Macitentan STADA 10 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Macitentan 10 mg
Dospelí
Macitentan STADA, ako monoterapia alebo v kombinácii, je indikovaný na dlhodobú liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) dospelým pacientom s triedou II až III podľa funkčnej klasifikácie (Functional Class, FC) WHO (World Health Organization, WHO (pozri časť 5.1).
Pediatrická populácia
Macitentan STADA, ako monoterapia alebo v kombinácii, je indikovaný na dlhodobú liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) pediatrickým pacientom vo veku menej ako 18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg s triedou II až III podľa funkčnej klasifikácie (FC) WHO (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať a monitorovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou PAH.
Dávkovanie
Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku do 18 rokov s hmotnosťou najmenej 40 kg
Odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Macitentan STADA sa má užívať každý deň približne v rovnakom čase.
Ak pacient vynechá dávku Macitentanu STADA, má ju užiť čo najskôr a potom má užiť ďalšiu dávku v pravidelnom plánovanom čase. Pacienta treba upozorniť, aby neužíval dve dávky naraz, ak jednu dávku vynechal.
10 mg filmom obalené tablety sa odporúčajú len pediatrickým pacientom s hmotnosťou najmenej 40 kg. Pre pediatrických pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg sú dostupné dispergovateľné tablety s nižšou silou pod iným obchodnými názvami.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Na základe farmakokinetických (Pharmacokinetic, PK) údajov nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Avšak nie sú klinické skúsenosti s užívaním macitentanu u pacientov s PAH so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. Macitentan STADA nesmú začať užívať pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene alebo s klinicky signifikantne zvýšenou hladinou pečeňových aminotransferáz (vyššia ako 3-násobok hornej hranice normy (> 3 × HHN), pozri časti 4.3 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Na základe farmakokinetických údajov u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú klinické skúsenosti s používaním macitentanu u pacientov s PAH a so závažnou poruchou funkcie obličiek. Užívanie Macitentanu STADA u dialyzovaných pacientov sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Dávkovanie a účinnosť macitentanu u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie je možné vydať žiadne odporúčanie na dávkovanie.
Spôsob podávania
S cieľom zabrániť poškodeniu filmového obalu sa filmom obalené tablety nedelia a prehĺtajú sa celé a zapíjajú sa vodou. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Gravidita (pozri časť 4.6).
-
Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a
4.6).
-
Dojčenie (pozri časť 4.6).
-
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (s cirhózou alebo bez nej) (pozri časť 4.2).
-
Počiatočné hodnoty pečeňových aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/alebo alanínaminotransferázy (ALT) > 3 × HHN) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pomer prínos/riziko macitentanu sa nestanovil u pacientov s pľúcnou arteriálnej hypertenziou triedy I
podľa funkčnej klasifikácie WHO.
Funkcia pečene
Zvýšené hladiny pečeňových aminotransferáz (AST, ALT) sa spájali s PAH a s antagonistami endotelínových receptorov (Endothelin Receptor Antagonist, ERA). Macitentan STADA sa nemá začať podávať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene alebo so zvýšenými hladinami pečeňových aminotransferáz (> 3 × HHN) (pozri časti 4.2 a 4.3) a neodporúča sa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Pred začiatkom liečby Macitentanom STADA sa majú vykonať testy pečeňových enzýmov.
U pacientov sa majú monitorovať prejavy porúch funkcie pečene a odporúča sa mesačne sledovať hladiny ALT a AST. Ak sa zaznamená trvalé, nevysvetliteľné, klinicky významné zvýšenie hladín aminotransferáz alebo je zvýšenie sprevádzané zvýšením hladiny bilirubínu > 2 × HHN alebo klinickými príznakmi poruchy pečene (napr. žltačka), liečba Macitentanom STADA sa má prerušiť.
Opätovné začatie liečby Macitentanom STADA možno zvážiť, ak sa hladiny pečeňových enzýmov
vrátia k norme u pacientov, u ktorých sa nezaznamenali klinické príznaky poruchy funkcie pečene. Odporúča sa konzultácia hepatológa.
Koncentrácia hemoglobínu
S antagonistami endotelínových receptorov (ERA) vrátane macitentanu sa spája pokles koncentrácie hemoglobínu (pozri časť 4.8). V placebom kontrolovaných klinických štúdiách pokles koncentrácie hemoglobínu súvisiaci s macitentanom nebol progresívny, stabilizoval sa po 4 − 12 týždňoch liečby a ostal stabilný počas dlhodobej liečby. Pri macitentane a iných ERA boli zaznamenané prípady anémie, ktoré si vyžadovali transfúziu krvných buniek. Začatie liečby macitentanom sa neodporúča u pacientov so závažnou anémiou. Odporúča sa merať hladiny hemoglobínu pred začiatkom liečby a počas liečby opakovať vyšetrenia v klinicky indikovaných intervaloch.
Pľúcne venookluzívne ochorenie
Boli hlásené prípady pľúcneho edému u vazodilatancií (najmä prostacyklínov), ak sa používali u pacientov s pľúcnym venookluzívnym ochorením. Preto, ak sa pri liečbe pacientov s PAH macitentanom vyskytne pľúcny edém, má sa zvážiť možnosť pľúcneho venookluzívneho ochorenia.
Používanie u žien vo fertilnom veku
Liečbu macitentanom u žien vo fertilnom veku možno začať len v prípade, ak bolo potvrdené, že žena nie je tehotná, boli jej poskytnuté potrebné informácie o antikoncepcii a používa spoľahlivý spôsob antikoncepcie (pozri časti 4.3 a 4.6). Ženy nesmú otehotnieť 1 mesiac po ukončení liečby macitentanom. Na skoré zistenie gravidity sa počas liečby macitentanom odporúčajú vykonávať tehotenské testy v mesačných intervaloch.
Súbežné užívanie silných induktorov CYP3A4
Za prítomnosti silných induktorov CYP3A4 sa môže vyskytnúť znížená účinnosť macitentanu. Treba sa vyhnúť kombinácii macitentanu so silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napr. rifampicín, vňať ľubovníka, karbamazepín a fenytoín) (pozri časť 4.5).
Súbežné užívanie silných inhibítorov CYP3A4
Pozornosť sa má venovať, keď sa macitentan podáva súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, ritonavir a sakvinavir) (pozri časť 4.5).
Súbežné užívanie so stredne silnými duálnymi alebo kombinovanými inhibítormi CYP3A4 a CYP2C9 Pri súbežnom podávaní macitentanu so stredne silnými duálnymi inhibítormi CYP3A4 a CYP2C9 (napr. flukonazol a amiodarón) je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).
Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní macitentanu so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (napr. ciprofloxacín, cyklosporín, diltiazem, erytromycín, verapamil) a stredne silným inhibítorom CYP2C9 (napr. mikonazol, piperín) (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie obličiek
Počas liečby macitentanom môžu mať pacienti s poruchou funkcie obličiek vyššie riziko hypotenzie a anémie. Preto sa má zvážiť monitorovanie tlaku krvi a hemoglobínu. Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním macitentanu u pacientov s PAH so závažnou poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť sa odporúča pri tejto skupine pacientov. Nie sú žiadne skúsenosti s používaním macitentanu
u dialyzovaných pacientov, preto sa macitentan v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v
podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
In vitro štúdie
Cytochróm P450 CYP3A4 je hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme macitentanu a na
tvorbe jeho aktívneho metabolitu, s malým podielom enzýmov CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 (pozri časť 5.2). Macitentan a jeho aktívny metabolit nemajú klinicky významný efekt na inhibičnú a indukčnú aktivitu cytochrómu P450.
Macitentan a jeho aktívny metabolit nie sú v klinicky významnej koncentrácii inhibítormi pečeňových alebo obličkových transportérov spätného vychytávania vrátane organických aniónových transportných polypeptidov (OATP1B1 a OATP1B3). Macitentan a jeho aktívny metabolit nie sú významnými substrátmi OATP1B1 a OATP1B3, avšak pasívnou difúziou prestupujú do pečene.
Macitentan a jeho aktívny metabolit nie sú v klinicky významných koncentráciách inhibítormi pečeňových a obličkových efluxných púmp vrátane multirezistentných proteínov (P-gp, MDR-1) a transportérov extrúzie viacerých liekov a toxínov (MATE1 a MATE2-K). Macitentan nie je substrátom P-gp/MDR-1.
V klinicky významných koncentráciách macitentan a jeho aktívny metabolit neinteragujú s proteínmi aktívnymi v transporte pečeňovo žlčových solí, napr. exportná pumpa pečeňových solí (Bile Salt Export Pump, BSEP) a sodíkovo závislý taurocholát kotransportný polypeptid (Sodium Taurocholate Cotransporting peptide, NTCP).
In vivo štúdie
Silné induktory CYP3A4
Súbežná liečba rifampicínom 600 mg denne, silným induktorom CYP3A4, znížila rovnovážnu expozíciu macitentanu o 79 %, ale neovplyvnila expozíciu aktívnemu metabolitu. Treba zvážiť zníženú účinnosť macitentanu za prítomnosti silného induktora CYP3A4 ako je rifampicín. Je potrebné sa vyhnúť kombinácii macitentanu so silnými induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.4).
Ketokonazol: V prítomnosti silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu 400 mg jedenkrát denne stúpla expozícia macitentanu na približne 2-násobok. Predpokladaný nárast bol približne 3-násobný v prítomnosti ketokonazolu 200 mg dvakrát denne pri použití fyziologického farmakokinetického modelovania (Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK). Treba zohľadniť nepresnosti takéhoto modelovania. Expozícia aktívnemu metabolitu macitentanu klesla o približne 26 %. Treba postupovať opatrne, keď sa macitentan podáva súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.4).
Flukonazol: V prítomnosti flukonazolu 400 mg denne, čo je stredne silný duálny inhibítor CYP3A4 a CYP2C9, sa môže na základe PBPK modelovania expozícia macitentanu zvýšiť približne 3,8-násobne. V expozícii aktívnemu metabolitu macitentanu sa však nezaznamenala žiadna klinicky významná zmena. Je potrebné zvážiť neistoty takéhoto modelovania. Pri súbežnom podávaní macitentanu so stredne silnými duálnymi inhibítormi CYP3A4 a CYP2C9 (napr. flukonazol a amiodarón) je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní macitentanu so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (napr. ciprofloxacín, cyklosporín, diltiazem, erytromycín, verapamil) a stredne silným inhibítorom CYP2C9 (napr. mikonazol, piperín) (pozri časť 4.4).
Warfarín: Macitentan podávaný v opakovaných dávkach po 10 mg jedenkrát denne nemal žiadny vplyv na expozíciu S-warfarínu (CYP2C9 substrát) alebo R-warfarínu (CYP3A4 substrát) po jednorazovom podaní 25 mg warfarínu. Farmakodynamický účinok warfarínu na medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) nebol macitentanom ovplyvnený. Farmakokinetika macitentanu a jeho aktívneho metabolitu nebola warfarínom ovplyvnená.
Sildenafil: V rovnovážnej koncentrácii sa expozícia sildenafilu 20 mg trikrát denne zvýšila o 15 % počas súbežného podávania macitentanu v dávke 10 mg jedenkrát denne. Sildenafil, substrát CYP3A4, neovplyvnil farmakokinetiku macitentanu, kým bolo zaznamenané 15 % zníženie expozície aktívnemu metabolitu macitentanu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. V placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s PAH sa preukázala účinnosť a bezpečnosť macitentanu v kombinácii so sildenafilom.
Cyklosporín A: Súbežná liečba s cyklosporínom A 100 mg dvakrát denne v kombinácii s inhibítorom CYP3A4 a OATP neovplyvnila v klinicky významnom rozsahu rovnovážnu expozíciu macitentanu a jeho aktívnemu metabolitu.
Hormonálna antikoncepcia: Macitentan v dávke 10 mg jedenkrát denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie (noretisterón 1 mg a etinylestradiol 35 µg).
Substráty proteínu rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP): Macitentan 10 mg jedenkrát denne nemal vplyv na farmakokinetiku substrátov BCRP (riociguát 1 mg; rosuvastatín 10 mg).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Použitie u žien vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Liečba macitentanom u žien vo fertilnom veku sa má začať, len ak bolo potvrdené, že žena nie je tehotná, bolo jej poskytnuté vhodné poradenstvo o antikoncepcii a používa spoľahlivú antikoncepciu (pozri časti 4.3 a 4.4). Ženy nesmú otehotnieť 1 mesiac po ukončení liečby macitentanom. Počas liečby macitentanom sa odporúča vykonávať tehotenské testy v mesačných intervaloch, aby sa zabezpečilo skoré zistenie tehotenstva.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní macitentanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí je stále neznáme.
Macitentan je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa macitentan vylučuje do ľudského mlieka. Pri potkanoch sa macitentan a jeho metabolity vylučujú do mlieka počas laktácie (pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Macitentan je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).
Fertilita mužov
Po liečbe macitentanom sa pozoroval rozvoj testikulárnej tubulárnej atrofie u samcov zvierat (pozri
časť 5.3). U pacientov užívajúcich ERA sa pozorovalo zníženie počtu spermií.
Macitentan, podobne ako iné ERA, môže mať u mužov nepriaznivý vplyv na spermatogenézu.
Macitentan má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neboli vykonané žiadne štúdie účinkov na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa však vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. bolesť hlavy, hypotenzia), čo môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v štúdii SERAPHIN boli nazofaryngitída (14 %), bolesť hlavy (13,6 %) a anémia (13,2 %, pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Bezpečnosť macitentanu bola hodnotená v dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii so 742 dospelými a dospievajúcimi pacientmi so symptomatickou PAH (štúdia SERAPHIN). Priemerná dĺžka liečby bola 103,9 týždňa v skupine s dávkou 10 mg macitentanu a 85,3 týždňa v placebovej skupine.
Nežiaduce reakcie súvisiace s macitentanom získané z tejto klinickej štúdie sú uvedené v tabuľke
nižšie. Uvádzajú sa aj nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Nazofaryngitída |
| Bronchitída | ||
| Časté | Faryngitída | |
| Chrípka | ||
| Infekcia močových ciest | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Anémia, pokles hemoglobínu5 |
| Časté | Leukopénia6 Trombocytopénia7 | |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Reakcie z precitlivenosti (napr. angioedém, pruritus a vyrážka)1 |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Poruchy ciev | Časté | Hypotenzia2, nával tepla |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Kongescia nosa1 |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Zvýšenie aminotransferáz4 |
| Poruchy reprodukčného systémua prsníkov | Časté | Zvýšené krvácanie z maternice8 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Edém, retencia tekutín3 |
1
Údaje získané zo súhrnných placebom kontrolovaných štúdií.
8
Zahŕňa preferované termíny (PT) silné menštruačné krvácanie, abnormálne krvácanie z maternice,
intermenštruačné krvácanie, krvácanie z maternice/vagíny, polymenorea a nepravidelná menštruácia.
Frekvencia na základe expozície u žien.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
2 Hypotenzia súvisela s používaním ERA vrátane macitentanu. V dlhodobej dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN u pacientov s PAH bola hypotenzia hlásená u 7,0 % pacientov liečených
10 mg macitentanu a 4,4 % pacientov s placebom. Toto korešponduje s 3,5 udalosťami/100 pacient-rokov v skupine pacientov liečených 10 mg macitentanu v porovnaní s 2,7 udalosťami/100 pacient-rokov v skupine s placebom.
3 Edém/retencia tekutín súviselo s používaním ERA vrátane macitentanu. V dlhodobej dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN u pacientov s PAH bola incidencia nežiaduceho účinku edém
v skupinách pacientov liečených macitentanom 10 mg 21,9 % a v skupine s placebom 20,5 %. V dvojito zaslepenej štúdii u dospelých pacientov s idiopatickou pľúcnou fibrózou bol výskyt nežiaducich účinkov periférneho edému v skupine pacientov liečených macitentanom 11,8 % a v skupine s placebom 6,8 %. V dvoch dvojito zaslepených klinických štúdiách u dospelých pacientov so systémovou sklerózou s vredovou chorobou prstov bol výskyt nežiaduceho účinku periférny edém v rozmedzí od 13,4 % do 16,1 % v skupine pacientov liečených macitentanom 10 mg a od 6,2 % do 4,5 % v skupine s placebom.
Laboratórne odchýlky
4 Pečeňové aminotransferázy
V dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN u pacientov s PAH bola incidencia zvýšenia hladín aminotransferáz (ALT/AST) > 3 × HHN 3,4 % v skupine s macitentanom 10 mg a 4,5 % v skupine s placebom. Zvýšenie > 5 × HHN sa vyskytlo u 2,5 % pacientov s macitentanom 10 mg oproti 2 % pacientov v skupine s placebom.
5 Hemoglobín
V dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN u pacientov s PAH bol macitentan 10 mg spájaný s priemerným poklesom hemoglobínu 1 g/dl oproti placebu. Pokles koncentrácie hemoglobínu oproti východiskovým hodnotám na hodnotu pod 10 g/dl bol hlásený u 8,7 % pacientov liečených macitentanom 10 mg a 3,4 % pacientov v skupine s placebom.
6 Leukocyty
V dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN u pacientov s PAH sa macitentan 10 mg spájal s poklesom priemerného počtu leukocytov 0,7 × 109/l oproti východiskovým hodnotám v porovnaní so žiadnou zmenou u pacientov s placebom.
7 Trombocyty
V dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN u pacientov s PAH sa macitentan 10 mg spájal s priemerným poklesom počtu trombocytov 17 × 109/l v porovnaní s priemerným poklesom 11 × 109/l v skupine liečenej placebom.
Dlhodobá bezpečnosť
Zo 742 pacientov, ktorí sa zúčastnili na pivotnej dvojito zaslepenej štúdii SERAPHIN, 550 pacientov vstúpilo do dlhodobej otvorenej (Open Label, OL) predĺženej štúdie. (Kohorta v OL zahŕňala 182 pacientov, ktorí pokračovali v užívaní macitentanu 10 mg, a 368 pacientov, ktorí dostávali placebo alebo macitentan 3 mg a prešli na macitentan 10 mg).
Dlhodobé sledovanie týchto 550 pacientov pri mediáne expozície 3,3 roka a maximálnej expozícii 10,9 roka ukázalo bezpečnostný profil, ktorý bol konzistentný s vyššie opísaným profilom počas dvojito zaslepenej fázy štúdie SERAPHIN.
Pediatrická populácia (vo veku ≥ 2 rokov až menej ako 18 rokov)
Bezpečnosť macitentanu bola hodnotená v štúdii fázy 3 TOMORROW u pediatrických pacientov
s PAH. Celkovo bolo randomizovaných 72 pacientov vo veku ≥ 2 rokov až menej ako 18 rokov, ktorí
dostávali macitentan. Priemerný vek pri zaradení do štúdie bol 10,5 roka (rozsah 2,1 – 17,9 roka). Medián trvania liečby v randomizovanej štúdii bol 168,4 týždňa (rozsah 12,9 týždňa – 312,4 týždňa) v skupine s macitentanom.
Celkovo bol bezpečnostný profil v tejto pediatrickej populácii konzistentný s profilom pozorovaným v dospelej populácii. Okrem nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke vyššie boli hlásené nasledujúce pediatrické nežiaduce reakcie: infekcia horných dýchacích ciest (31,9 %), rinitída (8,3 %)
a gastroenteritída (11,1 %).
Pediatrická populácia (vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky)
Ďalších 11 pacientov vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky bolo zaradených na liečbu macitentanom bez randomizácie, 9 pacientov z otvorenej skupiny štúdie TOMORROW a 2 japonskí pacienti zo štúdie PAH3001. Pri zaradení bol vekový rozsah pacientov zo štúdie TOMORROW od 1,2 roka do 1,9 roka a medián trvania liečby bol 37,1 týždňa (rozsah 7,0 – 72,9 týždňa). Vek 2 pacientov zo štúdie PAH3001 bol pri zaradení 21 mesiacov a 22 mesiacov.
Celkovo bol bezpečnostný profil v tejto pediatrickej populácii konzistentný s profilom pozorovaným v populácii dospelých a v pediatrickej populácii vo veku ≥ 2 roky až menej ako 18 rokov, avšak na stanovenie spoľahlivého záveru o bezpečnosti v pediatrickej populácii mladšej ako 2 roky je
k dispozícii veľmi málo údajov o klinickej bezpečnosti.
Bezpečnosť macitentanu u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená (pozri časť 4.2). Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Zdravým osobám sa macitentan podával ako jednorazová dávka až do 600 mg. Pozorovali sa nežiaduce účinky ako bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie. V prípade predávkovania musia byť podľa potreby vykonané štandardné podporné opatrenia. Kvôli vysokému stupňu väzby macitentanu na bielkoviny nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.
Farmakologické vlastnosti - Macitentan 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, antihypertenzíva na pľúcnu arteriálnu hypertenziu, ATC kód: C02KX04.
Mechanizmus účinku
Endotelín (ET)-1 a jeho receptory (ETA a ETB) sprostredkúvajú viacero účinkov, ako je
vazokonstrikcia, fibróza, proliferácia, hypertrofia a zápal. Pri chorobách ako je PAH dochádza
k zvýšeniu aktivity lokálneho ET systému a podieľa sa na cievnej hypertrofii a orgánovom poškodení.
Macitentan je perorálne aktívny silný antagonista endotelínových receptorov, aktívny na obidvoch typoch receptorov ETA a ETB a in vitro je približne 100-krát selektívnejší na ETA v porovnaní s ETB receptormi. Macitentan sa vyznačuje vysokou afinitou a dlhodobou väzbou na ET receptory
v ľudských bunkách hladkých svalov pľúcnych artérií. Toto zabráni endotelínom sprostredkovanej
aktivácii systému druhých poslov, ktorá vedie k vazokonstrikcii a proliferácii buniek hladkých svalov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou
Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná paralelná štúdia fázy 3 zameraná na sledovanie príhod (AC-055-302/SERAPHIN) bola vykonaná u 742 pacientov so symptomatickou PAH, ktorí boli randomizovaní do 3 liečebných skupín (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] alebo 10 mg [N = 242] macitentanu jedenkrát denne) s cieľom určiť dlhodobý účinok na morbiditu a mortalitu.
Na začiatku bola väčšina zaradených pacientov (64 %) liečená stabilnou dávkou terapie špecifickej pre PAH, buď perorálnymi inhibítormi fosfodiesterázy (61 %) a/alebo inhalačnými/perorálnymi prostanoidmi (6 %).
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého výskytu udalosti morbidity alebo mortality až do konca dvojito zaslepenej liečby, definovaný ako smrť alebo atriálna septostómia, transplantácia pľúc alebo zavedenie intravenóznej (i.v.) alebo subkutánnej (s.c.) terapie prostanoidmi alebo iné zhoršenie PAH. Iné zhoršenie PAH bolo definované ako prítomnosť všetkých troch nasledujúcich zložiek: trvalý pokles v 6 minútovom teste chôdze (6MWD) minimálne o 15 % voči východiskovej hodnote, zhoršenie príznakov PAH (zhoršenie funkčnej triedy WHO alebo pravostranné zlyhávanie srdca) a potreba novej liečby PAH. Všetky príhody boli potvrdené nezávislou komisiou posudzovateľov, ktorá nemala informácie o pridelenej liečbe.
Vitálny stav bol sledovaný u všetkých pacientov až do konca štúdie (End of Study, EOS). EOS bol
určený ako dosiahnutie vopred definovaného počtu primárnych cieľových ukazovateľov. V období
medzi ukončením liečby a ukončením štúdie mohli pacienti otvorene užívať 10 mg macitentanu alebo alternatívnu liečbu PAH. Celkový medián trvania dvojito zaslepenej liečby bol 115 týždňov (maximálne 188 týždňov liečby macitentanom).
Stredná hodnota veku všetkých pacientov bola 46 rokov (rozpätie 12 až 85 rokov vrátane 20 pacientov mladších ako 18 rokov, 706 pacientov vo veku od 18 až 74 rokov a 16 pacientov vo veku 75 rokov a viac) s väčšinou belochov (55 %) a belošiek (77 %). Približne 52 % bolo vo WHO funkčnej triede (FC) II, 46 % bolo vo WHO funkčnej triede III a 2 % pacientov boli vo WHO funkčnej triede IV.
Najčastejšia etiológia u hodnotenej populácie bola idiopatická alebo dedičná PAH (57 %), nasledovala PAH v súvislosti s poruchami spojivového tkaniva (31 %), PAH v súvislosti s korigovanou jednoduchou vrodenou chorobou srdca (8 %) a PAH spojená s inou etiológiou (lieky a toxíny [3 %] a HIV [1 %]).
Cieľové ukazovatele
Liečba macitentanom 10 mg viedla do bodu ukončenia liečby v porovnaní s placebom k 45 % poklesu
rizika (miera rizika - hazard ratio [HR] 0,55; 97,5 % interval spoľahlivosti (IS): 0,39 až 0,76; logrank p < 0,0001) kombinovaných cieľových ukazovateľov morbidity a mortality [Obrázok 1 a Tabuľka 1]. Liečebný účinok bol stanovený skoro a udržal sa.
Účinnosť macitentanu 10 mg na primárny cieľový ukazovateľ bola konzistentná vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, etnickej príslušnosti, geografického pôvodu, etiológie, v monoterapii alebo v kombinovanej terapii s inými liekmi na PAH podľa WHO funkčnej triedy (I/II a III/IV).
Macitentan 10 mgMacitentan 10 mg
Obrázok 1 Kaplanov-Meierov odhad prvej príhody morbidity/mortality v SERAPHIN
Tabuľka 1 Súhrn cieľových udalostí
| Cieľové ukazovatele a štatistika | Pacienti s príhodami | Porovnanie liečby: macitentan 10 mg vs placebo | ||||
| Placebo (N = 250) | Macitentan 10 mg(N = 242) | Absolútnezníženie rizika | Relatívne zníženie rizika (97,5 % IS) | HRa (97,5 % IS) | Hodnota p logrank testu | |
| Udalosť morbidita-mortalita b | 53 % | 37 % | 16 % | 45 %(24 %; 61 %) | 0,55(0,39; 0,76) | < 0,0001 |
| Úmrtia cn (%) | 19(7,6 %) | 14 (5,8 %) | 2 % | 36 %(-42 %;71 %) | 0,64(0,29; 1,42) | 0,20 |
| ZhoršeniePAH n (%) | 93(37,2 %) | 59 (24,4 %) | 13 % | 49 %(27 %; 65 %) | 0,51(0,35; 0,73) | < 0,0001 |
| i.v./s.c. iniciácia prostanoidun (%) | 6 (2,4 %) | 1 (0,4 %) | 2 % | |||
a = na základe Coxovej regresnej analýzy
b = % pacientov s príhodou do 36 mesiacov = 100 × (1 - KM odhad)
c = všetky príčiny úmrtia až do ukončenia štúdie bez ohľadu na predchádzajúce zhoršovanie
Počet úmrtí zo všetkých príčin do ukončenia štúdie (EOS) v skupine liečenej macitentanom 10 mg bol 35 oproti 44 v skupine s placebom (HR 0,77; 97,5 % IS: 0,46 až 1,28).
Riziko smrti alebo hospitalizácie v súvislosti s PAH sa do ukončenia liečby znížilo o 50 % (HR 0,50; 97,5 % IS: 0,34 až 0,75; logrank p < 0,0001) (EOT) u pacientov liečených macitentanom 10 mg
(50 udalostí) v porovnaní s placebom (84 udalostí). Po 36 mesiacoch bolo hospitalizovaných
v súvislosti s PAH alebo zomrelo z dôvodu súvisiaceho s PAH 44,6 % pacientov v skupine s placebom
a 29,4 % pacientov v skupine s macitentanom 10 mg (zníženie absolútneho rizika = 15,2 %).
Symptomatické cieľové ukazovatele
Fyzická výkonnosť bola hodnotená ako sekundárny cieľový ukazovateľ. Liečba macitentanom 10 mg vyústila v 6. mesiaci do placebom korigovaného nárastu strednej hodnoty v 6 minútovom teste chôdze (6MWD) o 22 metrov (97,5 % IS: 3 až 41; p = 0,0078). Vyhodnotenie 6 minútového testu chôdze podľa funkčnej triedy viedlo v 6. mesiaci k zvýšeniu placebom korigovanej strednej hodnoty predĺženia o 37 metrov (97,5 % IS: 5 až 69) voči východiskovým hodnotám u pacientov funkčnej triedy III/IV, respektíve o 12 metrov (97,5% IS: -8 až 33) u pacientov funkčnej triedy (FC) I/II. Predĺženie 6MWD dosiahnuté s macitentanom sa udržalo v priebehu trvania štúdie.
Liečba macitentanom 10 mg viedla v 6. mesiaci k 74 % vyššej pravdepodobnosti zlepšenia WHO funkčnej triedy v porovnaní s placebom (risk ratio (RR) 1,74; 97,5 % IS: 1,10 až 2,74; p = 0,0063).
Macitentan 10 mg zlepšoval kvalitu života hodnotenú dotazníkom SF-36. Hemodynamické výsledky
Hemodynamické parametre boli hodnotené v podskupine pacientov (placebo [N = 67], macitentan 10
mg [N = 57]) po 6 mesiacoch liečby. Pacienti liečení macitentanom 10 mg dosiahli oproti placebovej skupine medián zníženia pľúcnej vaskulárnej rezistencie 36,5 % (97,5 % IS: 21,7 až 49,2 %) a zvýšenie srdcového indexu 0,58 l/min/m2 (97,5 % IS: 0,28 až 0,93 l/min/m2).
Dlhodobé údaje týkajúce sa PAH
V dlhodobom sledovaní 242 pacientov, ktorí boli liečení macitentanom 10 mg v dvojito zaslepenej (Double Blind, DB) fáze štúdie SERAPHIN, z ktorých 182 pokračovalo v užívaní macitentanu v otvorenej (OL) predĺženej štúdii (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), boli Kaplanove-Meierove odhady prežívania po 1, 2, 5, 7 a 9 rokoch 95 %, 89 %, 73 %, 63 % a 53 % v uvedenom poradí.
Medián času sledovania bol 5,9 roka.
Pediatrická populácia
Účinnosť v pediatrickej populácii sa zakladá najmä na extrapolácii založenej na expozičnom porovnaní s rozsahom účinných dávok pre dospelých vzhľadom na podobnosť ochorenia u detí
a dospelých, ako aj na podporných údajoch o účinnosti a bezpečnosti zo štúdie fázy 3 TOMORROW opísaných nižšie.
Uskutočnila sa multicentrická otvorená randomizovaná štúdia fázy 3 s otvoreným predĺžením s jednou skupinou pacientov (TOMORROW) s cieľom posúdiť farmakokinetiku, účinnosť a bezpečnosť macitentanu u pediatrických pacientov so symptomatickou PAH.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola charakteristika farmakokinetiky (pozri časť 5.2).
Kľúčovým sekundárnym kombinovaným cieľovým ukazovateľom bol čas do prvej progresie ochorenia potvrdenej výborom pre klinické udalosti (CEC), ku ktorej došlo medzi randomizáciou a návštevou na konci základného obdobia (EOCP), definovanej ako úmrtie (všetky príčiny) alebo atriálna septostómia alebo Pottsova anastomóza alebo registrácia na zozname pacientov na transplantáciu pľúc alebo hospitalizácia z dôvodu zhoršenia PAH alebo klinického zhoršenia PAH. Klinické zhoršenie PAH bolo definované ako: potreba alebo začatie novej liečby špecifickej pre PAH alebo intravenóznych diuretík alebo nepretržitého používania kyslíka a aspoň 1 z nasledujúcich prípadov: zhoršenie triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO alebo nový výskyt či zhoršenie synkopy, alebo nový výskyt či zhoršenie aspoň 2 príznakov PAH alebo nový výskyt či zhoršenie príznakov pravostranného zlyhávania srdca nereagujúceho na perorálne diuretiká.
Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali čas do prvej hospitalizácie potvrdenej CEC pre PAH, čas do úmrtia potvrdeného CEC v dôsledku PAH v oboch prípadoch medzi randomizáciou a EOCP, čas do úmrtia zo všetkých príčin medzi randomizáciou a EOCP, zmenu triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO a údaje o N-terminálnom prohormóne mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP).
Pediatrická populácia (vo veku ≥ 2 roky až menej ako 18 rokov)
Celkovo 148 pacientov vo veku ≥ 2 roky až < 18 rokov bolo randomizovaných v pomere 1:1, aby dostávali buď macitentan, alebo štandardnú starostlivosť (Standard of Care, SoC). SoC zahŕňala nešpecifickú liečbu PAH a/alebo najviac 2 lieky špecifické pre PAH (vrátane iného ERA) s výnimkou macitentanu a i.v./s.c. prostanoidov. Priemerný vek bol 9,8 roka (rozsah 2,1 roka až 17,9 roka), pričom 35 (23,6 %) pacientov bolo vo veku ≥ 2 až < 6 rokov, 61 (41,2 %) vo veku ≥ 6 až < 12 rokov a 52 (35,1 %) vo veku ≥ 12 až < 18 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (51,4 %) a ženy (59,5 %). Pacienti patrili do triedy I podľa funkčnej klasifikácie (FC) WHO (25,0 %), do triedy II (56,1 %) alebo do triedy III (18,9 %).
Najčastejšou etiológiou v skúmanej populácii bola idiopatická PAH (48,0 %), po ktorej nasledovala PAH spojená s pooperačným vrodeným srdcovým ochorením (28,4 %), PAH s koincidenčným vrodeným srdcovým ochorením (17,6 %), dedičná PAH (4,1 %) a PAH spojená s ochorením spojivového tkaniva (2,0 %). Medzi koincidenčné ischemické choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) patrili len typicky malé koincidenčné chyby, ako sú pre-trikuspidálne, posttrikuspidálne skraty, defekt predsieňového septa, defekt komorového septa, ductus arteriosus patens, pričom žiadna z nich sa nepovažovala za príčinu stupňa PAH.
Priemerná dĺžka liečby v randomizovanej štúdii bola 183,4 týždňa v skupine s macitentanom a 130,6 týždňa v skupine so SoC.
V skupine s macitentanom sa pozorovalo menej udalostí (21 udalostí/73 pacientov, 29 %) pre kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ, ktorým bola progresia ochorenia potvrdená CEC, v porovnaní so skupinou so SoC (24 udalostí/75 pacientov, 32 %), absolútne zníženie rizika o 3 %. Pomer rizika bol 0,828 (95 % IS 0,460; 1,492; 2-stranná stratifikovaná hodnota p = 0,567). Numerický trend smerom
k prínosu bol spôsobený najmä klinickým zhoršením PAH.
Ďalšie sekundárne analýzy účinnosti
V oboch skupinách bol pozorovaný rovnaký počet udalostí prvej potvrdenej hospitalizácie pre PAH (macitentan 11 oproti SoC 11; upravený HR = 0,912; 95 % IS = [0,393; 2,118]). Z hľadiska času do úmrtia potvrdeného CEC v dôsledku PAH a úmrtia zo všetkých príčin bolo v skupine s macitentanom pozorovaných celkovo 7 úmrtí (z toho 6 v dôsledku PAH podľa CEC) v porovnaní so 6 úmrtiami
(z toho 4 v dôsledku PAH podľa CEC) v skupine so SoC.
V skupine s macitentanom bol v 12. týždni v porovnaní so skupinou so SoC zaznamenaný numericky vyšší podiel pacientov s triedou I alebo II podľa funkčnej klasifikácie WHO (88,7 % v skupine
s macitentanom oproti 81,7 % v skupine so SoC) a v 24. týždni (90,0 % v skupine s macitentanom
oproti 82,5 % v skupine so SoC).
Liečba macitentanom mala tendenciu znížiť percento východiskovej hodnoty NT-proBNP (pmol/l)
v 12. týždni v porovnaní so skupinou so SoC (pomer geometrických priemerov: 0,72; 95 % IS: 0,49 až 1,05), ale výsledky neboli štatisticky významné (2-stranná hodnota p 0,086). Nevýznamný trend bol menej výrazný v 24. týždni (pomer geometrických priemerov: 0,97; 95 % IS: 0,66 až 1,43; 2-stranná
hodnota p 0,884).
Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 2 roky až menej ako 18 rokov boli podobné ako u
dospelých pacientov.
Pediatrická populácia (vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky)
Ďalších 11 pacientov vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky bolo zaradených na liečbu macitentanom bez randomizácie, 9 pacientov z otvorenej skupiny štúdie TOMORROW a 2 japonskí pacienti zo štúdie PAH3001. PAH3001 bola multicentrická, otvorená, jednoramenná štúdia fázy 3
s japonskými pediatrickými účastníkmi (vo veku ≥ 3 mesiace až < 15 rokov) s PAH, ktorá sa uskutočnila s cieľom posúdiť farmakokinetiku a účinnosť macitentanu.
Na začiatku štúdie TOMORROW bolo 6 pacientov na liečbe PDE5i. Pri zaradení do štúdie sa vekový rozsah pacientov pohyboval od 1,2 roka do 1,9 roka. Pacienti patrili buď do triedy II podľa funkčnej klasifikácie WHO (4), alebo do triedy I (5). Najčastejšou etiológiou bola PAH spojená s vrodeným srdcovým ochorením (5 pacientov), po ktorej nasledovala idiopatická PAH (4 pacienti). Počiatočne podávaná denná dávka bola 2,5 mg macitentanu, kým pacienti nedosiahli vek 2 roky. Po mediáne sledovania 37,3 týždňa sa u žiadneho z pacientov nevyskytla udalosť progresie ochorenia potvrdená CEC, hospitalizácia potvrdená CEC pre PAH, úmrtie potvrdené CEC v dôsledku PAH alebo úmrtie zo všetkých príčin. Hladina NT-proBNP sa znížila o 42,9 % (n = 6) v 12. týždni, o 53,2 % (n = 5) v 24. týždni a o 26,1 % (n = 6) v 36. týždni.
Na začiatku štúdie bol 1 japonský pacient zo štúdie PAH3001 liečený PDE5i. Obaja japonskí pacienti boli muži a ich vek pri zaradení do štúdie bol 21 mesiacov a 22 mesiacov. Obaja pacienti mali ochorenie funkčnej triedy (FC) I a II podľa panamskej funkčnej klasifikácie a hlavnou etiológiou bola pooperačná PAH. V 24. týždni bolo pozorované zníženie východiskových hladín NT-proBNP o -3,894 pmol/l a -16,402 pmol/l.
V tejto vekovej skupine nebola stanovená zhoda expozície s dospelými pacientmi (pozri časti 4.2 a
5.2).
Farmakokinetika macitentanu a jeho aktívneho metabolitu bola dokumentovaná predovšetkým
u zdravých dospelých osôb. Expozícia macitentanu u pacientov s PAH bola približne 1,2-krát väčšia
ako u zdravých osôb. Expozícia pacientov aktívnemu metabolitu, ktorý je približne 5-krát menej účinný ako macitentan, bola približne 1,3-krát vyššia ako u zdravých osôb. Farmakokinetika macitentanu u pacientov s PAH nebola ovplyvnená závažnosťou choroby.
Farmakokinetika macitentanu je po opakovanom podávaní závislá na dávke do 30 mg vrátane. Absorpcia
Maximálne plazmatické koncentrácie macitentanu sa dosiahnu asi za 8 – 9 hodín po podaní.
Potom plazmatické hladiny macitentanu a jeho aktívneho metabolitu pomaly klesajú so zdanlivým
polčasom eliminácie 16 respektíve 48 hodín.
U zdravých osôb sa expozícia macitentanu a jeho aktívnemu metabolitu nemení za prítomnosti jedla, a
preto možno macitentan užívať s jedlom aj bez jedla.
Distribúcia
Macitentan a jeho aktívny metabolit majú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (> 99 %), prevažne na albumíny a v menšom rozsahu na alfa 1 kyslý glykoproteín. Macitentan a jeho aktívny metabolit ACT-132577 sa dobre distribuujú do tkanív ako ukazuje zdanlivý distribučný objem (Vss/F) macitentanu približne 50 litrov a 40 litrov u ACT-132577.
Biotransformácia
Macitentan má štyri primárne metabolické cesty. Oxidatívnu depropyláciu sulfamidov, ktorá vedie k farmakologicky aktívnym metabolitom. Táto reakcia je závislá na systéme cytochrómu P450, najmä CYP3A4 (približne 99 %) s minimálnym podielom CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19.
Aktívny metabolit cirkuluje v ľudskej plazme a môže prispievať k farmakologickému účinku. Ďalšie metabolické cesty vedú k farmakologicky inaktívnym metabolitom. V týchto cestách hrá hlavnú úlohu CYP2C9 s malými príspevkami CYP2C8, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminácia
Macitentan sa vylučuje len po intenzívnom metabolizme. Dominantná cesta eliminácie je močom, ktorým sa vylúči približne 50 % dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Vek, pohlavie a etnická skupina nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku macitentanu a
jeho aktívneho metabolitu.
Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek stúpla expozícia macitentanu a jeho aktívnemu metabolitu na 1,3- resp. 1,6-násobok. Tento nárast sa nepovažuje za klinicky významný (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
U dospelých osôb s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene klesla hladina macitentanu o 21 %, 34 % a 6 % a hladina aktívneho metabolitu o 20 %, 25 % a 25 %, v tomto poradí. Tento pokles sa nepovažuje za klinicky významný (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pediatrická populácia (vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 18 rokov)
Farmakokinetika macitentanu a jeho aktívneho metabolitu aprocitentanu bola charakterizovaná u 47 pediatrických pacientov, ktorí mali ≥ 2 roky a u 11 pacientov, ktorí mali ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky.
Dávkovacie režimy macitentanu založené na hmotnosti viedli k pozorovaným/simulovaným expozíciám u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov, ktoré boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých pacientov s PAH a u zdravých osôb, ktorí dostávali 10 mg jedenkrát denne.
Expozície macitentanu porovnateľné s expozíciami dospelých pacientov s PAH, ktorí dostávali 10 mg jedenkrát denne, neboli vo vekovej skupine ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky dosiahnuté (pozri časť
4.2).
Farmaceutické informácie - Macitentan 10 mg
Jadro tablety maltodextrín (E1400) polysorbát 80 (E433) manitol (E421)
škrob, predželatínovaný (kukuričný škrob)
kroskarmelóza, sodná soľ (E468)
stearát horečnatý (E572)
Filmový obal polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
glycerol-monokaprylokaprát, typ I laurylsíran sodný (E487)
Macitentan STADA 10 mg filmom obalené tablety sú dostupné v PVC/PE/PVdC-ALU blistroch obsahujúcich 15 alebo 30 filmom obalených tabliet alebo v PVC/PE/PVdC-ALU blistroch s jednotlivými dávkami obsahujúcimi 15x1 alebo 30x1 filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.