Sorafenib Pharmagen 200 mg Filmom obalená tableta

Hepatocelulárny karcinóm

Sorafenib Pharmagen je indikovaný na liečbu hepatocelulárneho karcinómu (pozri časť 5.1). Karcinóm renálnych buniek

Sorafenib Pharmagen je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba založená na interferóne alfa alebo interleukíne-2 alebo sa považujú za nevhodných na takúto liečbu.

Liečba Sorafenibom Pharmagen má prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Sorafenibu Pharmagen u dospelých je 400 mg sorafenibu (dve tablety po 200 mg) dvakrát denne (zodpovedá celkovej dennej dávke 800 mg).

Liečba má pokračovať, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita. Úpravy dávkovania

Manažment podozrení na nežiaduce liekové reakcie si môže vyžadovať dočasné prerušenie alebo zníženie dávky v liečbe sorafenibom.

Ak je nevyhnutné zníženie dávky počas liečby hepatocelulárneho karcinómu (hepatocellular carcinoma, HCC) a pokročilého karcinómu renálnych buniek (renal cell carcinoma, RCC), dávka Sorafenibu Pharmagen sa má znížiť na dve tablety po 200 mg sorafenibu jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky, Sorafenib Pharmagen sa môže znížiť na 400 mg sorafenibu denne v rozdelených dávkach (dve tablety po 200 mg s dvanásťhodinovým odstupom) a ak je to potrebné, ďalej znížiť na jednu 200 mg tabletu raz denne. Po zlepšení nehematologických nežiaducich reakcií možno dávku Sorafenibu Pharmagen zvýšiť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sorafenibu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávky (pacienti nad 65 rokov).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky. Nie sú k dispozícií žiadne údaje o pacientoch vyžadujúcich si dialýzu (pozri časť 5.2).

U pacientov s rizikom renálnej dysfunkcie sa odporúča monitorovanie rovnováhy tekutín a elektrolytov.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s Childovou-Pughovou klasifikáciou poruchy funkcie pečene stupeň A alebo B (mierna až stredne závažná) sa nevyžaduje úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s Childovou- Pughovou klasifikáciou poruchy funkcie pečene stupeň C (závažná) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Sorafenib sa odporúča podávať bez jedla alebo s jedlami s nízkym alebo stredným obsahom tuku. Ak chce pacient požiť jedlo s vysokým obsahom tuku, tablety sorafenibu sa majú užiť najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle. Tablety sa majú zapiť pohárom vody.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dermatologické toxicity

Kožná reakcia ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia) a vyrážka predstavujú najčastejšie nežiaduce liekové reakcie sorafenibu. Vyrážka a kožná reakcia ruka-noha sú podľa kritérií CTC (Common Toxicity Criteria) zvyčajne stupňa 1 a 2 a spravidla sa vyskytnú počas prvých šiestich týždňov liečby sorafenibom. Manažment dermatologických toxicít môže zahŕňať lokálne liečby na zmiernenie príznakov, dočasné prerušenie liečby a/alebo úpravu dávky sorafenibu, alebo v závažných alebo v pretrvávajúcich prípadoch trvalé ukončenie liečby sorafenibom (pozri časť 4.8).

Hypertenzia

U pacientov liečených sorafenibom sa pozoroval zvýšený výskyt arteriálnej hypertenzie. Hypertenzia bola zvyčajne mierna až stredne závažná, prejavovala sa v rannom štádiu priebehu liečby a ustúpila po vykonaní bežnej antihypertenznej liečby. Pravidelne sa má sledovať krvný tlak a k je to potrebné, liečiť

podľa bežnej medicínskej praxe. V prípadoch závažnej alebo pretrvávajúcej hypertenzie alebo hypertenznej

krízy sa napriek začatiu antihypertenznej liečby má zvážiť aj trvalé ukončenie liečby sorafenibom (pozri časť 4.8).

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby Sorafenibom Pharmagen je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Hypoglykémia

Počas liečby sorafenibom bol hlásený pokles hladiny glukózy v krvi, v niektorých prípadoch s klinickými príznakmi, ktoré si v dôsledku straty vedomia vyžadovali hospitalizáciu. V prípade symptomatickej hypoglykémie sa má liečba sorafenibom dočasne prerušiť. U diabetických pacientov sa má hladina glukózy v krvi pravidelne kontrolovať, aby sa zistilo, či je potrebné upraviť dávku antidiabetického lieku.

Hemorágia

Po podaní sorafenibu sa môže prejaviť zvýšené riziko krvácania. Ak si nejaké krvácanie vyžaduje lekársky zákrok, odporúča sa zvážiť trvalé ukončenie liečby sorafenibom (pozri časť 4.8).

Srdcová ischémia a/alebo infarkt

V randomizovanom, placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní (skúšanie 1, pozri časť 5.1) bol výskyt prípadov srdcovej ischémie/infarktu vyžadujúcich okamžitú liečbu vyšší v skupine so sorafenibom (4,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (0,4 %). V klinickom skúšaní 3 (pozri časť 5.1) bol výskyt prípadov srdcovej ischémie/infarktu vyžadujúcich okamžitú liečbu 2,7 % u pacientov so sorafenibom v porovnaní s 1,3 % v skupine s placebom. Z týchto klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s nestabilným ochorením koronárnych tepien alebo nedávnym infarktom myokardu. U pacientov, u ktorých sa vyvinie srdcová ischémia a/alebo infarkt, sa má zvážiť dočasné alebo trvalé ukončenie liečby sorafenibom (pozri časť 4.8).

Predĺženie intervalu QT

Bolo preukázané, že sorafenib predlžuje interval QT/QTc (pozri časť 5.1), čo môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií. U pacientov, ktorí majú alebo u ktorých sa môže vyvinúť predĺženie QTc, ako sú pacienti so syndrómom vrodeného dlhého QT, pacienti liečení vysokou kumulatívnou dávkou antracyklínov, pacienti, ktorí užívajú niektoré antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT a tí, ktorí majú poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia, sa má používať sorafenib s opatrnosťou. Ak sa sorafenib používa u týchto pacientov, je potrebné počas liečby zvážiť pravidelné monitorovanie vyhodnocovaním elektrokardiogramu a elektrolytov (horčík, draslík, vápnik).

Gastrointestinálna perforácia

Gastrointestinálna perforácia je menej častá príhoda a hlásila sa u menej ako 1 % pacientov užívajúcich sorafenib. V niektorých prípadoch nesúvisela so zjavným intraabdominálnym nádorom. Liečba sorafenibom sa musí ukončiť (pozri časť 4.8).

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených sorafenibom hlásené prípady syndrómu z rozpadu nádoru, niektoré smrteľné. Rizikové faktory TLS zahŕňajú vysokú nádorovú záťaž, už existujúcu chronickú nedostatočnosť obličiek, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč. Pacienti musia byť pozorne sledovaní a okamžite liečení podľa klinickej indikácie, a musí sa zvážiť profylaktická hydratácia.

Porucha funkcie pečene

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s Childovou-Pughovou klasifikáciou poruchy funkcie pečene stupeň C (závažné). Keďže sa sorafenib vylučuje predovšetkým prostredníctvom pečene, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť zvýšená expozícia (pozri časti 4.4 a 5.2).

Súbežné podávanie warfarínu

U niektorých pacientov užívajúcich warfarín počas liečby sorafenibom sa hlásili zriedkavé prípady krvácania alebo zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Pacienti súbežne užívajúci warfarín alebo fenprokumón majú byť pravidelne sledovaní kvôli zmenám protrombínového času, INR alebo epizódam klinického krvácania (pozri časti 4.5 a 4.8).

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne klinické skúšania o účinku sorafenibu na hojenie rán. Z preventívnych dôvodov sa odporúča dočasné prerušenie liečby sorafenibom u pacientov podrobujúcim sa veľkým chirurgickým zákrokom. Z hľadiska načasovania obnovenia liečby po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené klinické skúsenosti. Rozhodnutie o obnovení liečby sorafenibom po veľkom chirurgickom zákroku má preto vychádzať z klinického posúdenia adekvátneho hojenia rán.

Starší pacienti

Hlásili sa prípady zlyhania obličiek. Má sa zvážiť sledovanie funkcie obličiek. Liekové interakcie

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní sorafenibu s liečivami, ktoré sa metabolizujú/vylučujú prevažne prostredníctvom UGT1A1 (napr. irinotekán) alebo UGT1A9 dráhami (pozri časť 4.5).

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie neomycínu alebo iných antibiotík, ktoré vyvolávajú významné ekologické poruchy gastrointestinálnej mikroflóry môžu viesť k zníženiu biologickej dostupnosti sorafenibu (pozri časť 4.5). Pred začatím liečby antibiotikami sa má zvážiť riziko znížených plazmatických koncentrácií sorafenibu.

Vyššia mortalita sa pozorovala u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom pľúc, ktorí boli liečení sorafenibom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. V dvoch randomizovaných skúšaniach, ktoré sledovali pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bol v podskupine pacientov so skvamocelulárnym karcinómom liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou k paklitaxelu/karboplatine zistený HR (pomer rizika) pre celkové prežívanie 1,81 (95 % IS 1,19; 2,74) a u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou ku gemcitabínu/cisplatine 1,22 (95 % IS 0,82; 1,80). Dominanciu nemala jedna príčina smrti, ale u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou chemoterapie na báze platiny, bol pozorovaný vyšší výskyt respiračného zlyhania, hemoragických a infekčných nežiaducich udalostí.

Upozornenia špecifické pre jednotlivé ochorenia

Karcinóm renálnych buniek

Vysokorizikoví pacienti, podľa prognostickej skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), neboli zahrnutí do tretej fázy klinického skúšania pri karcinóme renálnych buniek (pozri skúšanie 1 v časti 5.1) a u týchto pacientov sa nehodnotil pomer prínosu a rizika liečby.

Informácie o pomocných látkach

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Induktory enzýmov metabolizmu

Podávanie rifampicínu 5 dní pred podaním jednorazovej dávky sorafenibu malo za následok v priemere 37

% pokles AUC sorafenibu. Iné induktory aktivity CYP3A4 a/alebo glukuronidácie (napr. Hypericum perforatum známy aj ako ľubovník bodkovaný, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a dexametazón) môžu tiež zvýšiť metabolizmus sorafenibu, a tak znížiť koncentrácie sorafenibu.

Inhibítory CYP3A4

Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4, podávaný jedenkrát denne počas 7 dní zdravým mužským dobrovoľníkom, nezmenil priemernú AUC jednorazovej dávky 50 mg sorafenibu. Tieto údaje naznačujú, že klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu s inhibítormi CYP3A4 sú nepravdepodobné.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9

Sorafenib inhiboval CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 in vitro s podobným účinkom. V klinických farmakokinetických skúšaniach však súbežné podávanie sorafenibu 400 mg dvakrát denne s cyklofosfamidom, substrátom CYP2B6 alebo paklitaxelom, substrátom CYP2C8, nemalo za následok klinicky významnú inhibíciu. Tieto údaje naznačujú, že sorafenib pri odporúčanej dávke 400 mg dvakrát denne nemusí byť in vivo inhibítorom CYP2B6 alebo CYP2C8.

Okrem toho, súbežná liečba sorafenibom a warfarínom, substrátom CYP2C9, nemala za následok zmeny v priemernom PT-INR v porovnaní s placebom. Možno teda predpokladať, že bude nízke aj riziko klinicky významnej in vivo inhibície CYP2C9 sorafenibom. Pacienti, ktorí užívajú warfarín alebo fenprokumón, však majú mať pravidelne kontrolované INR (pozri časť 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19

Súbežné podávanie sorafenibu a midazolamu, dextrometorfánu alebo omeprazolu, čo sú substráty cytochrómov CYP3A4, CYP2D6, resp. CYP2C19, nezmenilo expozíciu týchto liečiv. Naznačuje to, že sorafenib nie je ani inhibítorom, ani induktorom týchto izoenzýmov cytochrómu P450. Klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu so substrátmi týchto enzýmov sú preto nepravdepodobné.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

Sorafenib in vitro inhibuje glukuronidáciu prostredníctvom UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam tohto zistenia nie je známy (pozri nižšie a časť 4.4).

In vitro štúdie indukcie enzýmu CYP

Po liečbe kultivovaných ľudských hepatocytov sorafenibom sa nezmenili aktivity CYP1A2 a CYP3A4, čo naznačuje, že nie je pravdepodobné, že by sorafenib bol induktor CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

Ukázalo sa, že sorafenib in vitro inhibuje transportný proteín p-glykoproteín (P-gp). Pri súbežnej liečbe sorafenibom nemožno vylúčiť zvýšené plazmatické koncentrácie substrátov P-gp, ako je digoxín.

Kombinácia s ostatnými cytostatikami

V klinických skúšaniach sa sorafenib podával s rôznymi inými cytostatikami v ich bežne používaných dávkovacích schémach, vrátane gemcitabínu, cisplatiny, oxaliplatiny, paklitaxelu, karboplatiny,

kapecitabínu, doxorubicínu, irinotekánu, docetaxelu a cyklofosfamidu. Sorafenib nemal klinicky významný účinok na farmakokinetiku gemcitabínu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny alebo cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

2

• Podávanie paklitaxelu (225 mg/m ) a karboplatiny (AUC=6) so sorafenibom (≤ 400 mg

  dvakrát denne) s trojdňovou prestávkou v dávkovaní sorafenibu (dva dni pred a v deň podania paklitaxelu/karboplatiny), neviedlo k významnému ovplyvneniu farmakokinetiky paklitaxelu.

  2

• Súbežné podávanie paklitaxelu (225 mg/m , jedenkrát každé tri týždne) a karboplatiny

(AUC=6) so sorafenibom (400 mg dvakrát denne, s dávkovaním sorafenibu bez prestávky) viedlo k 47 % zvýšeniu expozície sorafenibu, 29 % zvýšeniu expozície paklitaxelu a 50 % zvýšeniu expozície 6-hydroxypaklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebola ovplyvnená.

Tieto údaje naznačujú, že nie sú potrebné úpravy dávky, ak sa paklitaxel a karboplatina podávajú súbežne so sorafenibom s trojdňovou prestávkou v dávkovaní sorafenibu (dva dni pred a v deň podania paklitaxelu/karboplatiny). Klinický význam zvýšenia expozície sorafenibu a paklitaxelu po súbežnom podávaní s dávkovaním sorafenibu bez prestávky nie je známy.

Kapecitabín

Súbežné podávanie kapecitabínu (750-1 050 mg/m2 dvakrát denne, v 1.-14. deň každých 21 dní) a sorafenibu (200 alebo 400 mg dvakrát denne, kontinuálne podávaného bez prerušenia) neviedlo k významnej zmene expozície sorafenibu, no zvýšilo expozíciu kapecitabínu o 15-50 % a zvýšilo expozíciu 5- FU o 0-52 %. Klinický význam týchto malých až miernych zvýšení expozície kapecitabínu a 5-FU pri súbežnom podávaní so sorafenibom nie je známy.

Doxorubicín/irinotekán

Súbežná liečba sorafenibom mala za následok 21 % vzostup AUC doxorubicínu. Pri podávaní s irinotekánom, ktorého aktívny metabolit SN-38 sa ďalej metabolizuje dráhami UGT1A1, sa zaznamenal 67- 120 % vzostup AUC SN-38 a 26-42 % vzostup AUC irinotekánu. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 4.4).

Docetaxel

2

Podávanie docetaxelu (75 alebo 100 mg/m

podávaných každých 21 dní) súbežne so sorafenibom

(200 mg dvakrát denne alebo 400 mg dvakrát denne podávaných od 2. po 19. deň 21-dňového cyklu s 3- dňovou prestávkou v dávkovaní počas podávania docetaxelu) malo za následok 36-80 % nárast AUC ^{docetaxelu a 16-32 % vzostup C}max ^{docetaxelu. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní} sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.4).

Kombinácie s inými látkami

Neomycín

Súbežné podávanie neomycínu, nesystémovej antimikrobiálnej látky, používanej na eradikáciu gastrointestinálnej flóry, vzájomne spolupôsobí s enterohepatálnou recykláciou sorafenibu (pozri časť 5.2, Biotransformácia a eliminácia), čo vedie k zníženej expozícii sorafenibu. U zdravých dobrovoľníkov liečených neomycínom s 5-dňovou schémou sa priemerná expozícia sorafenibu znížila o 54 %. Účinky iných antibiotík sa neskúmali, no budú pravdepodobne závisieť od ich schopnosti vzájomného spolupôsobenia s mikroorganizmami s aktivitou glukuronidázy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití sorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). U potkanov sa dokázalo, že sorafenib a jeho metabolity prechádzajú placentou a predpokladá sa, že sorafenib má škodlivé účinky na plod. Sorafenib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je zjavne nevyhnutné po starostlivom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sorafenib vylučuje do ľudského mlieka. U zvierat sa sorafenib a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka. Keďže sorafenib môže poškodiť rast dojčiat a ich vývin (pozri časť 5.3), ženy počas liečby sorafenibom nesmú dojčiť.

Fertilita

Výsledky zo štúdií na zvieratách ďalej naznačujú, že sorafenib môže poškodiť mužskú i ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neexistujú dôkazy o tom, že sorafenib ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli infarkt/ischémia myokardu, gastrointestinálna perforácia, liekom indukovaná hepatitída, hemorágia a hypertenzia/hypertenzná kríza.

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli hnačka, únava, alopécia, infekcia, kožná reakcia ruka-noha (v MedDRA zodpovedá syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie) a vyrážka.

Nežiaduce reakcie hlásené vo viacerých klinických skúšaniach alebo počas používania po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie v tabuľke 1 podľa tried orgánových systémov (podľa MedDRA) a frekvencie.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až

<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Všetky nežiaduce reakcie hlásené u pacientov vo viacerých klinických skúšaniach alebo počas používania po uvedení lieku na trh

* Nežiaduce reakcie môžu mať život ohrozujúci alebo fatálny následok. Takéto príhody sa vyskytujú menej často alebo s ešte nižšou frekvenciou.

** Kožná reakcia ruka-noha zodpovedá v MedDRA syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie.

° Prípady boli hlásené po uvedení lieku na trh.

Ďalšie informácie o vybraných nežiaducich reakciách lieku

Kongestívne zlyhanie srdca

V klinických skúšaniach sponzorovaných spoločnosťou sa hlásilo kongestívne zlyhanie srdca ako nežiaduca udalosť u 1,9 % pacientov liečených sorafenibom (N=2 276). V skúšaní 11213 (RCC) boli nežiaduce udalosti zodpovedajúce kongestívnemu zlyhaniu srdca hlásené u 1,7 % tých, ktorí sa liečili

sorafenibom a 0,7 % užívajúcich placebo. V skúšaní 100554 (HCC) sa tieto prípady hlásili u 0,99 % tých, ktorí sa liečili sorafenibom a 1,1 % užívajúcich placebo.

Abnormality laboratórnych testov u pacientov s HCC (skúšanie 3) a RCC (skúšanie 1)

Veľmi často sa hlásila zvýšená lipáza a amyláza. V skúšaní 1 (RCC) a v skúšaní 3 (HCC) sa zvýšenia lipázy CTCAE stupeň 3 alebo 4 prejavili u 11 % a 9 % pacientov v skupine so sorafenibom oproti 7

% a 9 % pacientov v skupine s placebom. V skúšaní 1 a v skúšaní 3 sa zvýšenia amylázy CTCAE stupeň 3 alebo 4 hlásili u 1 % a 2 % pacientov v skupine so sorafenibom oproti 3 % pacientov v každej skupine s placebom. Klinická pankreatitída sa hlásila u 2 zo 451 pacientov liečených sorafenibom (CTCAE stupeň 4) v skúšaní 1, u 1 z 297 pacientov liečených sorafenibom v skúšaní 3 (CTCAE stupeň 2) a 1 zo 451 pacientov (CTCAE stupeň 2) v skupine s placebom v skúšaní 1.

V skúšaní 1 a v skúšaní 3 bola veľmi častým laboratórnym nálezom hypofosfatémia pozorovaná u 45

% a 35 % pacientov liečených sorafenibom oproti 12 % a 11 % pacientov s placebom. Hypofosfatémia CTCAE stupeň 3 (1-2 mg/dl) sa v skúšaní 1 vyskytla u 13 % pacientov liečených sorafenibom a u 3 % pacientov v skupine s placebom, v skúšaní 3 u 11 % pacientov liečených sorafenibom a u 2 % pacientov v skupine s placebom. V skúšaní 1 neboli hlásené žiadne prípady hypofosfatémie CTCAE stupeň 4 (<1 mg/dl) ani u pacientov so sorafenibom, ani s placebom a 1 prípad v skupine s placebom v skúšaní 3. Etiológia hypofosfatémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

Laboratórne abnormality CTCAE stupeň 3 alebo 4 sa vyskytli u ≥ 5 % pacientov liečených sorafenibom vrátane lymfopénie a neutropénie.

V skúšaní 1 a v skúšaní 3 sa hlásila hypokalciémia u 12 % a 26,5 % pacientov liečených sorafenibom oproti 7,5 % a 14,8 % pacientov s placebom. Väčšina hlásení hypokalciémie boli nízkeho stupňa (CTCAE stupňa 1 a 2). Hypokalciémia CTCAE stupňa 3 (6,0-7,0 mg/dl) sa v skúšaní 1 vyskytla u 1,1

% pacientov liečených sorafenibom a u 0,2 % pacientov v skupine s placebom, v skúšaní 3 u 1,8 % pacientov liečených sorafenibom a u 1,1 % pacientov v skupine s placebom. Hypokalciémia CTCAE stupňa 4 (<6,0 mg/dl) sa v skúšaní 1 vyskytla u 1,1 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,5 % pacientov v skupine s placebom, v skúšaní 3 u 0,4 % pacientov liečených sorafenibom a u 0 % pacientov v skupine s placebom. Etiológia hypokalciémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

V skúšaniach 1 a 3 sa pozorovali znížené hladiny draslíka u 5,4 % a 9,5 % pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 0,7 % a 5,9 % pacientov s placebom, v uvedenom poradí. Väčšina hlásení hypokaliémie boli nízkeho stupňa (CTCAE stupňa 1). V týchto skúšaniach sa hypokaliémia CTCAE stupňa 3 vyskytovala u 1,1 % a 0,4 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,2 % a 0,7 % pacientov v skupine s placebom. Neboli hlásené žiadne prípady hypokaliémie CTCAE stupňa 4.

Abnormality laboratórnych testov u pacientov s DTC (Skúšanie 5)

Hypokalciémia bola hlásená u 35,7 % pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 11,0 % pacientov dostávajúcich placebo. Väčšina hlásení hypokalciémie bola nízkeho stupňa. Hypokalciémia stupňa CTCAE 3 sa vyskytovala u 6,8 % pacientov liečených sorafenibom a 1,9 % pacientov v skupine s placebom a hypokalciémia stupňa CTCAE 4 sa vyskytovala u 3,4 % pacientov liečených sorafenibom a 1,0 % pacientov v skupine s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neexistuje špecifická liečba predávkovania sorafenibom. Najvyššia klinicky študovaná dávka sorafenibu je 800 mg dvakrát denne. Nežiaduce udalosti pozorované pri tejto dávke boli predovšetkým hnačka a dermatologické príhody. V prípade predpokladaného predávkovania sa má liečba sorafenibom prerušiť a v prípade potreby začať podporná starostlivosť.