U dospelých žien

• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu klomiféniumcitrátom.

• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét a intratubárny transfer zygot.

• Ovaleap v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) je indikovaný na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH.

  U dospelých mužov

• Ovaleap je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

Liečba folitropínom alfa sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Dávkovanie

Klinické hodnotenia s folitropínom alfa ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby majú byť stanovené individuálne na optimalizáciu vývoja folikulov a na minimalizáciu rizika nežiaducej ovariálnej hyperstimulácie. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.

Ženy s anovuláciou (vrátane syndrómu polycystických ovárií)

Folitropín alfa možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

V registračných skúšaniach sa zvyčajne používaná schéma začala dávkou 75 až 150 IU FSH denne

a zvyšovala sa podľa potreby o 37,5 alebo o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede.

V klinickej praxi je počiatočná dávka zvyčajne stanovená individuálne na základe klinických charakteristík pacientky, ako sú markery ovariálnej rezervy, vek, index telesnej hmotnosti (BMI) a ak je to relevantné, podľa predchádzajúcej odpovede na ovariálnu stimuláciu.

Počiatočná dávka

Počiatočnú dávku je možné upravovať postupným spôsobom, a síce (a), nižšia ako 75 IU denne, ak sa na základe klinického profilu pacientky (vek, index telesnej hmotnosti, ovariálna rezerva), očakáva nadmerná ovariálna odpoveď vyjadrená počtom folikulov; alebo (b), ak sa predpokladá nízka ovariálna odpoveď, môže sa zvážiť úprava o viac než 75 až po maximálne 150 IU denne.

Odpoveď pacientky sa má pozorne monitorovať meraním veľkosti a počtu folikulov ultrazvukom a/alebo meraním sekrécie estrogénov.

Úpravy dávky

Ak sa u pacientky nedosiahne adekvátna odpoveď (buď nízka, alebo nadmerná ovariálna odpoveď), pokračovanie tohto liečebného cyklu sa má vyhodnotiť a riadiť podľa bežnej praxe ošetrujúceho lekára. V prípadoch nízkej odpovede sa nemá prekročiť denná dávka 225 IU FSH.

Ak sa podľa posúdenia lekárom dosiahne nadmerná ovariálna odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Záverečné dozrievanie folikulov

Ak sa dosiahne optimálna ovariálna odpoveď, 24 až 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať jednorázová injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu.

Ženy podstupujúce ovariálnu stimuláciu s vývojom viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou alebo inými ART

V registračných skúšaniach bežne používaná schéma superovulácie spočívala v podaní 150 až 225 IU

folitropínu alfa denne, so začatím na 2. alebo 3. deň cyklu.

V klinickej praxi je zvyčajne počiatočná dávka stanovená individuálne na základe klinických charakteristík pacientky, ako sú markery ovariálnej rezervy, vek, index telesnej hmotnosti a ak je to relevantné, podľa predchádzajúcej odpovede na ovariálnu stimuláciu.

Počiatočná dávka

Ak sa predpokladá nízka ovariálna odpoveď, počiatočná dávka môže byť upravená postupne na dávku neprevyšujúcu 450 IU denne. Ak sa naopak očakáva nadmerná ovariálna odpoveď, počiatočná dávka môže byť znížená na dávku nižšiu ako 150 IU.

Odpoveď pacientky sa má ďalej pozorne monitorovať meraním veľkosti a počtu folikulov ultrazvukom a/alebo meraním sekrécie estrogénov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Folitropín alfa sa môže podávať buď samostatne, alebo na prevenciu predčasnej luteinizácie,

v kombinácii s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).

Úpravy dávky

Ak sa u pacientky nedosiahne adekvátna odpoveď (buď nízka, alebo nadmerná ovariálna odpoveď), pokračovanie tohto liečebného cyklu sa má vyhodnotiť a riadiť podľa bežnej praxe ošetrujúceho lekára. V prípadoch nízkej odpovede sa nemá prekročiť denná dávka 450 IU FSH.

Záverečné dozrievanie folikulov

Keď sa dosiahne optimálna ovariálna odpoveď, 24 až 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať jednorázová injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Ženy so závažnou deficienciou LH a FSH

U žien s deficienciou LH a FSH je cieľom liečby folitropínom alfa v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) podpora vývoja folikulov, po ktorom nasleduje finálna maturácia po podaní hCG. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Ak ide o pacientku s amenoreou, ktorá má nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75 až 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7- až 14- denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 až 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 až 48 hodín po poslednej injekcií folitropínu alfa a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať

vnútromaternicovú insemináciu alebo iný medicínsky zákrok asistovanej reprodukcie na základe posúdenia klinického prípadu lekárom.

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť

v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.4).

Muži s hypogonadotropným hypogonadizmom

Folitropín alfa sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Staršia populácia

Použitie folitropínu alfa sa netýka staršej populácie. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u staršej populácie neboli stanovené.

Poškodenie obličiek alebo pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti folitropínu alfa u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Ovaleap je určený na subkutánne použitie. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Tento liek si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže viacdávková náplň je určená na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu tohto lieku.

Náplň Ovaleap je určená na použitie iba spolu s perom Ovaleap Pen, ktoré je k dispozícii samostatne. Pokyny na podávanie pomocou pera Ovaleap Pen, pozri časť 6.6.

• precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• nádory hypotalamu alebo hypofýzy;

• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty neznámeho pôvodu, ktoré nesúvisia so syndrómom polycystických ovárií;

• gynekologické krvácanie neznámeho pôvodu;

• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.

  Ovaleap sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:

• primárne zlyhanie ovárií;

• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou;

• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou;

• primárna insuficiencia semeníkov.

Sledovateľnosť

Do zdravotnej dokumentácie pacienta sa má prehľadne zaznamenať obchodný názov a číslo šarže podaného lieku, aby sa zlepšila sledovateľnosť biologických liekov.

Všeobecné

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.

Porfýria

Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby folitropínom alfa majú dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčiny neplodnosti a vyhodnotiť domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká po jeho aplikácii s lutropínom alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať v 7- až 14-denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 až 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii folitropínu alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín

v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu,

hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: mladý vek, nízka telesná hmotnosť, syndróm polycystických ovárií, vyššie dávky exogénnych gonadotropínov, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére a predchádzajúce epizódy OHSS, veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov a veľký počet oocytov získaných pri cykloch metód asistovanej reprodukcie (ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciua alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za 24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od 7. do 10. dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej 2 týždne po podaní hCG.

Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.

Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetná gravidita

U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity

v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.

U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat

Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová gravidita

U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody

U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.

U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečba u mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.

Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.

Obsah benzalkóniumchloridu

Ovaleap obsahuje benzalkóniumchlorid v koncentrácii 0,02 mg/ml

Obsah benzylalkoholu

Ovaleap obsahuje benzylalkohol v koncentrácii 10,0 mg/ml Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.

Vysoké množstvá sa majú používať s opatrnosťou a len ak je to nevyhnutné, najmä u osôb s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, ako aj u gravidných žien alebo počas dojčenia, kvôli riziku akumulácie a toxicity (metabolická acidóza).

Obsah sodíka

Ovaleap obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby folitropínom alfa.

Gravidita

Na používanie Ovaleapu v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Dojčenie

Ovaleap nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Ovaleap je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

Ovaleap nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS sa hlásil často a je potrebné ho považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

<1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Liečba u žien

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u žien

Liečba u mužov

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u mužov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).