Mounjaro 15 mg injekčný roztok v injekčnej liekovke

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi s výnimkou inzulínov, ATC kód: A10BX16

Mechanizmus účinku

Tirzepatid je dlhodobo účinkujúci agonista GIP a GLP-1 receptora, vysoko selektívny voči ľudským receptorom GIP a GLP-1. Tirzepatid má vysokú afinitu k receptorom GIP aj GLP-1. Aktivita tirzepatidu voči receptoru GIP je podobná ako u natívneho hormónu GIP. Aktivita tirzepatidu voči receptoru GLP-1 je v porovnaní s natívnym hormónom GLP-1 nižšia. Oba receptory sú prítomné na pankreatických α- a β-endokrinných bunkách, v srdci, vaskulatúre, imunitných bunkách (leukocytoch), v čreve a obličkách. GIP receptory sú tiež prítomné v adipocytoch.

Okrem toho oba receptory GIP aj GLP-1 sú prítomné v oblastiach mozgu dôležitých pre reguláciu chuti do jedla. Štúdie na zvieratách ukazujú, že tirzepatid sa distribuuje k neurónom v oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla a príjmu potravy a aktivuje ich. Štúdie

na zvieratách ukazujú, že tirzepatid môže upravovať využívanie tuku prostredníctvom receptora GIP. V ľudských adipocytoch kultivovaných in vitro tirzepatid pôsobí na receptory GIP, a tým reguluje vychytávanie glukózy a upravuje vychytávanie lipidov a lipolýzu.

Kontrola glykémie

Tirzepatid zlepšuje glykemickú kontrolu znižovaním koncentrácií glukózy nalačno a po jedle

u pacientov s diabetom 2. typu prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Regulácia chuti do jedla a energetický metabolizmus

Tirzepatid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku. Zníženie telesnej hmotnosti je spôsobené najmä redukciou tukovej hmoty. Mechanizmy súvisiace s redukciou telesnej hmotnosti

a množstva telesného tuku zahŕňajú zníženie príjmu potravy prostredníctvom regulácie chuti do jedla. Klinické štúdie ukazujú, že tirzepatid znižuje prísun energie aj chuť do jedla tak, že zvyšuje pocity sýtosti a plnosti a znižuje pocit hladu. Tirzepatid tiež znižuje intenzitu túžby po jedle

a uprednostňovanie potravín s vysokým obsahom cukru a tuku. Tirzepatid upravuje využívanie tuku. Farmakodynamické účinky

Sekrécia inzulínu

Tirzepatid zvyšuje citlivosť pankreatických β-buniek na glukózu. Zvyšuje prvú a druhú fázu sekrécie inzulínu glukózo-dependentným spôsobom.

V hyperglykemickej clamp štúdii sa u dospelých pacientov s diabetom 2. typu tirzepatid porovnával s placebom a selektívne sa viažucim agonistom GLP-1 receptora semaglutidom 1mg na sekréciu inzulínu. Tirzepatid 15 mg zvýšil rýchlosť prvej fázy sekrécie inzulínu o 466 % oproti vstupným hodnotám a rýchlosť druhej fázy o 302 %. U placeba nedošlo k žiadnej zmene v prvej ani druhej fáze rýchlosti sekrécie inzulínu.

Citlivosť na inzulín

Tirzepatid zlepšuje citlivosť na inzulín.

U dospelých tirzepatid 15 mg zlepšil inzulínovú senzitivitu celého tela na inzulín o 63 % stanovené pomocou M hodnoty, čo je parameter vychytávania glukózy počas euglykemického hyperinzulinového klampu. Hodnota M sa u placeba nemenila.

Tirzepatid znižuje telesnú hmotnosť u pacientov s obezitou a nadváhou a u pacientov s diabetom

2. typu (bez ohľadu na telesnú hmotnosť), čo môže prispieť k zlepšeniu citlivosti na inzulín.

Koncentrácia glukagónu

Tirzepatid znižoval koncentrácie glukagónu nalačno a po jedle glukózo-dependentným spôsobom. U dospelých znížil tirzepatid 15 mg koncentrácie glukagónu nalačno o 28 % a AUC glukagónu po zmiešanom jedle o 43 %, v porovnaní so žiadnou zmenou pri užívaní placeba.

Vyprázdňovanie žalúdka

Tirzepatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čo môže spomaliť absorpciu glukózy po jedle a môže viesť k priaznivému účinku na postprandiálnu glykémiu. Tirzepatidom vyvolané oneskorené vyprázdňovanie žalúdka časom slabne.

Vplyv na srdcovú štruktúru

V podštúdii využívajúcej srdcovú magnetickú rezonanciu u pacientov s HFpEF a obezitou bolo pri liečbe tirzepatidom pozorované zníženie hmotnosti ľavej srdcovej komory (left ventricular, LV) a parakardiálneho tuku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Diabetes mellitus 2. typu u dospelých

Zlepšenie glykemickej kontroly, zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality, redukcia telesnej hmotnosti a zachovanie funkcie obličiek sú integrálnou súčasťou liečby diabetes mellitus 2. typu.

Bezpečnosť a účinnosť tirzepatidu boli hodnotené v piatich globálnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách fázy 3 (SURPASS 1-5), v ktorých sa ako primárny cieľ hodnotila kontrola glykémie a v štúdii zameranej na kardiovaskulárne výsledky (SURPASS-CVOT), do ktorej bolo zaradených spolu 19 557 pacientov s diabetes mellitus 2. typu (10 846 liečených tirzepatidom).

SURPASS 1-5

Do štúdií bolo zaradených 6 263 liečených pacientov s diabetom 2. typu (4 199 liečených tirzepatidom). Sekundárne ciele zahŕňali telesnú hmotnosť, percento pacientov dosahujúcich ciele redukcie hmotnosti, sérovú glukózu nalačno (fasting serum glucose, FSG) a percento pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c. Všetkých päť štúdií fázy 3 hodnotilo tirzepatid 5 mg, 10 mg a

15 mg. Všetci pacienti liečení tirzepatidom začali s dávkou 2,5 mg počas 4 týždňov. Potom sa dávky tirzepatidu zvyšovali každé 4 týždne o 2,5 mg dovtedy, kým nedosiahli svoju určenú dávku.

Vo všetkých štúdiách liečba tirzepatidom preukázala trvalé, štatisticky signifikantné a klinicky významné zníženie hodnôt HbA1c oproti vstupným hodnotám v porovnaní s liečbou placebom alebo aktívnou kontrolou (semaglutid, inzulín degludek a inzulín glargín) po dobu až 1 rok. V 1 štúdii tieto účinky pretrvávali až 2 roky. Rovnako boli preukázané štatisticky signifikantné a klinicky významné zníženie telesnej hmotnosti oproti vstupným hodnotám. Výsledky zo štúdií fázy 3 sú uvedené nižšie na základe údajov o liečbe bez záchrannej terapie v populácii s modifikovaným zámerom liečby (modified intent-to-treat, mITT) pozostávajúcej zo všetkých náhodne zaradených pacientov, ktorí boli vystavení najmenej 1 dávke skúšaného lieku, s výnimkou pacientov, ktorí liečbu skúšaným liekom prerušili z dôvodu chybného zaradenia.

SURPASS 1 - monoterapia

V 40-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii bolo 478 pacientov s nedostatočnou glykemickou kontrolou s diétou a cvičením randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg

raz týždenne alebo placebo. Priemerný vek pacientov bol 54 rokov a 52 % tvorili muži. Na začiatku liečby mali pacienti priemerné trvanie diabetu 5 rokov a priemerné BMI bolo 32 kg/m².

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.

† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s placebom, neupravené pre multiplicitu.

# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

Obrázok č. 1. Priemerná hodnota HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty

SURPASS 2 - kombinovaná liečba s metformínom

V 40-týždňovej otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou (dvojito zaslepenej vzhľadom na určenie dávky tirzepatidu) bolo 1 879 pacientov randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na semaglutid 1 mg raz týždenne, vždy v kombinácii s metformínom. Priemerný vek pacientov bol 57 rokov a 47 % tvorili muži. Na začiatku liečby mali pacienti priemerné trvanie diabetu 9 rokov a priemerná hodnota BMI bola 34 kg/m².

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.

† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní so semaglutidom 1 mg, neupravené pre multiplicitu.

# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

Obrázok č. 2. Priemerná hodnota HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) od začiatku liečby

SURPASS 3 - kombinovaná liečba s metformínom, so SGLT2i alebo bez SGLT2i

V 52-týždňovej otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou bolo 1 444 pacientov randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na inzulín degludek, vždy v kombinácii

s metformínom s SGLT2i alebo bez SGLT2i. Na začiatku liečby 32 % pacientov užívalo SGLT2i.

Na začiatku liečby mali pacienti priemerné trvanie diabetu 8 rokov, priemernú hodnotu BMI 34 kg/m², a priemerný vek 57 rokov a 56 % tvorili muži.

Pacienti liečení inzulínom degludekom začali s dávkou 10 U/denne, ktorá bola upravená pomocou algoritmu pre cieľovú glykémiu nalačno < 5 mmol/l. Priemerná dávka inzulínu degludeku v 52. týždni bola 49 jednotiek/deň.

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.

† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s inzulínom degludekom, neupravené pre multiplicitu.

# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

Obrázok č. 3. Priemerná hodnota HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) od začiatku liečby

Kontinuálne monitorovanie glukózy (Continuous glucose monitoring, CGM)

Podskupina pacientov (N = 243) sa zúčastnila hodnotenia 24-hodinového glukózového profilu zachyteného pomocou zaslepeného CGM. V 52. týždni pacienti liečení tirzepatidom (spolu 10 mg

a 15 mg) strávili výrazne viac času s hodnotami glukózy v euglykemickom rozmedzí definovanom ako 71 až 140 mg/dl (3,9 až 7,8 mmol/l) v porovnaní s pacientmi liečenými inzulínom degludek

s rozsahom 73 % a 48 % z 24-hodinového obdobia , v uvedenom poradí.

SURPASS 4 - kombinovaná liečba s 1-3 perorálnymi antidiabetickými liekmi: metformínom, derivátmi sulfonylmočoviny alebo SGLT2i

V otvorenej štúdii s aktívnou kontrolou v trvaní do 104 týždňov (primárny koncový ukazovateľ v 52. týždni) bolo 2 002 pacientov s diabetom 2. typu a zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom

randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo inzulín glargín raz denne, v kombinácii s metformínom (95 %) a/alebo derivátmi sulfonylmočoviny (54 %) a/alebo SGLT2i

(25 %). Na začiatku liečby mali pacienti priemernú dĺžku trvania diabetu 12 rokov, priemernú hodnotu BMI 33 kg/m², priemerný vek 64 rokov a 63 % tvorili muži. Pacienti liečení inzulínom glargínom začínal s dávkou 10 U/deň, ktorá bola upravená algoritmom s cieľovou hodnotou glukózy v krvi nalačno < 5,6 mmol/l. Priemerná dávka inzulínu glargínu v 52. týždni bola 44 jednotiek/deň.

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.

† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s inzulínom glargínom, neupravené pre multiplicitu.

# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

Obrázok č. 4. Priemerná hodnota HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty

SURPASS 5 - kombinovaná liečba s titrovaným bazálnym inzulínom, s metformínom alebo bez metformínu

V 40-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii bolo 475 pacientov s nedostatočnou glykemickou kontrolou užívajúcich inzulín glargín s metformínom alebo bez metformínu

randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na placebo. Dávky inzulínu glargínu boli upravené pomocou algoritmu s cieľovou hodnotou glukózy v krvi nalačno

< 5,6 mmol/l. Na začiatku liečby mali pacienti priemernú dĺžku trvania diabetu 13 rokov, priemernú hodnotu BMI 33 kg/m², priemerný vek 61 rokov a 56 % tvorili muži. Celková odhadovaná stredná dávka inzulínu glargínu na začiatku liečby bola 34 jednotiek/deň. Stredná dávka inzulínu glargínu

v 40. týždni bola 38, 36, 29 a 59 jednotiek/deň u tirzepatidu 5 mg, 10 mg, 15 mg a u placeba v uvedenom poradí.

* p < 0,05, ** p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.

† p < 0,05, †† p < 0,001 v porovnaní s placebom, neupravené pre multiplicitu.

# p < 0,05, ## p < 0,001 v porovnaní s východiskovou hodnotou, neupravené pre multiplicitu.

Obrázok č. 5. Priemerná hodnota HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty

Diabetes mellitus 2. typu u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do menej ako 18 rokov

Bezpečnosť a účinnosť tirzepatidu 5 mg a 10 mg podávaného raz týždenne bola hodnotená u 99 pacientov vo veku od 10 do menej ako 18 rokov s diabetom 2. typu, ktorí užívali metformín (68,7 %) alebo bazálny inzulín (8,1 %), alebo oboje (23,2 %), v 30-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, nasledovanej 22-týždňovým otvoreným predĺžením (SURPASS-PEDS). Počas otvorenej fázy všetci účastníci, ktorí dostávali placebo, boli prevedení na tirzepatid v udržiavacej dávke 5 mg, zatiaľ čo účastníci randomizovaní na tirzepatid pokračovali v liečbe v rovnakej dávke 5 alebo 10 mg.

Na začiatku štúdie bol priemerný vek pacientov 14,7 roka a 61 % tvorili ženy. Priemerná doba trvania diabetu 2. typu bola 2,4 roka. Všetci účastníci mali nadváhu alebo obezitu, pretože kritériom pre zaradenie bol BMI nad 85. percentilom všeobecnej populácie zodpovedajúcej veku a pohlaviu v danej krajine alebo regióne. Po 30 týždňoch boli tirzepatid 5 mg a 10 mg, ako zlúčene, tak jednotlivo, superiórne voči placebu v znížení HbA1c, FSG a BMI. Účinnosť na hodnoty glykémie bola udržaná a zníženie BMI pokračovalo až do 52. týždňa.

*p < 0,05; **p < 0,001 pre superioritu, upravené pre multiplicitu.

Obrázok č. 6. Priemerná hodnota HbA1c (%) a zmena BMI od východiskovej hodnoty

SURPASS-CVOT – Štúdia zameraná na kardiovaskulárne výsledky u dospelých s diabetom mellitus

2. typu a kardiovaskulárnym ochorením

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s aktívnym komparátorom zameranej na kardiovaskulárne výsledky (SURPASS-CVOT) bolo celkovo 13 299 dospelých pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus 2. typu a s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením (anamnéza infarktu myokardu, koronárnej revaskularizácie, cievnej mozgovej príhody, karotickej revaskularizácie alebo ochorenia periférnych artérií) randomizovaných na liečbu tirzepatidom podávaným raz týždenne v maximálnej tolerovanej dávke (maximum tolerated dose, MTD) do 15 mg v porovnaní s dávkou 1,5 mg dulaglutidu raz týždenne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas od randomizácie do prvého výskytu kompozitného ukazovateľa závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (major adverse cardiovascular event, MACE): kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda. Medián sledovania bol 4,0 roka. Celkovo 99,0 % pacientov štúdiu ukončilo a vitálny stav bol známy u 99,7 % pacientov.

Na začiatku štúdie bol priemerný vek pacientov 64,1 roka a 29,0 % boli ženy. Priemerná hodnota BMI bola 32,6 kg/m². Priemerné trvanie diabetu mellitus 2. typu bolo 14,7 roka a priemerná hodnota HbA1c bola 8,4 %. Percento pacientov s vysokým alebo veľmi vysokým rizikom progresie chronického ochorenia obličiek (chronic kidney disease, CKD) v štúdii bolo 23 %.

Tirzepatid preukázal neinferioritu voči dulaglutidu v znižovaní výskytu MACE s pomerom rizík (hazard ratio) 0,92 (95,3 % CI: 0,83; 1,01; hranica neinferiority bola stanovená na 1,05) (pozri obrázok č. 7 a č. 8). Tento výsledok preukázal prínos tirzepatidu v redukcii kardiovaskulárneho rizika.

Superiorita tirzepatidu voči dulaglutidu, ktorá bola definovaná ako druhý krok v rámci grafického testovacieho prístupu, nebola preukázaná.

Pozorovali sa konzistentné výsledky u pacientov so súbežným užívaním SGLT2i alebo bez neho.

V 36. mesiaci bolo pozorované výrazne menšie zníženie hodnoty eGFR u účastníkov s vysokým alebo veľmi vysokým rizikom CKD v liečebnej skupine s tirzepatidom (-4,50 ml/min/1,73 m²) v porovnaní s liečebnou skupinou s dulaglutidom (-8,40 ml/min/1,73 m²). Odhadovaný rozdiel bol

3,90 ml/min/1,73 m² (95 % CI: 2,90 až 5,00), čo dokazuje klinicky významne pomalšiu progresiu poklesu eGFR v skupine užívajúcej tirzepatid v porovnaní s dulaglutidom.

Regulácia hmotnosti

Účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu na reguláciu hmotnosti v kombinácii so zníženým príjmom kalórií a zvýšenou fyzickou aktivitou u pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo nadváhou

(BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a najmenej jednou komorbiditou súvisiacou s hmotnosťou (ako napr. liečená alebo neliečená dyslipidémia, hypertenzia, obštrukčné spánkové apnoe alebo kardiovaskulárne ochorenie) a s prediabetom alebo normoglykémiou, ale bez diabetu mellitus 2. typu, boli hodnotené

v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3 a SURMOUNT-4). Do týchto štúdií bolo zaradených celkom 3 900 dospelých pacientov (2 518 randomizovaných na tirzepatid).

Liečba tirzepatidom preukázala klinicky významné a trvalé zníženie hmotnosti v porovnaní

s placebom. Okrem toho vyššie percento pacientov dosiahlo ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % úbytok hmotnosti s tirzepatidom oproti placebu.

Účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu boli hodnotené pri regulácii hmotnosti u pacientov s diabetom

2. typu v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (SURMOUNT-2), s podskupinou pacientov s BMI ≥ 27kg/m² v piatich randomizovaných štúdiách fázy 3 (SURPASS-1 až -5). Do týchto štúdií bolo zaradených celkom 6 330 pacientov s BMI ≥ 27 kg/m² (4 249 randomizovaných na liečbu tirzepatidom). V štúdii SURMOUNT-2 liečba tirzepatidom preukázala klinicky významné a trvalé zníženie hmotnosti v porovnaní s placebom. Okrem toho vyššie percento pacientov dosiahlo pri liečbe tirzepatidom ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % úbytok hmotnosti

v porovnaní s placebom. Analýzy podskupiny pacientov s obezitou alebo nadváhou v štúdiách SURPASS (dosahujúcej 86 % celkovej populácie štúdií SURPASS-1 až -5) preukázali pretrvávajúce zníženie hmotnosti a vyššie percento pacientov dosahujúcich cieľ zníženia hmotnosti v porovnaní

s aktívnym komparátorom/placebom.

Vo všetkých štúdiách SURMOUNT sa používala rovnaká schéma zvyšovania dávky tirzepatidu ako v programe SURPASS (počnúc dávkou 2,5 mg počas 4 týždňov, po ktorej nasledovalo zvyšovanie dávky o 2,5 mg každé 4 týždne, až kým sa nedosiahla pridelená dávka).

SURMOUNT-1

V 72-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii bolo 2 539 dospelých pacientov s obezitou (BMI ≥30 kg/m²) alebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a s najmenej jednou

komorbiditou súvisiacou s hmotnosťou, randomizovaných na tirzepatid 5 mg, 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na placebo. Všetkým pacientom bola v priebehu štúdie odporúčaná diéta so zníženým obsahom kalórií a zvýšenou fyzickou aktivitou. Na začiatku, priemerný vek pacientov bol 45 rokov, 67,5 % z nich tvorili ženy a 40,6 % pacientov malo prediabetes. Priemerný BMI na začiatku liečby bol 38 kg/m².

††p < 0,001 oproti začiatku liečby.

**p < 0,001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

##p < 0,001 oproti placebu, neupravené pre multiplicitu

V štúdii SURMOUNT-1 súhrnné dávky tirzepatidu 5 mg, 10 mg a 15 mg viedli v porovnaní

s placebom k výraznému zlepšeniu systolického krvného tlaku (-8,1 mmHg oproti -1,3 mmHg), triglyceridov (-27,6 % oproti -6,3 %), non-HDL cholesterolu (-11,3 % oproti -1,8 %), HDL cholesterolu (7,9 % oproti 0,3 %) a inzulínu nalačno (-46,9 % oproti -9,7 %).

Pacienti, ktorí mali na začiatku liečby prediabetes, pokračovali v liečbe tirzepatidom až do 176. týždňa s cieľom vyhodnotiť dlhodobé účinky na redukciu telesnej hmotnosti a oddialenie nástupu diabetu mellitus 2. typu potvrdeného adjudikáciou.

†p < 0,05; ††p < 0,001 oproti začiatku liečby.

**p < 0,001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

##p < 0,001 oproti placebu, neupravené pre multiplicitu.

Medzi pacientmi so stavom prediabetu na začiatku liečby v klinickej štúdii SURMOUNT-1

(N = 1 032) došlo po 72 týždňoch liečby k reverzii na normoglykémiu u 95,3 % pacientov liečených tirzepatidom, v porovnaní so 61,9 % pacientov v skupine s placebom.

Na konci 176-týždňovej liečby tirzepatidom došlo u 94,5 % pacientov liečených tirzepatidom

k reverzii na normoglykémiu, v porovnaní so 60,4 % pacientov užívajúcich placebo a u 1,2 % pacientov liečených tirzepatidom bola zaznamenaná progresia do diabetu mellitus 2. typu, v porovnaní s 12,6 % pacientov v skupine užívajúcich placebo.

SURMOUNT-2

V 72-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 938 dospelých pacientov

s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a diabetom 2. typu randomizovaných na tirzepatid 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo placebo. Pacienti zaradení do štúdie mali HbA1c 7-10 % a boli liečení buď iba diétou a cvičením alebo jedným či viacerými perorálnymi antihyperglykemickými liekmi. Všetkým pacientom bola v priebehu štúdie odporúčaná diéta so zníženým obsahom kalórií a zvýšenou fyzickou aktivitou. Pacienti mali priemerný vek

54 rokov a ženy tvorili 51 %. Priemerný BMI na začiatku liečby bol 36,1 kg/m².

†p< 0,05 oproti začiatku liečby

††p < 0,001 oproti začiatku liečby.

**p < 0,001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

##p < 0,001 oproti placebu, neupravené pre multiplicitu.

V štúdii SURMOUNT-2 súhrnné dávky tirzepatidu 10 mg a 15 mg viedli k významnému zlepšeniu hodnôt systolického krvného tlaku (-7,2 mmHg oproti -1,0 mmHg), triglyceriov (-28,6 % vs. -5,8 %), non-HDL-C (-6.6 % oproti 2.3 %), a HDL-C (8,2 % oproti 1,1 %) v porovnaním s placebom.

SURMOUNT-3

V 84-týždňovej štúdii bolo 806 pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou

(BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a aspoň s jedným sprievodným ochorením súvisiacim s hmotnosťou zaradených do 12-týždňového úvodného obdobia intenzívnej intervencie v oblasti životného štýlu pozostávajúceho z nízkokalorickej diéty (1 200-1 500 kcal/denne), zvýšenej fyzickej aktivity a častého behaviorálneho poradenstva. Na konci tohto 12-týždňového úvodného obdobia bolo 579 pacientov, ktorí dosiahli ≥ 5,0 % zníženie hmotnosti, randomizovaných na maximálnu tolerovanú dávku (maximum tolerated dose, MTD, ) tirzepatidu 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na placebo na obdobie 72 týždňov (dvojito zaslepená fáza). Pacienti mali počas tejto dvojito zaslepenej fázy štúdie nízkokalorickú diétu a zvýšenú fyzickú aktivitu. Pri randomizácii mali pacienti priemerný vek

46 rokov, 63 % tvorili ženy. Priemerný BMI pri randomizácii bol 35,9 kg/m².

1Randomizácia (0. týždeň)

††p < 0,001 oproti začiatku liečby1.

**p < 0,001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

##p < 0,001 oproti placebu, neupravené pre multiplicitu.

SURMOUNT-4

V 88 - týždňovej štúdii bolo 783 dospelých pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a aspoň s jedným komorbidným ochorením súvisiacim s hmotnosťou zaradených do 36-týždňovej otvorenej úvodnej fázy s tirzepatidom. Na začiatku tohto úvodného obdobia mali zaradení pacienti priemernú telesnú hmotnosť 107,0 kg a priemerný BMI 38,3 kg/m². Na konci úvodného obdobia bolo 670 pacientov, ktorí dosiahli MTD tirzepatidu 10 mg alebo 15 mg, randomizovaných na pokračovaciu liečbu tirzepatidom raz týždenne alebo na prechod na placebo na 52 týždňov (dvojito zaslepená fáza). Pacientom bola v priebehu štúdie odporúčaná nízkokalorická diéta a zvýšená fyzická aktivita. Pri randomizácii (36. týždeň) mali pacienti priemerný vek 49 rokov

a 71 % tvorili ženy. Priemerná telesná hmotnosť pri randomizácii bola 85,2 kg a priemerný BMI bol 30,5 kg/m².

Pacienti, ktorí ďalších 52 týždňov (spolu až 88 týždňov) pokračovali v liečbe tirzepatidom, si

po počiatočnom znížení hmotnosti počas 36-týždňovej úvodnej fázy hmotnosť udržali a zaznamenali ďalší úbytok hmotnosti. Zníženie hmotnosti bolo výraznejšie a klinicky významnejšie v porovnaní

so skupinou s placebom, v ktorej bolo počas úvodnej fázy pozorované značné opätovné nadobudnutie telesnej hmotnosti (pozri tabuľku č. 12 a obrázok č. 13). Napriek tomu bola pozorovaná priemerná telesná hmotnosť u placebom liečených pacientov nižšia v 88. týždni ako na začiatku úvodnej fázy (pozri obrázok č. 13).

††p < 0,001 oproti začiatku liečby.

**p < 0,001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

##p < 0,001 oproti placebu, neupravené pre multiplicitu.

Riziko opätovného zvýšenia hmotnosti v 88. týždni na > 95 % hmotnosti na začiatku liečby v štúdii (0. týždeň)

Analýza času do danej udalosti ukázala, že pokračujúca liečba tirzepatidom počas dvojito zaslepeného obdobia znižovala riziko návratu na telesnú hmotnosť vyššiu ako 95 % pozorovanú v 0. týždni u tých, ktorí už stratili aspoň 5 % od 0. týždňa, o približne 99 % v porovnaní s placebom (pomer rizík 0,013 [95 % CI; 0,004 až 0,046]; p < 0,001).

SURMOUNT 5

V 72-týždňovej štúdii bolo 751 dospelých pacientov s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) alebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a aspoň jedným komorbidným ochorením súvisiacim s hmotnosťou, randomizovaných na tirzepatid 15 mg alebo semaglutid 2,4 mg raz týždenne. Ak pacienti netolerovali pôvodne nastavenú dávku, táto dávka bola upravená na tirzepatid 10 mg alebo semaglutid 1,7 mg podávaný raz týždenne. Pacientom bola v priebehu štúdie odporúčaná nízkokalorická diéta a zvýšená fyzická aktivita. Priemerný vek účastníkov bol 44,7 roka a priemerný BMI bol 39,4 kg/m². Z toho 64,7 % tvorili ženy.

Liečba tirzepatidom počas 72 týždňov viedla k výraznejšiemu a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaní so semaglutidom. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote v

72. týždni (primárny koncový ukazovateľ) bola -21,6 % pri tirzepatide a -15,4 % pri semaglutide (rozdiel oproti semaglutidu: -6,2 %; 95 % CI [-7,8; -4,6]; p < 0,001). Tirzepatid tiež preukázal superioritu pri kľúčových sekundárnych cieľoch, t. j. v podiele pacientov, ktorí dosiahli zníženie telesnej hmotnosti o ≥10 %, ≥15 %, ≥20 % a ≥25 %, ako aj v zmenšení obvodu pásu v porovnaní so semaglutidom v 72. týždni.

Vplyv na stavbu tela

Zmeny v stavbe tela boli hodnotené v podštúdii SURMOUNT-1 pomocou duálnej energetickej RTG absorpciometrie (dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Výsledky hodnotenia pomocou DEXA ukázali, že liečba tirzepatidom bola sprevádzaná väčšou redukciou tukovej než svalovej hmoty, čo

viedlo po 72 týždňoch k zlepšeniu stavby tela oproti placebu. Okrem toho bola táto redukcia celkovej tukovej hmoty sprevádzaná redukciou viscerálneho tuku. Tieto výsledky naznačujú, že väčšinu celkového úbytku hmotnosti možno pripísať redukcii tukového tkaniva vrátane viscerálneho tuku.

Zlepšenie fyzických funkcií

Pacienti s obezitou alebo nadváhou bez diabetu, ktorí dostávali tirzepatid, vykázali malé zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím vrátane fyzických funkcií. Zlepšenia boli značnejšie u pacientov liečených tirzepatidom oproti tým, ktorí dostávali placebo. Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou všeobecného dotazníka Short Form-36v2 Health Survey Acute Version

(SF-36v2).

Obštrukčné spánkové apnoe

Účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu pri liečbe stredne závažného až závažného (AHI > 15) obštrukčného spánkového apnoe (OSA) v kombinácii s diétou a cvičením u pacientov s obezitou sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 (SURMOUNT-OSA štúdia 1 a štúdia 2). Do týchto štúdií bolo zahrnutých celkovo 469 dospelých pacientov so stredne závažným až závažným OSA a obezitou (234 randomizovaných na liečbu tirzepatidom). Pacienti s T2DM boli vylúčení. Do štúdie 1 boli zaradení pacienti, ktorí neboli schopní alebo ochotní užívať liečbu pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (Positive Airway Pressure, PAP). Do štúdie 2 boli zaradení pacienti liečení PAP. Štúdia 2 neposkytuje žiadny záver o potenciálnom prínose tirzepatidu nad rámec liečby PAP, pretože užívanie PAP bolo pozastavené 7 dní pred meraním v koncovom bode. Všetci pacienti boli liečení maximálnou tolerovanou dávkou (maximum tolerated dose, MTD - 10 mg alebo 15 mg) tirzepatidu alebo placeba raz týždenne počas 52 týždňov.

V oboch štúdiách liečba tirzepatidom preukázala štatisticky signifikantné a klinicky významné zníženie indexu apnoe-hypopnoe (apnoea-hypopnoea index, AHI) v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 13). Spomedzi pacientov liečených tirzepatidom, väčší podiel pacientov dosiahol aspoň 50 % zníženie AHI v porovnaní s placebom.

SURMOUNT-OSA, štúdia 1 a štúdia 2

V dvoch 52-týždňových dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 469 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou OSA a obezitou randomizovaných na tirzepatid MTD v dávke 10 mg alebo 15 mg raz týždenne alebo na placebo raz týždenne. V štúdii 1 mali pacienti priemerný vek 48 rokov, 33 % boli ženy, 35 % malo stredne ťažkú OSA, 63 % ťažkú OSA, 65 % prediabetes, 76 % hypertenziu, 10 % srdcové poruchy a 81 % dyslipidémiu. Pacienti mali priemernú Epworthovu stupnicu ospalosti (Epworth Sleepiness Scale, ESS) 10,5.

V štúdii 2 mali pacienti priemerný vek 52 rokov, 28 % boli ženy, 31 % malo stredne ťažkú OSA, 68 % malo ťažkú OSA, 57 % malo prediabetes, 77 % malo hypertenziu, 11 % malo srdcové poruchy a 84 % malo dyslipidémiu. Pacienti mali priemernú ESS 10,0.

† p < 0.05, ††p < 0.001 oproti východiskovej hodnote.

* p < 0.05, **p < 0.001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

a Analyzované pomocou logaritmicky transformovaných údajov.

b Krvný tlak bol hodnotený v 48. týždni, pretože vysadenie PAP v 52. týždni môže zmiasť hodnotenie krvného tlaku.

Srdcové zlyhanie so zachovanou ejekčnou frakciou

Účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu pri liečbe chronického srdcového zlyhania (New York Heart Association, NYHA - trieda II–IV) so zachovanou ejekčnou frakciou ľavej komory ≥ 50 % sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (SUMMIT), do ktorej bolo zaradených 731 dospelých pacientov s obezitou (z toho 364 bolo randomizovaných na liečbu tirzepatidom). Duálnymi primárnymi cieľovými ukazovateľmi bol kompozit adjudikáciou potvrdenej kardiovaskulárnej smrti alebo udalostí súvisiacich so srdcovým zlyhaním, analyzovaný ako čas do prvej udalosti, a zmena od východiskovej hodnoty do 52. týždňa v klinickom sumárnom skóre

Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS). Pacienti boli liečení maximálne tolerovanou dávkou (MTD) do 15 mg tirzepatidu alebo placebom raz týždenne a sledovaní počas mediánu trvania 104 týždňov.

Priemerný vek pacientov bol 65,2 roka, 21,0 % malo 75 rokov alebo viac a 53,8 % tvorili ženy. Pri randomizácii bolo 72,5 % pacientov klasifikovaných podľa NYHA trieda II, 27,5 % ako trieda III/IV a 48,2 % malo T2DM. Priemerný BMI na začiatku bol 38,2 kg/m² a medián eGFR bol 62,0 ml/min/1,73 m². Základná liečba srdcového zlyhania zahŕňala inhibítory systému renín-angiotenzín (80,4 %), diuretiká (73,6 %), betablokátory (69,5 %), antagonisty mineralokortikoidových receptorov (35,0 %) a 17,2 % pacientov užívalo SGLT2 inhibítory.

Tirzepatid preukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom pri znižovaní rizika zhoršenia srdcového zlyhania, hodnoteného ako kompozitný ukazovateľ kardiovaskulárnej smrti alebo udalosti súvisiacej so srdcovým zlyhaním, definovanej ako hospitalizácia pre srdcové zlyhanie, urgentná návšteva z dôvodu srdcového zlyhania alebo zvýšenie dávky perorálnych diuretík pri zhoršujúcom sa srdcovom zlyhaní (pozri obrázok 14 a tabuľku 14).

Tabuľka č. 14. SUMMIT: Kompozitný ukazovateľ a jeho zložky počas mediánu sledovania 104 týždňov

^a Udalosti srdcového zlyhania boli definované ako hospitalizácia pre srdcové zlyhanie, urgentná hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhania alebo intenzifikácia perorálnej liečby diuretikami (oral diuretic intensification, ODI) pri zhoršení srdcového zlyhania.

Analýza je založená na hodnotení času do prvej udalosti u všetkých randomizovaných pacientov bez ohľadu na adherenciu k skúšanému lieku; pacient môže byť zahrnutý vo viacerých zložkách kompozitného ukazovateľa.

Liečba tirzepatidom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu symptómov srdcového zlyhávania a fyzických obmedzení v porovnaní s placebom, hodnotených pomocou skóre KCCQ-CSS. Liečba tirzepatidom taktiež viedla k štatisticky významnému zlepšeniu fyzickej výkonnosti v porovnaní s placebom, hodnotenej pomocou testu 6-minútovej chôdze (6-minute walk distance, 6MWD) (pozri tabuľku 15).

** p < 0.001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

## p < 0.001 oproti placebu, upravené pre multiplicitu.

1 Hranica klinicky významnej zmeny na úrovni ≥ 20 bodov zlepšenia.

2 Hranica klinicky významnej zmeny na úrovni ≥ 25 metrov zlepšenia.

Kardiovaskulárne hodnotenie

Kardiovaskulárne (cardiovascular, CV) riziko bolo hodnotené prostredníctvom metaanalýzy pacientov s najmenej jednou adjukáciou, posudkom potvrdenou závažnou nežiaducou srdcovou príhodou (major adverse cardiac event, MACE). Kompozitný koncový ukazovateľ MACE-4 zahŕňal CV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu alebo hospitalizáciu pre nestabilnú angínu pektoris.

V primárnej metaanalýze registračných štúdií fázy 2 a 3 u pacientov s diabetom 2 typu, zaznamenalo celkom 116 pacientov (tirzepatid: 60 [n = 4 410]; všetky komparátory: 56 [n = 2 169]) najmenej jednu posudkom potvrdenú MACE-4: Výsledky ukázali, že tirzepatid nesúvisel s nadmerným rizikom CV príhod v porovnaní so združenými komparátormi (HR: 0,81; CI: 0,52 až 1,26).

Dodatočná analýza bola vykonaná špeciálne pre štúdiu SURPASS-4, do ktorej boli zaradení pacienti s potvrdeným CV ochorením. Celkom 109 pacientov (tirzepatid: 47 [n = 995]; inzulín glargín:

62 [n = 1 000]) prekonalo najmenej jednu posudkom potvrdenú MACE-4: Výsledky potvrdili, že tirzepatid nesúvisel s nadmerným rizikom CV príhod v porovnaní s inzulínom glargínom (HR: 0,74; CI: 0,51 až 1,08).

V štúdii SURPASS-CVOT u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením sa spolu u 1 663 pacientov (tirzepatid: 801 [n = 6 586]; dulaglutid: 862 [n = 6 579]) vyskytol aspoň jeden adjudikáciou potvrdený prípad MACE-3 vrátane kardiovaskulárnej smrti, infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody. Výsledky preukázali, že tirzepatid bol neinferiórny voči dulaglutidu v znižovaní výskytu MACE-3 (HR: 0,92; Cl: 0,83 až 1,01).

V 3 placebom kontrolovaných štúdiách na reguláciu hmotnosti fázy 3 (SURMOUNT 1-3) sa u celkovo 27 účastníkov vyskytlo aspoň jedno posudkom potvrdené MACE (TZP: 17 (n = 2 806);

placebo: 10 (n = 1 250)); výskyt udalostí bol podobný u placeba aj u tirzepatidu.

Krvný tlak

V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 u dospelých pacientov s T2DM liečba tirzepatidom viedla

k priemernému poklesu systolického tlaku o 6 až 9 mmHg a diastolického krvného tlaku o 3 až

4 mmHg. U pacientov liečených placebom došlo k priemernému poklesu systolického aj diastolického krvného tlaku o 2 mmHg.

V štúdii SURPASS-CVOT viedla liečba tirzepatidom k maximálnemu priemernému poklesu systolického krvného tlaku maximálne o 9 mmHg a diastolického krvného tlaku maximálne o 3 mmHg.

V 3 placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 na reguláciu hmotnosti (SURMOUNT 1-3) u pacientov, liečba tirzepatidom viedla k priemernému zníženiu systolického krvného tlaku o 7 mmHg

a diastolického krvného tlaku o 4 mmHg. U placebom liečených pacientov došlo k priemernému poklesu systolického aj diastolického krvného tlaku o < 1 mmHg.

V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 na OSA so súhrnnou analýzou bezpečnosti viedla liečba tirzepatidom v 52. týždni k priemernému poklesu systolického krvného tlaku o 9,0 mmHg

a diastolického krvného tlaku o 3,8 mmHg. U pacientov liečených placebom, v 52. týždni došlo k priemernému poklesu systolického krvného tlaku o 2,5 mmHg a diastolického krvného tlaku o 1,0 mmHg.

V placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u pacientov s HFpEF viedla liečba tirzepatidom k priemernému zníženiu systolického a diastolického krvného tlaku o 4 mmHg a 1 mmHg. Priemerné zmeny systolického a diastolického krvného tlaku u pacientov liečených placebom boli <1 mmHg.

Iné informácie

Sérová glukóza nalačno

Naprieč štúdiami SURPASS-1 až -5, liečba tirzepatidom viedla k významnému zníženiu hodnoty FSG oproti vstupným hodnotám (zmeny od východiskovej hodnoty po primárny koncový ukazovateľ

boli -2,4 mmol/l až -3,8 mmol/l). Významné zníženie hodnoty FSG od začiatku liečby bolo možné pozorovať už v 2. týždni. Ďalšie zlepšenie FSG bolo pozorované až do 42. týždňa, potom sa udržalo v priebehu trvania najdlhšej štúdie 104 týždňov.

Postprandiálna glukóza

Naprieč štúdiami SURPASS-1 až -5, liečba tirzepatidom viedla k významnému zníženiu priemernej hladiny glukózy 2 hodiny po jedle (priemer z 3 hlavných denných jedál) od začiatku liečby (zmeny od východiskovej hodnoty po primárny koncový ukazovateľ boli -3,35 mmol/l až -4,85 mmol/l).

Triglyceridy

Vo všetkých štúdiách SURPASS-1 až -5 viedol tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg k zníženiu sérových triglyceridov o 15-19 %, 18-27 % a 21-25 % v uvedenom poradí.

V 40-týždňovom klinickom skúšaní oproti semaglutidu 1 mg, tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg viedol k 19 %, 24 % a 25 % zníženiu hladiny sérových triglyceridov v uvedenom poradí, v porovnaní s 12 % znížením u semaglutidu 1 mg.

V 72. týždni v placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u pacientov s obezitou alebo nadváhou bez T2DM (SURMOUNT-1), liečba tirzepatidom 5 mg, 10 mg a 15 mg viedla k 24 %, 27 % a 31 % zníženiu hladiny triglyceridov v sére v porovnaní so 6 % poklesom u placeba.

V 72- týždňovej placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, u pacientov s obezitou alebo nadváhou

s T2DM (SURMOUNT-2) viedla liečba tirzepatidom 10 mg a 15 mg k 27 % a 31 % zníženiu hladiny triglyceridov v sére v uvedenom poradí, v porovnaní so 6 % znížením u liečby placebom.

V štúdii SURPASS-CVOT viedla liečba MTD tirzepatidu v 24. mesiaci k 27 % zníženiu hladín triglyceridov v sére v porovnaní s 11 % znížením pri dulaglutide.

Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c < 5,7 % bez klinicky významnej hypoglykémie

V 4 štúdiách, v ktorých sa tirzepatid nekombinoval s bazálnym inzulínom (SURPASS-1 až -4), 93,6 % až 100 % pacientov, ktorí dosiahli normálnu glykémiu HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), ju pri návšteve s primárnym koncovým ukazovateľom dosiahli bez klinicky významnej hypoglykémie.

V štúdii SURPASS-5 ju dosiahlo 85,9 % pacientov liečených tirzepatidom, ktorí dosiahli HbA1c

< 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) bez klinicky významnej hypoglykémie. Osobitné skupiny pacientov

Účinnosť tirzepatidu na liečbu T2DM nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou, etnickým pôvodom, regiónom ani vstupnými hodnotami BMI, HbA1c, trvaním diabetu ani stupňom poruchy funkcie obličiek.

Účinnosť tirzepatidu pri regulácii hmotnosti nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou, etnickým pôvodom, regiónom, východiskovým BMI ani prítomnosťou či absenciou prediabetu.

Účinnosť tirzepatidu na liečbu stredne závažného až závažného OSA u pacientov s obezitou nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, etnickou príslušnosťou, východiskovou hodnotou BMI ani východiskovou závažnosťou OSA.

Účinnosť tirzepatidu pri liečbe HFpEF u pacientov s obezitou nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou, etnicitou, regiónom ani východiskovým BMI, triedou NYHA, hladinami NT‑proBNP, funkciou obličiek, užívaním SGLT2i ani prítomnosťou alebo absenciou diabetu mellitus 2. typu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Mounjarom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu diabetu mellitus 2. typu a regulácie hmotnosti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2; 4.8 a 5.1).

Tirzepatid pozostáva z 39-aminokyselín s pripojenou C20 dvojsýtnou mastnou kyselinou, ktorá umožňuje viazanie albumínu a predlžuje polčas eliminácie.

Absorpcia

Maximálna koncentrácia tirzepatidu sa dosahuje 8 až 72 hodín po podaní dávky. Rovnovážny stav expozície sa dosiahne po 4 týždňoch podávania dávky raz týždenne. Expozícia tirzepatidu sa zvyšuje úmerne dávke.

Podobná expozícia sa dosiahla pri subkutánnom podávaní tirzepatidu do brucha, stehna alebo ramena. Absolútna biologická dostupnosť subkutánne podávaného tirzepatidu bola 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný priemerný distribučný objem tirzepatidu v stabilnom stave po subkutánnom podaní pacientom s diabetom 2. typu je približne 10,3 l a 9,7 l u pacientov s obezitou.

Tirzepatid sa vo veľkej miere viaže na plazmatický albumín (99 %). Biotransformácia

Tirzepatid sa metabolizuje proteolytickým štiepením hlavného peptidového reťazca, beta-oxidáciou C20 dvojsýtnej mastnej kyseliny a hydrolýzou amidu.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý klírens tirzepatidu v populácii je približne 0,06 l/hod. s polčasom eliminácie približne 5 dní, čo umožňuje podávanie raz týždenne.

Tirzepatid sa eliminuje prostredníctvom látkovej premeny. Primárne cesty eliminácie metabolitov tirzepatidu sú moč a stolica. V moči ani stolici nebol pozorovaný nezmenený tirzepatid.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rasa, etnický pôvod, telesná hmotnosť

Vek, pohlavie, rasa, etnický pôvod ani telesná hmotnosť nemajú klinicky významný vplyv

na farmakokinetiku (pharmacokinetics, PK) tirzepatidu. Na základe analýzy populácie pre PK sa expozícia tirzepatidu zvyšuje s klesajúcou telesnou hmotnosťou; účinok telesnej hmotnosti na farmakokinetiku tirzepatidu sa však nezdá byť klinicky významný.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek nemá vplyv na PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po podaní jednej 5 mg dávky sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek (miernej, stredne závažnej, závažnej, ESRD) oproti osobám s normálnou funkciou obličiek a neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely. Na základe údajov z klinických štúdií sa to ukázalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu aj s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene nemá vplyv na PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po podaní jednej 5 mg dávky sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene (miernej, stredne závažnej, závažnej) oproti osobám s normálnou funkciou pečene a neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely.

Pediatrická populácia

Expozícia u pediatrických pacientov vo veku od 10 do menej ako 18 rokov s T2DM liečených tirzepatidom 5 mg a 10 mg bola porovnateľná s odporúčanými dávkami u dospelej populácie.

Naplnené jednodávkové pero; jednodávková injekčná liekovka

heptahydrát hydrogenfosforečnanu disodného (E339) chlorid sodný

koncentrovaná kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekcie

Naplnené pero (KwikPen), viacdávkové

heptahydrát hydrogenfosforečnanu disodného (E339) benzylalkohol (E1519)

glycerol fenol

chlorid sodný

koncentrovaná kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekcie

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

Naplnené jednodávkové pero; jednodávková injekčná liekovka

Pred použitím:

2 roky

Mounjaro sa môže uchovávať mimo chladničky pri teplotách do 30 ºC najviac 21 dní a potom sa majú naplnené pero alebo injekčná liekovka zlikvidovať.

Naplnené viacdávkové pero (KwikPen)

Naplnené pero KwikPen sa môže k pacientovi distribuovať chladené (2 ºC – 8 ºC), alebo nechladené

pri teplote do 30 ºC počas max 72 hodín.

Pred použitím:

3 roky

Po prvom použití:

30 dní. Naplnené pero KwikPen sa môže uchovávať v chladničke (2 ºC – 8 ºC), alebo mimo

chladničky pri teplote do 30 ºC. Naplnené pero KwikPen zlikvidujte 30 dní po prvom použití.

Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC). Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnené jednodávkové pero; jednodávková injekčná liekovka

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Naplnené viacdávkové pero (KwikPen)

Pre podmienky na uchovávanie lieku po prvom použití, pozri časť 6.3.

Naplnené pero, jednodávkové

Sklenená injekčná striekačka vložená do naplneného pera na jedno použitie.

Naplnené pero má skrytú ihlu, ktorá sa po stlačení injekčného tlačidla automaticky vpichne do kože. Jedno naplnené pero obsahuje 0,5 ml roztoku.

Veľkosti balenia tvoria 2 naplnené perá, 4 naplnené perá a multibalenia obsahujúce 12 (3 balenia po 4) naplnených pier. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Injekčná liekovka, jednodávková

Injekčná liekovka z číreho skla uzavretá zátkou. Jedna injekčná liekovka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Veľkosti balení: 1 injekčná liekovka, 4 injekčné liekovky, 12 injekčných liekoviek, multibalenie obsahujúce 4 (4 po 1) injekčné liekovky alebo multibalenie obsahujúce 12 (12 po 1) injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Naplnené viacdávkové pero (KwikPen)

Bezfarebná sklenená náplň zabudovaná vo viacdávkovom naplnenom pere.

Jedno naplnené pero KwikPen obsahuje 2,4 ml injekčného roztoku (4 dávky po 0,6 ml). Každé pero má nadbytočný objem na prestreknutie. Pokus o injekčné podanie zvyšného lieku bude mať za následok neúplnú dávku, aj keď pero stále obsahuje liek. Ihly nie sú súčasťou balenia.

Balenie po 1 a 3 naplnených perách KwikPen. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na použitie

Pred použitím Mounjaro vizuálne skontrolujte a ak obsahuje častice alebo zmenilo farbu, zlikvidujte ho. Ak Mounjaro zamrzlo, nesmie sa používať.

Naplnené pero, jednodávkové

Naplnené pero je určené na jednorazové použitie.

Návod na použitie pera vrátane písomnej informácie pre používateľa sa musia starostlivo dodržiavať.

Injekčná liekovka, jednodávková

Injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie.

Pokyny o používaní Mounjara v injekčnej liekovke opísané v písomnej informácii sa musia dôsledne dodržiavať.

Naplnené pero (KwikPen), viacdávkové

Naplnené pero KwikPen je určené na viacnásobné použitie. Jeden KwikPen obsahuje 4 dávky. Pero po 4 týždňových dávkach zlikvidujte.

Pokyny o používaní KwikPenu opísané v písomnej informácii sa musia dôsledne dodržiavať.

V pere KwikPen môže po správnom podaní všetkých 4 dávok zostať malé zvyškové množstvo lieku Mounjaro. Pacienti majú byť poučení, aby sa nepokúšali toto zostávajúce množstvo použiť a aby pero KwikPen riadne zlikvidovali.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.