skúšania ukazujú, že bosutinib nevykazuje klinicky relevantné účinky inhibície P-gp.

Skúšanie in vitro ukazuje, že liekové interakcie, vznikajúce ako dôsledok indukčného vplyvu bosutinibu na metabolizmus liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú pri terapeutických dávkach nepravdepodobné.

Skúšania in vitro ukazujú, že klinické liekové interakcie, vznikajúce ako dôsledok inhibičného vplyvu bosutinibu na metabolizmus liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4/5 sú pri terapeutických dávkach nepravdepodobné.

Skúšania in vitro ukazujú, že bosutinib má nízky potenciál inhibovať proteín zodpovedný

za rezistenciu pri karcinóme prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP; systémovo), polypeptid prenášajúci organické anióny (organic anion transportin polypeptide, OATP)1B1 a OATP1B3, prenášač organických aniónov (organic anion transporter, OAT)1 a OAT3 a prenášač organických katiónov (organic cation transporter, OCT)2 v klinicky významných koncentráciách, ale môže mať potenciál inhibovať BCRP v gastrointestinálnom trakte a OCT1.

Antiarytmiká a ďalšie látky, ktoré môžu predlžovať QT interval

Bosutinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú predĺžený QT interval, alebo sa u nich môže vyvinúť, vrátane tých pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká ako amiodarón, dizopyramid, prokaínamid, chinidín a sotalol alebo ďalšie lieky, ktoré môžu viesť k predĺženiu QT intervalu, ako sú chlorochín, halofantrín, klaritromycín, domperidón, haloperidol, metadón a moxifloxacín (pozri

časť 4.4).

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby užívali účinnú antikoncepciu a chránili sa pred otehotnením počas liečby bosutinibom a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke. Okrem toho treba pacientky poučiť, že vracanie alebo hnačka môžu znižovať účinnosť perorálnej antikoncepcie obmedzením úplnej absorpcie lieku.

Gravidita

Existujú len obmedzené údaje týkajúce sa užívania bosutinibu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Užívanie bosutinibu sa počas tehotenstva,

alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu, neodporúča. Ak žena užíva bosutinib počas tehotenstva, alebo počas užívania bosutinibu otehotnie, mala by byť oboznámená s možnými rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bosutinib a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Štúdia

s rádioizotopom [¹⁴C] značeným bosutinibom u potkanov preukázala prítomnosť rádioaktivity pochádzajúcej z bosutinibu v materskom mlieku (pozri časť 5.3). Nemožno vylúčiť potenciálne riziko pre dojčené dieťa. Dojčenie je potrebné počas liečby bosutinibom prerušiť.

Fertilita

Na základe predklinických zistení má bosutinib potenciál poškodzovať reprodukčnú funkciu

a plodnosť u ľudí (pozri časť 5.3). Liečba bosutinibom môže znížiť fertilitu, preto sa odporúča mužom liečeným bosutinibom, aby sa poradili o možnosti uchovania spermií pred liečbou.

Schopnosť

Bosutinib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí užívajú bosutinib a prejavili sa u nich závraty, únava, poruchy zraku alebo iné nežiaduce účinky s možným vplyvom na schopnosť bezpečne viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, sa majú vyhýbať týmto aktivitám tak dlho, pokým tieto nežiaduce účinky pretrvávajú.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkovo 1 372 dospelých pacientov s leukémiou dostalo minimálne jednu dávku bosutinibu

v monoterapii. Medián trvania liečby bol 26,30 mesiaca (rozmedzie: 0,03 až 170,49 mesiaca). Títo pacienti boli buď novodiagnostikovaní, s CP CML alebo s rezistenciou alebo intoleraciou

na predchádzajúcu liečbu CML v chronickej, akcelerovanej alebo blastickej fáze alebo Ph+ akútnej lymfoblastovej leukémie (ALL). Bezpečnostné analýzy zahŕňali údaje z ukončeného rozšíreného klinického skúšania.

Najmenej 1 nežiaduca reakcia akéhokoľvek stupňa toxicity bola hlásená u 1 349 (98,3 %) pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými u ≥ 20 % pacientov boli hnačka (80,4 %), nauzea (41,5 %), bolesť brucha (35,6 %), trombocytopénia (34,4 %), vracanie (33,7 %), vyrážka (32,8 %), zvýšenie ALT (28,0 %), anémia (27,2 %), pyrexia (23,4 %), zvýšenie AST (22,5 %), únava (32,0 %) a bolesť hlavy (20,3 %). Najmenej 1 nežiaduca reakcia stupňa 3 alebo stupňa 4 bola hlásená u 943 (68,7 %) pacientov. Nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo stupňa 4 hlásené u ≥ 5 % pacientov boli trombocytopénia (19,7 %), zvýšenie ALT (14,6 %), neutropénia (10,6 %), hnačka (10,6 %), anémia (10,3 %), zvýšenie lipázy (10,1 %), zvýšenie AST (6,7 %) a vyrážka (5,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tieto nežiaduce reakcie sú uvádzané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme

(z dostupných údajov). V rámci každej skupiny podľa frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4 – Nežiaduce reakcie hlásené pre bosutinib

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	Nazofaryngitída Infekcia dýchacích ciest^a
Časté	Chrípka^bPneumónia^c Bronchitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté	Syndróm z rozpadu nádoru^**
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Trombocytopénia^dAnémia^e Neutropénia^f
Časté	Leukopénia^g
Menej časté	Febrilná neutropénia Granulocytopénia
Poruchy imunitného systému
Časté	Precitlivenosť na liek
Menej časté	Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
Časté	Hypofosfatémia^hDehydratácia Hyperkaliémiaⁱ
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy

	Závrat
Časté	Dysgeúzia
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	Perikardiálny výpotok, zlyhávanie srdca^j, ischemická choroba srdca^k
Menej časté	Perikarditída
Poruchy ciev
Časté	Hypertenzia^l
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	Kašeľ DyspnoePleurálny výpotok
Časté	Pľúcna hypertenzia^m
Menej časté	Respiračné zlyhávanie Akútny pľúcny edémⁿ
Neznáme	Intersticiálne ochorenie pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Hnačka NauzeaBolesť brucha^o Vracanie
Časté	GastritídaGastrointestinálne krvácanie^p Akútna pankreatitída^q
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Abnormálna funkcia pečene^r Hepatotoxicita^s
Menej časté	Poškodenie pečene^t
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Vyrážka^u
Časté	Pruritus Akné UrtikáriaFotosenzitívna reakcia^v
Menej časté	Lieková erupcia Exfoliatívna vyrážka Multiformný erytémKožná vaskulitída^**
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna nekrolýza^
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	Artralgia, bolesť chrbta
Časté	Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	Akútne zlyhávanie obličiekZlyhávanie obličiek Porucha funkcie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Únava^wPyrexia Edém^x
Časté	Bolesť na hrudi^y Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zvýšená hladina alanínaminotransferázy^z Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy

	Zvýšená hladina lipázy^aaZvýšená hladina kreatinínu v krvi
Časté	Zvýšená hladina amylázy^bbZvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina bilirubínu v krvi^cc Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázyPredĺžený QT interval na elektrokardiograme^dd

Infekcia dýchacích ciest zahŕňa infekciu dolných dýchacích ciest, infekciu dýchacích ciest, vírusovú infekciu dýchacích ciest, infekciu horných dýchacích ciest, vírusovú infekciu horných dýchacích ciest.
Chrípka zahŕňa chrípku typu H1N1, chrípku.
Pneumónia zahŕňa atypickú pneumóniu, bakteriálnu pneumóniu, mykotickú pneumóniu, nekrotizujúcu pneumóniu, streptokokovú pneumóniu.
Trombocytopénia zahŕňa znížený počet trombocytov, trombocytopéniu.
Anémia zahŕňa anémiu, zníženú hladinu hemoglobínu, znížený počet červených krviniek.
Neutropénia zahŕňa neutropéniu, znížený počet neutrofilov.
Leukopénia zahŕňa leukopéniu, znížený počet bielych krviniek.
Hypofosfatémia zahŕňa zníženú hladinu fosforu v krvi, hypofosfatémiu.
Hyperkaliémia zahŕňa zvýšenú hladinu draslíka v krvi, hyperkaliémiu.
Zlyhávanie srdca zahŕňa zlyhávanie srdca, akútne zlyhávanie srdca, chronické zlyhávanie srdca, kongestívne zlyhávanie srdca, kardiogénny šok, kardiorenálny syndróm, zníženie ejekčnej frakcie, zlyhávanie ľavej komory
Ischemická choroba srdca zahŕňa akútny koronárny syndóm, akútny infarkt myokardu, angína pectoris, nestabilná angína, koronárna ateroskleróza, ochorenie koronárnych artérií, oklúzia koronárnej artérie, stenóza koronárnej artérie, infarkt myokardu, ischémia myokardu, zvýšenie troponínu
Hypertenzia zahŕňa zvýšený krvný tlak, zvýšený systolický krvný tlak, esenciálnu hypertenziu, hypertenziu, hypertenznú krízu.
Pľúcna hypertenzia zahŕňa pľúcnu arteriálnu hypertenziu, zvýšenie pľúcneho arteriálneho tlaku, pľúcnu hypertenziu.
Akútny pľúcny edém zahŕňa akútny pľúcny edém, pľúcny edém.

o Bolesť brucha zahŕňa brušný diskomfort, bolesť brucha, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha, citlivosť brucha, gastrointestinálnu bolesť.

Gastrointestinálne krvácanie zahŕňa análne krvácanie, krvácanie zo žalúdka, gastrointestinálne krvácanie, krvácanie z čriev, krvácanie z dolného gastrointestinálneho traktu, krvácanie

z konečníka, krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu.
Akútna pankreatitída zahŕňa pankreatitídu, akútnu pankreatitídu.
Abnormálna funkcia pečene zahŕňa zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálnu funkciu pečene, abnormálne výsledky pečeňových testov, zvýšené hodnoty pečeňových testov, zvýšené hladiny transamináz.
Hepatotoxicita zahŕňa hepatitídu, toxickú hepatitídu, hepatotoxicitu, poruchy pečene.
Poškodenie pečene zahŕňa poškodenie pečene vyvolané liekom, hepatocelulárne poškodenie, poškodenie pečene.
Vyrážka zahŕňa vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, svrbivú vyrážku.
Fotosenzitívna reakcia zahŕňa fotosenzitívnu reakciu, polymorfnú svetelnú erupciu. w Únava zahŕňa asténiu, únavu, pocit choroby.

Edém zahŕňa edém očného viečka, edém tváre, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, periférny edém, periorbitálny edém, periorbitálny opuch, periférny opuch, opuch, opuch očného viečka.
Bolesť v hrudníku zahŕňa hrudný diskomfort, bolesť v hrudníku.
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy zahŕňa abnormálnu alanínaminotransferázu, zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy.
Zvýšená hladina lipázy zahŕňa hyperlipazémiu, zvýšenú hladinu lipázy.
Zvýšená hladina amylázy zahŕňa zvýšenú hladinu amylázy, hyperamylazémiu.
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi zahŕňa zvýšenú hladinu konjugovaného bilirubínu, zvýšenú hladinu bilirubínu v krvi, zvýšenú hladinu nekonjugovaného bilirubínu v krvi, hyperbilirubinémiu.
Predĺžený QT interval na elektrokardiograme zahŕňa predĺžený QT interval na elektrokardiograme, syndróm dlhého QT intervalu.

** Nežiaduca reakcia na liek zistená u dospelých po uvedení na trh.

Pediatrická populácia

Celkovo 55 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 rok dostalo aspoň 1 dávku bosutinibu

v multicetrickom, medzinárodnom, otvorenom klinickom skúšaní BCHILD fázy 1/2 s jedným ramenom. Medián trvania liečby bol 13,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 60,9 mesiaca). U týchto pacientov bola buď novodiagnostikovaná Ph+ CML v CP, alebo mali rezistentnú alebo intolerantnú Ph+ CML-CP a CML-AP.

U 54 (98,2 %) pediatrických pacientov bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia akéhokoľvek stupňa toxicity. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli hnačka (82 %), bolesť brucha (65 %), vracanie (56 %), nevoľnosť (51 %), vyrážka (36 %), únava (35 %), trombocytopénia (35 %), bolesť hlavy

(33 %), pyrexia (33 %), zvýšenie ALT (29 %) a znížená chuť do jedla (24 %).

Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami stupňa 3 alebo stupňa 4 boli trombocytopénia (18 %), zvýšenie ALT (15 %) a hnačka (13 %).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Krvné a lymfatické udalosti u 55 pediatrických pacientov v klinickom skúšaní BCHILD zahŕňali trombocytopéniu u 19 (34,5 %) pacientov, anémiu u 10 pacientov (18,2 %) a neutropéniu

u 7 pacientov (12,7 %). Liečba jedného pacienta sa ukončila z dôvodu neutropénie stupňa 4. Spomedzi pacientov, u ktorých došlo ku krvným a lymfatickým udalostiam sa 37,5 % zvládlo prostredníctvom prerušenia liečby a 16,7 % vyžadovalo zníženie dávky. U všetkých pacientov s prerušením dávkovania sa liečba úspešne opakovane nasadila. Medián času do prvej udalosti bol 13 dní (rozsah: 1 až 757 dní) a medián kumulatívneho trvania udalostí stupňa 3/4 bol 16,0 (rozsah: 4 až 47) dní.

Poruchy pečene a žlčových ciest

U 55 účastníkov bola incidencia zvýšenia ALT a AST na základe laboratórnych údajov 67,3 % a 63,6 % v uvedenom poradí a u 43 (78,2 % účastníkov došlo k zvýšeniu buď ALT, alebo AST).

K väčšine prípadov zvýšenia transaminázy došlo v skorej fáze liečby. Z účastníkov, u ktorých došlo k zvýšeniam transaminázy akéhokoľvek stupňa, to u 83,7 % bola ich prvá udalosť za 3 mesiace.

Medián času do nástupu nežiaducich udalostí zvýšené ALT a zvýšené AST bol 22,0 dní (rozsah:

9 až 847 dní) a 18,5 dní (rozsah: 9 až 169 dní) v uvedenom poradí. Medián trvania udalostí stupňa 3/4 bol 18,0 dní (rozsah: 2 až 132 dní) a 12 dní (rozsah: 5 až 19 dní) pre zvýšené ALT a zvýšené AST

v uvedenom poradí.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Gastrointestinálne poruchy ako hnačka, vracanie a nauzea sa vyskytli u 81,8 %, 56,4 % a 50,9 % z 55 pediatrických pacientov liečených bosutinibom v klinickom skúšaní BCHILD v uvedenom

poradí. Traja (5,5 %) pacienti ukončili liečbu bosutinibom z dôvodu hnačky (n = 3), bolesti brucha (n = 2), nauzey (n = 1) a/alebo vracania (n = 1). U 9 (19 %) pediatrických pacientov

s gastrointestinálnymi poruchami sa tieto poruchy zvládli prerušením liečby a u 4 (8,3 %) pacientov s gastrointestinálnymi poruchami sa musela znížiť dávka. Medzi 9 pacientmi, ktorí potrebovali prerušenie liečby, sa liečba opakovane nasadila u 8 (88,9 %). U 55,6 % z nich sa liečba opakovane nasadila úspešne. Medián času do nástupu hnačky bol 2 dni a medián trvania hnačky akéhokoľvek stupňa bol 2 dni.

Poruchy obličiek

V pediatrickom klinickom skúšaní malo 45 (82 %) z celkovo 55 pacientov normálne eGFR

(≥ 90 ml/min/1,73 m²) vo východiskovom stave odhadnuté podľa Bedsidovej-Schwartzovej rovnice. Medzi týmito 45 pacientmi došlo u 19 (34,5 %) k poklesu v eGFR na stupeň 1 (60 – <

90 ml/min/1,73 m²) a u 1 (1,8 %) pacienta na stupeň 2 (30 – < 60 ml/min/1,73 m²) v 13,47 mesiacoch.

Žiadny účastník nemal eGFR po východiskovom stave < 45 ml/min/1,73 m² bez ohľadu na východiskové hodnoty.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy krvi a lymfatického systému

Z 372 (27,1 %) dospelých pacientov, u ktorých bola ako nežiaduca reakcia hlásená anémia, prerušili liečbu bosutinibom pre anémiu 6 pacienti. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla

u 95 (25,5 %) pacientov, stupňa 2 u 135 (36,3 %) pacientov, stupňa 3 u 113 (30,4 %) pacientov a stupňa 4 u 29 (7,8 %) pacientov. U týchto pacientov bol medián času do prvej udalosti 29 dní

(rozmedzie: 1 až 3 999 dní) a medián trvania jednej udalosti bol 22 dní (rozmedzie: 1 až 3 682 dní).

Z 209 (15,2 %) dospelých pacientov, u ktorých bola ako nežiaduca reakcia hlásená neutropénia, prerušilo liečbu bosutinibom pre neutropéniu 19 pacientov. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla

u 19 (9,1 %) pacientov, stupňa 2 u 45 (21,5 %) pacientov, stupňa 3 u 95 (45,5 %) pacientov a stupňa 4 u 50 (23,9 %) pacientov. U týchto pacientov bol medián času do prvej udalosti 56 dní (rozmedzie: 1 až 1 769 dní) a medián trvania jednej udalosti bol 15 dní (rozmedzie: 1 až 913 dní).

Zo 472 (34,4 %) dospelých pacientov, u ktorých bola ako nežiaduca reakcia hlásená trombocytopénia, prerušilo užívanie bosutinibu pre trombocytopéniu 42 pacientov. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla u 114 (24,2 %) pacientov, stupňa 2 u 88 (18,6 %) pacientov, stupňa 3

u 172 (36,4 %) pacientov a stupňa 4 u 98 (20,8 %) pacientov. U týchto pacientov bol medián času do prvej udalosti 28 dní (rozmedzie: 1 až 1 688 dní) a medián trvania jednej udalosti bol 15 dní (rozmedzie: 1 až 3 921 dní).

Poruchy pečene a žlčových ciest

U dospelých pacientov, u ktorých bol ako nežiaduca reakcia hlásený vzostup buď ALT alebo AST (všetky stupne) sa pozoroval medián času do jeho nástupu 29 dní s rozmedzím 1 až 3 995 dní pre ALT a AST. Medián trvania udalosti bol pre ALT 17 dní (rozmedzie: 1 až 1 148 dní) a pre AST 15 dní (rozsah: 1 až 803 dní).

Dva prípady konzistentné s liekom indukovaným poškodením pečene (definovaným ako súbežné zvýšenia ALT alebo AST na ≥ 3-násobok ULN s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN

a s alkalickou fosfatázou < 2-násobok ULN) bez iných príčin sa vyskytli u 2 z 1 711 (0,1 %) dospelých pacientov liečených bosutinibom.

Reaktivácia hepatitídy typu B

V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Z 1 103 (80,4 %) pacientov, u ktorých sa vyskytla hnačka, 14 pacientov prerušilo liečbu bosutinibom pre túto udalosť. 756 (68,5 %) pacientov užívalo súbežne lieky na liečbu hnačky. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla u 575 (52,1 %) pacientov, stupňa 2 u 383 (34,7 %) pacientov, stupňa 3

u 144 (13,1 %) pacientov; u 1 pacienta (0,1 %) sa vyskytla udalosť stupňa 4. U týchto pacientov

s hnačkou bol medián času do vzniku prvej udalosti 2 dni (rozmedzie: 1 až 2 702 dní) a medián trvania hnačky akéhokoľvek stupňa bol 2 dni (rozmedzie: 1 až 4 247 dní).

Z 1 103 pacientov s hnačkou bolo 218 (19,8 %) pacientov riešených prerušením liečby a z nich 208 (95,4 %) znovu pokračovalo v liečbe bosutinibom. Z tých, ktorí pokračovali v liečbe, sa u 201 (96,6 %) už nevyskytla ďalšia udalosť resp. neprerušili liečbu bosutinibom pre ďalší výskyt hnačky.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Medzi 1 372 pacientmi sa zlyhávanie srdca vyskytlo u 50 (3,6 %) pacientov a srdcové ischemické udalosti u 57 (4,2 %) pacientov.

U siedmich (0,5 %) pacientov sa vyskytlo predĺženie QTcF (viac ako 500 ms). U jedenástich (0,8 %) pacientov sa vyskytlo predĺženie QTcF o > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Pacienti

s neliečeným alebo významným kardiovaskulárnych ochorením, vrátane predĺženia QTc, zisteným pri vstupnom vyšetrení, neboli zaradení do klinických skúšaní (pozri časti 5.1 a 5.3).

Poruchy obličiek

U pacientov s novodiagnostikovanou CP CML liečených dávkou 400 mg bol medián poklesu eGFR (odhadnutý podľa MDRD rovnice) v porovnaní s východiskovou hodnotou 11,1 ml/min/1,73 m²

v 1. roku a 14,1 ml/min/1,73 m² v 5. roku u liečených pacientov. Predtým neliečení pacienti s CML, ktorí boli liečení dávkou 500 mg, vykazovali medián poklesu eGFR 9,2 ml/min/1,73 m² v 1. roku, 12,0 ml/min/1,73 m² v 5. roku a 16,6 ml/min/1,73 m² v 10. roku u liečených pacientov. U predtým liečených pacientov v CP a s pokročilým štádiom CML, ktorí sa liečili dávkou 500 mg, bol medián poklesu eGFR 7,6 ml/min/1,73 m² v 1. roku, 12,3 ml/min/1,73 m² v 5. roku a 15,9 ml/min/1,73 m²

v 10. roku u liečených pacientov. U pacientov s Ph+ CML predtým liečených 1 alebo viacerými TKI, ktorí sa liečili dávkou 500 mg, bol medián poklesu eGFR oproti východiskovej hodnote

9,2 ml/min/1,73 m² v 1. roku a 14,5 ml/min/1,73 m² v 4. roku u liečených pacientov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním bosutinibom v klinických skúšaniach boli obmedzené na jednotlivé izolované prípady. Pacienti, ktorí užili nadmernú dávku bosutinibu, sa majú pozorovať a je treba im poskytnúť vhodnú podpornú liečbu.

Farmakologické vlastnosti - Bosulif 500 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01EA04. Mechanizmus účinku

Bosutinib patrí do farmakologickej skupiny liekov známych ako inhibítory kinázy. Bosutinib inhibuje abnormálnu BCR-ABL-kinázu, ktorá podporuje vznik CML. Modelové štúdie ukazujú, že bosutinib sa viaže na kinázovú doménu BCR-ABL. Bosutinib je tiež inhibítorom kináz rodiny Src, vrátane Src, Lyn a Hck. Bosutinib minimálne inhibuje receptor pre doštičkový rastový faktor (platelet-derived growth factor, PDGF) a c-Kit.

V štúdiách in vitro bosutinib inhibuje proliferáciu a prežívanie vytvorených CMLbunkových línií, bunkových línií Ph+ ALL a od pacienta získaných primárnych primitívnych CML-buniek. Bosutinib inhiboval 16 z 18 foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu exprimovaných v myšacích myeloidných bunkových líniách. Liečba bosutinibom zmenšila veľkosť CML-nádorov rastúcich

u holých myší a inhibovala rast myšacích myeloidných nádorov s expresiou foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu. Bosutinib tiež inhibuje receptorové tyrozínkinázy receptorov c-Fms,

EphA a B, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, niektorých členov z rodiny ErbB, non-receptorovú tyrozínkinázu Csk, serín/treonínové kinázy rodiny Ste20 a 2 kalmodulín-dependentné proteínkinázy.

Farmakodynamické účinky

Účinok podávania bosutinibu 500 mg na korigovaný QTc sa hodnotil v randomizovanom, jednodávkovom, dvojito zaslepenom (vo vzťahu k Bosulifu), skríženom (crossover) moxifloxacínom kontrolovanom, s placebovým ramenom a otvorenom klinickom skúšaní u zdravých účastníkov.

Údaje z tohto klinického skúšania ukazujú, že bosutinib nepredlžuje QTc u zdravých účastníkov pri dennej dávke 500 mg užitej s jedlom a za podmienok, ktoré vedú k supraterapeutickým

plazmatickým koncentráciám. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg s ketokonazolom 400 mg (na dosiahnutie supraterapeutických koncentrácií bosutinibu) zdravým účastníkom bola horná hranica 1-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) okolo priemernej zmeny QTc menej ako 10 ms vo všetkých časových intervaloch po podaní dávky a neboli pozorované žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by naznačovali predĺženie QTc.

V klinickom skúšaní u účastníkov s poruchou funkcie pečene bol so zhoršujúcou sa funkciou pečene pozorovaný zvyšujúci sa výskyt predĺženia QTc intervalu na > 450 ms. V klinickom skúšaní fázy 1/2 u pacientov s predtým liečenými Ph+ leukémiami liečenými bosutinibom v dávke 500 mg, bolo pozorované predĺženie QTcF intervalu o > 60 ms oproti východiskovej hodnote u 9 (1,6 %)

z 570 pacientov. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou CP CML liečených bosutinibom v dávke 400 mg neboli v skupine liečenej bosutinibom (n = 268) žiadni pacienti

s predĺžením QTcF oproti východiskovej hodnote o > 60 ms. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML liečených bosutinibom v dávke 500 mg sa u 2 (0,8 %)

z 248 pacientov, ktorí dostávali bosutinib, pozorovalo predĺženie QTcF o > 60 ms oproti vstupnej hodnote. V klinickom skúšaní fázy 4 u pacientov s Ph+ CML, ktorí sa predtým liečili

1 alebo viacerými TKI, liečených bosutinibom v dávke 500 mg (n = 163) nedošlo u žiadneho pacienta k predĺženiu QTcF o > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Nemožno vylúčiť existenciu proarytmického potenciálu bosutinibu.

Klinická účinnosť

Klinické skúšanie u predtým neliečenej CML v CP u dospelých pacientov

Klinické skúšanie s bosutinibom v dávke 400 mg

Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne v porovnaní s imatinibom v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne u dospelých pacientov

s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML bolo realizované otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy 3 s dvoma liečebnými skupinami, zamerané na superioritu. V klinickom skúšaní bolo randomizovaných 536 pacientov (268 v každej liečebnej skupine) s Ph+ alebo Ph-novodiagnostikovanou CP CML (ITT [intent to treat] populácia) vrátane 487 pacientov s Ph+ CML, u ktorých boli prítomné transkripty b2a2 a/alebo b3a2 a mali vstupný počet BCR-ABL kópií > 0 (mITT [modified intent to treat] populácia).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov, u ktorých došlo k veľkej molekulárnej odpovedi (major molecular response, MMR) v 12. mesiaci (48. týždni) v skupine liečenej bosutinibom v porovnaní so skupinou liečenou imatinibom v mITT-populácii. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali kompletnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) do 12. mesiaca, trvanie CCyR, trvanie MMR, prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS)

a celkové prežívanie (overall survival, OS). CCyR do 12. mesiaca – bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. P-hodnoty pre koncové ukazovatele iné ako MMR v 12. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca neboli upravené pre viacnásobné porovnania.

Vstupné charakteristiky mITT-populácie v oboch liečebných skupinách boli dobre vyvážené

s ohľadom na vek (medián veku bol v skupine liečenej bosutinibom 52 rokov a v skupine liečenej imatinibom 53 rokov, podiel pacientov vo veku 65 rokov alebo starších bol v uvedenom poradí 19,5 % a 17,4 %), pohlavie (v uvedenom poradí: ženy 42,3 % a 44,0 %), rasu (v uvedenom poradí: kaukazská

78,0 % a 77,6 %; ázijská 12,2 % a 12,4 %; čierna alebo afroamerická 4,1 % a 4,1 %; iná 5,7 % a 5,4 %; a 1 neznáma v imatinibovej skupine) a Sokalove rizikové skóre (v uvedenom poradí: nízke riziko 35,0 % a 39,4 %, stredné riziko 43,5 % a 38,2 %, vysoké riziko 21,5 % a 22,4 %).

Po 60-mesačnom sledovaní mITT-populácie 60,2 % pacientov liečených bosutinibom (n = 246) a 59,8 % pacientov liečených imatinibom (n = 239) stále užívalo liečbu prvej línie.

Po 60-mesačnom sledovaní mITT-populácie prerušilo liečbu pre progresiu ochorenia do AP alebo BP CML 0,8 % pacientov liečených bosutinibom v porovnaní s 1,7 % pacientov liečených imatinibom. U šiestich (2,4 %) pacientov liečených bosutinibom a 7 (2,9 %) pacientov liečených

imatinibom ochorenie prešlo do AP CML alebo BP CML. Liečbu prerušilo pre suboptimálnu odpoveď alebo zlyhanie liečby podľa hodnotenia skúšajúceho 5,3 % pacientov v skupine liečenej bosutinibom

v porovnaní so 15,5 % pacientov v skupine liečenej imatinibom. Dvanásť (4,9 %) pacientov liečených bosutinibom a 14 (5,8 %) pacientov liečených imatinibom počas klinického skúšania zomrelo. V ITT populácii sa nevyskytli žiadne ďalšie transformácie, došlo k 2 ďalším úmrtiam v bosutinibovej skupine v ITT populácii.

Výsledky MMR a CCyR účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5 – Súhrn MMR v 12. a 18. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca podľa liečebnej skupiny v mITT-populácii

Odpoveď	bosutinib(n = 246)	imatinib(n = 241)	Pomerpravdepodobností (95 % IS)a
Veľká molekulárna odpoveďMMR v 12. mesiaci, n (%) (95 % IS)	116 (47,2)^b(40,9; 53,4)	89 (36,9)(30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
1-stranná p-hodnota	0,0100^b
MMR v 18. mesiaci, n (%) (95 % IS)	140 (56,9)(50,7; 63,1)	115 (47,7)(41,4; 54,0)	1,45 (1,02; 2,07)
1-stranná p-hodnota	0,0208^c
Kompletná cytogenetická odpoveďCCyR do 12. mesiaca, n (%)(95 % IS)	190 (77,2)^b(72,0; 82,5)	160 (66,4)(60,4; 72,4)	1,74 (1,16; 2,61)
1-stranná p-hodnota	0,0037^b

Poznámka: MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Kompletná cytogenetická odpoveď bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných

z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm.

a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

b Štatisticky signifikantné porovnanie pri vopred špecifikovanej hladine významnosti na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

c Na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

V 12. mesiaci bol podiel pacientov z mITT-populácie s MR⁴ (definovaný ako pomer BCR-ABL

≤ 0,01 % [zodpovedá ≥ 4 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami]

s minimálne 9 800 transkriptami ABL) vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (20,7 % [95 % IS: 15,7 %; 25,8 %] oproti 12,0 % [95 % IS: 7,9 %; 16,1 %], pomer

pravdepodobností (OR) 1,88 [95 % IS: 1,15; 3,08], 1-stranná p-hodnota = 0,0052).

V 3., 6. a 9. mesiaci bol podiel pacientov s MMR vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 6).

Tabuľka 6 – Porovnanie MMR v 3., 6. a 9. mesiaci podľa liečby v mITT-populácii

Čas	Počet (%) pacientov s MMR		Pomer pravdepodobností (95 % IS)a
Čas	bosutinib(n = 246)	immatinib(n = 241)	Pomer pravdepodobností (95 % IS)a
3. mesiac(95 % IS)	10 (4,1)(1,6; 6,5)	4 (1,7)(0,0; 3,3)	2,48(0,77; 7,98)
1-stranná p-hodnota^b	0,0578
6. mesiac(95 % IS)	86 (35,0)(29,0; 40,9)	44 (18,3)(13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
1-stranná p-hodnota^b	< 0,0001
9. mesiac(95 % IS)	104 (42,3)(36,1; 48,4)	71 (29,5)(23,7; 35,2)	1,78 (1,22; 2,60)
1-stranná p-hodnota^b	0,0015

Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečebnej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní

so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.

Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov.

a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

b Na základe výsledkov CMH-testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Do 60. mesiaca bol v mITT populácii podiel pacientov s MMR, MR⁴ a MR^4,5 vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 7). V tabuľke 8 sú zhrnuté miery MMR

do 60. mesiaca vo všetkých podskupinách podľa Sokalovho rizika.

Tabuľka 7 – Zhrnutie molekulárnej odpovede do 60. mesiaca v mITT populácii

Odpoveď	Bosutinib(n = 246)	Imatinib(n = 241)	Pomerpravdepodobností (95 % IS)a
Molekulárna odpoveďdo 60. mesiaca, n (%) (95 % IS)
MMR	182 (74,0)	158 (65,6)	1,52 (1,02; 2,25)
	(68,5; 79,5)	(59,6; 71,6)
MR⁴	145 (58,9)	120 (49,8)	1,46 (1,02; 2,09)
	(52,8; 65,1)	(43,5; 56,1)
MR4,5	119 (48,4)	93 (38,6)	1,50 (1,05; 2,16)
	(42,1; 54,6)	(32,4; 44,7)

Poznámka: MMR/MR⁴/MR^4,5 boli definované medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL

≤ 0,1/0,01/0,0032 % (zodpovedá ≥ 3/4/4,5 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000/9 800/30 990 ABL transkriptami vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; MR (molecular response) = molekulárna odpoveď; n = počet pacientov.

a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Tabuľka 8 – Zhrnutie MMR do 60. mesiaca podľa Sokalovho rizikového skóre v mITT populácii

Odpoveď	Bosutinib	Imatinib	Pomer pravdepodobností(95 % IS)
Nízke riziko podľa Sokala	n = 86	n = 95	1,40 (0,71; 2,76)
MMR, n (%)	67 (77,9)	68 (71,6)
(95 % IS)	(69,1; 86,7)	(62,5; 80,6)
Stredné riziko podľa Sokala	n = 107	n = 92	1,37 (0,74; 2,52)
MMR, n (%)	79 (73,8)	62 (67,4)
(95 % IS)	(65,5; 82,2)	(57,8; 77,0)
Vysoké riziko podľa Sokala	n = 53	n = 54	1,97 (0,90; 4,32)
MMR, n (%)	36 (67,9)	28 (51,9)
(95 % IS)	(55,4; 80,5)	(38,5; 65,2)

Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečenej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní

so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.

Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; n = počet pacientov.

Kumulatívna incidencia CCyR upravená s ohľadom na konkurenčné riziko prerušenia liečby

bez CCyR bola v 60. mesiaci v mITT-populácii vyššia v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (83,3 % [95 % IS: 78,1 %; 87,4 %] oproti 76,8 % [95 % IS: 70,9 %; 81,6 %]; miera rizika [hazard ratio, HR] zo stratifikovaného modelu proporčných subdistribučných rizík: 1,35 [95 % IS: 1,11; 1,64]). Medián času do CCyR (iba pacienti odpovedajúci na liečbu) bol 24,0 týždňa (rozmedzie: 11,4 až 120,7) v skupine liečenej bosutinibom a 24,3 týždňa (rozmedzie: 11,4 až 96,6) v skupine liečenej imatinibom.

Medián času do MMR, MR⁴ a MR^4.5 (len respondenti) bol 36,1 týždňa (rozsah: 11,9 až 241,9), 83,7 týždňa (rozsah: 12,4 až 244,3), respektíve 108,0 týždňa (rozsah: 24,1 až 242,1) pre skupinu

liečenú bosutinibom, verzus 47,7 týždňa (rozsah: 12,1 až 216,1), 84,4 týždňa (rozsah: 23,6 až 241,9), respektíve 120,4 týždňa (rozsah: 24,6 až 240,7) pre skupinu liečenú imatinibom v mITT-populácii.

Kumulatívna incidencia MMR, MR⁴ a MR^4,5 upravená s ohľadom na konkurenčné riziko ukončenia liečby bez príhody bola vyššia v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom ako je znázornené na obrázkoch 1 až 3.

Obrázok 1 – Kumulatívna incidencia MMR (mITT populácia)

Obrázok 2 – Kumulatívna incidencia MR⁴ (mITT populácia)

Obrázok 3 – Kumulatívna incidencia MR^4.5 (mITT populácia)

V mITT-populácii u pacientov, ktorí dosiahli CCyR, bol odhad zachovania odpovede v 4. roku podľa Kaplan-Meierovej metódy 97,4 % (95 % IS: 93,9 %; 98,9 %) a 93,7 % (95 % IS: 88,9 %; 96,5 %)

v skupine liečenej bosutinibom, respektíve v skupine liečenej imatinibom (HR 0,39 [95 % IS: 0,14; 1,13]). U pacientov, ktorí dosiahli MMR, bol odhad zachovania odpovede v 4. roku podľa Kaplan-Meierovej metódy 92,2 % (95 % IS: 86,8 %; 95,4 %) a 92,0 % (95 % IS: 85,9 %; 95,5 %) v skupine liečenej bosutinibom, respektíve v skupine liečenej imatinibom (HR 1,09 [95 % IS: 0,49; 2,44]).

Do 60. mesiaca si 43,9 % (95 % IS: 37,7 %; 50,1 %) a 38,6 % (95 % IS: 32,4 %; 44,7 %) pacientov

liečených bosutinibom, respektíve pacientov liečených imatinibom (OR 1,24 [95 % IS: 0,87; 1,78]) v mITT-populácii, zachovalo MR⁴ definované podľa nasledovných kritérií: liečba trvajúca najmenej 3 roky s najmenej MR⁴ pri všetkých hodnoteniach počas 1-ročného obdobia.

Kumulatívna incidencia EFS príhod počas liečby v 60. mesiaci v mITT-populácii bola 6,9 % (95 % IS: 4,2 %; 10,5 %) v bosutinibovej skupine a 10,4 % (95 % IS: 6,9 %; 14,6 %) v imatinibovej skupine (HR 0,64, 95 % IS: 0,35; 1,17).

Odhadované OS podľa Kaplan-Meierovej metódy bolo v 60. mesiaci v mITT-populácii u pacientov liečených bosutinibom 94,9 % (95 % IS: 91,1 %; 97,0 %) a u pacientov liečených imatinibom 94,0 % (95 % IS: 90,1 %; 96,4 %) (HR 0,80, 95 % IS: 0,37; 1,73).

V retrospektívnej analýze spomedzi vyhodnotiteľných pacientov v ITT populácii dosiahlo viac pacientov v bosutinibovej skupine 200/248 (80,6 %) skorú molekulárnu odpoveď (BCR-ABL transkripty ≤ 10 % v 3. mesiaci) v porovnaní s pacientmi v imatinibovej skupine 153/253 (60,5 %), OR 2,72 (95 % IS: 1,82; 4,08). V tabuľke 9 sú zhrnuté MMR a EFS v 60. mesiaci u pacientov liečených bosutinibom so skorou molekulárnou odpoveďou a bez nej.

Tabuľka 9 – Výsledky v 60. mesiaci u pacientov liečených bosutinibom s BCR-ABL

≤ 10 % versus > 10 % v 3. mesiaci v ITT populácii

Bosutinib (n = 248)	Pacienti s BCR-ABL≤ 10 % v 3. mesiaci(n = 200)	Pacienti s BCR-ABL> 10 % v 3. mesiaci(n = 48)	Miera rizika (95 % IS)a
Kumulatívnaincidencia MMR, % (95 % IS)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
Kumulatívna incidencia EFS príhod,% (95 % IS)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; ITT = „intent-to-treat“; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; EFS (event free survival) = prežívanie bez udalosti; n = počet pacientov s ≥ 3 000 ABL kópií v 3. mesiaci.

a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Novo detegované mutácie v mITT populácii v 60. mesiaci malo menej pacientov v bosutinibovej skupine [6 (2,4 %) bosutinib a 12 (5,0 %) imatinib].

Klinické skúšanie fázy 1/2 pri CML v CP, AP a BP s rezistenciou alebo intoleranciou voči imatinibu. Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na imatinib s oddelenými kohortami pre chronickú, akcelerovanú

a blastickú fázu ochorenia, ktorí boli predtým liečení 1 TKI (imatinib) alebo viac než 1 TKI (imatinib nasledovaný dasatinibom a/alebo nilotinibom) bolo realizované jednoramenné, otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy 1/2.

V tomto klinickom skúšaní bolo liečených bosutinibom 570 pacientov vrátane pacientov s CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib), CP CML pacientov predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (dasatinib a/alebo nilotinib), CML pacientov v akcelerovanej alebo blastickej fáze

predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib) a pacientov s Ph+ ALL predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v tomto klinickom skúšaní bola miera veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) v 24. týždni u pacientov s imatinib-rezistentnou CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib). Ďalšími koncovými ukazovateľmi účinnosti boli miery kumulatívnej cytogenetickej a molekulárnej odpovede, čas do dosiahnutia cytogenetickej a molekulárnej odpovede a ich trvanie, odpoveď pri východiskových mutáciách, prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS pre všetky kohorty pacientov.

Pacienti, ktorí na konci klinického skúšania fázy 1/2 stále dostávali bosutinib a liečba bosutinibom bola podľa posúdenia skúšajúceho pre nich prínosná, ako aj tí pacienti, ktorí už ukončili liečbu bosutinibom ako súčasť klinického skúšania fázy 1/2 a dlhodobo sa následne sledovalo ich prežívanie alebo ukončili klinické skúšanie fázy 1/2, boli vhodní na zaradenie do predĺženého klinického skúšania. Každý pacient zostal v predĺženom klinickom skúšaní buď na liečbe bosutinibom

alebo v dlhodobom následnom sledovaní prežívania, pokiaľ posledný pacient nedosiahol 10 rokov ďalšieho následného sledovania, ktoré sa počítalo od dátumu jeho prvej dávky bosutinibu podanej v klinickom skúšaní fázy 1/2.

Koncové ukazovatele účinnosti predĺženého klinického skúšania zahŕňali trvanie cytogenetických a molekulárnyh odpovedí, prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS.

Analýzy účinnosti zahŕňali údaje z tohto ukončeného predĺženého klinického skúšania.

Pacienti s CP CML

Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 9 mesiacov (rozsah: 0,23 až 164,28 mesiaca) a 20,2 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 7,6 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) a výsledky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených iba imatinibom (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 26 mesiacov (rozsah: 0,16 až 170,49 mesiaca) a 40,5 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 19,4 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) sú uvedené v tabuľke 9.

Pacienti s CML v AP a BP

Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CML v AP (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 10 mesiacov (rozsah: 0,10 až 156,15 mesiaca) a 12,7 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 7,6 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) a BP

(minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 2,8 mesiaca (rozsah: 0,03 až 71,38 mesiaca) a 3,1 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 0 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov s chronickou a pokročilou fázou CML*

	Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib	Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe imatiniboma dasatinibomalebo nilotinibom	Akcelerovaná fázapo predchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom	Blastická fáza popredchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom
Kumulatívna	n = 262	n = 112	n = 72	n = 54
cytogenetická odpoveďa
MCyR, %	59,9	42,0	40,3	37,0
(95 % IS)	(53,7; 65,9)	(32,7; 51,7)	(28,9; 52,5)	(24,3; 51,3)
CCyR, %	49,6	32,1	30,6	27,8
(95 % IS)	(43,4; 55,8)	(23,6; 41,6)	(20,2; 42,5)	(16,5; 41,6)
Kumulatívna	n = 197	n = 107	n = 54	n = 48
molekulárna odpoveďa	42,1 (35,1; 49,4)	17,8 (11,0;	16,7 (7,9; 29,3)	10,4 (3,5; 22,7)
MMR, % (95 % IS)	37,1 (30,3; 44,2)	26,3)	13,0 (5,4; 24,9)	10,4 (3,5; 22,7)
MR4, % (95 % IS)		15,0 (8,8; 23,1)
Čas do MCyR iba
u pacientov odpoveda-
júcich na liečbub,	12,3	12,3	12,0	8,2
medián (rozsah),	(4,0; 346,0)	(3,9; 550,6)	(3,9; 144,7)	(3,9; 25,1)
týždne
Trvanie MCyRb	n = 157	n = 47	n = 29	n = 20
K-M po 5 rokoch, %	70,7	66,6	40,8	21,2
(95 % IS)c	(63,1; 78,3)	(51,5; 81,7)	(20,9; 60,7)	(0,1; 42,3)
K-M po 10 rokoch, %	65,3	55,3	40,8	N/E
(95 % IS)c	(56,6; 74,0)	(36,3; 74,4)	(20,9; 60,7)	29,1
Medián, týždne	N/R	N/R	84,0	(11,9; 38,3)
(95 % IS)			(24,0; N/E)
Čas do CCyR len	24,0	24,0	23,8 (4,1; 120,0	8,4 (3,9; 25,1)
pre pacientov	(7,7; 240,6)	(11,6; 216,0)	)
odpovedajúcich
na liečbub, medián
(rozsah), týždne
Trvanie CCyRb	n = 130	n = 36	n = 22	n = 15
K-M po 5 rokoch, %	69,7 (61,3; 78,2)	54,4 (36,7; 72,1	40,0 (18,5; 61,5	24,9 (0,9; 48,9)
(95 % IS)	63,4 (54,0; 72,8)	)	)	N/E
K-M po 10 rokoch, %	N/R	40,8 (22,0; 59,6	40,0 (18,5; 61,5	20,0 (9,1; 29,6)
(95 % IS)		)	)
Medián, týždne		252,0 (24,0; N/	72,0 (36,1; N/E
(95 % IS)		E)	)
Čas do MMR len	35,6 (3,1; 367,1)	12,4 (4,0; 171,7	36,1 (12,1; 144,	4,7 (3,9; 168,9)
pre pacientov		)	1)
odpovedajúcich
na liečbub, medián
(rozsah), týždne

	Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib	Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe imatiniboma dasatinibomalebo nilotinibom	Akcelerovaná fázapo predchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom	Blastická fáza popredchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom
Trvanie MMRb	n = 83	n = 19	n = 9	n = 5
K-M po 5 rokoch, %	74,1 (64,2; 83,9)	70,0 (47,5; 92,5	66,7 (35,9; 97,5	60,0 (17,1; 100,
(95 % IS)	63,4 (50,2; 76,6)	)	)	0)
K-M po 10 rokoch, %	N/R	70,0 (47,5; 92,5	66,7 (35,9; 97,5	N/E
(95 % IS)		)	)	N/R
Medián, týždne		N/R	N/R
(95 % IS)
Čas do MR4 len	28,0 (3,1; 583,1)	23,8 (4,0; 240,1	24,1 (22,9; 96,0	4,7 (3,9; 284,9)
pre pacientov		)	)
odpovedajúcich
na liečbub, medián
(rozsah), týždne
Trvanie MR4b,e	n = 73	N/A	N/A	N/A
K-M po 5 rokoch, %	74,7 (64,2; 85,2)
(95 % IS)	60,8 (46,1; 75,4)
K-M po 10 rokoch, %	N/R
(95 % IS)
Medián, týždne
(95 % IS)
Transformácia na AP/BPc transformáciapočas liečby, n	n = 28415	n = 1195	n = 793	N/A
Prežívanie	n = 284	n = 119	n = 79	n = 64
bez progresiec
CumInc po 5 rokoch,	19,7	24,4	41,8	67,2
%	(15,6; 24,9)	(17,8; 33,4)	(32,2; 54,2)	(56,6; 79,7)
(95 % IS)d
	23,9	26,9	41,8	N/E
CumInc	(19,5; 29,5)	(20,0; 36,2)	(32,2; 54,2)
po 10 rokoch, %
(95 % IS)d
Celkové prežívaniec	n = 284	n = 119	n = 79	n = 64
K-M po 5 rokoch, %	83,5	74,1	58,5	22,5
(95 % IS)c	(78,7; 88,3)	(64,8; 83,4)	(46,9; 70,2)	(7,1; 37,9)
K-M po 10 rokoch, %	71,5	60,4	50,7	22,5
(95 % IS)c	(64,4; 78,7)	(47,2; 73,7)	(36,5; 65,0)	(7,1; 37,9)
Medián, mesiace	N/R	N/R	N/R	10,9
(95 % IS)c				(8,7; 19,7)

Dátum zberu údajov: klinické skúšanie fázy 1/2 – 2. októbra 2015, predĺžené klinické skúšanie –

2. septembra 2020.

Kritériá pre cytogenetickú odpoveď: MCyR zahŕňa úplné [0 % Ph+ metafáz v kostnej dreni alebo < 1 % pozitívnych buniek podľa fluorescentnej in situ hybridizácie (FISH)] alebo parciálne (1 % – 35 %) cytogenetické

odpovede. Cytogenetické odpovede vychádzajú z podielu Ph+ metafáz medzi ≥ 20 bunkami v metafáze v každej vzorke kostnej drene. FISH analýza (≥ 200 buniek) mohla byť použitá pre post-iniciálne cytogenetické hodnotenie ak nebolo dostupných ≥ 20 metafáz. V predĺženom klinickom skúšaní sa CCyR imputovala z MMR, ak pre konkrétny dátum nebolo k dispozícii overené cytogenetické vyhodnotenie.

Kritériá molekulárnej odpovede: v klinickom skúšaní fázy 1/2 boli MMR/MR⁴ definované ako ≤ 0,1 %/0,01 % BCR-ABL transkriptov podľa vyhodnocovania centrálnym laboratóriom (nie na medzinárodnej stupnici).

V predĺženom klinickom skúšaní mali pacienti, ktorí odpovedali na liečbu, MMR/MR⁴ uvedené v správe o prípade vyhodnotenom miestnym laboratóriom.

Skratky: AP = akcelerovaná fáza, BP = blastická fáza, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm,

CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia, K-M (Kaplan-Meier) = Kaplanova-Meierova analýza, n = počet pacientov, N/A (not applicable) = neaplikovateľné, N/R (not reached) = nedosiahnuté

pri minimálnom sledovaní, N/E (not estimable) = nemožno odhadnúť, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, CumInc = kumulatívna incidencia, MMR = veľká molekulárna odpoveď, BCR-ABL = zlomová klastrová oblasť-Abelson.

a. Zahŕňa pacientov (n) s valídnym iniciálnym zhodnotením pre cytogenetickú odpoveď a pacientov, ktorí nepochádzali z Číny, Južnej Afriky, Indie alebo Ruska pre molekulárnu odpoveď, keďže z týchto krajín sa nedali exportovať vzorky na molekulárne vyhodnotenie. Analýza umožňuje zahrnúť vstupných respondentov s post-iniciálne zachovanou odpoveďou medzi respondentov. Minimálna doba následného sledovania (čas od užitia prvej dávky posledným pacientom až po dátum zberu údajov) 120 mesiacov.

b. Zahŕňa pacientov (n), ktorí dosiahli odpoveď alebo v nej zotrvávajú.

c. Zahŕňa pacientov (n), ktorí dostali aspoň 1 dávku bosutinibu.

d. Úprava analýzy kumulatívnej incidencie pre konkurenčné riziko prerušenia liečby bez udalosti.

e. Neanalyzované pre skupiny s limitovaným počtom.

Celkové prežívanie v CP, AP a BP kohortách je graficky znázornené na obrázku 4.

Obrázok 4 – Kaplanov-Meierov odhad celkového prežívania (OS) u CP2L, CP3L, AP a BP

Na základe obmedzených klinických informácií z klinického skúšania fázy 1/2 u pacientov s mutáciami BCR-ABL sa pozoroval určitý dôkaz klinickej aktivity (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11 – Odpoveď podľa východiskového stavu mutácie BCR-ABL u hodnotiteľnej populácie s CP CML: predchádzajúca liečba imatinibom a dasatinibom a/alebo nilotinibom (v tretej línii)

Východiskový stav mutácie BCR-ABL	Výskyt na začiatku n (%)a	Dosiahnutá alebo udržaná MCyRResp/Evalb (%) n = 112
Hodnotená mutácia	98 (100,0)	36/92 (39,1)
bez mutácie	59 (60,2)	23/55 (41,8)
minimálne 1 mutácia	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Mutácie rezistentné voči dasatinibu	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Mutácie rezistentné voči nilotinibu^c	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

Dátum zberu údajov: klinické skúšanie fázy 1/2 – 2. októbra 2015, predĺžené klinické skúšanie –

2. septembra 2020.

Poznámka: Východiskové mutácie boli identifikované pred podaním prvej dávky skúšaného liečiva pacientovi. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, CP = chronická fáza, CML = chronická myelocytová leukémia, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, n = počet pacientov,

Resp = pacienti odpovedajúci na liečbu, Eval = hodnotiteľné.

a Percento vychádza z počtu pacientov s posudzovanou východiskovou mutáciou.

b Hodnotiteľná populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali validné východiskové posúdenie ochorenia.

c 2 pacienti mali viac ako 1 mutáciu v tejto kategórii.

Jeden pacient s mutáciou E255V predtým liečený nilotinibom dosiahol CHR ako najlepšiu odpoveď.

Skúšanie in vitro naznačilo, že bosutinib má obmedzenú aktivitu proti mutácii T315I alebo V299L. Preto sa klinická aktivita u pacientov s týmito mutáciami neočakáva.

Klinické skúšanie fázy 4 u Ph+ CML predtým liečenej 1 alebo viacerými TKI

Uskutočnilo sa jednoramenné, otvorene značené, nerandomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy 4 na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML rezistentných voči TKI alebo netolerujúcich TKI so separátnymi kohortami pre CP, AP alebo BP ochorenie, ktorí boli predtým liečení 1 alebo viacerými TKI.

V tomto klinickom skúšaní sa bosutinibom liečilo 163 pacientov vrátane 46 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 1 TKI (imatinibom alebo dasatinibom alebo nilotinibom), 61 pacientov

s CP Ph+ CML predtým liečených 2 TKI (imatinibom a/alebo dasatinibom a/alebo nilotinibom), 49 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 3 TKI (imatinibom a dasatinibom a nilotinibom), 4 pacientov s AP Ph+ CML predtým liečených najmenej 1 TKI (2 pacienti predtým liečení 2 TKI a 2 pacienti predtým liečení 3 TKI) a 3 pacientov s Ph- CML predtým liečených najmenej 1 TKI.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola kumulatívna potvrdená MCyR v 1. roku

(52 týždňov) u pacientov s CP Ph+ CML, ktorí boli predtým liečení 1 alebo 2 TKI, a u pacientov s CP Ph+ CML, ktorí boli predtým liečení 3 TKI. Pre pacientov s AP a BP Ph+ CML predtým

neliečených žiadnym TKI bola primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti kumulatívna potvrdená celková hematologická odpoveď (OHR) v 1. roku (52 týždňov). Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML zahŕňali kumulatívnu cytogenetickú a molekulárnu odpoveď, trvanie cytogenetických a molekulárnych odpovedí, odpoveď vo východiskových mutáciách, prechod

do AP/BP, PFS a OS. Ďalšie koncové ukazovatele v kohorte Ph+ AP/BP zahŕňajú kumulatívne miery cytogenetických a molekulárnych odpovedí, PFS a OS.

Pacienti s CP CML

Primárny koncový ukazovateľ kumulatívnej miery potvrdenej MCyR (95 % IS) v 1. roku (52 týždňov) bol 76,5 % (66,9; 84,5) u pacientov predtým liečených 1 alebo 2 TKI a 62,2 % (46,5; 76,2)

u pacientov predtým liečených 3 TKI.

Ďalšie výsledky účinnosti pri uzavretí klinického skúšania po ďalšom následnom sledovaní trvajúcom minimálne 3 roky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených 1 TKI (medián trvania liečby

47,5 mesiaca (rozsah: 0,9 až 50,1 mesiaca), pričom 60,9 % ním bolo stále liečených), 2 TKI (medián trvania liečby 41,9 mesiaca (rozsah: 0,4 až 48,9 mesiaca), pričom 45,9 % nimi bolo stále liečených), 3 TKI (medián trvania liečby 20,0 mesiaca (rozsah: 0,2 až 48,9 mesiaca), pričom 38,8 % nimi bolo stále liečených) sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov v chronickej fáze Ph+ CML

	Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI	Celková kohorta Ph+ CP CML
Kumulatívna potvrdenáMCyRa po 1. roku, % (95 % IS)	n = 4383,7 (69,3; 93,2)	n = 5570,9 (57,1; 82,4)	n = 4562,2 (46,5; 76,2)	n = 14372,0 (63,9; 79,2)
Kumulatívna	n = 43	n = 55	n = 45	n = 143
cytogenetická
odpoveďa,b
MCyR, % (95 % IS)	88,4 (74,9; 96,1)	85,5 (73,3; 93,5	77,8 (62,9; 88,8)	83,9 (76,9; 89,5)
		)
CCyR, % (95 % IS)	86,0 (72,1; 94,7)	83,6 (71,2; 92,2	73,3 (58,1; 85,4)	81,1 (73,7; 87,2)
		)
Kumulatívna	n = 46	n = 55	n = 48	n = 149
molekulárna
odpoveďa,b
MMR, % (95 % IS)	82,6 (68,6; 92,2)	76,4 (63,0; 86,8	56,3 (41,2; 70,5)	71,8 (63,9; 78,9)
		)
MR4, % (95 % IS)	73,9 (58,9; 85,7)	63,6 (49,6; 76,2	41,7 (27,6; 56,8)	59,7 (51,4; 67,7)
		)
MR4,5, % (95 % IS)	58,7 (43,2; 73,0)	50,9 (37,1; 64,6	35,4 (22,2; 50,5)	48,3 (40,1; 56,6)
		)
Čas do cytogenetickej odpovede len pre pacientov odpovedajúcichna liečbub, medián (rozsah), mesiace
MCyR	3,0 (1,0; 11,8)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 11,8)
CCyR	3,0 (1,0; 17,6)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 17,6)

	Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI	Celková kohorta Ph+ CP CML
Trvanie cytogénnej
odpovedeb
MCyR, K-M	96,6 (77,9; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6	96,9 (79,8; 99,6)	95,6 (88,7; 98,4)
po 3 rokoch, %		)
(95 % IS)
CCyR, K-M	96,4 (77,2; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6	100,0 (100,0; 10	96,5 (89,5; 98,9)
po 3 rokoch, %		)	0,0)
(95 % IS)
Čas do molekulárnej
odpovede len
pre pacientov
odpovedajúcich
na liečbu, medián
(rozsah), mesiace
MMR	3,0 (2,8; 23,3)	3,0 (1,0; 35,9)	3,1 (1,8; 9,3)	3,0 (1,0; 35,9)
MR4	6,0 (2,8; 47,4)	3,1 (1,0; 36,1)	3,2 (1,8; 47,9)	5,5 (1,0; 47,9)
MR4,5	9,2 (2,8; 47,6)	6,0 (2,8; 36,2)	5,8 (1,8; 18,0)	6,0 (1,8; 47,6)
Trvanie molekulárnej
odpovedeb
MMR, K-M	90,7 (73,9; 96,9)	81,5 (63,2; 91,3	90,2 (65,9; 97,5)	87,2 (78,0; 92,7)
po 3 rokoch, %		)
(95 % IS)
MR4, K-M	89,5 (70,9; 96,5)	68,7 (48,0; 82,5	85,2 (51,9; 96,2)	80,7 (69,4; 88,1)
po 3 rokoch, %		)
(95 % IS)
Dátum zberu údajov: 23. novembra 2020.Skratky: Ph+ = pozitívny na Philadelphia chromozóm; CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia; K-M = Kaplan-Meierova analýza; n = počet pacientov; IS = interval spoľahlivosti; MCyR = veľká cytogenetická odpoveď; CCyR = kompletná cytogenetická odpoveď; MMR = veľká molekulárna odpoveď; MR⁴ = ≥ 4 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu;MR^4,5 = ≥ 4,5 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu.Kritériá kumulatívnej potvrdenej MCyR: Odpoveď sa potvrdila 2 po sebe nasledujúcimi vyhodnoteniami s odstupom najmenej 28 dní. Na to, aby sa pacient považoval za pacienta odpovedajúceho na liečbu, musí si zachovať východiskovú odpoveď počas najmenej 52 týždňov alebo si ju zlepšiť oproti východiskovému stavu. Pacientis čiastočnou cytogenetickou odpoveďou (PCyR) vo východiskovom stave musia dosiahnuť CCyR počas liečby na to, aby sa považovali za pacientov majúcich cytogenetickú odpoveď. Pacienti aspoň s MMR a hlbšou molekulárnou odpoveďou ako vo východiskovom stave sa počítajú za pacientov s potvrdenou CCyR.Kritériá kumulatívnej cytogenetickej odpovede: Hlavná cytogenetická odpoveď zahŕňala úplnú [0 % Ph+ metafáz z kostnej drene alebo < 1 % pozitívnych buniek z fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH)] alebo čiastočná(1 % – 35 %) cytogenetická odpoveď. Cytogenetické odpovede boli založené na percente Ph+ metafázu ≥ 20 metafázových buniek v každej vzorke kostnej drene. FISH analýza (≥ 200 buniek) sa mohla použiťna vyhodnocovanie CCyR, ak nebolo k dispozícii ≥ 20 metafáz. Pacienti bez platného vyhodnotenia kostnej drene alebo FISH vyhodnotenia a aspoň s MMR sa počítajú ako CCyR.Kritériá kumulatívnej molekulárnej odpovede: MMR, MR⁴ a MR^4,5 boli na medzinárodnej stupnici ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 %, a ≤ 0 0032 % (zodpovedajúce ≥ 3, ≥ 4, respektíve ≥ 4,5 log-redukciioproti štandardizovanému východiskovému stavu) s minimálne 10 000, 10 000, respektíve 32 000 ABL transkriptmi vyhodnocovanými centrálnym laboratóriom.a Vrátane pacientov (n) s platným východiskovým hodnotením. Minimálna dĺžka ďalšieho následného sledovania (času od prvej dávky posledného pacienta do dátumu zberu údajov) 36 mesiacov.

	Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI	Celková kohorta Ph+ CP CML
b Vrátane pacientov (n), ktorí dosiahli alebo si udržali odpoveď.

Kumulatívna incidencia MMR, MR⁴ a MR^4.5 upravená pre konkurenčné riziko prerušenia liečby bez udalosti je znázornená na obrázku 5.

Obrázok 5 – Kumulatívna incidencia molekulárnej odpovede (CP vyhodnotiteľnej populácie)

Dosiahnuté molekulárne odpovede podľa línie liečby sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13 – Dosiahnuté molekulárne reakcie

	Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI	Celková kohorta Ph+ CP CML
Pacienti bez MMR vo východiskovom stavea	n = 25	n = 28	n = 26	n = 79
MMR, % (95 % IS)	76,0 (54,9; 90,6)	64,3 (44,1; 81,4)	38,5 (20,2; 59,4)	59,5 (47,9; 70,4)
Pacienti bez MR4 vo východiskovom stavea	n = 37	n = 38	n = 37	n = 112
MR4, % (95 % IS)	70,3 (53,0; 84,1)	55,3 (38,3; 71,4)	32,4 (18,0; 49,8)	52,7 (43,0; 62,2)
Pacienti bez MR4,5 vo východiskovom stavea	n = 42	n = 46	n = 43	n = 131

	Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI	Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI	Celková kohorta Ph+ CP CML
MR4,5, % (95 % IS)	54,8 (38,7; 70,2)	43,5 (28,9; 58,9)	30,2 (17,2; 46,1)	42,7 (34,1; 51,7)
Pacienti s MMR vo východiskovom staveaHlbšia MR, % (95 % IS)	n = 2185,7 (63,7; 97,0)	n = 2766,7 (46,0; 83,5)	n = 2263,6 (40,7; 82,8)	n = 7071,4 (59,4; 81,6)
Dátum zberu údajov: 23. novembra 2020.Skratky: Ph+ = pozitívny na Philadelphia chromozóm; CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia; n = počet pacientov; IS = interval spoľahlivosti; MMR = veľká molekulárna odpoveď; MR = molekulárna odpoveď; MR⁴ = ≥ 4 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu;MR^4,5 = ≥ 4,5 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu.a Vrátane pacientov (n) s platným východiskovým hodnotením. Na to, aby sa pacient považoval za pacienta odpovedajúceho na liečbu, musel dosiahnuť zlepšenie odpovede oproti východiskovému stavu. Kritériá molekulárnej odpovede: MMR, MR4 a MR4,5 boli na medzinárodnej stupnici definované ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 %, respektíve ≤ 0 0032 % (zodpovedajúce ≥ 3, ≥ 4, respektíve ≥ 4,5 log-redukcii oprotištandardizovanému východiskovému stavu) s minimálne 10 000, 10 000, respektíve 32 000 ABL transkriptmi vyhodnocovanými centrálnym laboratóriom.

U pacientov v CP, ktorí boli na liečbe, nedošlo k žiadnym progresiám na AP alebo BP CML.

Pacienti s AP CML

U pacientov s Ph+ AP CML bol medián trvania liečby 22,1 mesiaca (rozsah: 1,6 až 50,1 mesiaca), kumulatívna potvrdená OHR v 1. roku (52 týždňov) bola 75,0 % (95 % IS: 19,4; 99,4), rovnako ako kumulatívna miera CCyR, všetci 3 pacienti si počas liečby zachovávali svoju CCyR.

Odpoveď podľa BCR-ABL mutácií vo východiskovom stave

Desiati pacienti v CP kohorte mali vo východiskovom stave mutácie (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [pre každú n = 1], Y253F a G250E [pre každú n = 2]). Jeden pacient v CP kohorte mal mutáciu F359I identifikovanú v 8. deň klinického skúšania. Jeden pacient v AP kohorte mal 2 mutácie (F311L a L387F) vo východiskovom stave. V CP kohorte sa medzi pacientmi s mutáciami pozorovali molekulárne odpovede u 4/11 (36,4 %) pacientov, 1 pacient s mutáciou E255V dosiahol MMR

a 3 pacienti s mutáciami F359I, Y253F, respektíve A365V, dosiahli MR^4,5. Pacient s mutáciámi v AP kohorte nedosiahol žiadnu odpoveď.

Pediatrická populácia

Účinnosť Bosulifu u pediatických pacientov sa hodnotila v klinickom skúšaní BCHILD „A Phase I/II study of bosutinib in paediatric patients with newly-diagnosed chronic phase or resistant/intolerant Ph+ CML“.

Klinické skúšanie BCHILD je multicentrické, medzinárodné otvorené klinické skúšanie fázy 1/2 s jedným ramenom, ktoré sa uskutočnilo na určenie odporúčanej dávky bosutinibu podávanej perorálne jedenkrát denne u pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 18 rokov)

s novodiagnostikovanou Ph+ CML v chronickej fáze (ND CML) alebo s Ph+ CML, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu TKI liečbu (R/I CML), a aby sa predbežne odhadli bezpečnosť, znášanlivosť a účinnost, a aby sa vyhodnotila farmakokinetika bosutinibu v tejto populácii pacientov.

Pediatrickí pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ CML v CP

Účinnosť Bosulifu u pediatických pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CML v CP (CP1L) sa hodnotila ako súčasť klinického skúšania BCHILD. V časti s rozšíreným dávkovaním fázy 2 dostávalo 30 pacientov s ND CML bosutinib v dávke 300 mg/m² jedenkrát denne. Medián trvania následného sledovania celkového prežívania v celej kohorte (N = 30) bol 21,91 (1,08; 45,11) mesiacov

u pacientov s ND CML a medián trvania liečby bol 13,68 (0,20; 43,70). Zhrnutie kumulatívnych

cytogenetických a molekulárnych odpovedí v akomkoľvek čase u pacientov s ND CML je uvedené v tabuľke 15. Medzi respondentmi jeden pacient stratil CCyR a McyR.

Medzi hodnotiteľnými ND pacientmi (kópie ABL ≥ 10 000) malo 81,08 % (95 % IS: 64,2; 97,7)

pomer BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch a 62,5 % (95 % IS: 38,8; 86,2) malo pomer BCR-ABL ≤ 1 % po 6 mesiacoch.

V ND kohorte nedošlo k žiadnym úmrtiam a nedošlo k žiadnym progresiám do AP alebo BP.

Pediatrickí pacienti s Ph+ CP, CML rezistentní alebo intolerantní voči imatinibu

Účinnosť Bosulifu u pediatických pacientov s Ph+ CML, ktorí mali rezistenciu alebo intoleranciu, sa hodnotila ako súčasť klinického skúšania BCHILD.

V časti fázy 1 so zvyšovaním dávky dostávalo 28 pacientov s R/I CML bosutinib v dávkach od 300 do 400 mg/m² jedenkrát denne. Do časti fázy 2 bolo zaradených 6 pacientov (400 mg/ m²).

Tabuľka 14 – Demografické charakteristiky pacientov s R/I CML

	Fáza 1(300 mg/m2)(N = 6)	Fáza 1(350 mg/m2)(N = 11)	Fáza 1(400 mg/m2)(N = 11)	Fáza 2 CP1L(300 mg/m2)(N = 30)	Fáza 2 R/I(400 mg/m2)(N = 6)
Vek (roky), n (%)
>=1-<6	2 (33,3)	2 (18,2)	0	2 (6,7)	0
>=6-<12	3 (50,0)	4 (36,4)	3 (27,3)	10 (33,3)	1 (16,7)
>=12-<18	1 (16,7)	5 (45,5)	8 (72,7)	18 (60,0)	5 (83,3)
Medián (rozsah)	8,50 (1; 17)	11,00 (4; 17)	15,00 (6; 17)	12,50 (5; 17)	14,50 (11; 16)
Pohlavie, n (%)
Mužské	5 (83,3)	4 (36,4)	7 (63,6)	18 (60,0)	4 (66,7)
Ženské	1 (16,7)	7 (63,6)	4 (36,4)	12 (40,0)	2 (33,3)
Rasa, n (%)
Belosi	0	5 (45,5)	7 (63,6)	22 (73,3)	4 (66,7)
Černosi alebo afroameričania	0	1 (9,1)	1 (9,1)	5 (16,7)	1 (16,7)
Aziati	0	1 (9,1)	3 (27,3)	1 (3,3)	1 (16,7)
Americkí indiáni alebo pôvodní obyvateliaAljašky	0	0	0	0	0
Pôvodní obyvatelia Havaja alebo inéhoostrova	0	0	0	2 (6,7)	0

v ticho-morskej oblasti
Neznáma	6 (100,0)	4 (36,4)	0	0	0
Etnicita,n (%)
Hispánci alebo Latinsko-američania	0	0	2 (18,2)	7 (23,3)	0
Iná ako Hispánci alebo Latinsko-američania	0	8 (72,7)	9 (81,8)	23 (76,7)	6 (100,0)
Neznáma	6 (100,0)	3 (27,3)	0	0	0

Medián trvania následného sledovania celkového prežívania v celej časti fázy 1 (N = 28) bol 29,27 mesiacov (15,21; 85,88) a v časti fázy 2 (N = 6) bol 9,66 (2,0; 15,54). Medián trvania liečby

v časti fázy 1 bol 17,26 mesiaca (rozsah 0,30 až 60,85) a v časti fázy 2 bol 9,64 mesiaca (1,97; 15,54).

Zhrnutie kumulatívnych cytogenetických a molekulárnych odpovedí v akomkoľvek čase u pacientov s CML je uvedené v tabuľke 15. Vo fáze 1, medzi respondentmi traja pacienti stratili CCyR

a 2 pacienti stratili MCyR. V časti fázy 1 bola pravdepodobnosť zachovania MMR po 18 mesiacoch 92,3 % (95 % IS: 56,6; 98,8).

Nedošlo k žiadnej progresii do AP alebo BP.

Tabuľka 15 - Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov s rezistentnou alebo intolerantnou Ph+ CML

	Fáza 1 spolu (R/I)(N = 28)	Fáza 2 CP1L(300 mg/m²)(N = 30)	Fáza 2 R/I(400 mg/m²)(N = 6)
Kumulatívna MCyR, n% (95 % IS)	24 (85,7)(67,3; 96,0)	26 (86,7)(69,3; 96,2)	6 (100,0)(54,1; 100,0)
Kumulatívna CCyR, n% (95 % IS)	23 (82,1)(63,1; 93,9)	25 (83,3)(65,3; 94,4)	6 (100,0)(54,1; 100,0)
Pacienti bez MCyR vo východiskovom stave, N	4	N/A	1
MCyR, n% (95 % IS)	,3 (75.0)(19.4, 99.4)	N/A	1 (100,0)(2,5; 100,0)
Pacienti bez CCyRvo východiskovom stave, N	97	N/A	2
CCyR n% (95 % IS)	6 (85,7)(42,1; 99,6)	N/A	2 (100,0)(15,8; 100,0)
	7 (77,8)
	(40,0; 97,2)
Kumulatívna MMR, n% (95 % IS)	16 (57,1)(37,2; 75,5)	13 (43,3)(25,5; 62,6)	4 (66,7)(22,3; 95,7)

Kumulatívna MR4, n% (95 % IS)	6 (21,4)(8,3; 41,0)	5 (16,7)(5,6; 34,7)	1 (16,7)(0,4; 64,1)
Kumulatívna MR4,5, n% (95 % IS)	5 (17,9)(6,1; 36,9)	0 (0,0)(0,0; 11,6)	0 (0,0)(0,0; 45,9)

Skratky: CCyR = kompletná cytogenetická odpoveď, IS = interval spoľahlivosti, CML = chronická myelocytová leukémia, CP = chronická fáza, MCyR = veľká cytogenetická odpoveď, MMR = veľká molekulárna odpoveď, MR = molekulárna odpoveď, N = počet pacientov, n = počet udalostí, Ph = pozitivita Philadelphia chromozómu, R/I = rezistentná alebo intolerantná.

Farmakokinetika

Farmakokinetika bosutinibu sa hodnotila po peorálnom podaní s jedlom u dospelých pacientov s CML a je prezentovaná ako geometrický priemer (CV%), pokiaľ nie je uvedené inak.

Absorpcia

Po podaní jednotlivej dávky bosutinibu (500 mg) s jedlom bola absolútna biologická dostupnosť 34 % u zdravých účastníkov. Absorpcia bola relatívne pomalá, s mediánom času do dosiahnutia najvyššej koncentrácie (tmax) 6 hodín. Bosutinib vykazuje zvýšenie AUC a Cmax, ktoré sú priamoúmerne závislé od dávky, v rozmedzi dávok 100 až 600 mg. Farmakokinetické parametre bosutinibu pre dospelých boli odvodené z populačnej farmakokinetickéj analýzy s použitím spojených údajov zo všetkých klinických skúšaní. Cmax bosutinibu v rovnovážnom stave bola 127 ng/ml (31 %), Ctrough bola

68 ng/ml (39 %) a AUC bola 2 370 ng•h/ml (34 %) po viacerých perorálnych dávkach Bosulifu 400 mg. Cmax bosutinibu v rovnovážnom stave bola 171 ng/ml (38 %), Ctrough bola 91 ng/ml (42 %) a AUC bola 3 150 ng•h/ml (38 %) po viacerých perorálnych dávkach Bosulifu 500 mg.

Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné rozdiely vo farmakokinetike bosutinibu po podávaní bosutinibu buď vo forme tablety, alebo vo forme intaktnej tvrdej kapsuly, pri rovnakej dávke po jedle. Obsah tvrdých kapsúl bosutinibu zmiešaný s jablkovým pyré alebo jogurtom vykazoval porovnateľnú FK ako intaktná tvrdá kapsula bosutinibu po jedle u zdravých dospelých účastníkov.

Rozpustnosť bosutinibu je závislá od pH a absorbcia je znížená pri zvýšenom pH v žalúdku (pozri časť 4.5).

Vplyv stravy

Hodnota Cmax bosutinibu sa zvýšila 1,8-násobne a AUC sa zvýšila 1,7-násobne, keď sa tablety bosutinibu podávali zdravým účastníkom s jedlom s vysokým obsahom tuku, v porovnaní

s podávaním nalačno. V samostatnom klinickom skúšaní viedlo podávanie tvrdých kapsúl bosutinibu po jedle k expozíciám, ktoré boli približne 1,5- až 1,6-násobne vyššie ako pri podávaní nalačno.

Distribúcia

Po podaní jednotlivej intravenóznej dávky 120 mg bosutinibu zdravým účastníkom, bol priemerný distribučný objem 2 331 l (koeficient variácie [CV] 32 %), čo naznačuje, že bosutinib je extenzívne distribuovaný do extravaskulárnych tkanív.

Bosutinib sa významne viazal na ľudské plazmatické proteíny in vitro (94 %) a ex vivo u zdravých účastníkov (96 %) a väzba nebola závislá od koncentrácie.

Biotransformácia

Skúšania in vitro a in vivo ukázali, že bosutinib (východisková zlúčenina) sa prednostne metabolizuje u ľudí v pečeni. Po podaní jednotlivej alebo viacerých dávok bosutinibu (400 alebo 500 mg) ľudom sa objavili hlavné cirkulujúce metabolity oxydechlorovaný (M2) a N-dezmetylovaný (M5) bosutinib,

s vedľajším cirkulujúcim metabolitom N-oxidom bosutinibu (M6). Systémová expozícia N-dezmetylovanému metabolitu predstavovala 25 % z východiskovej zlúčeniny, kým

oxydechlorovanému metabolitu tvorila 19 % východiskovej zlúčeniny. Všetky 3 metabolity vykazovali aktivitu, ktorá predstavovala ≤ 5 % aktivity bosutinibu v proliferačnom teste na Src-transformovaných fibroblastoch bez potreby ukotvenia bunkových kultúr (anchorage-independent proliferation assay). V stolici boli hlavnými zložkami súvisiacimi s liekom bosutinib

a N-dezmetylovaný bosutinib. Skúšania in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch ukázali, že hlavný cytochróm P450 izoenzým, ktorý sa zúčastňuje na metabolizme bosutinibu je CYP3A4

a skúšania liekových interakcií preukázali, že ketokonazol a rifampicín má vplyv na farmakokinetiku bosutinibu (pozri časť 4.5). Nebola pozorovaná žiadna metabolická aktivita bosutinibu s CYP izoenzýmami 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A5.

Eliminácia

U zdravých účastníkov, ktorým sa podala jednotlivá intravenózna dávka 120 mg bosutinibu, bol priemerný terminálny polčas vylučovania 35,5 hodín (CV 24 %) a priemerný klírens bol 61,9 l/h

(CV 26 %). V skúšaní hmotnostnej rovnováhy s perorálnym bosutinibom sa počas 9 dní zaznamenalo priemerne 94,6 % celkovo podanej dávky; stolica (91,3 %) bola hlavnou cestou vylučovania

a 3,29 % dávky sa zistilo v moči. Sedemdesiatpäť percent dávky sa zaznamenalo počas 96 hodín. Vylučovanie nezmeneného bosutinibu do moču bolo nízke, tvorilo približne 1 % podanej dávky, ako u zdravých účastníkov, tak aj pacientov s pokročilými malígnymi solídnymi nádormi.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

V klinickom skúšaní s podaním jednej perorálnej dávky bosutinibu (200 mg) spolu s jedlom bola hodnotená kohorta 18 účastníkov s poruchou funkcie pečene (klasifikácia triedy A, B a C podľa Childa-Pugha) a 9 zhodných zdravých účastníkov. Cmax bosutinibu v plazme sa zvýšila 2,4-násobne, 2-násobne a 1,5-násobne v Childových-Pughových triedach A, B a C; AUC bosutinibu v plazme sa zvýšila 2,3-násobne, 2-násobne a 1,9-násobne v uvedenom poradí. t½ bosutinibu sa predĺžil

u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými účastníkmi.

Porucha funkcie obličiek

V klinickom skúšaní s pacientami s poruchou funkcie obličiek bola jedna dávka 200 mg bosutinibu podávaná s jedlom 26 účastníkom s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek a 8 porovnateľným zdravým dobrovoľníkom. Porucha funkcie obličiek bola hodnotená na základe CLcr (výpočet podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca) < 30 ml/min. (závažná porucha funkcie obličiek), 30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min. (stredne závažná porucha funkcie obličiek) alebo 50 < CLcr ≤ 80 ml/min. (mierna porucha funkcie obličiek). Účastníci so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek mali v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi zvýšenie AUC o 35 % resp. 60 %. Maximálna expozícia Cmax sa v skupinách so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšila

o 28 % resp. o 34 %. Expozícia bosutinibu sa nezvýšila u účastníkov s miernou poruchou funkcie obličiek. Polčas eliminácie bosutinibu u účastníkov s poruchou funkcie obličiek bol podobný ako u zdravých účastníkov.

Úpravy dávky pri poruche funkcie obličiek boli založené na výsledkoch tohto klinického skúšania a na známej lineárnej farmakokinetike bosutinibu v rozmedzí dávok 200 až 600 mg.

Vek, pohlavie a rasa

Neuskutočnili sa žiadne formálne skúšania na hodnotenie vplyvu týchto demografických faktorov. Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s Ph+ leukémiou alebo malígnym solídnym nádorom a u zdravých účastníkov naznačujú, že neexistujú žiadne klinicky relevantné vplyvy veku, pohlavia alebo telesnej hmotnosti. Populačné farmakokinetické analýzy odhalili, že Aziati mali o 18 % nižší klírens, čo zodpovedá približne 25 % zvýšeniu expozície bosutinibu (AUC).

Pediatrická populácia

Farmakokinetika bosutinibu u 41 novodiagnostikovaných alebo rezistentných/intolerantných pediatrických pacientov vo veku 1 až < 18 rokov sa hodnotila v rozsahu dávky

300 mg/m² až 400 mg/m² pri podávaní perorálne jedenkrát denne s jedlom. U pediatrických pacientov

došlo k mediánu Tmax približne 3 hodiny po podaní dávky (rozsah 1 až 8 hodín po podaní dávky).

Expozície sa zvyšovali priamoúmerne dávke medzi 100 – 600 mg. Geometrický priemer AUCtau

v kohorte s 300 mg/m² a so 400 mg/m² bol v rámci rozsahu (+/-20 %) geometrického priemeru AUCtau pre úroveň dávky pre dospelých v príslušných indikáciách pre novodiagnostikovanú a rezistentnú alebo intolerantnú Ph+ CML, avšak Cmax a klírens boli vyššie a Cmin bola nižšia u pediatrických pacientov ako u dospelých.

Farmaceutické informácie - Bosulif 500 mg

Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy (E468) poloxaméry 188

povidón (E1201)

stearát horečnatý (E470b) Obal tablety

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172)

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec (E553b)

červený oxid železitý (E172)

Bosulif tvrdé kapsuly

manitol (E421)

mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy (E468) poloxaméry 188

povidón (E1201)

stearát horečnatý (E470b)

Obaly tvrdej kapsuly Bosulif

želatína

oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

Tlačiarenská farba na tvrdých kapsulách

šelak (E904) propylénglykol (E1520)

roztok amoniaku, koncentrovaný (E527) čierny oxid železitý (E172)

hydroxid draselný (E525)

Inkompatibility

Neaplikovateľné

Čas použiteľnosti

Filmom obalené tablety 4 roky.

Tvrdé kapsuly 3 roky.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Filmom obalené tablety

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Tvrdé kapsuly

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety

Biely nepriehľadný 3-vrstvový PVC/polychlorotrifluoroetylén/PVC blister so zatavenou fóliou na zadnej strane obsahujúci 14 alebo 15 tabliet.

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 28, 30 alebo 112 tabliet.

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 28 alebo 30 tabliet.

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 28 alebo 30 tabliet. Tvrdé kapsuly

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénový (PP) uzáver s tepelným indukčným tesnením (HIS).

Bosulif 50 mg tvrdé kapsuly

Balenia s jednou fľašou obsahujúcou 30 tvrdých kapsúl.

Bosulif 100 mg tvrdé kapsuly

Balenia s jednou fľašou obsahujúcou 150 tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

PDF dokumenty

Súhrn údajov o prípravku

Balenie a cena

tbl flm 28x500 mg (blis.PVC/PCTFE/PVC) [Kód 4974A]

Cena

Doplatok

Spôsob úhrady

Balenie nie je v zozname.

tbl flm 30x500 mg (blis.PVC/PCTFE/PVC) [Kód 4975A]

Cena

Doplatok

Spôsob úhrady

Balenie nie je v zozname.

Zdroje

Zobraziť informácie o originálnom lieku

Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ŠÚKL)

Európska agentúra pre lieky (EMA)

Podobné l.

ATC

L: Cytostatiká a imunomodulátory

ATC

L01: Cytostatiká

ATC

L01E: Inhibítory proteínkinázy

ATC

L01EA: Inhibítory BCR-ABL tyrozínkinázy

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

Spôsob úhrady

Režim výdaja

Indikačné obmedzenie úhrady

Ďalšie informácie

Meno LP

Zloženie

Lieková forma

Držiteľ registrácie

Posledná aktualizácia SmPC

Použiť aplikáciu Mediately

Použiť aplikáciu Mediately

SPC - Bosulif 500 mg

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Kontraindikácie

Zvláštne upozornenie

Interakcie

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Schopnosť

Nežiaduce účinky

Predávkovanie

Farmakologické vlastnosti - Bosulif 500 mg

Farmakodynamika

Farmakokinetika

Farmaceutické informácie - Bosulif 500 mg

Zoznam pomocných látok

Inkompatibility

Čas použiteľnosti

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Druh obalu a obsah balenia

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

PDF dokumenty

Balenie a cena

Spôsob úhrady

Spôsob úhrady

Zdroje

Podobné l.

Rýchle odkazy

Použiť aplikáciu Mediately

Použiť aplikáciu Mediately

Získajte viac ako len informácie o liekoch s verziou PRO