Viread 33 mg/g Granulát

Tenofovir dizoproxil

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

42 - CHEMOTHERAPEUTICA (VRATANE TUBERKULOSTATIK)

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Interakcie s

Potraviny

Byliny

Doplnky

Návyky

Obmedzenia

Renálne

Hepatálne

Gravidita

Dojčenie

Ďalšie informácie

Meno LP

Viread 33 mg/g Granulát

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Granulát

Držiteľ registrácie

Gilead Sciences Ireland UC

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Viread 60 g

Terapeutické indikácie

Infekcia HIV-1

Viread 33 mg/g granulát je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 6 rokov a starších ako 6 rokov, infikovaných HIV-1 s rezistenciou na NRTI alebo toxicitami vylučujúcimi použitie liekov prvej línie, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme.

Viread 33 mg/g granulát je tiež indikovaný na liečbu dospelých infikovaných HIV-1 v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme.

U dospelých je preukázanie prínosu Vireadu pri infekcii HIV-1 založené na výsledkoch jednej štúdie u predtým neliečených pacientov, vrátane pacientov s vysokou vírusovou záťažou

(> 100 000 kópií/ml) a štúdií, v ktorých sa Viread pridal k stálej pôvodnej terapii (hlavná trojterapia) u antiretrovírusovo predliečených pacientov, u ktorých došlo k skorému virologickému zlyhaniu

(< 10 000 kópií/ml, s väčšinou pacientov majúcich < 5 000 kópií/ml).

Rozhodnutie o použití Vireadu na liečbu pacientov s infekciou HIV-1, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami, je nutné založiť na testovaní vírusovej rezistencie a/alebo anamnéze liečby jednotlivých pacientov.

Infekcia hepatitídy B

Viread 33 mg/g granulát je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospelých, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme, s:

kompenzovaným ochorením pečene, s preukázanou aktívnou vírusovou replikáciou, trvale zvýšenými hladinami sérovej alanínaminotransferázy (ALT) a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy (pozri časť 5.1)
preukázanou prítomnosťou vírusu hepatitídy B rezistentného voči lamivudínu (pozri časti 4.8

a 5.1).
dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Viread 33 mg/g granulát je tiež indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej liekovej forme, s:
kompenzovaným ochorením pečene a s preukázaným aktívnym imunitným ochorením, t. j. aktívnou vírusovou replikáciou a trvale zvýšenými hladinami sérovej ALT alebo histologicky potvrdeným stredne závažným alebo závažným zápalom a/alebo fibrózou. Ohľadom rozhodnutia o začatí liečby u pediatrických pacientov, pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií a/alebo liečbou chronickej hepatitídy B.

Dávkovanie

HIV-1 a chronická hepatitída B

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg:

Odporúčaná dávka Vireadu na liečbu HIV alebo na liečbu chronickej hepatitídy B je 245 mg, zodpovedajúcich 7,5 odmerným lyžiciam granulátu, jedenkrát denne užitého perorálne s jedlom.

Viread je tiež dostupný ako 245 mg filmom obalené tablety na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg.

Deti vo veku 2 až < 12 rokov:

Odporúčaná dávka je 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu na kilogram telesnej hmotnosti jedenkrát denne užitá s jedlom. Pozrite si tabuľku 1.

Pre dávku 6,5 mg/kg granúl sú k dispozícii iba obmedzené klinické údaje. Preto je potrebné dôkladné sledovanie účinnosti a bezpečnosti.

Tabuľka 1: Dávkovanie pre deti vo veku 2 až < 12 rokov

Telesná hmotnosť (kg)	Jedenkrát dennePočet odmerných lyžíc granúl	Celková dávka (mg) tenofovir- dizoproxilu
10 až < 12	2	65
12 až < 14	2,5	82
14 až < 17	3	98
17 až < 19	3,5	114
19 až < 22	4	131
22 až < 24	4,5	147
24 až < 27	5	163
27 až < 29	5,5	180
29 až < 32	6	196
32 až < 34	6,5	212
34 až < 35	7	229
≥ 35	7,5	245

Viread je tiež dostupný ako 123 mg, 163 mg a 204 mg filmom obalené tablety na použitie

u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 17 a

< 35 kg, pre ktoré je vhodná dávka v pevnej forme. Pre informácie pozrite Súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Rozhodnutie o liečbe pediatrických pacientov (dospievajúcich) sa má zakladať na starostlivom zvážení potrieb individuálneho pacienta a s ohľadom na súčasné terapeutické postupy u pediatrických pacientov vrátane vyhodnotenia histologickej informácie na začiatku liečby. Prínosy dlhodobej

virologickej supresie pri pokračujúcej liečbe sa musia zvážiť oproti riziku dlhodobej liečby vrátane objavenia sa rezistentného vírusu hepatitídy B a nejasností týkajúcich sa dlhodobého vplyvu kostnej a renálnej toxicity (pozri časť 4.4).

Hladina sérovej ALT má byť nepretržite zvýšená počas najmenej 6 mesiacov pred liečbou pediatrických pacientov s kompenzovaným ochorením pečene z dôvodu HBeAg pozitívnej chronickej hepatitídy B; a počas najmenej 12 mesiacov u pacientov s HbeAg negatívnym ochorením.

Dĺžka liečby u pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou B

Optimálna dĺžka liečby nie je známa. O prerušení liečby sa môže uvažovať v nasledovných prípadoch:

U HBeAg pozitívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň 12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBe (pokles HBeAg a pokles HBV DNA s detekciou protilátok

anti-HBe v dvoch po sebe nasledujúcich vzorkách séra s minimálnym odstupom 3-6 mesiacov) alebo po HBs sérokonverzii alebo do dokázania straty účinnosti (pozri časť 4.4). Po prerušení liečby sa majú pravidelne kontrolovať hladiny sérovej ALT a HBV DNA, aby sa zistila akákoľvek neskorá virologická recidíva.
U HBeAg negatívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň po sérokonverziu HBs alebo do dokázania straty účinnosti. Prerušenie liečby sa môže zvážiť aj po dosiahnutí stabilnej virologickej supresie (t. j. počas minimálne 3 rokov), za predpokladu, že hladiny sérovej ALT a HBV DNA sa sledujú pravidelne po prerušení liečby na zistenie akejkoľvek neskorej virologickej recidívy. Pri liečbe dlhšej ako 2 roky sa odporúča pravidelné prehodnotenie na potvrdenie, či je pokračovanie v zvolenej liečbe pre pacienta ešte vhodné.

U dospelých pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene alebo cirhózou sa ukončenie liečby neodporúča.

Vynechaná dávka

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť

s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Vireadu, má užiť ďalšiu dávku. Ak pacient vracia po viac ako

1 hodine od užitia Vireadu, nemusí užiť ďalšiu dávku.

Osobitné skupiny pacientov Starší pacienti

Nie sú dostupné údaje pre odporúčanie dávky pre pacientov starších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Tenofovir sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou dysfunkciou sa vystavenie sa tenofoviru zvyšuje.

Dospelí

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilu u dospelých pacientov so stredne ťažkou

a ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sú obmedzené a údaje

o dlhodobej bezpečnosti neboli vyhodnotené pre pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min). Preto sa má u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek tenofovir-dizoproxil použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. Pre pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa odporúčajú úpravy dávok použitím tenofovir-dizoproxilu 33 mg/g granulátu.

Ľahká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min)

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxilu, zodpovedajúcich 7,5 odmerným lyžiciam granúl, jedenkrát denne u pacientov s miernym poškodením obličiek.

U pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu

< 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú úpravy dennej dávky tenofovir-dizoproxilu

33 mg/g granulátu na základe modelov farmakokinetických údajov jednorazovej dávky

u HIV-negatívnych a HBV neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek, vrátane poslednej fázy renálneho ochorenia vyžadujúceho si hemodialýzu. Údaje z týchto farmakokinetických modelov neboli potvrdené v klinických štúdiách. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min)

Odporúča sa podávanie 132 mg (4 lyžice) tenofovir-dizoproxilu 33 mg/g granulátu jedenkrát denne.

Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti

U pacientov s klírensom kreatinínu 20–29 ml/min: Odporúča sa podávanie 65 mg (2 lyžice) tenofovir- dizoproxilu 33 mg/g granulátu jedenkrát denne.

U pacientov s klírensom kreatinínu 10–19 ml/min: Odporúča sa podávanie 33 mg (1 lyžica) tenofovir- dizoproxilu 33 mg/g granulátu jedenkrát denne.

Hemodialyzovaní pacienti: 16,5 mg (0,5 lyžice) tenofovir-dizoproxilu 33 mg/g granulátu sa môže podať po ukončení každého 4-hodinového hemodialyzačného cyklu.

Tieto upravené dávky neboli potvrdené v klinických štúdiách. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pre nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min nemôžu byť stanovené žiadne odporúčania dávok.

Pediatrickí pacienti

Použitie tenofovir-dizoproxilu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba Vireadom u pacientov s chronickou hepatitídou B so súbežnou infekciou HIV alebo bez nej, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilu u detí infikovaných HIV-1 alebo u detí s chronickou hepatitídou B mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Granulát Viread sa má odmeriavať dodanou odmernou lyžicou. Jednou zarovnanou odmernou lyžicou sa dodá 1 g granúl, ktorý obsahuje 33 mg tenofovir-dizoproxilu. Granulát Viread sa má zmiešať

v nádobe s mäkkým jedlom nevyžadujúcim žuvanie, ako napríklad jogurtom, jablčným pretlakom alebo detskou výživou. Na jednu zarovnanú odmernú lyžicu granulátu sa vyžaduje jedna polievková lyžica (15 ml) mäkkého jedla. Celá zmes sa má okamžite požiť. Granulát Viread sa nesmú miešať

s tekutinami.

Viread sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Všeobecné

Testovanie na protilátky proti HIV sa má navrhnúť všetkým pacientom infikovaným HBV pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilom (pozri nižšie Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B).

Hepatitída B

Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že nebolo dokázané, že tenofovir-dizoproxil poskytuje ochranu pred rizikom prenosu HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Súbežné podávanie s inými liekmi

Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxil alebo tenofovir- alafenamid.
Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Trojterapia nukleozidmi/nukleotidmi

Keď bol tenofovir-dizoproxil kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, vyskytovali sa hlásenia vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby u pacientov infikovaných HIV.

Renálne účinky a účinky na kosti u dospelých

Renálne účinky

Tenofovir sa eliminuje hlavne obličkami. Počas používania tenofovir-dizoproxilu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poruchy funkcie obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilom sa odporúča vypočítať klírens kreatinínu u všetkých pacientov a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a následne po každých troch až šiestich mesiacoch

u pacientov bez renálnych rizikových faktorov. U pacientov s rizikom poruchy funkcie obličiek sa vyžaduje častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Liečba obličiek

Ak sú sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu poklesne na < 50 ml/min

u niektorých dospelých pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu zníženým na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), sa má tiež zvážiť prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilom. Prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilom sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí žiadna iná príčina.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidov, amfotericínu B, foskarnetu, gancykloviru, pentamidínu, vankomycínu, cidofoviru alebo interleukínu-2). Ak sa súbežnému použitiu tenofovir-dizoproxilu a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia.

U pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom a s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID)

hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa tenofovir-dizoproxil podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.

U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxil v kombinácii s nejakým proteázovým inhibítorom posilneným („boosted“) ritonavirom alebo kobicistátom bolo hlásené vyššie riziko poruchy funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.5).

U pacientov s renálnymi rizikovými faktormi sa má súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu s posilneným proteázovým inhibítorom dôkladne vyhodnotiť.

Tenofovir-dizoproxil sa klinicky nehodnotil u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, ľudských organických aniónových transportérov (human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir, známy nefrotoxický liek). Tieto renálne transportné proteíny môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu

a sčasti renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. Farmakokinetika týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, hOAT 1 a 3 alebo MRP 4, ak sa podávajú súbežne, môže byť v dôsledku toho modifikovaná. Súbežné použitie týchto

liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, sa neodporúča, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, ale ak sa takémuto použitiu nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Renálna bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) bola študovaná iba veľmi obmedzene.

Dospelí pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min, vrátane hemodialyzovaných pacientov

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilu u pacientov s poruchou renálnej funkcie sú obmedzené. Preto sa má tenofovir-dizoproxil použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sa musí upraviť denná dávka a starostlivo sledovať renálna funkcia (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti

Abnormality kostí, ako je osteomalácia, ktoré sa môžu prejavovať ako pretrvávajúca alebo zhoršujúca sa bolesť kostí, a ktoré môžu občas prispievať k fraktúram, môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou indukovanou tenofovir-dizoproxilom (pozri časť 4.8).

V randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní do 144 týždňov sa u pacientov infikovaných HIV alebo HBV pri použití tenofovir-dizoproxilu pozorovalo zníženie hustoty minerálov v kostiach (BMD) (pozri časti 4.8 a 5.1). Po ukončení liečby sa toto zníženie BMD zvyčajne zmiernilo.

V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho posilnený proteázový inhibítor.

Celkove, vzhľadom na abnormality kostí spojené s tenofovir-dizoproxilom a obmedzenia dlhodobých údajov o vplyve tenofovir-dizoproxilu na zdravie kostí a riziko fraktúr majú byť u pacientov

s osteoporózou alebo so zlomeninami kostí v anamnéze zvážené alternatívne režimy liečby.

Pri podozrení na abnormalitu kostí alebo pri jej zistení má byť zabezpečená vhodná konzultácia. Renálne účinky a účinky na kosti u pediatrických pacientov

S dlhodobými účinkami kostnej a renálnej toxicity sú spojené určité nejasnosti. Okrem toho nemožno úplne zaručiť zvratnosť renálnej toxicity. Preto sa odporúča multidisciplinárny prístup na adekvátne zváženie pomeru prínosu/rizika liečby v každom individuálnom prípade, rozhodnutie o vhodnom sledovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o ukončení liečby) a zváženie potreby doplnkovej liečby.

Renálne účinky

U pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov boli v klinickej štúdii GS-US-104-0352 hlásené renálne nežiaduce reakcie konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie renálnej funkcie

Renálna funkcia (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) sa má vyhodnotiť pred liečbou a sledovať počas liečby rovnako ako u dospelých (pozri vyššie).

Liečba obličiek

Ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pri podozrení na renálne abnormality alebo pri ich zistení sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe sa má zvážiť prerušenie liečby tenofovir- dizoproxilom. Prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilom sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí žiadna iná príčina.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity

Platia rovnaké odporúčania ako u dospelých (pozri vyššie).

Porucha funkcie obličiek

Použitie tenofovir-dizoproxilu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Liečba tenofovir-dizoproxilom sa nemá začať u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek a má sa prerušiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa rozvinie porucha funkcie obličiek počas liečby tenofovir-dizoproxilom.

Účinky na kosti

Viread môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD súvisiace s užívaním tenofovir-dizoproxilu na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú jasné (pozri časť 5.1).

Pri zistení abnormality kostí alebo pri podozrení na abnormalitu kostí u pediatrických pacientov sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom.

Ochorenie pečene

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov s transplantáciou pečene sú veľmi obmedzené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilu u pacientov infikovaných HBV

s dekompenzovaným ochorením pečene a Child-Pugh-Turcotteovým (CPT) skóre > 9 sú obmedzené. U týchto pacientov môže existovať vyššie riziko výskytu závažných hepatických alebo renálnych nežiaducich reakcií. Preto sa majú u tejto populácii pacientov dôkladne monitorovať hepatobiliárne

a renálne parametre.

Exacerbácie hepatitídy

Vypuknutie počas liečby: Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej ALT. Po začatí antivírusovej terapie sa môže u niektorých pacientov sérová ALT zvýšiť (pozri časť 4.8). U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT obvykle nesprevádza zvýšenie koncentrácie sérového bilirubínu alebo dekompenzácie pečene. Pacienti s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy, a preto majú byť počas liečby dôkladne sledovaní.

Vypuknutie po prerušení liečby: Akútna exacerbácia hepatitídy bola tiež hlásená u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po ukončení liečby sú zvyčajne spojené s nárastom

HBV DNA a väčšina sa zdá byť samoobmedzujúca. Boli však hlásené závažné exacerbácie, vrátane smrteľných prípadov. Funkcia pečene sa má sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení v opakovaných intervaloch najmenej 6 mesiacov po prerušení liečby hepatitídy B. Ak je to potrebné, môže sa začať opätovná liečba hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo

cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť k dekompenzácii pečene.

Vypuknutia exacerbácií na pečeni sú závažné a niekedy smrteľné hlavne u pacientov

s dekompenzovaným ochorením pečene.

Súbežná infekcia hepatitídy C alebo D: Neexistujú údaje o účinnosti tenofoviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.

Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B: Z dôvodu rizika vzniku rezistencie voči HIV sa má tenofovir- dizoproxil používať iba ako časť vhodnej kombinácie antiretrovírusovej terapie u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV. U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a preto musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov ukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa uvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby. Treba brať na vedomie, že zvýšená hladina ALT môže byť súčasťou klírensu HBV počas liečby tenofovirom, pozri vyššie Exacerbácie hepatitídy.

Použitie s niektorými antivírusovými látkami proti vírusu hepatitídy C

Bolo preukázané, že súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom zvyšuje plazmatické koncentrácie tenofoviru, najmä pri použití spoločne s režimom liečby HIV, ktorý zahŕňa tenofovir- dizoproxilfumarát a látku na zlepšenie farmakokinetiky (ritonavir alebo kobicistát). Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri podávaní ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a látky na zlepšenie farmakokinetiky. Je potrebné zvážiť potenciálne prínosy a riziká spojené so súbežným podávaním ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s tenofovir-dizoproxilom podaným v kombinácii s posilneným inhibítorom HIV proteázy (napr. atazanavirom alebo darunavirom), a to najmä u pacientov so zvýšeným rizikom poruchy funkcie obličiek. Pacienti užívajúci ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir súbežne s tenofovir-dizoproxilom a posilneným inhibítorom HIV proteázy majú byť sledovaní

z hľadiska nežiaducich reakcií spojených s tenofovir-dizoproxilom.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy

v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,

u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.

Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po iniciácii CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiro vecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Starší pacienti

Tenofovir-dizoproxil nebol študovaný u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov tenofovir-dizoproxilom postupovať opatrne.

Granulát Viread obsahuje manitol, ktorý môže mať mierny laxatívny účinok.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Na základe výsledkov in vitro experimentov a známej cesty eliminácie tenofoviru je potenciál pre CYP450 sprostredkované interakcie tenofoviru s inými liekmi nízky.

Súbežné užívanie sa neodporúča

Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxil alebo tenofovir- alafenamid.

Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.

Didanozín

Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2).

Lieky vylučované renálnou cestou

Keďže je tenofovir primárne vylučovaný obličkami, môže súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii pomocou transportných proteínov hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, gancyklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Keďže takrolimus môže mať vplyv na renálnu funkciu, odporúča sa v prípade súbežného podávania s tenofovir-dizoproxilom starostlivo sledovať pacientov.

Iné interakcie

Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilom a inými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke 2 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“).

Tabuľka 2: Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilom a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s 245 mgtenofovir-dizoproxilom
ANTIINFEKTÍVA
Antiretrovirotiká
Inhibítory proteázy
atazanavir/ritonavir	atazanavir:	Neodporúčajú sa žiadne úpravy
(300 q.d./100 q.d.)	AUC: ↓ 25 %	dávok. Zvýšené vystavenie sa
	C^max: ↓ 28 %	tenofoviru môže zosilňovať
	C^min: ↓ 26 %	nežiaduce účinky súvisiace
	tenofovir:	s tenofovirom, vrátane poruchy
	AUC: ↑ 37 %	funkcie obličiek. Renálna funkcia
	C^max: ↑ 34 %	sa má starostlivo sledovať (pozri
	C^min: ↑ 29 %	časť 4.4).
lopinavir/ritonavir	lopinavir/ritonavir:	Neodporúčajú sa žiadne úpravy
(400 b.i.d./100 b.i.d.)	Žiadne závažné účinky na	dávok. Zvýšené vystavenie sa
	farmakokinetické parametre	tenofoviru môže zosilňovať
	lopinaviru/ritonaviru.	nežiaduce účinky súvisiace
	tenofovir:	s tenofovirom, vrátane poruchy
	AUC: ↑ 32 %	funkcie obličiek. Renálna funkcia
	Cmax: ↔	sa má starostlivo sledovať (pozri
	C^min: ↑ 51 %	časť 4.4).
darunavir/ritonavir	darunavir:	Neodporúčajú sa žiadne úpravy
(300/100 b.i.d.)	Žiadne závažné účinky na	dávok. Zvýšené vystavenie sa
	farmakokinetické parametre	tenofoviru môže zosilňovať
	darunaviru/ritonaviru.	nežiaduce účinky súvisiace
	tenofovir:	s tenofovirom, vrátane poruchy
	AUC: ↑ 22 %	funkcie obličiek. Renálna funkcia
	C^min: ↑ 37 %	sa má starostlivo sledovať (pozri
		časť 4.4).

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
NRTI
didanozín	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu a didanozínu má za následok 40-60 % né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu.	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).Zvýšené systémové vystavenie sa didanozínu môže zvýšiť nežiaduce reakcie súvisiace s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilom bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovanýchkombináciách na liečbu infekcie HIV-1.
adefovir dipivoxil	AUC: ↔Cmax: ↔	Tenofovir-dizoproxil sa nesmie podávať súbežne s adefovir- dipivoxilom (pozri časť 4.4.).
entekavir	AUC: ↔Cmax: ↔	Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilu s entekavirom.

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
Antivírusové látky proti vírusu hepatitídy C
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	ledipasvir: AUC: ↑ 96 %C^max: ↑ 68 %C^min: ↑ 118 %sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 42 %atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 63 %ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 45 %	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuvirua atazanaviru/ritonaviru môže zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použitís ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie súk dispozícii (pozri časť 4.4).
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↔C^max: ↑ 47 %C^min: ↑ 47 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔sofosbuvir: AUC: ↓ 27 %C^max: ↓ 37 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 48 %	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuvirua darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použitís ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie sú k dispozícii (pozri časť 4.4).
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 50 %C^max: ↑ 64 %C^min: ↑ 59 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	ledipasvir: AUC: ↓ 34 %C^max: ↓ 34 %C^min: ↓ 34 %sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce reakcie spojenés tenofovir-dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
	GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 98 %C^max: ↑ 79 %C^min: ↑ 163 %
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce reakcie spojenés tenofovir-dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
	GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	rilpivirín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 40 %Cmax: ↔C^min: ↑ 91 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce reakcie spojenés tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
	ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 65 %C^max: ↑ 61 %C^min: ↑ 115 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 42 %velpatasvir: AUC: ↑ 142 %C^max: ↑ 55 %C^min: ↑ 301 %atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 39 %ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↑ 29 %	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasvirua atazanaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použitíso sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↔C^max: ↑ 55 %C^min: ↑ 39 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↓ 28 %C^max: ↓ 38 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔velpatasvir: AUC: ↔C^max: ↓ 24 %Cmin: ↔darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasvirua darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použitíso sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 39 %C^max: ↑ 55 %C^min: ↑ 52 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↓ 29 %C^max: ↓ 41 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔velpatasvir: AUC: ↔C^max: ↓ 30 %C^min: ↑ 63 %lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasvirua lopinaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použitíso sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↔C^max: ↑ 42 %C^min: ↔

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir(400 mg b.i.d) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce reakcie spojenés tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
	velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↓ 21 %
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 40 %C^max: ↑ 46 %C^min: ↑ 70 %
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔C^max: ↑ 38 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Pri súbežnom podávaní sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií velpatasviru. Súbežné podávanie sofosbuviru/velpatasviru s režimami obsahujúcimi efavirenz sa neodporúča.
	velpatasvir: AUC: ↓ 53 %C^max: ↓ 47 %C^min: ↓ 57 %
	efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 81 %C^max: ↑ 77 %C^min: ↑ 121 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce reakcie spojenés tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
	velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	rilpivirín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 40 %C^max: ↑ 44 %C^min: ↑ 84 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)³ + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil(200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔C^max: ↓ 30 %C^min: neaplikovateľnéGS-331007²: AUC: ↔Cmax:↔C^min: neaplikovateľnévelpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podaniatenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/ velpatasviru/voxilaprevirua darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použitíso sofosbuvirom/velpatasvirom/ voxilaprevirom a látky nazlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).
	voxilaprevir: AUC: ↑ 143 %C^max:↑ 72 %C^min: ↑ 300 %	Táto kombinácia sa má používaťs opatrnosťou s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).
	darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔C^min: ↓ 34 %
	ritonavir: AUC: ↑ 45 %C^max: ↑ 60 %Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↑ 39 %C^max: ↑ 48 %C^min: ↑ 47 %

Liek podľa terapeutickej oblasti(dávka v mg)	Účinky na hladiny liekuPriemerná percentuálna zmenaAUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sasúbežného podávania s 245 mg tenofovir-dizoproxilom
sofosbuvir (400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔C^max: ↓ 19 %GS-3310072: AUC: ↔C^max: ↓ 23 %	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
	efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
	tenofovir: AUC: ↔C^max: ↑ 25 %C^min: ↔

1 Údaje získané zo súbežného podávania s ledipasvirom/sofosbuvirom. Striedavé podávanie (po 12 hodinách) viedlo k podobným výsledkom.

2 Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.

3 Štúdia vykonaná s pridaním ďalších 100 mg voxilapreviru s cieľom dosiahnuť expozíciu voxilapreviru očakávanú u pacientov infikovaných HCV.

Štúdie s inými liekmi

Nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilu a emtricitabínu, lamivudínu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, saquinaviru (posilneného ritonavirom „boosted“), metadónu, ribavirínu, rifampicínu, takrolimu alebo hormonálnej antikoncepcie norgestimátu/etinylestradiolu.

Tenofovir-dizoproxil sa musí užívať s jedlom, keďže jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s tenofovir-dizoproxilom. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O užívaní tenofovir-dizoproxilu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

V literatúre sa uvádza, že vystavenie sa tenofovir-dizoproxilu v treťom trimestri gravidity znižuje riziko prenosu HBV z matky na dieťa, ak sa tenofovir-dizoproxil podáva matkám a okrem toho imunoglobulín proti hepatitíde B a vakcína proti hepatitíde B deťom.

V troch kontrolovaných klinických skúšaniach bol celkom 327 gravidným ženám s chronickou infekciou HBV podávaný tenofovir-dizoproxil (245 mg) raz denne od 28. až 32. týždňa gestácie až do 1 až 2 mesiacov po pôrode. Ženy a ich deti boli sledované počas 12 mesiacov po pôrode. Z týchto údajov nevyplynuli žiadne bezpečnostné signály.

Dojčenie

Ak je novorodenec pri narodení primerane liečený z hľadiska prevencie hepatitídy B, matka s hepatitídou B môže dojčiť svoje dieťa.

Tenofovir sa vylučuje do ľudského mlieka vo veľmi nízkych hladinách a expozícia dojčiat prostredníctvom ľudského mlieka sa považuje za zanedbateľnú. Hoci sú dlhodobé údaje obmedzené, u dojčených detí neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie a matky infikované vírusom HBV užívajúce tenofovir-dizoproxil môžu dojčiť.

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.

Fertilita

Nie sú dostatočné klinické údaje o účinku tenofovir-dizoproxilu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir-dizoproxilu na fertilitu.

Schopnosť

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby tenofovir-dizoproxilom boli hlásené závraty.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

HIV-1 a hepatitída B: U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxil boli hlásené zriedkavé prípady poruchy funkcie obličiek, renálneho zlyhania a menej časté prípady proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim

k zlomeninám). U pacientov dostávajúcich Viread sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

HIV-1: Približne u jednej tretiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich reakcií v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredné gastrointestinálne ťažkosti. Približne 1 % dospelých pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom ukončilo liečbu kvôli gastrointestinálnym ťažkostiam.

Hepatitída B: Približne u jednej štvrtiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich reakcií v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilom, pričom väčšina z nich je mierna. V klinických štúdiách pacientov infikovaných HBV bola najčastejšou nežiaducou reakciou na tenofovir-dizoproxil nevoľnosť (5,4 %).

Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená u liečených pacientov aj u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií pre tenofovir-dizoproxil sa zakladá na údajoch o bezpečnosti

z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené

v tabuľke 3.

Klinické štúdie s HIV-1: Hodnotenie nežiaducich reakcií z údajov z klinických štúdií s HIV-1 sa zakladá na skúsenostiach z dvoch štúdií u 653 už liečených dospelých pacientov, ktorí dostali liečbu tenofovir-dizoproxilom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi počas 24 týždňov a tiež v dvojito slepej porovnávacej kontrolovanej štúdii, v ktorej

600 predtým neliečených dospelých pacientov dostávalo liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg

(n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas 144 týždňov.

Klinické štúdie s hepatitídou B: Hodnotenie nežiaducich reakcií z údajov z klinických štúdií s HBV sa zakladá hlavne na skúsenostiach z dvoch dvojito slepých, kontrolovaných, porovnávacích štúdií,

v ktorých podstúpilo 641 dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B a kompenzovaným ochorením pečene liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg denne (n = 426) alebo adefovir dipivoxilom 10 mg denne (n = 215) počas 48 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované pri pokračovaní v liečbe do 384 týždňov boli v súlade s bezpečnostným profilom tenofovir-dizoproxilu. Po počiatočnom poklese o približne -4,9 ml/min (podľa Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) alebo -3,9 ml/min/1,73 m² (podľa

rovnice pre úpravu stravy pri renálnom ochorení [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvých 4 týždňoch liečby dosahovala rýchlosť ročného poklesu funkcie obličiek po východiskovom stave hlásená u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom úroveň -1,41 ml/min za rok (podľa Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m² za rok (podľa rovnice MDRD).

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: Bezpečnostný profil tenofovir-dizoproxilu

u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene bol vyhodnocovaný v dvojito slepej aktívne kontrolovanej štúdii (GS-US-174-0108), v ktorej dospelí pacienti dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom (n = 45) alebo emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom (n = 45) alebo entekavirom (n = 22) počas 48 týždňov.

V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom ukončilo 7 % pacientov liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku; u 9 % pacientov sa vyskytlo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl do 48. týždňa; nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely medzi kombinovanými skupinami zahŕňajúcimi tenofovir a skupinou

s entekavirom. Po 168 týždňoch došlo u 16 % (7/45) pacientov zo skupiny s tenofovir-dizoproxilom, u 4 % (2/45) pacientov zo skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom a u 14 % (3/22) pacientov zo skupiny s entekavirom ku zlyhaniu znášanlivosti. U 13 % (6/45) pacientov zo skupiny s tenofovir-dizoproxilom, 13 % (6/45) pacientov zo skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilom a 9 % (2/22) pacientov zo skupiny s entekavirom sa vyskytlo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

V 168. týždni bola v tejto populácii pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene miera výskytu úmrtí 13 % (6/45) v skupine s tenofovir-dizoproxilom, 11 % (5/45) v skupine s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom a 14 % (3/22) v skupine s entekavirom. Miera výskytu hepatocelulárneho karcinómu bola 18 % (8/45) v skupine s tenofovir-dizoproxilom, 7 % (3/45) v skupine

s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom a 9 % (2/22) v skupine s entekavirom.

U jedincov s vysokým počiatočným skóre CPT bolo vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitídou B rezistentní voči lamivudínu: V randomizovanej, dvojito slepej štúdii (GS-US-174-0121), v ktorej bolo 280 pacientov rezistentných voči lamivudínu liečených tenofovir-dizoproxilom (n = 141) alebo emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom (n = 139) po dobu 240 týždňov, neboli identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie tenofovir-dizoproxilu.

Nežiaduce reakcie so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe sú uvedené nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 3: Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií spojených s tenofovir-dizoproxilom založený na základe klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxil
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:	hypofosfatémia¹
Menej časté:	hypokaliémia¹
Zriedkavé:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	závrat
Časté:	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté:	hnačka, vracanie, nevoľnosť
Časté:	bolesť brucha, abdominálna distenzia, flatulencia
Menej časté:	pankreatitída

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxil
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté:	zvýšené aminotranferázy
Zriedkavé:	steatóza pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté:	vyrážky
Zriedkavé:	angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté:	znížená hustota minerálov v kostiach³
Menej časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabosť¹
Zriedkavé:	osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)^1,², myopatia¹
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté:	zvýšený kreatinín, proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu)
Zriedkavé:	akútne renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútna tubulárna nekróza, nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)², nefrogénny diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté:	asténia
Časté:	únava

1 Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojenú s tenofovir-dizoproxilom.

2 Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení lieku na trh, v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách alebo rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilu sa však nepozorovala. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených tenofovir- dizoproxilu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).

3 Frekvencia tejto nežiaducej reakcie bola odhadnutá na základe údajov o bezpečnosti odvodených z rôznych klinických štúdií s TDF u pacientov infikovaných HBV. Pozri tiež časti 4.4 a 5.1.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

HIV-1 a hepatitída B:

Porucha funkcie obličiek

Keďže Viread môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir-dizoproxilu. U niektorých pacientov sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir- dizoproxilu. U pacientov ohrozených poruchou funkcie obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza

Prípady laktátovej acidózy boli hlásené pri podávaní tenofovir-dizoproxilu samotného alebo

v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Pacienti s predispozičnými faktormi, napríklad pacienti s dekompenzovanou cirhózou pečene alebo pacienti dostávajúci súbežné lieky, o ktorých sa vie, že vyvolávajú laktátovú acidózu, majú zvýšené riziko, že u nich počas liečby tenofovir-dizoproxilom dôjde k závažnej laktátovej acidóze vrátane smrti.

HIV-1:

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Hepatitída B:

Exacerbácie hepatitídy počas liečby

V štúdiách u pacientov predtým neliečených nukleozidmi sa počas liečby vyskytli zvýšené hladiny ALT o > 10 násobok ULN (upper limit of normal, horný limit normálnej hodnoty) a o > 2 násobok počiatočnej hodnoty u 2,6 % pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom. Stredná hodnota času do začatia zvyšovania hladiny ALT bola 8 týždňov, ktoré sa s pokračujúcou liečbou vrátilo do normálu a ktoré bolo vo väčšine prípadov spojené s redukciou vírusovej záťaže o ≥ 2 log¹⁰ kópií/ml, ktorá predchádzala alebo sprevádzala zvýšenie hladiny ALT. Počas liečby sa odporúča

pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby

U pacientov infikovaných HBV sa po prerušení liečby HBV vyskytli klinické a laboratórne dôkazy exacerbácií hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

HIV-1

Hodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie

GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) u 184 detí a dospievajúcich (vo veku 2 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1, ktorí po dobu 48 týždňov dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom (n = 93) alebo placebo/aktívny komparátor (n = 91) v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri

časť 5.1). Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom, boli v súlade s nežiaducimi reakciami pozorovanými v klinických štúdiách tenofovir- dizoproxilu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií a 5.1).

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxil nižšie ako u pacientov

dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu tenofovir-dizoproxilom nižšie ako u pacientov, ktorí pokračovali v liečebných režimoch obsahujúcich stavudín alebo zidovudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí 8 z 89 pediatrických pacientov (9,0 %) liečených tenofovir-dizoproxilom (medián expozície tenofovir- dizoproxilu 331 týždňov). Päť jedincov (5,6 %) malo laboratórne nálezy klinicky zhodné

s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu tenofovir-dizoproxilom. Sedem pacientov malo odhadované hodnoty rýchlosti glomerulárnej filtrácie (Glomerular Filtration Rate, GFR) od 70 do 90 ml/min/1,73 m². Medzi nimi došlo u 3 pacientov ku klinicky významnému poklesu odhadovanej GFR, ktorá sa po ukončení liečby tenofovir-dizoproxilom zlepšila.

Chronická hepatitída B

Hodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na randomizovanej štúdii (štúdia GS-US-174-0115) so 106 dospievajúcimi pacientmi (vo veku 12 až < 18 rokov) s chronickou hepatitídou B,

dostávajúcimi liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (n = 52) alebo placebo (n = 54) počas 72 týždňov a na randomizovanej štúdii (štúdia GS-US-174-0144) s 89 pacientmi (vo veku 2 až < 12 rokov)

s chronickou hepatitídou B, dostávajúcimi liečbu tenofovir-dizoproxilom (n = 60) alebo placebo

(n = 29) po dobu 48 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli v súlade s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií a 5.1).

U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov infikovaných HBV sa pozorovali poklesy BMD. Z-skóre BMD pozorované u jedincov, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil boli nižšie ako tie, ktoré sa pozorovali u jedincov, ktorí dostávali placebo (pozri časti 4.4 a 5.1).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Tenofovir-dizoproxil sa neštudoval u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov tenofovir-dizoproxilom postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Keďže tenofovir-dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu, u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek liečených Vireadom sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Použitie tenofovir-dizoproxilu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom na národné centrum hlásenia uvedené

v Prílohe V.

Predávkovanie

Príznaky

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a ak je to potrebné, musí sa použiť štandardná podporná liečba.

Liečba

Tenofovir sa môže odstrániť hemodialýzou; stredná hodnota hemodialyzačného klírensu tenofoviru je 134 ml/min. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.

Farmakologické vlastnosti - Viread 60 g

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca, pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas 10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca.

Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro

v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV

HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50%- nú inhibíciu (EC⁵⁰) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1^IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G, a O a voči HIV^BaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC⁵⁰ 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4). Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči tenofoviru.

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi

(thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinky tenofovir-dizoproxilu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 427 buniek/mm³, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log¹⁰ kópií/ml (78 % pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV liečby bolo 5,4 roka.

Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že 94 % pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58 % malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48 % malo mutácie spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy

v log¹⁰ HIV-1 RNA (DAVG²⁴) bol -0,03 log¹⁰ kópií/ml a -0,61 log¹⁰ kópií/ml pre príjemcov

(p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Štatisticky významný rozdiel v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG²⁴) (+13 buniek/mm³ pre tenofovir-dizoproxil 245 mg versus

-11 buniek/mm³ pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxil trvala počas 48 týždňov (DAVG⁴⁸ bolo -0,57 log¹⁰ kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41 % a 18 % v uvedenom poradí). U ôsmich (2 %) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť

a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg versus stavudín, keď sa použili v kombinácii

s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 279 buniek/mm³, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log¹⁰ kópií/ml, 19 % pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18 % malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie

> 100 000 kópií/ml a 39 % malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii (ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a

50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80 % a 76 % v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg, v porovnaní s 84 % a 80 % v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov

s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71 % a 68 % v uvedenom poradí v ramene tenofovir-

dizoproxilu 245 mg, v porovnaní so 64 % a 63 % v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol

podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log¹⁰ kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm³

v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a

-3,03 log¹⁰ kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm³ v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg a stavudínu

v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir-dizoproxilu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7 % versus 0,7 %). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg, 7 z nich sa vyskytlo počas prvých

48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Vo víruse u jedného pacienta v skupine s tenofovir-dizoproxilom sa vyvinula substitúcia K70E. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV

HBV antivírusová aktivita in vitro: Antivírusová aktivita tenofoviru voči HBV bola hodnotená in vitro v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC⁵⁰ pre tenofovir boli v rozmedzí od 0,14 do 1,5 µmol/l, s hodnotami CC⁵⁰ (50 % cytotoxická koncentrácia) > 100 µmol/l.

Rezistencia: Neboli identifikované žiadne mutácie HBV spojené s rezistenciou voči tenofovir- dizoproxilu (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V skúškach s bunkami HBV kmene vykazujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistenciou voči lamivudínu a telbivudínu preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,7 do 3,4 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistenciou voči entekaviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,6 do 6,9 násobku

v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtA181V a rtN236T spojené s rezistenciou voči adefoviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 2,9 do 10 násobku

v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T ostali citlivé voči tenofoviru s hodnotami EC⁵⁰ 1,5 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Preukázanie prínosu tenofovir-dizoproxilu pri kompenzovanom a dekompenzovanom ochorení sa zakladá na virologickej, biochemickej a sérologickej odpovedi u dospelých pacientov

s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Liečba zahŕňala predtým neliečených pacientov, pacientov predtým už liečených lamivudínom, pacientov predtým už liečených adefovir-dipivoxilom a pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie. Prínos bol tiež preukázaný na základe histologických odpovedí u pacientov s kompenzovaným ochorením.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

48 týždňové výsledky z dvoch randomizovaných, dvojito slepých štúdií fázy 3 porovnávajúcich tenofovir-dizoproxil a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené nižšie v tabuľke 4. Štúdia GS-US-174-0103 bola vykonaná u 266 (randomizovaných a liečených) HBeAg pozitívnych pacientov, zatiaľ čo štúdia GS-US-174-0102 bola vykonaná u 375 (randomizovaných a liečených) HBeAg negatívnych a HBeAb pozitívnych pacientov.

V oboch štúdiách bol tenofovir-dizoproxil významne účinnejší ako adefovir-dipivoxil ohľadne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti úplnej odpovede na liečbu (definovaného ako hladina HBV DNA < 400 kópii/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg bola tiež spojená

s významne vyšším podielom pacientov s HBV DNA < 400 kópii/ml v porovnaní s liečbou adefovir- dipivoxilom 10 mg. Obe liečby mali podobné výsledky s ohľadom na histologickú odpoveď (definovanú ako zlepšenie Knodellovho nekro inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy) v 48. týždni (pozri tabuľku 4 nižšie).

V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol v 48. týždni významne vyšší podiel pacientov normalizovanú hladinu ALT a úbytok HBsAg v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom oproti skupine liečenej adefovir-dipivoxilom (pozri tabuľku 4 nižšie).

Tabuľka 4: Parametre účinnosti v 48. týždni u kompenzovaných HBeAg negatívnych

a HBeAg pozitívnych pacientov

	Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívnipacienti)		Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívnipacienti)
Parameter	Tenofovir- dizoproxil 245 mgn = 250	Adefovir-dipivoxil 10 mgn = 125	Tenofovir- dizoproxil 245 mgn = 176	Adefovir-dipivoxil 10 mgn = 90
Úplnáodpoveď (%)a	71*	49	67*	12
HistológiaHistologická odpoveď (%)^b	72	69	74	68
Stredná hodnota HBV DNA redukcie oproti počiatočnému stavuc(log¹⁰ kópií/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%)< 400 kópií/ml(< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%)Normalizovaná ALT^d	76	77	68*	54
Sérológia (%) HBeAg úbytok/sérokonverzia HBsAgúbytok/sérokonverzia	n/a 0/0	n/a 0/0	22/213*/1	18/180/0

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.

a Úplná odpoveď definovaná ako hladina HBV DNA < 400 kópií/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

c Stredná hodnota zmeny HBV DNA oproti počiatočnému stavu odzrkadľuje iba rozdiel medzi počiatočnou hodnotou HBV DNA a hranicou detekcie (limit of detection, LOD) skúšky.

d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tenofovir-dizoproxil bol spojený s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas Taqman), v porovnaní s adefovir-dipivoxilom (štúdia GS-US-174-0102; 91 %, 56 % a štúdia

GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).

V kombinácii štúdií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 bola odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilom porovnateľná u pacientov na počiatku štúdie už liečených nukleozidmi (n = 51)

a u pacientov predtým neliečených nukleozidmi (n = 375) a u pacientov s normálnou ALT (n = 21) a abnormálnou ALT (n = 405) na počiatku štúdie. 49 z 51 pacientov liečených nukleozidmi bolo predtým liečených lamivudínom. 73 % pacientov už liečených nukleozidmi a 69 % pacientov predtým neliečených nukleozidmi dosiahlo úplnú odpoveď na liečbu; 90 % pacientov už liečených nukleozidmi a 88 % pacientov predtým neliečených nukleozidmi dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml.

Všetci pacienti s normálnou počiatočnou hodnotou ALT a 88 % pacientov s abnormálnou počiatočnou hodnotou ALT dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, po dvojito slepej liečbe trvajúcej 48 týždňov (buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg, alebo adefovir-dipivoxilom 10 mg) prešli pacienti bez prerušenia liečby na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom. V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týždňa 77 % a 61 % pacientov, v uvedenom poradí. V 96., 144., 192., 240.,

288. a 384. týždni sa vírusová supresia a biochemická a sérologická odpoveď udržiavali pokračujúcou liečbou tenofovir-dizoproxilom (pozri tabuľky 5 a 6 nižšie).

Tabuľka 5: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni otvorenej liečby

u kompenzovaných HBeAg negatívnych pacientov

	Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti)
Parameter^a	Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 250						Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 125
Týždeň	96^b	144^e	192^g	240ⁱ	288^l	384^o	96^c	144^f	192^h	240^j	288^m	384^p
HBV DNA (%)< 400 kópií/ml(< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%)Normalizovaná ALT^d	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Sérológia (%) HBeAg úbytok/séro- konverzia HBsAgúbytok/séro- konverzia	n/a0/0	n/a0/0	n/a0/0	n/a0/0	n/a0/0	n/a1/1ⁿ	n/a0/0	n/a0/0	n/a0/0	n/a0/0^k	n/a1/1ⁿ	n/a1/1ⁿ

a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 384. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 384.-týždňovú liečbu, sú zahrnutí v menovateli.

b 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba.

c 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.

e 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba.

f 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

g 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba.

h 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

i 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba.

j 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

k Jeden pacient v tejto skupine sa stal prvýkrát HBsAg negatívnym pri prehliadke v 240. týždni a v štúdii pokračoval v čase uzávierky údajov. Pacientov úbytok HBsAg bol však potvrdený pri nasledujúcej prehliadke.

l 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba.

m 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

n Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-tenofovir-dizoproxil).

o 48 týždňov dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba.

p 48 týždňov dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tabuľka 6: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni otvorenej liečby

u kompenzovaných HBeAg pozitívnych pacientov

	Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti)
Parameter^a	Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 176						Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 90
Týždeň	96^b	144^e	192^h	240^j	288^m	384^o	96^c	144^f	192ⁱ	240^k	288ⁿ	384^p
HBV DNA (%)< 400 kópií/ml(< 69 IU/ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
ALT (%)Normalizovaná ALT^d	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56

Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti)

Parameter^a

Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 176

Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 90

Týždeň

96^b

144^e

192^h

240^j

288^m

384^o

96^c

144^f

192ⁱ

240^k

288ⁿ

384^p

Sérológia (%) HBeAg úbytok/séro- konverzia HBsAgúbytok/séro- konverzia

26/235/4

29/238/6g

34/2511/8g

38/3011/8l

37/2512/8l

30/2015/12^l

24/206/5

33/268/7g

36/308/7g

38/3110/ 10^l

40/3111/ 10^l

35/2413/11^l

b 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba.

c 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.

e 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba.

f 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir-

dizoproxilom.

g Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, vrátane údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-ITT).

h 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba.

i 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

j 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba.

k 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

l Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-tenofovir-dizoproxil).

m 48 týždňová dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba.

n 48 týždňová dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

o 48 týždňov dvojito slepej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba.

p 48 týždňov dvojito slepej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

Párované údaje z biopsie pečene na počiatku štúdie a v 240. týždni boli k dispozícii pre

331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 v 240. týždni (pozri tabuľku 7 nižšie). U 95 % (225/237) pacientov bez cirhózy na počiatku štúdie a u 99 % (93/94) pacientov s cirhózou na počiatku štúdie buď nedošlo k žiadnej zmene alebo došlo k zlepšeniu fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na počiatku štúdie (Ishakovo skóre fibrózy: 5 – 6), u 26 % (24) pacientov nedošlo k žiadnej zmene v Ishakovom skóre fibrózy a u 72 % (68) došlo do

240. týždňa k zníženiu cirhózy so znížením Ishakovho skóre fibrózy najmenej o 2 body.

Tabuľka 7: Histologická odpoveď (v %) u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov v 240. týždni v porovnaní s hodnotami na počiatku štúdie

	Štúdia 174-0102(HBeAg negatívni pacienti)		Štúdia 174-0103(HBeAg pozitívni pacienti)
	Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 250^c	Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 125^d	Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 176^c	Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 90^d
Histologická odpoveď ^a,^b (%)	88[130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92[36/39]

a Populácia použitá na analýzu histológie zahŕňala len pacientov s dostupnými údajmi z biopsie pečene (chýbajúce údaje = pacienti vynechaní z analýzy) do 240. týždňa. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vynechaná (celkom 17 pacientov v rámci oboch štúdií).

b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

c 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba.

d 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom.

Skúsenosti u pacientov so súbežnou infekciou HIV predtým liečených lamivudínom

V randomizovanej, 48 týždňovej, dvojito slepej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg u dospelých pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitídou B predtým liečených lamivudínom (štúdia ACTG 5127), boli počiatočné priemerné sérové hladiny HBV DNA u pacientov randomizovaných do skupiny tenofoviru 9,45 log¹⁰ kópií/ml (n = 27). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg bola spojená s priemernou zmenou v sérovej hladine HBV DNA oproti počiatočnej hodnote

-5,74 log¹⁰ kópií/ml (n = 18) u pacientov s 48. týždňovými údajmi. Okrem toho malo v 48. týždni 61

% pacientov normálnu hladinu ALT.

Skúsenosti u pacientov s trvalou vírusovou replikáciou (štúdia GS-US-174-0106)

Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg spolu s 200 mg emtricitabínu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito slepej štúdii (štúdia

GS-US-174-0106) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov s trvalou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií/ml), počas liečby adefovir-dipivoxilom 10 mg po dobu viac ako 24 týždňov. Na počiatku štúdie bolo 57 % pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny

s tenofovir-dizoproxilom versus 60 % pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny

s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom už predtým liečených lamivudínom. Celkovo viedla liečba tenofovir-dizoproxilom v 24. týždni u 66 % (35/53) pacientov k HBV DNA < 400 kópií/ml

(< 69 IU/ml) versus 69 % (36/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom (p = 0,672). Okrem toho 55 % (29/53) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom malo nedetekovateľnú HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas TaqMan) versus 60 % (31/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilom (p = 0,504). Porovnania medzi liečebnými skupinami s liečbou trvajúcou dlhšie

ako 24 týždňov sú ťažko interpretovateľné, pretože skúšajúci mali možnosť zintenzívniť liečbu na otvorenú liečbu emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Dlhodobé štúdie na vyhodnotenie prínosu/rizika dvojitej liečby emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom u pacientov infikovaných iba HBV stále prebiehajú.

Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch

(štúdia GS-US-174-0108)

Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito slepá, aktívne kontrolovaná štúdia vyhodnocujúca bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilu (n = 45), emtricitabínu podávaného spolu

s tenofovir-dizoproxilom (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom mali pacienti na počiatku štúdie priemerné skóre CPT 7,2, priemerný počet HBV DNA 5,8 log¹⁰ kópií/ml a priemerné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientov bolo na počiatku štúdie aspoň 6 mesiacov už liečených lamivudínom, 20 % (9/45) pacientov bolo už liečených adefovir-dipivoxilom a 9 zo 45 pacientov (20 %) malo mutácie vyvolávajúce rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu. Spoločné primárne koncové ukazovatele bezpečnosti boli predčasné ukončenie liečby z dôvodu nežiaduceho účinku a potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo 74 % (29/39) pacientov z liečebnej skupiny s tenofovir- dizoproxilom a 94 % (33/35) pacientov z liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilom hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml po 48 týždňoch liečby.

Celkové sú údaje odvodené z tejto štúdie príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek definitívnych záverov ohľadne porovnania emtricitabínu spolu s tenofovir-dizoproxilom oproti tenofovir- dizoproxilu (pozri tabuľku 8 nižšie).

Tabuľka 8: Parametre bezpečnosti a účinnosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením

v 48. týždni

	Štúdia 174-0108
Parameter	Tenofovir-dizoproxil 245 mg(n = 45)	Emtricitabín 200 mg/ tenofovir-dizoproxil 245 mg(n = 45)	Entekavir(0,5 mg alebo 1 mg)n = 22
Zlyhanie znášanlivosti (trvalé vysadenie skúšaného liekuz dôvodu nežiaduceho účinku ktorý sa vyskytol počas liečby)n (%)^a	3 (7 %)	2 (4 %)	2 (9 %)
Potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl od počiatku štúdie alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dln (%)^b	4 (9 %)	3 (7 %)	1 (5 %)
HBV DNA n (%) < 400 kópií/ml n (%)	31/44 (70 %)	36/41 (88 %)	16/22 (73 %)
ALT n (%)Normálna hladina ALT	25/44 (57 %)	31/41 (76 %)	12/22 (55 %)
≥ 2-bodové zníženie CPT od počiatku štúdien (%)	7/27 (26 %)	12/25 (48 %)	5/12 (42 %)
Priemerná zmena skóre CPT odpočiatku štúdie	-0,8	-0,9	-1,3
Priemerná zmena skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease,Model pre poslednú fázu ochorenia pečene) od počiatku štúdie	-1,8	-2,3	-2,6

a p-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 0,622,

b p-hodnota porovnávajúca kombinovanú skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 1,000.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdii GS-US-174-0108

Na základe analýzy, v ktorej nedokončenie/zmena liečby = zlyhanie, dosiahlo 50 % (21/42) pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxil, 76 % (28/37) pacientov dostávajúcich emtricitabín spolu

s tenofovir-dizoproxilom a 52 % (11/21) pacientov dostávajúcich entekavir hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 168. týždni.

Skúsenosti u pacientov s HBV rezistentnou voči lamivudínu v 240. týždni (štúdia GS-US-174-0121) Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa vyhodnocovala v randomizovanej, dvojito slepej štúdii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych pacientov (n = 280),

s kompenzovaným ochorením pečene, virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovým dôkazom rezistencie voči lamivudínu (rtM204I/V +/- rtL180M). Iba päť pacientov malo na počiatku liečby mutácie spojené s rezistenciou voči adefoviru. 141 a 139 dospelých pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilom a emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom,

v uvedenom poradí. Počiatočné demografické údaje boli medzi obomi liečebnými skupinami podobné: na počiatku štúdie bolo 52,5 % pacientov HBeAg negatívnych, 47,5 % bolo HBeAg pozitívnych, priemerná hladina HBV DNA bola 6,5 log¹⁰ kópií/ml a priemerná hodnota ALT bola 79 U/l.

Po 240 týždňoch liečby malo 117 zo 141 pacientov (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir- dizoproxilom hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 51 zo 79 pacientov (65 %) malo normalizovanú hodnotu ALT. Po 240 týždňoch liečby emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom malo 115 zo

139 pacientov (83 %) hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 59 z 83 pacientov (71 %) malo normalizovanú hodnotu ALT. Spomedzi HBeAg pozitívnych pacientov randomizovaných do skupiny s tenofovir-dizoproxilom malo 16 zo 65 pacientov (25 %) úbytok HBeAg a u 8 zo 65 pacientov (12 %) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do 240. týždňa. Spomedzi HBeAg pozitívnych pacientov randomizovaných do skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom malo 13 zo 68 pacientov

(19 %) úbytok HBeAg a u 7 zo 68 pacientov (10 %) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do

240. týždňa. U dvoch pacientov randomizovaných do skupiny s tenofovir-dizoproxilom sa do

240. týždňa vyskytol úbytok HBsAg, ale nevyskytla sa anti-HBs sérokonverzia. U piatich pacientov randomizovaných do skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom sa vyskytol úbytok HBsAg, pričom u 2 z týchto 5 pacientov sa vyskytla anti-HBs sérokonverzia.

Klinická rezistencia

U 426 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych pacientov

(GS-US-174-0103, n = 176) pôvodne randomizovaných do skupiny s dvojito slepou liečbou tenofovir- dizoproxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6),

192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií v súvislosti s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu.

U 215 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitívnych pacientov

(GS-US-174-0103, n = 90) pôvodne randomizovaných do skupiny s dvojito slepou liečbou adefovir- dipivoxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192.

(n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií v súvislosti s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu.

V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxil počas až 168 týždňov. Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s hodnotu HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči

tenofovir-dizoproxilu. Genotypová analýza sa vykonala pre 5 pacientov zo skupiny s tenofovir- dizoproxilom po 48. týždni. U žiadneho pacienta neboli zistené substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu.

V štúdii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientov so substitúciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie tenofovir-dizoproxil počas až 240 týždňov. Kumulatívne sa

u 4 pacientov vyskytla viremická príhoda (HBV DNA > 400 kópií/ml) v ich poslednom časovom bode liečby tenofovir-dizoproxilom. Spomedzi nich boli k dispozícii sekvenčné údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na začiatku skúšania a počas liečby pre 2 zo 4 pacientov. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo na začiatku 52 pacientov (vrátane 6 pacientov

s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) zaslepeným spôsobom tenofovir-dizoproxil počas až 72 týždňov a potom bolo 51/52 pacientov prestavených na otvorené podávanie tenofovir-disoproxylu (skupina s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir-dizoproxilom).

Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov v tejto skupine s hodnotou HBV DNA

> 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 6), 72. týždni (n = 5), 96. týždni (n = 4), 144. týždni (n = 2)

a v 192. týždni (n = 3). Päťdesiatštyri pacientov (vrátane 2 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) dostávalo na začiatku zaslepenú liečbu placebom počas 72 týždňov a 52/54 pacientov pokračovalo tenofovir-dizoproxylom (skupina s PLB-tenofovir- dizoproxilom). Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov v tejto skupine

s hodnotou HBV DNA > 400 kópií/ml v 96. týždni (n = 17), 144. týždni (n = 7) a v 192. týždni (n = 8). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace

s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0144) boli genotypové údaje zo spárovaných počiatočných izolátov HBV a izolátov HVB počas liečby u pacientov, ktorí dostávali zaslepený tenofovir-dizoproxil, dostupné u 9 z 10 pacientov v 48. týždni, ktorí mali hodnotu plazmatickej HBV DNA > 400 kópií/ml. Genotypové údaje zo spárovaných počiatočných izolátov HBV a izolátov HBV počas liečby

u pacientov, ktorí prešli na otvorený tenofovir-dizoproxil zo zaslepeného tenofovir-dizoproxilu (skupina TDF-TDF) alebo z placeba (skupina PLB-TDF) po najmenej 48 týždňoch zaslepenej liečby, boli k dispozícii pre 12 zo 16 pacientov v 96. týždni, pre 4 zo 6 pacientov v 144. týždni a pre 4 zo

4 pacientov v 192. týždni, ktorí mali hodnotu plazmatickej HBV DNA > 400 kópií/ml. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir- dizoproxil do 48., 96., 144. alebo 192. týždňa.

Pediatrická populácia

HIV-1: V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo

(n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné

Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir- dizoproxilom a skupiny ktorej bolo podávané placebo -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilom v porovnaní so skupinou s placebom. V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxil a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúceho placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok

> 4 %). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilom (n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 92 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 94 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA

< 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –0,386, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu s tenofovir- dizoproxilom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom, v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie BMD lumbálnej chrbtice sa v

48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir-dizoproxilom a nepozorovalo sa

u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení

tenofovir-dizoproxilom po dobu 96 týždňov, kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí

8 z 89 pediatrických pacientov (9,0 %) liečených tenofovir-dizoproxilom. Päť jedincov (5,6 %) malo

laboratórne nálezy klinicky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu

tenofovir-dizoproxilom (medián expozície tenofovir-dizoproxilu 331 týždňov).

Chronická hepatitída B: V štúdii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negatívnych

a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s chronickou infekciou HBV [HBV DNA

≥ 10⁵ kópií/ml, zvýšená sérová ALT (≥ 2 x ULN) alebo zvýšené hladiny sérovej ALT v anamnéze počas uplynulých 24 mesiacov] tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 52) alebo placebo (n = 54) po dobu 72 týždňov. Pacienti nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilom, ale mohli už predtým dostávať liečebné režimy na báze interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo akúkoľvek inú perorálnu nukleozidovú/nukleotidovú liečbu proti HBV neobsahujúcu tenofovir-dizoproxil

(> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo spolu 88 % (46/52) pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 0 % (0/54) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml. Sedemdesiatštyri percent (26/35) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normalizované hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 31 % (13/42) v skupine užívajúcej placebo. Odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom bola porovnateľná u pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi (n = 20) a u pacientov už liečených nukleoz(t)idmi (n = 32) vrátane pacientov

s rezistenciou na lamivudín (n = 6). Deväťdesiatpäť percent pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi, 84 % pacientov už liečených nukleoz(t)idmi a 83 % pacientov s rezistenciou na lamivudín dosiahlo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 72. týždni. Tridsaťjeden z 32 pacientov už liečených nukleoz(t)idmi bolo predtým liečených lamivudínom. V 72. týždni malo 96 % (27/28)

z imunitne aktívnych pacientov (HBV DNA ≥ 10⁵ kópií/ml, sérová ALT > 1,5 x ULN) v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 0 % (0/32) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty

HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatpäť percent (21/28) z imunitne aktívnych pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normálne hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 34 % (11/32)

v skupine s placebom.

Po 72 týždňoch zaslepenej randomizovanej liečby mohol byť každý jedinec prestavený na otvorenú liečbu s tenofovir-dizoproxilom až do 192. týždňa. Po 72. týždni sa udržala virologická supresia u tých pacientov, ktorí dostávali dvojito zaslepenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovalo otvorené podávanie tenofovir-dizoproxilu (skupina s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir-dizoproxilom): 86,5 % (45/52) jedincov v skupine s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir-dizoproxilom malo v

192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Medzi jedincami, ktorí dostali placebo počas dvojito zaslepeného obdobia sa podiel jedincov s hodnotou HBV DNA < 400 kópií/ml prudko zvýšil potom, ako začali otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom (skupina s PLB-tenofovir-dizoproxilom): 74,1 % (40/54) jedincov v skupine s PLB-tenofovir-dizoproxilom malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml. Podiel jedincov s normalizovanou hodnotou ALT v 192. týždni v skupine s tenofovir- dizoproxilom-tenofovir-dizoproxilom bol 75,8 % (25/33) spomedzi tých, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni a 100,0 % (2 z 2 jedincov) spomedzi tých, ktorí boli na začiatku HBeAg negatívni. Podobné boli percentuálne podiely jedincov v skupinách s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir- dizoproxilom a PLB-tenofovir-dizoproxilom (37,5 % a 41,7 %, v uvedenom poradí), u ktorých sa vyskytla sérokonverzia na anti-HBe do 192. týždňa.

Údaje o hustote minerálov v kostiach (BMD) zo štúdie GS-US-174-0115 sú zhrnuté v tabuľke 9:

Tabuľka 9: Hustota minerálov v kostiach, začiatočná hodnota, 72. týždeň a 192. týždeň

	Začiatočná hodnota		72. týždeň		192. týždeň
	tenofovir-	PLB-	tenofovir-	PLB-	tenofovir-	PLB-
	dizoproxil-	tenofovir-	dizoproxil-	tenofovir-	dizoproxil-	tenofovir-
	tenofovir-	dizoproxil	tenofovir-	dizoproxil	tenofovir-	dizoproxil
	dizoproxil		dizoproxil		dizoproxil
Lumbálna
chrbtica –priemerná hodnota (SD)	−0,42(0,762)	-0,26(0,806)	-0,49(0,852)	-0,23(0,893)	-0,37(0,946)	-0,44(0,920)
Z-skóre BMD^a

	Začiatočná hodnota		72. týždeň		192. týždeň
	tenofovir- dizoproxil-tenofovir- dizoproxil	PLB-tenofovir- dizoproxil	tenofovir- dizoproxil-tenofovir- dizoproxil	PLB-tenofovir- dizoproxil	tenofovir- dizoproxil-tenofovir- dizoproxil	PLB-tenofovir- dizoproxil
Lumbálna chrbtica zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnejhodnoty Z-skóre BMD^a	NA	NA	-0,06(0,320)	0,10(0,378)	0,02(0,548)	-0,10(0,543)
Celé telo – priemerná hodnota (SD)Z-skóre BMD^a	−0,19(1,110)	−0,23(0,859)	−0,36(1,077)	−0,12(0,916)	−0,38(0,934)	−0,42(0,942)
Celé telo - zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnoty Z-skóreBMD^a	NA	NA	−0,16(0,355)	0,09(0,349)	-0,16(0,521)	-0,19(0,504)
Lumbálna chrbtica zníženie BMDo minimálne 6 %^b	NA	NA	1,9 %(1 pacient)	0 %	3,8 %(2 pacienti)	3,7 %(2 pacienti)
Celé telo zníženie BMDo minimálne 6 %^b	NA	NA	0 %	0 %	0 %	1,9 %(1 pacient)
Lumbálna chrbtica priemerné zvýšenie BMD v%	NA	NA	5,14 %	8,08 %	10,05 %	11,21 %
Celé telo priemerné zvýšenie BMD v%	NA	NA	3,07 %	5,39 %	6,09 %	7,22 %

NA = Neaplikovateľné

a Z-skóre BMD neupravené podľa výšky a telesnej hmotnosti

b Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti do 72. týždňa

V štúdii GS-US-174-0144 bolo 89 HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 2 až

< 12 rokov s chronickou hepatitídou B liečených tenofovir-dizoproxilom 6,5 mg/kg až do maximálnej dávky 245 mg (n = 60) alebo placebom (n = 29) jedenkrát denne počas 48 týždňov. Jedinci nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilom, museli mať hodnotu HBV DNA > 10⁵ kópií/ml (~

4,2 log¹⁰ IU/ml) a ALT > 1,5 × hornej hranice normálu (ULN) pri skríningu. V 48. týždni malo 77 % (46 zo 60) pacientov v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom a 7 % (2 z 29) pacientov v skupine s placebom hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml). Šesťdesiatšesť percent (38 z 58) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normalizované hladiny ALT v 48. týždni v porovnaní s 15 % (4 z 27) v skupine s placebom. Dvadsaťpäť percent (14 zo 56) pacientov v skupine s tenofovir- dizoproxilom a 24 % (7 z 29) pacientov v skupine s placebom dosiahlo sérokonverziu HBeAg v

48. týždni.

Odpoveď na liečbu pri tenofovir-dizoproxile bola u predtým neliečených pacientov a predtým liečených jedincov porovnateľná so 76 % (38/50) predtým neliečených pacientov a 80 % (8/10) predtým liečených pacientov dosahujúcich hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml) v

48. týždni. Odpoveď na liečbu pri tenofovir-dizoproxile bola tiež podobná u jedincov, ktorí boli HBeAg negatívni, v porovnaní s tými, ktorí boli HBeAg pozitívni na začiatku so 77 % (43/56) HBeAg pozitívnych a 75,0 % (3/4) HBeAg negatívnych jedincov dosahujúcich hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni. Rozdelenie gynotypov HBV na začiatku bolo v skupine s TDF

a v skupine s placebom podobné. Väčšina jedincov boli buď genotypy C (43,8 %) alebo D (41,6 %) s nižšou alebo podobnou frekvenciou genotypov A a B (6,7 % pre každý). Len 1 jedinec randomizovaný do skupiny s TDF bol genotyp E na začiatku. Vo všeobecnosti boli odpovede na liečbu tenofovir- dizoproxilom podobné u genotypov A, B, C a E [75 - 100 % jedincov dosiahlo hodnotu HBV DNA

< 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni] s nižšou mierou odpovede u jedincov s infekciou

genotypom D (55 %).

Po najmenej 48 týždňoch zaslepenej randomizovanej liečby mohol každý účastník prejsť na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom až do 192. týždňa. Po 48. týždni sa zachovala virologická supresia

u pacientov užívajúcich dvojito zaslepený tenofovir-dizoproxil, po ktorom nasledoval otvorený

tenofovir-dizoproxil (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) účastníkov v skupine TDF-TDF malo

v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml). Spomedzi účastníkov, ktorí dostávali placebo počas dvojito zaslepeného obdobia, sa podiel účastníkov s hodnotou HBV DNA

< 400 kópií/ml prudko zvýšil po podaní liečby otvoreným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) účastníkov v skupine PLB-TDF malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Podiel účastníkov s normalizáciou ALT v 192. týždni v skupine TDF-TDF bol 79,3 % a v skupine PLB-TDF bol 59,3 % (na základe kritérií centrálneho laboratória). U podobného percenta účastníkov v skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 % a 34,5 %, v uvedenom poradí) sa pozorovala sérokonverzia HBeAg až do 192. týždňa. U žiadneho účastníka v žiadnej liečebnej skupine sa nepozorovala sérokonverzia HBsAg v 192. týždni. Miery odpovede na liečbu tenofovir-dizoproxilom v 192. týždni sa zachovali pre všetky genotypy A, B a C (80-100 %) v skupine TDF-TDF. V 192. týždni sa stále pozorovala nižšia miera odpovede u účastníkov s infekciou genotypu D (77 %), ale so zlepšením v porovnaní

s výsledkami v 48. týždni (55 %).

Údaje o hustote minerálov v kostiach (BMD) zo štúdie GS-US-174-0144 sú zhrnuté v tabuľke 10:

Tabuľka 10: Hustota minerálov v kostiach, hodnotenie na začiatku, v 48. týždni a 192. týždni

	Začiatočná hodnota		48. týždeň		192. týždeň
	TDF	PLB	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF
Lumbálna chrbtica – priemerná hodnota (SD) Zskóre BMD	-0,08(1,044)	-0,31(1,200)	-0,09(1,056)	-0,16(1,213)	-0,20(1,032)	-0,38(1,344)
Lumbálna chrbtica – zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnoty Z skóreBMD	NA	NA	-0,03(0,464)	0,23(0,409)	-0,15(0,661)	0,21(0,812)
Celé telo – priemerná hodnota (SD) Z skóreBMD	-0,46(1,113)	-0,34(1,468)	-0,57(0,978)	-0,05(1,360)	-0,56(1,082)	-0,31(1,418)
Celé telo – zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnoty Z skóreBMD	NA	NA	-0,18(0,514)	0,26(0,516)	-0,18(1,020)	0,38(0,934)

	Začiatočná hodnota		48. týždeň		192. týždeň
	TDF	PLB	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF
Kumulatívny výskyt – zníženie BMD lumbálnejchrbtice oproti začiatku ≥ 4 %^a	NA	NA	18,3 %	6,9 %	18,3 %	6,9 %
Kumulatívny výskyt – zníženie BMD celého tela oproti začiatku≥ 4 %^a	NA	NA	6,7 %	0 %	6,7 %	0 %
Lumbálna chrbtica priemerné zvýšenie BMD v%	NA	NA	3,9 %	7,6 %	19,2 %	26,1 %
Celé telo priemerné zvýšenie BMD v%	NA	NA	4,6 %	8,7 %	23,7 %	27,7 %

NA = Neaplikovateľné

a Žiadni ďalší účastníci nemali pokles BMD ≥ 4 % po 48. týždni

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vireadom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s HIV a chronickou hepatitídou B (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Tenofovir-dizoproxil je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na

tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia

Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-dizoproxil

rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilu

HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru C^max, AUC a C^min 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml a 64,4 (39,4 %) ng/ml,

v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilu u pacientov nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40 % a C^max, o približne 14 %. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilu najedeným pacientom sa stredná hodnota C^max v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilu s ľahkým jedlom však nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne 800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické

štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7

a 7,2 %, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia

In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxil ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou

z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6,

CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxil v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6 %), ale štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir-dizoproxil a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne

210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moču viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilu pri dávke v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Vek

Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili na starších pacientoch (vo veku nad 65 rokov).

Pohlavie

Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum

Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Pediatrická populácia

HIV-1: Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov (pozri tabuľku 11 nižšie). Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto detí a dospievajúcich dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg alebo 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky tenofovir-dizoproxilu

245 mg jedenkrát denne.

Tabuľka 11: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru podľa vekových skupín

pre deti a dospievajúcich

Dávka a forma	245 mg filmom obalená tableta12 až < 18 rokov (n = 8)	6,5 mg/kg granulát2 až < 12 rokov (n = 23)
C^max (μg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUC^tau (μg h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Chronická hepatitída B: Expozícia tenofoviru v ustálenom stave u detí a dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HBV, dostávajúcich dennú perorálnu dávku tenofovir- dizoproxilu 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých, dostávajúcich dávku tenofovir-dizoproxilu 245 mg jedenkrát denne.

Expozícia tenofoviru u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov infikovaných HBV, dostávajúcich perorálnu dennú dávku tenofovir-dizoproxilu 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti (tableta alebo granulát) až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým

u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov infikovaných HIV-1 dostávajúcich jednu dennú dávku tenofovir-dizoproxilu 6,5 mg/kg až do maximálnej dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické štúdie u detí mladších ako 2 roky sa neuskutočnili. Porucha funkcie obličiek

U 40 HIV a HBV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poruchou funkcie

obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) u dospelých (normálna renálna funkcia keď CrCl > 80 ml/min; ľahká porucha s CrCl = 50-79 ml/min; stredne ťažká porucha

s CrCl = 30-49 ml/min a ťažká porucha funkcie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12 %) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng.h/ml,

6 009 (42 %) ng·h/ml a 15 985 (45 %) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Na určenie odporúčaní ohľadne dávky a dávkovacieho intervalu pre dospelých pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa použili modely farmakokinetických údajov jednorazovej dávky dospelých pacientov neinfikovaných HIV ani HBV s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U dospelých pacientov s vypočítaným klírensom kreatinínu (CrCl) s hodnotou 30 až 49 ml/min, 20 až 29 ml/min alebo 10 až 19 ml/min sa odporúčajú dávky 132 mg, 65 mg a 33 mg tenofovir-dizoproxilu vo forme granulátu jedenkrát denne, v uvedenom poradí. Aj keď sa neočakáva, že by tieto dávky presne reprodukovali farmakokinetický profil tenofoviru u pacientov s normálnou renálnou funkciou dostávajúcich tenofovir-dizoproxil 245 mg filmom obalené tablety, považujú sa za najlepšie vyvažujúce prínos a riziko pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

U pacientov s poslednou fázou renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD),

(CrCl < 10 ml/min) vyžadujúcich si hemodialýzu obmedzuje dávka 16,5 mg tenofovir-dizoproxilu po dokončení hemodialýzy predpokladanú systémovú akumuláciu tenofoviru na približne 2-násobok expozície v porovnaní s hodnotou pozorovanou u pacientov s normálnou renálnou funkciou dostávajúcich tenofovir-dizoproxil 245 mg filmom obalené tablety. Toto odporúčanie dávkovania vyvažuje potrebu obmedziť akumuláciu lieku pri súčasnej snahe o zachovanie dostatočných koncentrácií tenofoviru počas dávkovacieho intervalu podobných najnižším koncentráciám pozorovaným u pacientov s normálnou renálnou funkciou dostávajúcich tenofovir-dizoproxil 245 mg filmom obalené tablety.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min

a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV a HBV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie pečene definovanými podľa

Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poruchy funkcie pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru C^max a AUC^0-∞ boli u zdravých jedincov 223 (34,8 %) ng/ml a 2 050 (50,8 %) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0

%) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng·h/ml u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, a 305 (24,8

%) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng·h/ml u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Intracelulárna farmakokinetika

V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.