Viread 163 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca, pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas 10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca.

Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro

v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV

HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50 %- nú inhibíciu (EC⁵⁰) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1^IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G, a O a voči HIV^BaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC⁵⁰ 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4). Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči tenofoviru.

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi

(thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinky tenofovir-dizoproxilu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 427 buniek/mm³, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log¹⁰ kópií/ml (78 % pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV liečby bolo 5,4 roka.

Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že 94 % pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58 % malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48 % malo mutácie spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy

v log¹⁰ HIV-1 RNA (DAVG²⁴) bol -0,03 log¹⁰ kópií/ml a -0,61 log¹⁰ kópií/ml pre príjemcov

(p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Štatisticky významný rozdiel v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG²⁴) (+13 buniek/mm³ pre tenofovir-dizoproxil 245 mg versus

-11 buniek/mm³ pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxil trvala počas 48 týždňov (DAVG⁴⁸ bolo -0,57 log¹⁰ kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41 % a 18 % v uvedenom poradí). U ôsmich (2 %) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť

a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg versus stavudín, keď sa použili v kombinácii

s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 279 buniek/mm³, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log¹⁰ kópií/ml, 19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie

> 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii (ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a

50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80 % a 76 % v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg, v porovnaní s 84 % a 80 % v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov

s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71 % a 68 % v uvedenom poradí v ramene tenofovir-

dizoproxilu 245 mg, v porovnaní so 64 % a 63 % v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol

podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log¹⁰ kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm³

v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a

-3,03 log¹⁰ kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm³ v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir-dizoproxilu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7 % versus 0,7 %). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg, 7 z nich sa vyskytlo počas prvých

48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Vo víruse u jedného pacienta v skupine s tenofovir-dizoproxilom sa vyvinula substitúcia K70E. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV

HBV antivírusová aktivita in vitro: Antivírusová aktivita tenofoviru proti HBV sa hodnotila in vitro v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC⁵⁰ pre tenofovir boli v rozmedzí od 0,14 do 1,5 µmol/l, s hodnotami CC⁵⁰ (50 % cytotoxická koncentrácia) > 100 µmol/l.

Rezistencia: Neboli identifikované žiadne mutácie HBV spojené s rezistenciou na tenofovir-dizoproxil (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V skúškach s bunkami HBV kmene vykazujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistenciou na lamivudín a telbivudín preukázali citlivosť na tenofovir v rozsahu od 0,7 do 3,4 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistenciou na entekavir preukázali citlivosť na tenofovir v rozsahu od 0,6 do 6,9 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtA181V a rtN236T spojené s rezistenciou na adefovir preukázali citlivosť na tenofovir v rozsahu od 2,9 do 10 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T ostali citlivé na tenofovir s hodnotami EC⁵⁰

1,5 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Preukázanie prínosu tenofovir-dizoproxilu pri kompenzovanom a dekompenzovanom ochorení sa zakladá na virologických, biochemických a sérologických odpovediach u dospelých pacientov

s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Liečba zahŕňala predtým neliečených pacientov, pacientov predtým liečených lamivudínom, pacientov predtým liečených adefovir-dipivoxilom a pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu na lamivudín a/alebo adefovir-dipivoxil na začiatku štúdie. Prínos sa preukázal aj na základe histologických odpovedí u pacientov s kompenzovaným ochorením.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

Výsledky po 48 týždňoch z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií fázy 3 porovnávajúcich tenofovir-dizoproxil a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené nižšie v tabuľke 3. Štúdia GS-US-174-0103 sa vykonala s 266 (randomizovanými a liečenými) HBeAg pozitívnymi pacientmi, kým štúdia GS-US-174-0102 sa vykonala s 375 (randomizovanými a liečenými) HBeAg negatívnymi a HBeAb pozitívnymi pacientmi.

V oboch týchto štúdiách bol tenofovir-dizoproxil významne superiórny oproti adefovir-dipivoxilu v primárnom koncovom ukazovateli účinnosti kompletnej odpovede na liečbu (definovanej ako hladiny HBV DNA < 400 kópii/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa spájala aj

s významne vyšším podielom pacientov s HBV DNA < 400 kópii/ml v porovnaní s liečbou adefovir- dipivoxilom 10 mg. Obe liečby mali podobné výsledky s ohľadom na histologickú odpoveď (definovanú ako zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy) v 48. týždni (pozri tabuľku 3 nižšie).

V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol v 48. týždni významne vyšší podiel pacientov normalizovanú hladinu ALT a úbytok HBsAg v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom oproti skupine liečenej adefovir-dipivoxilom (pozri tabuľku 3 nižšie).

Tabuľka 3: Parametre účinnosti v 48. týždni u kompenzovaných HBeAg negatívnych

a HBeAg pozitívnych pacientov

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.

a Kompletná odpoveď definovaná ako hladiny HBV DNA < 400 kópií/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

c Medián zmeny HBV DNA oproti počiatočnému stavu odzrkadľuje iba rozdiel medzi počiatočnou hodnotou HBV DNA

a hranicou detekcie (limit of detection, LOD) skúšky.

d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tenofovir-dizoproxil sa spájal s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas Taqman),

v porovnaní s adefovir-dipivoxilom (štúdia GS-US-174-0102; 91 %, 56 % a štúdia GS-US-174-0103;

69 %, 9 %), v uvedenom poradí.

V kombinácii štúdií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 bola odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilom porovnateľná u pacientov na počiatku štúdie už liečených nukleozidmi (n = 51)

a u pacientov predtým neliečených nukleozidmi (n = 375) a u pacientov s normálnou ALT (n = 21) a abnormálnou ALT (n = 405) na počiatku štúdie. Štyridsaťdeväť z 51 pacientov liečených nukleozidmi sa predtým liečilo lamivudínom. Sedemdesiattri percent pacientov liečených nukleozidmi

a 69 % pacientov predtým neliečených nukleozidmi dosiahlo kompletnú odpoveď na liečbu;

90 % pacientov liečených nukleozidmi a 88 % pacientov predtým neliečených nukleozidmi dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml. Všetci pacienti s normálnou počiatočnou hodnotou ALT

a 88 % pacientov s abnormálnou počiatočnou hodnotou ALT dosiahlo supresiu HBV DNA

< 400 kópií/ml.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, po dvojito zaslepenej liečbe trvajúcej 48 týždňov (buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg, alebo adefovir-dipivoxilom 10 mg) prešli pacienti bez prerušenia liečby na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom. V štúdiách GS-US-174-0102

a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týždňa 77 % a 61 % pacientov, v uvedenom poradí. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni sa vírusová supresia, biochemické a sérologické odpovede udržiavali pokračujúcou liečbou tenofovir-dizoproxilom (pozri tabuľky 4 a 5 nižšie).

Tabuľka 4: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni otvorenej liečby

u kompenzovaných HBeAg negatívnych pacientov

a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 384. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 384. týždeň, sú zahrnutí v menovateli.

b 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba.

c 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad ULN na počiatku liečby.

e 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba.

f 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

g 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba.

h 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

i 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba.

j 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

k Jeden pacient v tejto skupine sa stal prvýkrát HBsAg negatívnym pri vyšetrení v 240. týždni a v štúdii pokračoval v čase uzávierky údajov. Pacientov úbytok HBsAg bol však potvrdený pri nasledujúcom vyšetrení.

l 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba.

m 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

n Hodnoty predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-tenofovir-dizoproxil).

o 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba.

p 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tabuľka 5: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni otvorenej liečby

u kompenzovaných HBeAg pozitívnych pacientov

a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 384. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 384. týždeň, sú zahrnutí v menovateli.

b 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba.

c 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad ULN na počiatku liečby.

e 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba.

f 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

g Hodnoty predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, vrátane údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-ITT).

h 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba.

i 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

j 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba.

k 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

l Hodnoty predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-tenofovir-dizoproxil).

m 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba.

n 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

o 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba.

p 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

Párované údaje z biopsie pečene na počiatku štúdie a v 240. týždni boli k dispozícii pre

331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 v 240. týždni (pozri tabuľku 6 nižšie). U deväťdesiatpäť percent (225/237) pacientov bez cirhózy na počiatku štúdie a u 99 % (93/94) pacientov s cirhózou na počiatku štúdie buď nedošlo k žiadnej zmene alebo došlo

k zlepšeniu fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na počiatku štúdie (Ishakovo skóre fibrózy: 5 – 6), u 26 % (24) pacientov nedošlo k žiadnej zmene v Ishakovom skóre fibrózy

a u 72 % (68) došlo do 240. týždňa k regresii cirhózy so znížením Ishakovho skóre fibrózy najmenej

o 2 body.

Tabuľka 6: Histologická odpoveď (v %) u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov v 240. týždni v porovnaní s hodnotami na počiatku štúdie

a Populácia použitá na analýzu histológie zahŕňala len pacientov s dostupnými údajmi z biopsie pečene (chýbajúce údaje = vynechanie z analýzy) do 240. týždňa. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vyradená (celkovo 17 jedincov v oboch štúdiách).

b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

c 48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba.

d 48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba

tenofovir-dizoproxilom.

Skúsenosti u pacientov so súbežnou infekciou HIV a predchádzajúcou liečbou lamivudínom

V randomizovanej, 48 týždňovej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg s dospelými pacientmi súbežne infikovanými HIV-1 a chronickou hepatitídou B predtým liečenými lamivudínom (štúdia ACTG 5127), boli počiatočné priemerné sérové hladiny HBV DNA u pacientov randomizovaných do skupiny s tenofovirom 9,45 log¹⁰ kópií/ml (n = 27). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa u pacientov s údajmi zo 48. týždňa spájala s priemernou zmenou v sérovej hladine HBV DNA oproti počiatočnej hodnote o -5,74 log¹⁰ kópií/ml (n = 18). Okrem toho malo v 48. týždni 61 % pacientov normálnu hladinu ALT.

Skúsenosti u pacientov s trvalou vírusovou replikáciou (štúdia GS-US-174-0106)

Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg spolu s 200 mg emtricitabínu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia

GS-US-174-0106) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov s trvalou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií/ml), počas liečby adefovir-dipivoxilom 10 mg počas obdobia dlhšieho ako 24 týždňov. Na počiatku štúdie sa už predtým liečilo lamivudínom 57 % pacientov randomizovaných na tenofovir-dizoproxil oproti 60 % pacientov randomizovaných do skupiny s liečbou emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Celkovo viedla liečba tenofovir-dizoproxilom v 24. týždni u 66 % (35/53) pacientov k HBV DNA < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom (p = 0,672). Okrem toho 55 % (29/53) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom malo nedetekovateľnú HBV DNA

(< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas TaqMan) oproti 60 % (31/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom (p = 0,504).

Porovnania medzi liečenými skupinami s liečbou trvajúcou dlhšie ako 24 týždňov sú ťažko interpretovateľné, pretože skúšajúci mali možnosť zintenzívniť liečbu na otvorenú liečbu emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Dlhodobé štúdie na vyhodnotenie prínosu/rizika dvojitej liečby emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom u pacientov infikovaných iba HBV stále prebiehajú.

Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch

(štúdia GS-US-174-0108)

Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilu (n = 45), emtricitabínu podávaného spolu

s tenofovir-dizoproxilom (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom mali pacienti na počiatku štúdie priemerné skóre CPT 7,2, priemerný počet HBV DNA 5,8 log¹⁰ kópií/ml a priemerné sérové hladiny ALT 61 U/l.

Štyridsaťdva percent (19/45) pacientov sa na počiatku štúdie aspoň 6 mesiacov už liečilo lamivudínom, 20 % (9/45) pacientov sa už liečilo adefovir-dipivoxilom a 9 zo 45 pacientov (20 %) malo mutácie vyvolávajúce rezistenciu na lamivudín a/alebo adefovir-dipivoxil. Spoločné primárne koncové ukazovatele bezpečnosti boli predčasné ukončenie liečby z dôvodu nežiaducej udalosti

a potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu

< 2 mg/dl.

U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo po 48 týždňoch liečby 74 % (29/39) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom a 94 % (33/35) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilom hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml.

Celkovo, údaje odvodené z tejto štúdie sú príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek definitívnych záverov ohľadom porovnania emtricitabínu spolu s tenofovir-dizoproxilom oproti tenofovir- dizoproxilu (pozri tabuľku 7 nižšie).

Tabuľka 7: Parametre bezpečnosti a účinnosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením

v 48. týždni

a p-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny obsahujúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 0,622,

b p-hodnota porovnávajúca kombinovanú skupiny obsahujúce tenofovir so skupina s entekavirom = 1,000.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdii GS-US-174-0108

Na základe analýzy, v ktorej nedokončenie/zmena liečby = zlyhanie, dosiahlo v 168. týždni 50 % (21/42) jedincov dostávajúcich tenofovir-dizoproxil, 76 % (28/37) jedincov dostávajúcich emtricitabín spolu s tenofovir-dizoproxilom a 52 % (11/21) jedincov dostávajúcich entekavir hodnoty

HBV DNA < 400 kópií/ml.

Skúsenosti u pacientov s HBV rezistentnou na lamivudín v 240. týždni (štúdia GS-US-174-0121) Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (GS-US-174-0121) s HBeAg pozitívnymi a HBeAg negatívnymi pacientmi (n = 280) s kompenzovaným ochorením pečene, virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovým dôkazom rezistencie na lamivudín (rtM204I/V +/- rtL180M). Iba päť pacientov malo na počiatku liečby mutácie spojené s rezistenciou na adefovir. Stoštyridsaťjeden a 139 dospelých jedincov bolo randomizovaných do skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilom a emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom,

v uvedenom poradí. Východiskové demografické údaje boli medzi obomi liečenými skupinami podobné: na počiatku štúdie bolo 52,5 % jedincov HBeAg negatívnych, 47,5 % bolo

HBeAg pozitívnych, priemerná hladina HBV DNA bola 6,5 log¹⁰ kópií/ml a priemerná hodnota ALT

bola 79 U/l.

Po 240 týždňoch liečby malo 117 zo 141 jedincov (83 %) randomizovaných na tenofovir-dizoproxil hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 51 zo 79 jedincov (65 %) malo normalizovanú hodnotu ALT. Po 240 týždňoch liečby emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom malo 115 zo 139 jedincov (83 %) hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 59 z 83 jedincov (71 %) malo normalizovanú hodnotu ALT. Z HBeAg pozitívnych jedincov randomizovaných na tenofovir-dizoproxil malo 16 zo 65 jedincov

(25 %) úbytok HBeAg a u 8 zo 65 pacientov (12 %) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do

240. týždňa. Z HBeAg pozitívnych jedincov randomizovaných na emtricitabín plus tenofovir- dizoproxil malo 13 zo 68 jedincov (19 %) úbytok HBeAg a u 7 zo 68 pacientov (10 %) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do 240. týždňa. U dvoch jedincov randomizovaných na tenofovir-dizoproxil sa do 240. týždňa vyskytol úbytok HbsAg, ale nevyskytla sa anti-HBs sérokonverzia. U piatich jedincov randomizovaných na emtricitabín plus tenofovir-dizoproxil sa vyskytol úbytok HbsAg, pričom u 2 z týchto 5 jedincov sa vyskytla anti-HBs sérokonverzia.

Klinická rezistencia

U štyristo dvadsiatich šiestich HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych pacientov (GS-US-174-0103, n = 176) pôvodne randomizovaných na dvojité zaslepenie liečby tenofovir-dizoproxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, sa hodnotili genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnému stavu. Genotypové hodnotenia vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192.

(n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií súvisiacich s rezistenciou na tenofovir-dizoproxil.

U dvesto pätnástich HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitívnych pacientov (GS-US-174-0103, n = 90) pôvodne randomizovaných na dvojité zaslepenie liečby adefovir- dipivoxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, sa hodnotili genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnému stavu. Genotypové hodnotenia vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240.

(n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií súvisiacich s rezistenciou na tenofovir-dizoproxil.

V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu na lamivudín a/alebo adefovir-dipivoxil na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxil až do 168 týždňov. Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s hodnotu HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir- dizoproxil. Genotypová analýza sa vykonala u 5 jedincov zo skupiny s tenofovir-dizoproxilom po

48. týždni. U žiadneho jedinca neboli zistené substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na

tenofovir-dizoproxil.

V štúdii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientov so substitúciami vyvolávajúcimi rezistenciu na lamivudín na počiatku štúdie tenofovir-dizoproxil až do 240 týždňov. Kumulatívne sa u 4 pacientov vyskytla viremická príhoda (HBV DNA > 400 kópií/ml) v ich poslednom časovom bode liečby TDF.

U nich boli k dispozícii sekvenčné údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na začiatku skúšania a počas liečby u 2 zo 4 pacientov. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir-dizoproxil.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo na začiatku 52 pacientov (vrátane 6 pacientov

s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu na lamivudín na počiatku štúdie) zaslepeným spôsobom tenofovir-dizoproxil až do 72 týždňov a potom bolo 51/52 pacientov prestavených na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom (skupina s TDF-TDF). Genotypové hodnotenia sa vykonali u všetkých pacientov v tejto skupine s hodnotou HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 6), 72. týždni

(n = 5), 96. týždni (n = 4), 144. týždni (n = 2) a v 192. týždni (n = 3). Päťdesiatštyri pacientov (vrátane 2 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu na lamivudín na počiatku štúdie) dostávalo na začiatku zaslepeným spôsobom placebo až do 72 týždňov a 52/54 pacientov pokračovalo tenofovir- dizoproxylom (skupina s PLB-TDF). Genotypové hodnotenia sa vykonali u všetkých pacientov v tejto skupine s hodnotou HBV DNA > 400 kópií/ml v 96. týždni (n = 17), 144. týždni (n = 7)

a v 192. týždni (n = 8). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir-dizoproxil.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0144) boli genotypové údaje zo spárovaných počiatočných izolátov HBV a izolátov HBV počas liečby u pacientov, ktorí dostávali zaslepený tenofovir-dizoproxil, dostupné u 9 z 10 pacientov v 48. týždni, ktorí mali hodnotu plazmatickej HBV DNA > 400 kópií/ml.

Genotypové údaje zo spárovaných počiatočných izolátov HBV a izolátov HBV počas liečby

u pacientov, ktorí prešli na otvorený tenofovir-dizoproxil zo zaslepeného tenofovir-dizoproxilu (skupina TDF-TDF) alebo z placeba (skupina PLB-TDF) po najmenej 48 týždňoch zaslepenej liečby, boli k dispozícii pre 12 zo 16 pacientov v 96. týždni, pre 4 zo 6 pacientov v 144. týždni a pre 4 zo

4 pacientov v 192. týždni, ktorí mali hodnotu plazmatickej HBV DNA > 400 kópií/ml. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir- dizoproxil do 48., 96., 144. alebo 192. týždňa.

Pediatrická populácia

HIV-1: V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo

(n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné

Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir- dizoproxilom a skupiny ktorej bolo podávané placebo -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilom v porovnaní so skupinou s placebom. V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxil a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúceho placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok

> 4 %). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilom (n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 92 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 94 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA

< 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –0,386, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu s tenofovir- dizoproxilom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom, v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4 %) zníženie BMD lumbálnej chrbtice sa v

48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir-dizoproxilom a nepozorovalo sa

u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení

tenofovir-dizoproxilom po dobu 96 týždňov, kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí 8 z 89 pediatrických pacientov (9,0 %) liečených tenofovir-dizoproxilom. Päť jedincov (5,6 %) malo laboratórne nálezy klinicky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu tenofovir-dizoproxilom (medián expozície tenofovir-dizoproxilu 331 týždňov).

Chronická hepatitída B: V štúdii GS-US-174-0115 sa liečilo 106 HBeAg negatívnych

a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s chronickou infekciou HBV [HBV DNA

≥ 10⁵ kópií/ml, zvýšenou sérovou ALT (≥ 2 x ULN) alebo zvýšenými hladinami sérovej ALT

v anamnéze počas uplynulých 24 mesiacov] tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 52) alebo placebo (n = 54) počas 72 týždňov. Jedinci nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilom, ale mohli

predtým dostávať režimy na báze interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo akúkoľvek inú perorálnu nukleozidovú/nukleotidovú liečbu proti HBV neobsahujúcu tenofovir-dizoproxil

(> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo spolu 88 % (46/52) pacientov v skupine liečenej

tenofovir-dizoproxilom a 0 % (0/54) pacientov v skupine s placebom hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml. Sedemdesiatštyri percent (26/35) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normalizované hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 31 % (13/42) v skupine s placebom. Odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom bola porovnateľná u pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi (n = 20) a u pacientov predtým liečených nukleoz(t)idmi (n = 32) vrátane pacientov s rezistenciou na lamivudín (n = 6). Deväťdesiatpäť percent pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi, 84 % pacientov už liečených nukleoz(t)idmi a 83 % pacientov s rezistenciou na lamivudín dosiahlo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 72. týždni. Tridsaťjeden z 32 pacientov predtým liečených nukleoz(t)idmi sa už predtým liečilo lamivudínom. V 72. týždni malo 96 % (27/28) z imunitne aktívnych pacientov (HBV DNA ≥ 10⁵ kópií/ml, sérová ALT > 1,5 x ULN) v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom a 0 % (0/32) pacientov v skupine s placebom hodnoty HBV DNA

< 400 kópií/ml. Sedemdesiatpäť percent (21/28) z imunitne aktívnych pacientov v skupine s tenofovir- dizoproxilom malo normálne hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 34 % (11/32) v skupine

s placebom.

Po 72 týždňoch zaslepenej randomizovanej liečby mohol byť každý jedinec prestavený na otvorenú liečbu s tenofovir-dizoproxilom až do 192. týždňa. Po 72. týždni sa udržala virologická supresia u tých pacientov, ktorí dostávali dvojito zaslepenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovalo otvorené podávanie tenofovir-dizoproxilu (skupina s TDF-TDF): 86,5 % (45/52) jedincov v skupine

s TDF-TDF malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. U jedincov, ktorí dostali placebo počas dvojito zaslepeného obdobia sa podiel jedincov s hodnotou HBV DNA < 400 kópií/ml prudko zvýšil potom, ako začali otvorenú liečbu TDF (skupina s PLB-TDF): 74,1 % (40/54) jedincov v skupine s PLB-TDF malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Podiel jedincov

s normalizovanou hodnotou ALT v 192. týždni v skupine s TDF-TDF bol 75,8 % (25/33) u tých, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni a 100,0 % (2 z 2 jedincov) u tých, ktorí boli na začiatku HBeAg negatívni. Podobné boli percentuálne podiely jedincov v skupinách s TDF-TDF a PLB-TDF (37,5 % a 41,7 %, v uvedenom poradí), u ktorých sa vyskytla sérokonverzia na anti-HBe do 192. týždňa.

Údaje o hustote minerálov v kostiach (BMD, bone mineral density) zo štúdie GS-US-174-0115 sú zhrnuté v tabuľke 8:

Tabuľka 8: Hustota minerálov v kostiach, hodnotenie na začiatku, v 72. týždni a v 192. týždni

NA = Neaplikovateľné

a Z-skóre BMD neupravené podľa výšky a telesnej hmotnosti

b Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti do 72. týždňa

V štúdii GS-US-174-0144 bolo 89 HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 2 až

< 12 rokov s chronickou hepatitídou B liečených tenofovir-dizoproxilom 6,5 mg/kg až do maximálnej dávky 245 mg (n = 60) alebo placebom (n = 29) jedenkrát denne počas 48 týždňov. Jedinci nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilom, museli mať hodnotu HBV DNA >10⁵ kópií/ml (~

4,2 log¹⁰ IU/ml) a ALT > 1,5 × hornej hranice normálu (ULN) pri skríningu. V 48. týždni malo 77 % (46 zo 60) pacientov v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom a 7 % (2 z 29) pacientov v skupine s placebom hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml). Šesťdesiatšesť percent (38 z 58) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normalizované hladiny ALT v 48. týždni v porovnaní s 15 % (4 z 27) v skupine s placebom. Dvadsaťpäť percent (14 zo 56) pacientov v skupine s tenofovir- dizoproxilom a 24 % (7 z 29) pacientov v skupine s placebom dosiahlo sérokonverziu HBeAg v

48. týždni.

Odpoveď na liečbu pri tenofovir-dizoproxile bola u predtým neliečených pacientov a predtým liečených jedincov porovnateľná so 76 % (38/50) predtým neliečených pacientov a 80 % (8/10) predtým liečených pacientov dosahujúcich hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml) v

48. týždni. Odpoveď na liečbu pri tenofovir-dizoproxile bola tiež podobná u jedincov, ktorí boli HBeAg negatívni, v porovnaní s tými, ktorí boli HBeAg pozitívni na začiatku so 77 % (43/56) HBeAg pozitívnych a 75,0 % (3/4) HBeAg negatívnych jedincov dosahujúcich hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni. Rozdelenie gynotypov HBV na začiatku bolo v skupine s TDF a v skupine s placebom podobné. Väčšina jedincov boli buď genotypy C (43,8 %) alebo D (41,6 %) s nižšou alebo podobnou frekvenciou genotypov A a B (6,7 % pre každý). Len 1 jedinec randomizovaný do skupiny s TDF bol genotyp E na začiatku. Vo všeobecnosti boli odpovede na liečbu tenofovir- dizoproxilom podobné u genotypov A, B, C a E [75 - 100 % jedincov dosiahlo hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni] s nižšou mierou odpovede u jedincov s infekciou

genotypom D (55 %).

Po najmenej 48 týždňoch zaslepenej randomizovanej liečby mohol každý účastník prejsť na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom až do 192. týždňa. Po 48. týždni sa zachovala virologická supresia

u účastníkov užívajúcich dvojito zaslepený tenofovir-dizoproxil, po ktorom nasledoval otvorený

tenofovir-dizoproxil (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) účastníkov v skupine TDF-TDF malo

v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml). Spomedzi účastníkov, ktorí dostávali placebo počas dvojito zaslepeného obdobia, sa podiel účastníkov s hodnotou HBV DNA

< 400 kópií/ml prudko zvýšil po podaní liečby otvoreným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) účastníkov v skupine PLB-TDF malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Podiel účastníkov s normalizáciou ALT v 192. týždni v skupine TDF-TDF bol 79,3 % a v skupine PLB-TDF bol 59,3 % (na základe kritérií centrálneho laboratória). U podobného percenta účastníkov v skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 % a 34,5 %, v uvedenom poradí) sa pozorovala sérokonverzia HBeAg až do 192. týždňa. U žiadneho účastníka v žiadnej liečebnej skupine sa nepozorovala sérokonverzia HBsAg v 192. týždni. Miery odpovede na liečbu tenofovir-dizoproxilom v 192. týždni sa zachovali pre všetky genotypy A, B a C (80-100 %) v skupine TDF-TDF. V 192. týždni sa stále pozorovala nižšia miera odpovede u účastníkov s infekciou genotypu D (77 %), ale so zlepšením v porovnaní

s výsledkami v 48. týždni (55 %).

Údaje o hustote minerálov v kostiach (BMD) zo štúdie GS-US-174-0144 sú zhrnuté v tabuľke 9:

Tabuľka 9: Hustota minerálov v kostiach, hodnotenie na začiatku, v 48. týždni a 192. týždni

NA = Neaplikovateľné

a Žiadni ďalší účastníci nemali pokles BMD ≥ 4 % po 48. týždni

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vireadom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s HIV a chronickou hepatitídou B (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tenofovir-dizoproxil je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na

tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia

Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-dizoproxil

rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilu

HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru C^max, AUC a C^min 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml a 64,4 (39,4 %) ng/ml,

v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilu u pacientov nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40 % a C^max, o približne 14 %. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilu najedeným pacientom sa stredná hodnota C^max v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilu s ľahkým jedlom však nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne 800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické

štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7

a 7,2 %, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia

In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxil ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou

z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxil v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6 %), ale štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir-dizoproxil a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne

210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moču viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilu pri dávke v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Pohlavie

Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum

Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Pediatrická populácia

HIV-1: Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov (pozri tabuľku 10 nižšie). Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto pediatrických pacientov dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir- dizoproxilu 245 mg alebo 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky tenofovir- dizoproxilu 245 mg jedenkrát denne.

Tabuľka 10: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru podľa vekových skupín pre pediatrických pacientov

Chronická hepatitída B: Expozícia tenofoviru v ustálenom stave u dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HBV, dostávajúcich dennú perorálnu dávku tenofovir-dizoproxilu 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých, dostávajúcich dávku

tenofovir-dizoproxilu 245 mg jedenkrát denne.

Expozícia tenofoviru u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov infikovaných HBV, dostávajúcich dennú perorálnu dávku tenofovir-dizoproxilu 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti (tableta alebo granulát) až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým

u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov infikovaných HIV-1, dostávajúcich dennú dávku

tenofovir-dizoproxilu 6,5 mg/kg až do maximálnej dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Farmakokinetické štúdie u detí mladších ako 2 roky sa neuskutočnili.

Porucha funkcie obličiek

U 40 HIV a HBV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl > 80 ml/min; ľahká porucha funkcie s CrCl = 50-79 ml/min; stredne ťažká porucha funkcie

s CrCl = 30-49 ml/min a ťažká porucha funkcie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12 %) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng.h/ml,

6 009 (42 %) ng·h/ml a 15 985 (45 %) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospelých pacientov s klírensom kreatinínu

< 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV a HBV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie pečene definovanými podľa

Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru C^max a AUC^0-∞ boli u zdravých jedincov 223 (34,8 %) ng/ml a 2 050 (50,8 %) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní

s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng·h/ml u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene,

a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng·h/ml u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Intracelulárna farmakokinetika

V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.

Jadro tablety

Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát (E572) Mikrokryštalická celulóza (E460) Hydrolyzát škrobu

Filmový obal Triacetylglycerol (E1518) Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy

Oxid titaničitý (E171)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a so silikagélovým absorbérom vlhkosti.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet

a škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.