Zolgensma 8,3 ml Infúzny roztok

Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

87 - VARIA I

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Zolgensma 8,3 ml Infúzny roztok

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Infúzny roztok

Držiteľ registrácie

Novartis Europharm Limited

Posledná aktualizácia SmPC

21. 8. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Zolgensma 8,3 ml

Terapeutické indikácie

Zolgensma je indikovaná na liečbu:

pacientov s 5q spinálnou muskulárnou atrofiou (SMA) s bialelickou mutáciou v géne SMN1

a klinicky diagnostikovanou SMA 1. typu,
pacientov s 5q SMA s bialelickou mutáciou v géne SMN1 a až do 3 kópií génu SMN2.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a podávať v klinických centrách a na liečbu má dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s SMA.

Pred podaním onasemnogénu abeparvoveku je potrebné vykonať základné laboratórne testovanie vrátane, ale nie výlučne:

vyšetrenie na protilátky AAV9 pomocou náležite validovaného testu,
vyšetrenie funkcie pečene: alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubín, albumín, protrombínový čas, parciálny tromboplastínový čas (PTT) a medzinárodný normalizovaný pomer (INR),
kreatinín,
celkový krvný obraz (vrátane hemoglobínu a počtu trombocytov), a
troponín-I.

Pri stanovení načasovania liečby onasemnogénom abeparvovekom je potrebné vziať do úvahy potrebu dôkladného monitorovania funkcie pečene a počtu trombocytov po podaní a tiež potrebu liečby kortikosteroidmi (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na zvýšené riziko závažnej systémovej imunitnej odpovede sa odporúča, aby boli pacienti klinicky stabilní vo svojom celkovom zdravotnom stave (napr. hydratácia a nutričný stav, neprítomnosť infekcie) pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku. V prípade akútnych alebo chronických nekontrolovaných aktívnych infekcií sa má liečba odložiť, kým infekcia neodznie

a pacient nie je klinicky stabilný (pozri časti 4.2 Imunomodulačný režim a 4.4 Systémová imunitná

odpoveď). Dávkovanie

Len na jednorazovú intravenóznu infúziu.

Pacienti dostanú nominálnu dávku 1,1 x 10¹⁴ vg/kg onasemnogénu abeparvoveku. Celkový objem sa

určí podľa telesnej hmotnosti pacienta.

V tabuľke 1 je uvedené odporúčané dávkovanie pre pacientov s telesnou hmotnosťou od 2,6 kg do 21,0 kg.

Tabuľka 1 Odporúčané dávkovanie na základe telesnej hmotnosti pacienta

Rozsah hmotnosti pacienta (kg)	Dávka (vg)	Celkový objem dávky a (ml)
2,6 – 3,0	3,3 × 10¹⁴	16,5
3,1 – 3,5	3,9 × 10¹⁴	19,3
3,6 – 4,0	4,4 × 10¹⁴	22,0
4,1 – 4,5	5,0 × 10¹⁴	24,8
4,6 – 5,0	5,5 × 10¹⁴	27,5
5,1 – 5,5	6,1 × 10¹⁴	30,3
5,6 – 6,0	6,6 × 10¹⁴	33,0
6,1 – 6,5	7,2 × 10¹⁴	35,8
6,6 – 7,0	7,7 × 10¹⁴	38,5
7,1 – 7,5	8,3 × 10¹⁴	41,3
7,6 – 8,0	8,8 × 10¹⁴	44,0
8,1 – 8,5	9,4 × 10¹⁴	46,8
8,6 – 9,0	9,9 ×10¹⁴	49,5
9,1 – 9,5	1,05 × 10¹⁵	52,3
9,6 – 10,0	1,10 × 10¹⁵	55,0
10,1 – 10,5	1,16 × 10¹⁵	57,8
10,6 – 11,0	1,21 × 10¹⁵	60,5
11,1 – 11,5	1,27 × 10¹⁵	63,3
11,6 – 12,0	1,32 × 10¹⁵	66,0
12,1 – 12,5	1,38 × 10¹⁵	68,8
12,6 – 13,0	1,43 × 10¹⁵	71,5
13,1 – 13,5	1,49 × 10¹⁵	74,3
13,6 – 14,0	1,54 × 10¹⁵	77,0

Rozsah hmotnosti pacienta (kg)	Dávka (vg)	Celkový objem dávky a (ml)
14,1 – 14,5	1,60 × 10¹⁵	79,8
14,6 – 15,0	1,65 × 10¹⁵	82,5
15,1 – 15,5	1,71 × 10¹⁵	85,3
15,6 – 16,0	1,76 × 10¹⁵	88,0
16,1 – 16,5	1,82 × 10¹⁵	90,8
16,6 – 17,0	1,87 × 10¹⁵	93,5
17,1 – 17,5	1,93 × 10¹⁵	96,3
17,6 – 18,0	1,98 × 10¹⁵	99,0
18,1 – 18,5	2,04 × 10¹⁵	101,8
18,6 – 19,0	2,09 × 10¹⁵	104,5
19,1 – 19,5	2,15 × 10¹⁵	107,3
19,6 – 20,0	2,20 × 10¹⁵	110,0
20,1 – 20,5	2,26 × 10¹⁵	112,8
20,6 – 21,0	2,31 × 10¹⁵	115,5

a POZNÁMKA: Počet injekčných liekoviek v súprave a požadovaný počet súprav závisí od telesnej hmotnosti. Objem dávky sa vypočíta použitím hornej hranice rozsahu telesnej hmotnosti pacienta.

Imunomodulačný režim

Po podaní onasemnogénu abeparvoveku sa prejaví imunitná odpoveď na kapsid AAV9 (pozri

časť 4.4). Môže to viesť k zvýšeniu hladiny pečeňových aminotransferáz, zvýšeniu hladiny troponínu I alebo zníženiu počtu trombocytov (pozri časti 4.4 a 4.8). Na zníženie imunitnej odpovede sa odporúča imunomodulácia kortikosteroidmi. Ak je to možné, harmonogram očkovania pacienta sa má upraviť tak, aby umožnil súbežné podávanie kortikosteroidov pred infúziou a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časť 4.5).

Pred začatím imunomodulačného režimu a pred podaním onasemnogénu abeparvoveku musí byť pacient vyšetrený kvôli výskytu prejavov a príznakov aktívneho infekčného ochorenia akéhokoľvek charakteru.

24 hodín pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku sa odporúča začať imunomodulačný režim podľa nižšie uvedeného plánu (pozri tabuľku 2). Ak pacienti kedykoľvek neodpovedajú primerane na ekvivalent perorálneho prednizolónu 1 mg/kg/deň na základe klinického stavu pacienta, má sa zvážiť okamžitá konzultácia s detským gastroenterológom alebo hepatológom a úprava odporúčaného imunomodulačného režimu vrátane zvýšenej dávky, dlhšieho trvania alebo predĺženia znižovania kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Ak liečba perorálnymi kortikosteroidmi nie je tolerovaná, intravenózne podávanie kortikosteroidov sa môže považovať za klinicky indikované.

Tabuľka 2 Imunomodulačný režim pred infúziou a po infúzii

Pred infúziou	24 hodín pred podaním onasemnogénu abeparvoveku	Prednizolón perorálne 1 mg/kg/deň (alebo ekvivalent ak je použitý iný kortikosteroid)
Po infúzii	30 dní (vrátane dňa podania onasemnogénu abeparvoveku)	Prednizolón perorálne 1 mg/kg/deň (alebo ekvivalent ak je použitý inýkortikosteroid)
Po infúzii	A potom počas 28 dní:V prípade pacientov bez významných zistení (normálny výsledok klinického vyšetrenia, normálne hodnoty celkového bilirubínua hodnoty ALT a AST sú na konci 30-dňového obdobia nižšie ako dvojnásobok hornej hranice normálu (ULN, upper limit of normal)):Alebo	Systémové kortikosteroidy sa majúpostupne znižovať.Postupné znižovanie dávky prednizolónu (alebo ekvivalentu ak je použitý iný kortikosteroid), napr. 2 týždne sa podáva prednizolón perorálne v dávke 0,5 mg/kg/deň a ďalšie 2 týždne sa podáva v dávke 0,25 mg/kg/deň


	V prípade pacientov s abnormalitami funkcie pečene na konci 30-dňového obdobia: pokračovať, kým hodnoty AST a ALT nie sú nižšie ako dvojnásobok ULN a kým sa výsledky všetkých ostatných vyšetrení (napr. bilirubínu) nevrátia do normálneho rozsahu; potom nasleduje postupné znižovanie dávky počas 28 dní alebo dlhšie, ak je to potrebné.	Systémové kortikosteroidy (ekvivalentné perorálnemu prednizolónu 1 mg/kg/deň)Systémové kortikosteroidy sa majúpostupne znižovať.

Funkcia pečene (ALT, AST, celkový bilirubín) sa má monitorovať v pravidelných intervaloch najmenej nasledujúce 3 mesiace po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (týždenne v prvom mesiaci a počas celého obdobia znižovania kortikosteroidov, po ktorom nasledujú každé dva týždne počas ďalšieho mesiaca) a kedykoľvek, ak je to klinicky indikované. Pacienti so zhoršujúcimi sa výsledkami testov funkcie pečene a/alebo prejavmi alebo príznakmi akútneho ochorenia sa majú okamžite klinicky vyšetriť a starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

Ak lekár namiesto prednizolónu použije iný kortikosteroid, je potrebné po 30 dňoch podľa potreby prijať podobné stanovisko a prístup pre znižovanie dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Bezpečnosť a účinnosť onasemnogénu abeparvoveku u pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli stanovené a liečbu onasemnogénom abeparvovekom je potrebné dôkladne zvážiť. Nie je potrebné zvažovať úpravu dávky.

Porucha funkcie pečene

V klinických štúdiách s onasemnogénom abeparvovekom neboli sledovaní pacienti s hladinami ALT, AST, celkového bilirubínu (s výnimkou novorodeneckej žltačky) >2 × ULN alebo pozitívnou sérológiou na hepatitídu B alebo C. U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné dôkladne zvážiť liečbu onasemnogénom abeparvovekom (pozri časti 4.4 a 4.8). Nie je potrebné zvažovať úpravu dávky.

Genotyp 0SMN1/1SMN2

U pacientov s bialelickou mutáciou génu SMN1 a len s jednou kópiou SMN2 nie je potrebné zvažovať

úpravu dávky (pozri časť 5.1).

Protilátky proti AAV9

U pacientov s východiskovými titrami protilátok proti AAV9 vyššími ako 1:50 nie je potrebné

zvažovať úpravu dávky (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť onasemnogénu abeparvoveku u predčasne narodených novorodencov pred dosiahnutím gestačného veku donoseného dieťaťa neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Podanie onasemnogénu abeparvoveku je potrebné dôkladne zvážiť, pretože súbežná liečba kortikosteroidmi môže nežiaducim spôsobom ovplyvniť neurologický vývoj.

U pacientov vo veku 2 rokov a starších alebo s telesnou hmotnosťou vyššou ako 13,5 kg sú obmedzené skúsenosti. Bezpečnosť a účinnosť onasemnogénu abeparvoveku u týchto pacientov neboli stanovené. Údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú opísané v časti 5.1. Nie je potrebné zvažovať úpravu dávky (pozri tabuľku 1).

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Onasemnogén abeparvovek sa podáva ako jednorazová intravenózna infúzia. Má sa podať pomocou striekačkovej (injekčnej) pumpy ako pomalá infúzia v trvaní približne 60 minút. Nesmie sa podávať formou intravenóznej pretlakovej ani bolusovej injekcie.

V prípade zablokovania primárneho katétra sa odporúča zavedenie sekundárneho (tzv. záložného) katétra. Po skončení infúzie je potrebné infúznu linku prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Opatrenia, ktoré je potrebné vykonať pred zaobchádzaním s liekom alebo pred jeho podaním Tento liek obsahuje geneticky modifikovaný organizmus. Zdravotnícky pracovníci majú preto pri manipulácii alebo podávaní lieku dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (použitie rukavíc, ochranných okuliarov, laboratórneho plášťa a ochranných rukávov) (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na prípravu, zaobchádzanie, náhodnú expozíciu a likvidáciu onasmenogénu abeparvoveku (vrátane správneho zaobchádzania s telesným odpadom), pozri časť 6.6.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Existujúca imunita proti AAV9

Po prirodzenej expozícii môže dochádzať k tvorbe protilátok proti AAV9. Uskutočnilo sa niekoľko štúdií skúmajúcich prevalenciu protilátok AAV9 v celkovej populácii, v ktorých sa v pediatrickej populácii preukázali nízke miery predchádzajúcej expozície AAV9. Pacientov je potrebné pred podaním infúzie onasemnogénu abeparvoveku vyšetriť z hľadiska prítomnosti protilátok AAV9.

Opakované vyšetrenie možno uskutočniť, ak sú titre protilátok AAV9 vyššie ako 1:50. Doteraz nie je

známe, či a za akých podmienok sa môže onasemnogén abeparvovek bezpečne a účinne podať

v prítomnosti protilátok proti AAV9 s titrom vyšším ako 1:50 (pozri časti 4.2 a 5.1).

Pokročilá SMA

Keďže SMA vedie k progresívnemu a nevratnému poškodeniu motorických neurónov, prínos onasemnogénu abeparvoveku u symptomatických pacientov závisí od stupňa záťaže ochorením v čase liečby, pričom skoršia liečba vedie k potenciálne väčšiemu prínosu. Hoci pacienti s pokročilou symptomatickou SMA nedosiahnu rovnaký vývoj hrubej motoriky ako zdravé deti v rovnakom veku, génová substitučná liečba môže byť pre nich klinicky prínosná v závislosti od progresie ochorenia

v čase liečby (pozri časť 5.1).

Ošetrujúci lekár si má byť vedomý, že prínos liečby je významne znížený u pacientov s výraznou svalovou slabosťou a respiračným zlyhaním, u pacientov na permanentnej ventilácii a u pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať.

Profil prínosu a rizika onasemnogénu abeparvoveku u pacientov s pokročilou SMA, udržiavaných nažive pomocou permanentnej ventilácie a bez schopnosti prosperovať, nie je stanovený.

Reakcie súvisiace s infúziou a anafylaktické reakcie

Počas a/alebo v priebehu podania infúzie onasemnogén abeparvoveku sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou, vrátane anafylaktických reakcií (pozri časť 4.8). U pacientov je potrebné pozorne sledovať klinické prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. Ak sa vyskytne reakcia, infúzia sa má prerušiť a má sa zahájiť príslušná liečba. Na základe klinického hodnotenia a štandardných postupov sa podávanie môže opatrne obnoviť.

Imunogenita

Imunitná odpoveď na kapsid AAV9 sa objaví po infúzii onasemnogénu abeparvoveku vrátane tvorby protilátok proti kapsidu AAV9 a imunitnej odpovede sprostredkovanej T-bunkami napriek imunomodulačnému režimu odporúčanému v časti 4.2 (pozri tiež časť nižśie Systémová imunitná

odpoveď).

Hepatotoxicita

Imunitne sprostredkovaná hepatotoxicita sa vo všeobecnosti prejavuje ako zvýšené hladiny ALT a/alebo AST. Akútne závažné poškodenie pečene a akútne zlyhanie pečene, vrátane prípadov úmrtí, boli hlásené pri použití onasemnogénu abeparvoveku zvyčajne do 2 mesiacov po infúzii a to aj napriek podávaniu kortikosteroidov pred a po infúzii. Imunitne sprostredkovaná hepatotoxicita môže vyžadovať úpravu imunomodulačného režimu vrátane dlhšieho trvania, zvýšenej dávky alebo predĺženia znižovania kortikosteroidov (pozri časť 4.8).

Riziká a prínosy liečby onasemnogénom abeparvovekom sa majú starostlivo zvážiť u pacientov

s už existujúcou poruchou funkcie pečene.
Pacienti s už existujúcou poruchou funkcie pečene alebo akútnou vírusovou infekciou pečene môžu mať vyššie riziko akútneho závažného poškodenia pečene (pozri časť 4.2).
Údaje z malej štúdie u detí s hmotnosťou ≥8,5 kg do ≤21 kg (vo veku približne 1,5 až 9 rokov), uvádzajú vyššiu frekvenciu zvýšenia hladín AST alebo ALT (u 23 z 24 pacientov) v porovnaní s frekvenciami zvýšenia hladín AST/ALT pozorovaných v iných štúdiách u pacientov

s hmotnosťou <8,5 kg (u 31 z 99 pacientov) (pozri časť 4.8).
Podanie vektora AAV často vedie k zvýšeniu hladín aminotransferáz.
Vyskytlo sa akútne závažné poškodenie pečene a akútne zlyhanie pečene s onasemnogénom abeparvovekom. Boli hlásené prípady závažného zlyhania pečene s následkom úmrtia (pozri časť 4.8).
Pred infúziou je potrebné u všetkých pacientov vyhodnotiť funkciu pečene klinickým vyšetrením a laboratórnymi testami (pozri časť 4.2).
Na zmiernenie potenciálneho zvýšenia hladín aminotransferáz je potrebné všetkým pacientom podať systémový kortikosteroid pred infúziou a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časť 4.2).
V pravidelných intervaloch najmenej 3 mesiace po infúzii a kedykoľvek, ak je to klinicky

indikované sa má monitorovať funkcia pečene (pozri časť 4.2).
Pacienti so zhoršujúcimi sa výsledkami testov funkcie pečene a/alebo prejavmi alebo príznakmi akútneho ochorenia sa majú okamžite klinicky vyšetriť a starostlivo monitorovať.
V prípade podozrenia na poškodenie pečene sa odporúča okamžitá konzultácia s pediatrickým gastroenterológom alebo hepatológom, úprava odporúčaného imunomodulačného režimu

a ďalšie testovania (napr. albumín, protrombínový čas, PTT a INR).

Hladinu AST/ALT/celkového bilirubínu je potrebné kontrolovať týždenne počas prvého mesiaca po infúzii onasemnogénu abeparvoveku a počas celého obdobia znižovania kortikosteroidov. O znižovaní prednizolónu sa nemá uvažovať, pokiaľ nie sú hladiny AST/ALT nižšie ako 2 × ULN a kým sa všetky vyšetrenia (napr. celkový bilirubín) nevrátia do normálneho rozsahu (pozri časť 4.2). Ak je pacient klinicky stabilný s nezanedbateľnými nálezmi na konci obdobia znižovania kortikosteroidov, má sa naďalej monitorovať funkcia pečene každé dva týždne počas ďalšieho mesiaca.

Trombocytopénia

V klinických štúdiách s onasemnogénom abeparvovekom sa pozorovalo prechodné zníženie počtu trombocytov, ktoré v niektorých prípadoch spĺňalo kritériá trombocytopénie. Vo väčšine prípadov sa najnižšia hodnota počtu trombocytov pozorovala v prvom týždni po infúzii onasemnogénu abeparvoveku.

Prípady po uvedení lieku na trh s počtom trombocytov <25 x 10⁹/l sa vyskytli do troch týždňov

po podaní.

Pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku je potrebné stanoviť počet trombocytov a starostlivo ho monitorovať počas prvých troch týždňov po infúzii a potom pravidelne; počas prvého mesiaca aspoň jedenkrát za týždeň a počas druhého a tretieho mesiaca každý druhý týždeň, kým sa počet trombocytov nevráti na východiskovú úroveň.

Údaje z malej štúdie u detí s hmotnosťou ≥8,5 kg do ≤21 kg (vo veku približne 1,5 až 9 rokov), uvádzajú vyššiu frekvenciu trombocytopénie (u 20 z 24 pacientov) v porovnaní s frekvenciami trombocytopénie pozorovanými v iných štúdiách u pacientov s hmotnosťou <8,5 kg (u 22 z

99 pacientov) (pozri časť 4.8).

Zvýšená hladina troponínu-I

Po infúzii onasemnogénu abeparvoveku sa pozorovalo zvýšenie hladiny srdcového troponínu-I (pozri časť 4.8). Zvýšená hladina troponínu-I zistená u niektorých pacientov môže naznačovať potenciálne poškodenie tkaniva myokardu. Na základe týchto zistení a pozorovanej srdcovej toxicity u myší je potrebné pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku stanoviť hladinu troponínu-I a monitorovať ju, ako je klinicky indikované. V prípade potreby zvážte konzultáciu s kardiológom.

Trombotická mikroangiopatia

Bolo hlásených niekoľko prípadov trombotickej mikroangiopatie (TMA-thrombotic microangiopathy) s onasemnogénom abeparvovekom (pozri časť 4.8). Prípady sa vo všebecnosti vyskytli počas prvých dvoch týždňov po podaní infúzie onasemnogénu abeparvoveku. TMA je akútne a život ohrozujúce ochorenie charakterizované trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou. Boli hlásené prípady úmrtí. Pozorovalo sa aj akútne poškodenie obličiek. V niektorých prípadoch bola hlásená súbežná aktivácia imunitného systému (napr. infekcie, očkovanie) (informácie o podávaní očkovania, pozri časti 4.2 a 4.5).

Trombocytopénia je kľúčovým znakom TMA, preto je potrebné starostlivo monitorovať počet trombocytov počas prvých troch týždňov po infúzii a potom pravidelne (pozri podčasť ‘Trombocytopénia’). V prípade trombocytopénie je potrebné bezodkladne vykonať ďalšie vyšetrenie, vrátane diagnostického testovania hemolytickej anémie a renálnej dysfunkcie. Ak pacienti vykazujú klinické prejavy, príznaky alebo laboratórne nálezy zodpovedajúce TMA, je potrebné okamžite kontaktovať špecialistu na liečbu TMA, ak je klinicky indikovaná. Opatrovateľov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch TMA a poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku starostlivosť, ak sa takéto príznaky objavia.

Systémová imunitná odpoveď

Vzhľadom na zvýšené riziko závažnej systémovej imunitnej odpovede sa odporúča, aby boli pacienti pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku klinicky stabilní vo svojom celkovom zdravotnom stave (napr. hydratácia a nutričný stav, neprítomnosť infekcie). Liečba sa nemá začínať, ak sú prítomné aktívne infekcie, buď akútne (ako sú akútne respiračné infekcie alebo akútna hepatitída) alebo chronické, ktoré nie sú pod kontrolou (ako je chronická aktívna hepatitída B), pokiaľ infekcia nevymizne a pacient nie je klinicky stabilný (pozri časti 4.2 a 4.4).

Imunomodulačný režim (pozri časť 4.2) môže ovplyvniť aj imunitnú odpoveď na infekcie (napr. respiračné), čo môže viesť k závažnejšiemu klinickému priebehu infekcie. Pacienti s infekciou boli vylúčení z účasti v klinických štúdiách s onasemnogénom abeparvovekom. Odporúča sa zvýšená pozornosť pri prevencii, monitorovaní a liečbe infekcie pred a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku. Odporúča sa aktuálna sezónna profylaktická liečba, ktorá zabráni infekciám spôsobeným respiračným syncyciálnym vírusom (RSV). Ak je to možné, harmonogram očkovania pacienta sa má upraviť tak, aby umožnil súbežné podávanie kortikosteroidov pred infúziou a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časť 4.5).

Ošetrujúci lekár si má byť vedomý možného rizika adrenálnej nedostatočnosti, ak sa liečba kortikosteroidmi predĺži alebo sa zvýši dávka.

Riziko tumorogenity ako dôsledok integrácie vektora

Existuje teoretické riziko tumorogenity v dôsledku integrácie vektorovej DNA AAV do genómu.

Onasemnogén abeparvovek sa skladá z nereplikujúceho sa vektora AAV9, ktorého DNA pretrváva prevažne v epizomálnej forme. Zriedkavé prípady integrácie náhodného vektora do ľudskej DNA sú možné s rekombinantným AAV. Klinický význam jednotlivých integračných udalostí nie je známy, ale uznáva sa, že jednotlivé integračné udalosti by mohli potencionálne prispieť k riziku tumorogenity.

Doposiaľ neboli hlásené žiadne prípady malignít spojených s liečbou onasemnogénom abeparvovekom. V prípade tumoru je potrebné kontaktovať držiteľa rozhodnutia o registrácii so žiadosťou o usmernenie týkajúce sa odberu vzoriek pacientov na testovanie.

Vylučovanie lieku

Dochádza k dočasnému vylučovaniu onasemnogénu abeparvoveku, najmä prostredníctvom telesného odpadu. Opatrovateľov a členov rodiny pacientov je potrebné informovať o nasledujúcich pokynoch na správne zaobchádzanie so stolicou pacienta:
vyžaduje sa dôkladná hygiena rúk, ak dôjde k priamemu kontaktu s telesným odpadom pacienta minimálne 1 mesiac po liečbe onasemnogénom abeparvovekom.
jednorazové plienky je potrebné uzavrieť do dvojvrstvových plastových vreciek a zlikvidovať

pomocou domového odpadu (pozri časť 5.2).

Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení Zolgensmou nesmú darovať krv, orgány, tkanivá alebo bunky na transplantáciu.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje 14,6 mg sodíka na 1 ml, čo zodpovedá 0,23 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Každá 5,5 ml injekčná liekovka obsahuje 25,3 mg sodíka a každá 8,3 ml injekčná liekovka obsahuje 38,2 mg sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Skúsenosti s použitím onasemnogénu abeparvoveku u pacientov užívajúcich hepatotoxické lieky alebo používajúcich hepatotoxické látky sú obmedzené. Bezpečnosť onasemnogénu abeparvoveku u týchto pacientov nebola stanovená.

Skúsenosti s použitím súbežných liekov zacielených na 5q SMA sú obmedzené.

Očkovanie

Ak je to možné, harmonogram očkovania pacienta sa má upraviť tak, aby umožnil súbežné podávanie kortikosteroidov pred infúziou a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Odporúča sa sezónna profylaxia RSV (pozri časť 4.4). Živé vakcíny, ako napr. MMR a vakcína proti ovčím kiahňam, sa nemajú podávať pacientom užívajúcim dávku kortikosteroidov spôsobujúcu imunosupresiu (t. j. ≥ 2 týždne denná dávka 20 mg alebo 2 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu/kg telesnej hmotnosti).

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití onasemnogénu abeparvoveku u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe, či má onasemnogén abeparvovek potenciál prechádzať do ľudského plodu. Zolgensma nie je určená na podávanie ženám v reprodukčnom veku.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prítomnosti onasemnogénu abeparvoveku v ľudskom mlieku, o účinkoch na dojčené dieťa alebo na tvorbu mlieka. Zolgensma nie je určená na podávanie ženám v reprodukčnom veku.

Fertility

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku onasemnogénu abeparvoveku na fertilitu u ľudí. V štúdiách fertility na zvieratách onasemnogén abeparvovek neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc myší

pri dávkach do 1,1 × 10¹⁴ vg/kg podávaných intravenózne (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Onasemnogén abeparvovek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť onasemnogénu abeparvoveku sa hodnotila u 99 pacientov, ktorí dostávali onasemnogén abeparvovek v odporúčanej dávke (1,1 x 10¹⁴ vg/kg) v 5 otvorených klinických štúdiách. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami po podaní lieku boli zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

(24,2 %), hepatotoxicita (9,1 %), vracanie (8,1 %), trombocytopénia (6,1 %), zvýšená hladina

troponínu (5,1 %) a pyrexia (5,1 %) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie identifikované pri použití onasemnogénu abeparvoveku u všetkých pacientov liečených intravenóznou infúziou v odporúčanej dávke, ktoré súvisia s liečbou, sú uvedené

v tabuľke 3. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov(SOC, system organ class) a frekvencie ich výskytu podľa databázy MedDRA. Kategórie frekvencií sú odvodené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií onasemnogénu abeparvoveku

Nežiaduce reakcie podľa SOC/preferovanej terminológie a frekvencie databázy MedDRA
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	Trombocytopénia¹⁾
Menej časté	Trombotická mikroangiopatia²⁾³⁾
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé	Anafylaktické reakcie
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Hepatotoxicita ⁴⁾
Menej časté	Akútne zlyhanie pečene²⁾³⁾
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté	Pyrexia
Menej časté	Reakcie súvisiace s infúziou
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zvýšená hladina pečeňových enzýmov⁵⁾
Časté	Zvýšená hladina troponínu⁶⁾
1)Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a zníženú hladinu tromobocytov.2)Nežiadce reakcie súvisiace s liečbou hlásené mimo klinických štúdií pred uvedením lieku na trh, vrátane po uvedení lieku na trh.3)Zahŕňa prípady úmrtia.4)Hepatotoxicita zahŕňa steatózu pečene a hypertransaminazémiu.5)Zvýšená hladina pečeňových enzýmov zahŕňa: zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu amoniaku, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenú hladinu gama-glutamyltransferázy, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov, zvýšené testy funkcie pečene a zvýšenú hladinu transamináz.6)Zvýšená hladina troponínu zahŕňa zvýšenú hladinu troponínu, troponínu-T a troponínu-I(hlásené mimo klinických štúdií, vrátane po uvedení lieku na trh).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

V programe klinického vývoja (pozri časť 5.1) bola u 31 % pacientov liečených odporúčanou dávkou pozorovaná zvýšená hladina transamináz na > 2 × ULN (a v niektorých prípadoch > 20 × ULN). Títo pacienti boli klinicky asymptomatickí a žiaden z nich nemal klinicky významné zvýšenie hladiny bilirubínu. Zvýšená sérová hladina transamináz sa upravila pomocou liečby prednizolónom a pacienti sa uzdravili bez klinických následkov (pozri časti 4.2 a 4.4).

V sledovaní po uvedení lieku na trh boli u detí hlásené prípady rozvoja prejavov a príznakov akútneho zlyhania pečene (napr. žltačka, koagulopatia, encefalopatia) zvyčajne do 2 mesiacov od liečby onasemnogénom abeparvovekom, napriek tomu, že dostávali kortikosteroidy pred a po infúzii. Boli hlásené prípady akútneho zlyhanie pečene s následkom úmrtia.

V štúdii (COAV101A12306) zahŕňajúcej 24 detí s hmotnosťou ≥8,5 kg do ≤21 kg (vo veku približne 1,5 až 9 rokov, 21 ukončilo predchádzajúcu liečbu SMA) sa pozorovalo zvýšenie transamináz u 23 z 24 pacientov. Pacienti boli asymptomatickí a nemali zvýšené hladiny bilirubínu. Zvýšené hladiny AST a ALT boli liečené použitím kortikosteroidov, zvyčajne s predĺženým účinkom (v 26. týždni

17 pacientov pokračovalo v liečbe s prednizolónom, v 52. týždni 6 pacientov naďalej dostávalo prednizolón) a/alebo vyššiu dávku.

Prechodná trombocytopénia

V programe klinického vývoja (pozri časť 5.1) sa pozorovala prechodná trombocytopénia v rôznych časových bodoch po podaní dávky oproti východiskovému počtu a tento pokles sa zvyčajne napravil do dvoch týždňov. Zníženie počtu trombocytov bolo výraznejšie počas prvého týždňa liečby. Prípady po uvedení lieku na trh s počtom trombocytov <25 x 10⁹/l sa vyskytli do troch týždňov po podaní (pozri časť 4.4).

V štúdii (COAV101A12306) zahŕňajúcej 24 detí s hmotnosťou ≥8,5 kg do ≤21 kg (vo veku približne 1,5 až 9 rokov), sa pozorovala trombocytopénia u 20 z 24 pacientov.

Zvýšené hladiny troponínu-I

Po infúzii onasemnogénu abeparvoveku sa pozorovalo zvýšenie hladiny srdcového troponínu-I až do 0,2 µg/l. V programe klinických študií sa po podaní onasemnogénu abeparvoveku nepozorovali žiadne klinicky zjavné problémy so srdcom (pozri časť 4.4).

Imunogenita

V klinických štúdiách sa merali titre protilátok proti AAV9 pred génovou terapiu a po nej (pozri

časť 4.4). Všetci pacienti, ktorí dostali onasemnogén abeparvovek, mali pred liečbou titre protilátok proti AAV9 na úrovni 1:50 alebo menej. Priemerné zvýšenia od východiskovej hodnoty titra AAV9 sa pozorovali u všetkých pacientov vo všetkých časových bodoch okrem jedného, pre hladiny titra protilátok proti peptidu AAV9, čo odzrkadľuje normálnu odpoveď na cudzí vírusový antigén.

U niektorých pacientov titre AAV9 presahovali úroveň kvantifikácie, väčšina týchto pacientov však nemala potenciálne klinicky významné nežiaduce reakcie. Preto nebol stanovený žiaden vzťah medzi vysokými titrami protilátok proti AAV9 a možnosťou nežiaducich reakcií alebo parametrami účinnosti.

V klinickej štúdii AVXS-101-CL-101 bolo vyšetrených 16 pacientov na titer protilátok proti AAV9: 13 pacientov malo titer nižší ako 1:50 a títo pacienti boli zaradení do štúdie; traja pacienti mali titer vyšší ako 1:50, pričom dvaja z nich boli opätovne vyšetrení po ukončení dojčenia a ich zmeraný titer bol nižší ako 1:50 a obidvaja pacienti boli zaradení do štúdie. K dispozícii nie sú informácie o tom, či sa má dojčenie obmedziť u matiek, ktoré môžu byť séropozitívne na protilátky proti AAV9. Všetci pacienti mali pred liečbou onasemnogénom abeparvovekom titer protilátok proti AAV9 nižší alebo rovnajúci sa 1:50 a následne sa preukázalo zvýšenie titra protilátok proti AAV9 minimálne na úroveň 1:102 400 až po viac ako 1:819 200.

Detekcia tvorby protilátok do veľkej miery závisí od citlivosti a špecifickosti vyšetrenia. Okrem toho, pozorovaný výskyt pozitivity na protilátky (vrátane neutralizačnej protilátky) pri vyšetrení môže byť ovplyvnený niekoľkými faktormi vrátane metódy vyšetrenia, manipulácie so vzorkou, načasovaním odberu vzorky, súbežným podávaním liekov a základným ochorením.

U žiadneho z pacientov liečených onasemnogénom abeparvovekom sa nepreukázala imunitná

odpoveď na transgén.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických štúdií o predávkovaní onasemnogénom abeparvovekom. Odporúča sa úprava dávky prednizolónu, pozorné klinické sledovanie a monitorovanie laboratórnych parametrov (vrátane klinickej chémie a hematológie) pre systémovú imunitnú odpoveď (pozri

časť 4.4).

Farmakologické vlastnosti - Zolgensma 8,3 ml

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy, ATC kód: M09AX09

Mechanizmus účinku

Onasemnogén abeparvovek je génová terapia určená na zavedenie funkčnej kópie génu prežívania motorických neurónov (SMN1) do transdukovaných buniek na vyriešenie monogénnej hlavnej príčiny ochorenia. Očakáva sa, že zabezpečením alternatívneho zdroja expresie proteínu SMN v motorických neurónoch sa podporí prežitie a funkcia transdukovaných motorických neurónov.

Onasemnogén abeparvovek je nereplikujúci sa rekombinantný AAV vektor, ktorý využíva kapsid AAV9 na zavedenie stabilného plne funkčného ľudského transgénu SMN. Preukázala sa schopnosť kapsidu AAV9 prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a transdukovať motorické neuróny. Gén SMN1 prítomný v onasemnogéne abeparvoveku je vytvorený tak, aby zotrvával ako DNA epizóm v jadre transdukovaných buniek a očakáva sa, že bude dlhodobo stabilne exprimovaný

v postmitotických bunkách. Nie je známe, že vírus AAV9 spôsobuje u ľudí ochorenie. Transgén je zavedený do cieľových buniek ako samokomplementárna dvojvláknová molekula. Expresia transgénu je riadená konštitutívnym promótorom (cytomegalovírusom enhancovaný hybrid kuracieho β-aktínu), čo vedie ku kontinuálnej a pretrvávajúcej expresii proteínu SMN. Dôkaz mechanizmu účinku je podporený neklinickými štúdiami a údajmi biologickej distribúcie u ľudí.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia AVXS-101-CL-303 vo fáze III u pacientov s SMA 1. typu

AVXS-101-CL-303 (štúdia CL-303) je otvorená štúdia v 3. fáze s jednou skupinou skúmajúca intravenózne podanie onasemnogénu abeparvoveku v jednorazovej terapeutickej dávke

(1,1 × 10¹⁴ vg/kg). Do štúdie bolo zaradených dvadsaťdva pacientov s SMA 1. typu a 2 kópiami SMN2. Pred liečbou onasemnogénom abeparvovekom nevyžadoval žiaden z 22 pacientov neinvazívnu ventilačnú podporu (NIV) a všetci pacienti mohli jesť výlučne perorálne (t.j., nepotrebovali neperorálnu výživu). Priemerné skóre bolo na začiatku v detskom teste pre neuromuskulárne ochorenia Detskej nemocnice vo Philadelphii (Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND)) 32,0 (rozsah, 18 až 52). Priemerný vek 22 pacientov v čase liečby bol

3,7 mesiacov (0,5 do 5,9 mesiacov).

Z 22 zaradených pacientov prežilo 21 pacientov bez permanentnej ventilácie (t.j., prežitie bez udalosti) do veku ≥10,5 mesiaca, 20 pacientov prežilo do veku ≥14 mesiacov (primárny parameter účinnosti), a 20 pacientov prežilo bez udalosti do veku 18 mesiacov.

3 pacienti neukončili štúdiu a z nich sa u 2 vyskytla udalosť (úmrtie alebo permanentná ventilácia), čo viedlo k 90,9 % (95 % IS: 79,7 %, 100,0 %) prežitiu bez udalostí (pacient je nažive a bez permanentnej ventilácie) vo veku 14 mesiacov, pozri obrázok 1.

Obrázok 1 Čas (mesiace) do úmrtia alebo permanentnej ventilácie na základe súhrnných údajov zo štúdií s intravenózne podávaným onasemnogénom abeparvovekom (CL-101, CL-302, CL-303, kohorta s 2 kópiami v CL-304)

+Cenzurované

Vek (mesaice)

Štúdia

Pravdepodobnosť prežitia bez udalosti

S počtom ohrozených pacientov

PNCR = kohorta s prirodzeným vývojom v pediatrickom neuromuskulárnom klinickom výskume. NeuroNext = kohorta s prirodzeným vývojom organizácie Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials

V prípade 14 pacientov v štúdii CL-303, ktorí dosiahli sledovaný míľnik – sedenie bez pomoci aspoň počas 30 sekúnd pri akejkoľvek návšteve počas štúdie, bol medián veku, keď k tomu prvýkrát došlo, 12,6 mesiaca (rozsah: 9,2 až 18,6 mesiaca). Trinásť pacientov (59,1%) dosiahlo míľnik sedenia bez pomoci aspoň počas 30 sekúnd pri návšteve v 18 mesiaci (primárny parameter, p < 0,0001). Jeden pacient dosiahol míľnik sedenia bez pomoci počas 30 sekúnd vo veku 16 mesiacov, ale tento míľnik sa nepotvrdil pri návšteve v 18 mesiaci. Dosiahnutie míľnikov vo vývine potvrdené videom u pacientov v štúdii CL-303 sú zhrnuté v tabuľke 4. Traja pacienti (13,6 %) nedosiahli žiadne motorické míľniky

a ďalší 3 pacienti (13,6 %) dosiahli pred poslednou návštevou v rámci štúdie v 18 mesiacoch veku ako

maximálny motorický míľnik ovládanie hlavy.

Tabuľka 4 Medián času do dosiahnutia motorických míľnikov zdokumentovaných videom v štúdii CL-303

Míľnik zdokumentovaný videom	Počet pacientov, ktorí dosiahli míľnikn/N (%)	Medián veku do dosiahnutia míľniku(mesiace)	95% interval spoľahlivosti
Ovládanie hlavy	17/20* (85,0)	6,8	(4,77; 7,57)
Prevalenie z chrbta na boky	13/22 (59,1)	11,5	(7,77; 14,53)
Sedenie bez opory počas30 sekúnd (Bayley)	14/22 (63,6)	12,5	(10,17; 15,20)
Sedenie bez opory aspoň počas 10 sekúnd (WHO)	14/22 (63,6)	13,9	(11,00; 16,17)

* U dvoch pacientov bolo pri vstupnej klinickej prehliadke hlásené ovládanie hlavy.

Jeden pacient (4,5 %) bol tiež schopný chodiť s pomocou vo veku 12,9 mesiaca. Na základe prirodzeného vývoja ochorenia by sa v prípade pacientov, ktorí spĺňali kritériá vstupu do štúdie, neočakávalo, že budú schopní sedieť bez opory. Okrem toho bolo 18 z 22 pacientov vo veku 18 mesiacov nezávislých od ventilačnej podpory.

Zlepšenia motorickej funkcie boli tiež pozorované na skóre CHOP-INTEND, pozri obrázok 2. Dvadsaťjeden pacientov (95,5 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 40, štrnásť pacientov (63,6 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 50 a 9 pacientov (40,9 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 58. Pacienti s neliečenou SMA 1. typu takmer nikdy nedosiahnu skóre CHOP-INTEND ≥ 40. Dosiahnutie motorického míľnika sa pozorovalo u niekoľkých pacientov napriek nemennému stavu skóre CHOP-INTEND. Medzi skóre CHOP-INTEND a dosiahnutím motorických míľnikov sa nepozorovala zjavná korelácia.

Obrázok 2 Skóre CHOP-INTEND motorickej funkcie v štúdii CL-303 (N=22)

Skóre CHOP-INTEND

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Vek (mesiace)

Štúdia AVXS-101-CL-302 vo fáze III u pacientov s SMA 1. typu

AVXS-101-CL-302 (štúdia CL-302) je otvorená štúdia v 3.fáze, s jednou skupinou skúmajúca intravenózne podanie onasemnogénu abeparvoveku v jednorazovej terapeutickej dávke

(1,1 × 10¹⁴ vg/kg). Do štúdie bolo zaradených tridsaťtri pacientov s SMA 1. typu a 2 kópiami SMN2. Pred liečbou s onasemnogénom abeparvovekom hlásilo 9 pacientov (27,3 %) ventilačnú podporu a 9 pacientov (27,3 %) hlásilo podporu výživy. Priemerné skóre bolo na začiatku v CHOP-INTEND škále u 33 pacientov 27,9 (rozsah, 14 až 55). Priemerný vek 33 pacientov v čase liečby bol

4,1 mesiacov (rozsah, 1,8 do 6,0 mesiacov).

Z 33 zaradených pacientov (účinnosť v populácii, ktorá dokončila liečbu) dostal jeden pacient (3 %) dávku mimo vekového rozsahu zadaného v protokole a preto nebol zahrnutý v populácii podľa liečebného zámeru (intent-to-treat, ITT). Z 32 pacientov v ITT populácii zomrel počas štúdie jeden pacient (3 %) v dôsledku progresie choroby.

Z 32 pacientov v ITT populácii dosiahlo 14 pacientov (43,8 %) sledovaný míľnik – sedenie bez pomoci aspoň počas 10 sekúnd pri akejkoľvek návšteve a vrátane návštevy v 18. mesiaci (primárny parameter účinnosti). Medián veku, keď bol prvýkrát dosiahnutý tento míľnik, bol 15,9 mesiaca (rozsah, 7,7 do 18,6 mesiaca). Tridsaťjeden pacientov (96,9 %) v ITT populácii prežilo bez permanentnej ventilácie (t.j., prežitie bez udalosti) do ≥ 14 mesiacov veku (sekundárny parameter účinnosti).

Ďalšie dosiahnutie míľnikov vo vývine potvrdené videom u pacientov v populácii, v ktorej sa skúmala

účinnosť a ktorá dokončila liečbu v štúdii CL-302 pri akejkoľvek návšteve a vrátane návštevy

v 18. mesiaci sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Medián času do dosiahnutia motorických míľnikov zdokumentovaných videom v

štúdii CL-302 (účinnosť v populácii, ktorá dokončila liečbu)

Míľnik zdokumentovaný videom	Počet pacientov, ktorídosiahli míľnik n/N (%)	Medián veku do dosiahnutia míľniku(mesiace)	95% interval spoľahlivosti
Ovládanie hlavy	23/30* (76,7)	8,0	(5,8; 9,2)
Prevalenie z chrbta na boky	19/33 (57,6)	15,3	(12,5; 17,4)
Sedenie bez opory aspoň počas 30 sekúnd	16/33 (48,5)	14,3	(8,3; 18,3)

* U 3 pacientov bolo pri vstupnej klinickej prehliadke hlásené ovládanie hlavou.

Jeden pacient (3 %) dosiahol motorické míľniky lezenie, státie s pomocou, samostatné státie, chôdza s pomocou a samostatná chôdza vo veku 18 mesiacov.

Z 33 zaradených pacientov dosiahlo 24 pacientov (72,7 %) skóre CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacientov (42,4 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 50, a 3 pacienti (9,1 %) dosiahli skóre CHOP-INTEND

≥ 58 (pozri obrázok 3). Pacienti s neliečenou SMA 1. typu takmer nikdy nedosiahnu skóre CHOP-INTEND ≥ 40.

Obrázok 3 Skóre CHOP-INTEND motorickej funkcie v štúdii CL-302 (účinnosť v populácii,

Skóre CHOP-INTEND

ktorá dokončila liečbu; N=33)*

Vek (mesiace)

*Poznámka: Celkové skóre programovo vypočítané pre jedného pacienta ( ) v 7. mesiaci (celkové skóre = 3) sa považuje za neplatné. Neboli hodnotené všetky položky a celkové skóre sa má nastaviť na chýbajúce (t.j. nie je vypočítané).

Štúdia AVXS-101-CL-101 vo fáze I u pacientov s SMA 1. typu

Výsledky pozorované v štúdii CL-303 sú podporené štúdiou AVXS-101-CL-101 (štúdia CL-101) a štúdiou v 1. fáze u pacientov s SMA 1. typu, v ktorej sa onasemnogén abeparvovek podával ako jednorazová intravenózna infúzia u 12 pacientov s hmotnosťou 3,6 kg až 8,4 kg (vo veku 0,9 až 7,9 mesiaca). Vo veku 14 mesiacov sa udalosť nevyskytla u žiadneho z liečených pacientov; t. j.

prežili bez permanentnej ventilácie v porovnaní s 25 % pacientov v kohorte s prirodzeným vývojom. Na konci štúdie (24 mesiacov po podaní dávky) sa udalosť nevyskytla u žiadneho z liečených pacientov v porovnaní s menej ako 8 % pacientov v štúdii skúmajúcej prirodzený vývoj ochorenia, pozri obrázok 1.

V 24 mesiaci sledovania po podaní dávky bolo 10 z 12 pacientov schopných sedieť bez pomoci

≥ 10 sekúnd, 9 pacientov bolo schopných sedieť bez pomoci ≥ 30 sekúnd a 2 pacienti boli schopní stáť a chodiť bez pomoci. Jeden z 12 pacientov pred dosiahnutím veku 24 mesiacov nedosiahol schopnosť ovládania hlavy ako maximálny motorický míľnik. Desať z 12 pacientov zo štúdie CL-101 bolo ďalej sledovaných v dlhodobej štúdii (až 6,6 roka po podaní dávky) a všetkých 10 pacientov bolo k 23. máju 2021 nažive a bez permanentnej ventilácie. Všetci pacienti si zachovali predtým dosiahnuté míľniky, alebo dosiahli nové míľniky, napríklad sedenie s oporou, státie s pomocou a samostatné chodenie.

Piati z 10 pacientov dostávali súbežnú liečbu nusinersenom alebo risdiplamom v niektorom bode počas dlhodobej štúdie. Zachovanie účinnosti a dosiahnutie míľnikov preto nemožno u všetkých pacientov pripísať výlučne onasemnogénu abeparvoveku. Míľnik státia s pomocou dosiahli nanovo

2 pacienti, ktorí nedostali nusinersen alebo risdiplam v žiadnom bode pred dosiahnutím tohto míľnika.

Štúdia AVXS-101-CL-304 vo fáze III u pacientov s presymptomatickou SMA

Štúdia CL-304 je globálna, otvorená štúdia v 3. fáze s jednou skupinou a jednorazovým intravenóznym podávaním onasemnogénu abeparvoveku u presymptomatických novorodencov do veku 6 týždňov s 2 (kohorta 1, n = 14) alebo 3 (kohorta 2, n = 15) kópiami SMN2.

Kohorta 1

14 liečení pacienti s 2 kópiami SMN2 boli sledovaní do veku 18 mesiacov. Všetci pacienti prežili bez

udalosti do veku ≥ 14 mesiacov bez permanentnej ventilácie.

Všetkých 14 pacientov dosiahlo sedenie bez pomoci v trvaní aspoň 30 sekúnd pri akejkoľvek návšteve až do návštevy vo veku 18 mesiacov (primárny parameter účinnosti), vo veku od 5,7 do 11,8 mesiaca a s 11 zo 14 pacientov, ktorí dosiahli sedenie bez pomoci vo veku 279 dní alebo skôr, čo je

99. percentil pre vývoj tohto míľnika. Piati pacienti (64,3 %) dosiahli míľnik samostatnej chôdze. Všetkých 14 pacientov dosiahlo pri akejkoľvek návšteve až do návštevy vo veku 18 mesiacov skóre CHOP-INTEND ≥ 58. Žiaden pacient nevyžadoval ventilačnú podporu ani podporu výživy počas štúdie.

Kohorta 2

15 liečení pacienti s 3 kópiami SMN2 boli sledovaní do veku 24 mesiacov. Všetci pacienti prežili bez

udalosti do veku 24 mesiacov bez permanentnej ventilácie.

Všetkých 15 pacientov bolo schopných stáť bez pomoci aspoň 3 sekundy (primárny parameter účinnosti), vo veku od 9,5 do 18,3 mesiaca, so 14 z 15 pacientov, ktorí dosiahli státie bez pomoci vo veku 514 dní alebo skôr, čo je 99. percentil pre vývoj tohto míľnika. Štrnásti pacienti (93,3 %) boli schopní prejsť aspoň päť krokov bez pomoci. Všetkých 15 pacientov dosiahlo škálové skóre ≥ 4 v subtestoch hrubej a jemnej motoriky Bayley-III (Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests) v rámci 2 štandardných odchýlok od priemeru pre vek pri akejkoľvek návšteve po vstupnom vyšetrení až do veku 24 mesiacov. Žiaden pacient nevyžadoval ventilačnú podporu ani podporu výživy počas štúdie.

Štúdia COAV101A12306 v 3. fáze u pacientov s SMA s hmotnosťou ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg

Štúdia COAV101A12306 je ukončená štúdia v 3. fáze, otvorená, s jednou skupinou, jednorazová, multicentrická, s intravenóznym podávaním onasemnogénu abeparvoveku v terapeutickej dávke (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) u 24 pediatrických pacientov s SMA s hmotnosťou ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (medián

hmotnosti: 15,8 kg). Pacienti boli v čase podania vo veku približne 1,5 až 9 rokov. Pacienti mali 2 až 4 kópie SMN2 (dve [n=5], tri [n=18], štyri [n=1] kópie). Pred liečbou onasemnogénom abeparvovekom, 19/24 pacientov predtým dostali nusinersen s mediánom trvania 2,1 roka (rozmedzie 0,17 až 4,81 rokov), a 2/24 pacientov predtým dostali risdiplam s mediánom trvania od 0,48 roka (rozmedzie 0,11 až 0,85 rokov). Na začiatku mali pacienti priemerné skóre Hammersmithovej rozšírenej funkčnej motorickej škály (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE)) 28,3 a priemerné skóre revidovaného modulu pre horné končatiny (Revised Upper Limb Module (RULM)) 22,0. Okrem toho všetci pacienti preukázali míľniky kontroly hlavy a sedenie s oporou, dvadsaťjeden bolo schopných sedieť bez opory a šesť preukázalo najvyšší možný dosiahnuteľný míľnik samostatného státia a samostatnej chôdze.

V 52. týždni bola priemerná zmena celkového skóre HFMSE oproti východiskovej hodnote 3,7 (18/24 pacientov). Priemerný nárast v celkovom RULM skóre bol 2,0 (17/24 pacientov) v 52. týždni. Štyria pacienti dosiahli nové vývojové míľniky. Míľniky pozorované pri začiatočnej návšteve sa u vačšiny pacientov udržali do 52. týždňa. Dvaja pacienti, ktorí predtým nepreukázali dosiahnuté vývojové míľniky, preukázali zlepšenie HFMSE skóre od začiatku do 52. týždňa.

V klinických štúdiách sa onasemnogén abeparvovek neskúmal u pacientov s bialelickou mutáciou génu SMN1 a len s jednou kópiou SMN2.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s onasemnogénom abeparvovekom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe spinálnej muskulárnej atrofie pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Uskutočnili sa štúdie vylučovania vektora onasemnogénu abeparvoveku, v ktorých sa hodnotilo

množstvo vektora vylúčeného z tela slinami, močom, stolicou a nazálnymi sekrétmi.

Vektorová DNA onasemnogénu abeparvoveku bola po podaní infúzie detegovateľná vo vzorkách výlučkov. Onasemnogén abeparvovek sa vylučoval najmä stolicou. Vrchol vylučovania u väčšiny pacientov sa pozoroval po 7 dňoch po podaní dávky v prípade stolice a po 2 dňoch po podaní dávky v slinách, moči a v nazálnych sektrétoch. Väčšina vektora sa vylúčila počas 30 dní po podaní dávky.

Biologická distribúcia sa hodnotila u 2 pacientov, ktorí zomreli 5,7 mesiaca a 1,7 mesiaca po infúzii onasemnogénu abeparvoveku v dávke 1,1 x 10¹⁴ vg/kg. V obidvoch prípadoch sa najvyššie hladiny vektorovej DNA zistili v pečeni. Vektorová DNA sa zistila aj v slezine, srdci, pankrease, inguinálnej lymfatickej uzline, kostrových svaloch, periférnych nervoch, obličkách, pľúcach, črevách, pohlavných orgánoch, mieche, mozgu a týmuse. Imunofarbenie detegujúce proteín SMN preukázalo generalizovanú expresiu SMN v motorických neurónoch chrbtice, nervových a gliových bunkách mozgu, v srdci, pečeni, kostrových svaloch a v ďalších hodnotených tkanivách.

Farmaceutické informácie - Zolgensma 8,3 ml

Zoznam pomocných látok

trometamín chlorid horečnatý chlorid sodný poloxamér 188

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekcie

Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Čas použiteľnosti

2 roky

Po rozmrazení

Po rozmrazení sa liek nemá znova zmrazovať a má sa uchovávať v chlade pri teplote 2 °C až 8 °C v pôvodnom obale počas 14 dní.

Po odobratí objemu dávky do injekčnej striekačky sa dávka musí podať formou infúzie do 8 hodín. Ak sa dávka nepodá do 8 hodín, zlikvidujte injekčnú striekačku obsahujúcu vektor.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v mraze (≤ -60 °C).

Ihneď po prijatí uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Uchovávajte v pôvodnom obale.

Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.

Na pôvodný obal je potrebné uviesť dátum prijatia predtým, ako sa liek uskladní v chladničke.

Druh obalu a obsah balenia

Onasemnogén abeparvovek sa dodáva v injekčnej liekovke (10 ml, polymér Crystal Zenith) so zátkou (20 mm, chlórbutylová guma), viečkom (hliníkové, odklápacie) a farebným krytom (plastový) v dvoch rôznych veľkostiach plniaceho objemu injekčnej liekovky (5,5 ml alebo 8,3 ml).

Dávka onasemnogénu abeparvoveku a presný počet injekčných liekoviek potrebných pre každého

pacienta sa vypočíta podľa hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2 a tabuľka 6 nižšie).

Tabuľka 6 Zostavy škatúľ/súprav

Hmotnosť pacienta(kg)	5,5 ml injekčnáliekovkaa	8,3 ml injekčnáliekovkab	Celkový počet injekčných liekoviek v škatuli
2,6 – 3,0	0	2	2
3,1 – 3,5	2	1	3
3,6 – 4,0	1	2	3
4,1 – 4,5	0	3	3
4,6 – 5,0	2	2	4
5,1 – 5,5	1	3	4
5,6 – 6,0	0	4	4
6,1 – 6,5	2	3	5
6,6 – 7,0	1	4	5
7,1 – 7,5	0	5	5
7,6 – 8,0	2	4	6
8,1 – 8,5	1	5	6
8,6 – 9,0	0	6	6
9,1 – 9,5	2	5	7
9,6 – 10,0	1	6	7
10,1 – 10,5	0	7	7
10,6 – 11,0	2	6	8
11,1 – 11,5	1	7	8
11,6 – 12,0	0	8	8
12,1 – 12,5	2	7	9
12,6 – 13,0	1	8	9
13,1 – 13,5	0	9	9
13,6 – 14,0	2	8	10
14,1 – 14,5	1	9	10
14,6 – 15,0	0	10	10
15,1 – 15,5	2	9	11
15,6 – 16,0	1	10	11
16,1 – 16,5	0	11	11
16,6 – 17,0	2	10	12
17,1 – 17,5	1	11	12
17,6 – 18,0	0	12	12
18,1 – 18,5	2	11	13
18,6 – 19,0	1	12	13
19,1 – 19,5	0	13	13

Hmotnosť pacienta(kg)	5,5 ml injekčnáliekovkaa	8,3 ml injekčnáliekovkab	Celkový počet injekčných liekoviek v škatuli
19,6 – 20,0	2	12	14
20,1 – 20,5	1	13	14
20,6 – 21,0	0	14	14

a Nominálna koncentrácia v injekčnej liekovke je 2 × 1013 vg/ml a obsahuje odoberateľný objem

minimálne 5,5 ml.

b Nominálna koncentrácia v injekčnej liekovke je 2 × 1013 vg/ml a obsahuje odoberateľný objem

minimálne 8,3 ml.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

a iné zaobchádzanie s liekom

Prijatie a rozmrazenie injekčných liekoviek

Injekčné liekovky sa majú prepravovať v mraze (≤ -60 °C). Po prijatí sa injekčné liekovky majú ihneď uchovávať v chlade pri teplote 2 °C až 8 °C a v pôvodnom obale. Liečba onasemnogénom abeparvovekom sa má začať do 14 dní po prijatí injekčných liekoviek.
Injekčné liekovky sa musia pred použitím rozmraziť. Nepoužívajte liek, ak nie je rozmrazený.
Pri baleniach škatúľ obsahujúcich do 9 injekčných liekoviek sa liek rozmrazí približne po

12 hodinách v chladničke. Pri baleniach škatúľ obsahujúcich do 14 injekčných liekoviek sa liek rozmrazí približne po 16 hodinách v chladničke. Alternatívne a v prípade okamžitého použitia môže rozmrazovanie prebiehať pri izbovej teplote.
Pri baleniach škatúľ obsahujúcich do 9 injekčných liekoviek dôjde k rozmrazeniu približne po

4 hodinách pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C). Pri baleniach škatúľ obsahujúcich do

14 injekčných liekoviek dôjde k rozmrazeniu približne po 6 hodinách pri izbovej teplote (20 °C

až 25 °C).
Pred natiahnutím objemu dávky do injekčnej striekačky premiešajte rozmrazený liek jemným

krúživým pohybom. Liekovkou NETRASTE.
Nepoužívajte tento liek, ak po rozmrazení zmrazeného lieku a pred jeho podaním spozorujete

prítomnosť akýkoľvek častíc alebo zmenu zafarbenia.
Liek sa nemá po rozmrazení znova zmrazovať.
Liek sa má po rozmrazení podať čo najskôr. Po odobratí objemu dávky do injekčnej striekačky sa dávka musí podať formou infúzie do 8 hodín. Ak sa dávka nepodá do 8 hodín, zlikvidujte injekčnú liekovku obsahujúcu vektor.

Podanie onasemnogénu abeparvoveku pacientovi

Na podanie onasemnogénu abeparvoveku odoberte do injekčnej striekačky celý objem dávky. Pred podaním intravenóznej infúzie cez venózny katéter odstráňte z injekčnej striekačky všetok vzduch.

Opatrenia potrebné pri zaobchádzaní, likvidácii a náhodnom vystavení sa lieku

Tento liek obsahuje geneticky modifikované organizmy. Je potrebné dodržiavať príslušné opatrenia na

zaobchádzanie, likvidáciu alebo náhodnú expozíciu onasemnogénu abeparvoveku:
S injekčnou striekačkou s onasemnogénom abeparvovekom sa má zaobchádzať asepticky za sterilných podmienok.
Pri zaobchádzaní alebo podávaní onasemnogénu abeparvoveku je potrebné používať osobné ochranné pomôcky (rukavice, ochranné okuliare, laboratórny plášť a ochranné rukávy). Ak má niekto z personálu porezanú alebo poškriabanú kožu, nemá pracovať s liekom.
Rozliaty liek sa musí utrieť savým gázovým tampónom a zasiahnuté miesto sa musí vydezinfikovať bieliacim roztokom a následne alkoholovým tampónom. Všetok materiál použitý pri čistení sa musí zabaliť do dvojvrstvového vrecka a zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.
Všetok materiál, ktorý sa mohol dostať do kontaktu s onasemnogénom abeparvovekom (napr. injekčná liekovka, všetok materiál použitý na podanie injekcie vrátane sterilných rúšok a ihiel), sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.
Je potrebné vyhnúť sa náhodnej expozícii onasemnogénu abeparvoveku. V prípade expozície kože sa postihnuté miesto musí dôkladne umývať mydlom a vodou najmenej 15 minút.

V prípade zasiahnutia očí sa postihnuté miesto musí dôkladne vyplachovať vodou aspoň

15 minút.

Vylučovanie

Môže dochádzať k dočasnému vylučovaniu onasemnogénu abeparvoveku, najmä prostredníctvom telesného odpadu. Opatrovateľov a členov rodiny pacientov je potrebné informovať o nasledujúcich pokynoch na správne zaobchádzanie s telesnými tekutinami a stolicou pacienta:
Je potrebná dôkladná hygiena rúk (nosenie ochranných rukavíc a následné dôkladné umytie rúk mydlom a teplou tečúcou vodou alebo dezinfekčným prostriedkom na ruky na báze alkoholu), ak dôjde k priamemu kontaktu s telesnými tekutinami a stolicou pacienta minimálne 1 mesiac po liečbe onasemnogénom abeparvovekom.
Jednorazové plienky je potrebné uzavrieť do dvojvrstvových plastových vreciek a možno ich zlikvidovať pomocou domového odpadu.