Calipra 10 mg Filmom obalená tableta

Hypercholesterolémia

Calipra sa používa ako doplnková liečba k diéte na zníženie zvýšenej hladiny celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triglyceridov u dospelých,

dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa a typu IIb klasifikácie podľa Fredricksona), pokiaľ odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia nie je dostatočná.

Calipra sa tiež používa na zníženie celkového-C a LDL-C u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako doplnková liečba k iným liečbam na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak takéto liečby nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá, že sa u nich vyskytuje vysoké riziko pre vznik prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnková liečba k úprave ďalších rizikových faktorov.

Dávkovanie

Pacientovi sa má pred začiatkom liečby Caliprou nariadiť štandardná diéta na zníženie hladiny

cholesterolu a v tejto diéte sa má počas liečby Caliprou pokračovať.

Dávka sa má individuálne nastaviť podľa východiskových hladín LDL-C, cieľa liečby a odpovede pacienta.

Zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v intervaloch 4 alebo viac týždňov. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka Calipry 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutická odpoveď je zjavná do 2 týždňov a maximálna terapeutická odpoveď sa zvyčajne dosahuje do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej liečbe trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu Caliprou 10 mg denne. Dávky sa majú individuálne nastaviť a upravovať každé 4 týždne na 40 mg denne. Potom sa môže dávka buď zvýšiť na maximálne 80 mg denne alebo sa môže sekvestrant žlčovej kyseliny kombinovať so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú len obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako doplnková liečba k ďalším liečbam na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak takéto liečby nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V skúšaniach primárnej prevencie bola dávka 10mg/deň. Aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu

podľa súčasných odporúčaní, môžu byť potrebné vyššie dávky.

Súbežné podávanie s inými liekmi

U pacientov užívajúcich antivirotiká proti hepatitíde typu C, elbasvir/grazoprevir alebo letermovir na profylaxiu cytomegalovírusovej infekcie, spolu s atorvastatínom, nemá dávka atorvastatínu presiahnuť 20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Použitie atorvastatínu sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú letermovir súbežne s cyklosporínom

(pozri časti 4.4 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Calipra sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je Calipra kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Staršie osoby

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov, ktorí užívajú odporúčané dávky, sú porovnateľné s účinnosťou a bezpečnosťou, ktoré sa pozorovali vo všeobecnej populácii.

Pediatrická populácia Hypercholesterolémia:

Použitie u detí a dospievajúcich má vykonať len lekár so skúsenosťami s liečbou hyperlipidémie u detí

a dospievajúcich a pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať, aby sa zhodnotil pokrok v liečbe. Odporúčaná začiatočná dávka atorvastatínu u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 10 rokov a starších je 10 mg denne (pozri časť 5.1). Dávku je možné zvýšiť na 80 mg denne v závislosti od odpovede a znášanlivosti. Dávky je potrebné prispôsobiť individuálnym potrebám podľa odporúčaného cieľa liečby. Dávku upravujte v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch. Titráciu dávky na 80 mg denne podporujú údaje zo štúdií u dospelých

a obmedzené klinické údaje zo štúdií u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (pozri časti 4.8 a 5.1).

Dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 6 až 10 rokov získané z otvorených štúdií sú obmedzené. Atorvastatín sa na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov nepoužíva. Aktuálne dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, nie je však možné poskytnúť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Pre túto populáciu pacientov môžu byť vhodnejšie iné liekové formy/sily.

Spôsob podávania

Calipra je na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

Calipra je kontraindikovaná u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasnenými pretrvávajúcimi zvýšeniami hladín sérových transamináz, ktoré presahujú 3-násobok hornej hranice normálu;

• liečených antivirotikami proti hepatitíde typu C glekaprevirom/pibrentasvirom;

• počas gravidity, počas dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Porucha funkcie pečene

Vyšetrenia činnosti pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a pravidelne potom. U pacientov, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky naznačujúce poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia činnosti pečene. Pacienti, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, sa musia sledovať až dovtedy, kým sa abnormálna hodnota (abnormálne hodnoty) opäť neupravia. Ak by zvýšenie hladín transamináz väčšie ako 3-násobok hornej hranice normálu (HHN) pretrvávalo, odporúča sa zníženie dávky alebo ukončenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Prevencia cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí v nedávnej minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody u pacientov s 80 mg atorvastatínu na

začiatku vyšší v porovnaní s placebom. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov

s predchádzajúcou hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom pred zaradením do štúdie. Pre pacientov s predchádzajúcou hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom nie je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu úplne jasný a pred začiatkom liečby sa má starostlivo zvážiť potenciálne riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Myasténia

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Calipra sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

Účinky na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy, môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a môže spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu ďalej prerásť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hladín kreatínkinázy (CK) (> 10-násobok HHN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi, pozitívnej anti- HMG-CoA-reduktázovej protilátke a zlepšeniu pomocou imunosupresív.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu. Pred začiatkom liečby statínom sa má odmerať hladina CK v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek

• hypotyreóza

• vrodené poruchy svalov v osobnej alebo v rodinnej anamnéze

• pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity pri statíne alebo fibráte

• pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo konzumácie veľkých množstiev alkoholu

• u starších osôb (vek > 70 rokov) sa má zvážiť nutnosť takéhoto merania na základe prítomnosti iných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

• situácie, kedy sa môže objaviť zvýšenie plazmatických hladín ako napr. interakcie (pozri časť 4.5)

a osobitné populácie pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa má zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické

sledovanie.

Ak sú hladiny CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa nemá začať.

Meranie hladiny kreatínkinázy

Hladina kreatínkinázy (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek iná možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú hladiny CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), musia sa hladiny opätovne odmerať o 5 až 7 dní neskôr, aby sa výsledky potvrdili.

Počas liečby

• Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesť, kŕče alebo slabosť svalov, najmä ak je sprevádzaná celkovým pocitom nepohodlia alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky objavia počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa u neho vyšetriť hladiny CK. Ak sa zistí, že tieto hladiny sú signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa má ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenný diskomfort, dokonca aj keď sú hladiny CK zvýšené na ≤ 5-násobok HHN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia k normálu, potom sa môže zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a s pozorným sledovaním.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak sa objaví klinicky významné zvýšenie hladín CK (> 10-násobok HHN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na rabdomyolýzu.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru a pod.). Riziko vzniku myopatie sa môže tiež zvýšiť súbežným používaním gemfibrozilu a iných fibrátov, antivirotík na liečbu hepatitídy typu C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycínu, niacínu alebo ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby.

V prípadoch, kedy je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika súbežnej liečby. Ak pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa vhodné klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej alebo do 7 dní od ukončenia liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých sa používanie systémovej kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, je potrebné prerušiť statínovú liečbu počas celého trvania liečby kyselinou fusidovou. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov)

u pacientov, ktorí dostávali kyselinu fusidovú v kombinácii so statínmi (pozri časť 4.5). Pacientovi treba odporučiť, aby okamžite vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

So statínovou liečbou je možné opäť začať sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Za výnimočných okolností, keď je potrebné predĺžené podávanie systémovej kyseliny fusidovej, napr. na liečbu závažných infekcií, súbežné podávanie Calipry a kyseliny fusidovej sa má posudzovať len individuálne od prípadu k prípadu a má prebiehať pod podrobným lekárskym dohľadom.

Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín) a daptomycínu môže existovať zvýšené riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť dočasné prerušenie podávania Calipry u pacientov užívajúcich daptomycín. To neplatí, ak prínos súbežného podávania bude prevyšovať riziko. Ak sa súbežnému podávaniu nedá zabrániť, hladiny CK je potrebné merať 2- až 3-krát týždenne a pacientov je potrebné pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú akékoľvek prejavy alebo príznaky, ktoré by mohli predstavovať myopatiu.

Pediatrická populácia

Počas 3-ročnej štúdie nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na rast a sexuálne dospievanie na základe hodnotenia celkového dospievania a vývoja, hodnotenia podľa Tannerovej stupnice a merania výšky a hmotnosti (pozri časť 4.8).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri niektorých statínoch sa hlásili výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8). Znaky prítomnosti ochorenia môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak sa predpokladá, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínom sa má prerušiť.

Diabetes mellitus

Určitý dôkaz naznačuje, že statíny ako skupina, zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom pre vznik diabetes mellitus v budúcnosti, môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, kedy je potrebná štandardná liečba diabetu. Toto riziko je však prevážené znížením vaskulárneho rizika pri statínoch, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. Pacienti s výskytom rizika (hladiny glukózy 5,6 až 6,9 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) sa majú klinicky aj biochemicky sledovať v súlade s národnými odporúčaniami.

Pomocné látky

Calipra obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion- transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre efluxné transportéry

P-glykoproteínu (P-gp) a proteín rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ktoré môžu limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií atorvastatínu a k zvýšenému riziku pre vznik myopatie. Riziko sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál pre vyvolanie myopatie, ako fibráty a ezetimib (pozri časť 4.3 a 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značnému zvýšeniu koncentrácií atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, niektoré antivirotiká používané na liečbu HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru a pod.). V prípadoch, kedy súbežnému podávaniu týchto liekov

s atorvastatínom nie je možné zabrániť, majú sa zvážiť nižšie začiatočné dávky a maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa vhodné klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické sledovanie týchto pacientov.

Primerané klinické sledovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k variabilným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampicínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na

koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo sledovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportérov

Inhibítory transportných proteínov môžu zvyšovať systémovú expozíciu atorvastatínu. Cyklosporín aj letermovir sú inhibítory transportérov zapojených do dispozície atorvastatínu, t.j. OATP1B1/1B3, P- gp, a BCRP čo vedie k zvýšenej systémovej expozícii atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na expozíciu atorvastatínu nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1). Použitie atorvastatínu sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú letermovir súbežne s cyklosporínom (pozri časť 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s udalosťami týkajúcimi sa svalov vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti sa majú vhodne sledovať (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s udalosťami týkajúcimi sa svalov vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže preto pri súbežnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšiť. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (pomer koncentrácie atorvastatínu: 0,74) pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom ako pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené pri súbežnom podávaní

systémovej kyseliny fusidovej a statínov. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamická alebo farmakokinetická, alebo oboje) nie je zatiaľ známy. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých úmrtí) u pacientov, ktorí dostávali túto kombináciu.

Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou potrebná, musí sa prerušiť liečba atorvastatínom počas celého trvania liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kolchicínom neboli vykonané, boli však hlásené prípady myopatie pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu. Pri predpisovaní atorvastatínu s kolchicínom je potrebná opatrnosť.

Daptomycín

Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín) a daptomycínu boli hlásené prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa vhodné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

Účinok atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom podávaní opakovaných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú náležite sledovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg denne s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu protrombínového času o približne 1,7 sekundy, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť znormalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. U detí a dospievajúcich sa majú vziať do úvahy interakcie u dospelých uvedené vyššie a upozornenia v časti 4.4.

Liekové interakcie

Tabuľka 1: Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

& Predstavuje pomer medzi liečbami (súbežným podávaním lieku a atorvastatínu v porovnaní

s liečbou samotným atorvastatínom).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

• Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC

  atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych (atorvastatín a metabolity) inhibítorov HMG-CoA-

  reduktázy 1,3-násobne.

  ** Pomer na základe jednej vzorky odobranej 8 – 16 hodín po dávke.

  OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; TID (ter in die) = trikrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

  Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

  Atorvastatína režimy dávkovania	Súbežne podávaný liek
  	Liek/Dávka (mg)	Pomer AUC&	Klinické odporúčanie
  80 mg ODpočas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	1,15	Pacienti užívajúci digoxínmajú byť náležite sledovaní.
  40 mg ODpočas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD,2 mesiace	1,281,19	Žiadne osobitné odporúčanie.
  80 mg ODpočas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	1,03	Žiadne osobitné odporúčanie.
  10 mg, SD	tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dní	1,08	Žiadne osobitné odporúčanie.
  10 mg, ODpočas 4 dní	fosamprenavir 1 400 mg BID,14 dní	0,73	Žiadne osobitné odporúčanie.
  10 mg ODpočas 4 dní	fosamprenavir 700 mgBID/ritonavir 100 mg BID, 14 dní	0,99	Žiadne osobitné odporúčanie.

  • noretisterón 1 mg

  • etinylestradiol 35 µg

  & Predstavuje pomer medzi liečbami (súbežným podávaním lieku a atorvastatínu v porovnaní

  s liečbou samotným atorvastatínom).

• Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka, BID (bis in die) = dvakrát denne

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať vhodné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.3).

Gravidita

Calipra je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien sa nevykonali žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG-CoA-reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Calipra nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Caliprou sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné koncentráciám

v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Calipra dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

Calipra má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov

(8 755 užívajúcich atorvastatín oproti 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas mediánu obdobia

53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne

v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledovná tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií pri atorvastatíne na základe údajov z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností získaných po uvedení lieku na trh.

Odhadované frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10)

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie. Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypestézia, dysgeúzia, amnézia. Zriedkavé: periférna neuropatia.

Neznáme: myasténia gravis

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie. Zriedkavé: porucha zraku.

Neznáme: očná myasténia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy ciev

Zriedkavé: vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioedém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho- Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, lichenoidná reakcia na lieky.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť v končatine, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta. Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, ruptúra svalu, tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Veľmi zriedkavé: syndróm podobný lupusu.

Neznáme: nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit nepohodlia, asténia, bolesť hrudníka, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty vyšetrení činnosti pečene, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA-reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3-násobok hornej hranice normálu) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli závislé na dávke a u všetkých pacientov boli reverzibilné.

Zvýšené hladiny sérovej kreatínkinázy (CK) na viac ako 3-násobok hornej hranice normálu sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA-reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálu sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich udalostí u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov liečených atorvastatínom bol vo všeobecnosti podobný ako u pacientov liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky pozorované v obidvoch skupinách boli infekcie, bez ohľadu na hodnotenie príčiny. Počas 3-ročnej štúdie nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na rast a sexuálne

dospievanie na základe hodnotenia celkového dospievania a vývoja, hodnotenia podľa Tannerovej stupnice a merania výšky a hmotnosti. Profil bezpečnosti a znášanlivosti u pediatrických pacientov bol podobný ako známy bezpečnostný profil atorvastatínu u dospelých pacientov.

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 121 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 392 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov. Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducich reakcií u detí sú podobné ako u dospelých.

Nasledovné nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti so statínmi ako skupiny:

• sexuálne problémy

• depresia

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi ≥ 5,6 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšené hladiny triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Špecifická liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta je potrebné liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať podpornú liečbu. Majú sa vykonať vyšetrenia činnosti pečene a je potrebné sledovať sérové hladiny CK. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, neočakáva sa, že má hemodialýza význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.