Bevespi Aerosphere 7,2 mikrogramov/5 mikrogramov Inhalačná suspenzia v tlakovom obale
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
u dospelých pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc podľa odborného usmernenia
GOLD. Podmienkou hradenej liečby u novodiagnostikovaných pacientov je vykonanie
bronchodilatačného testu.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Bevespi 7,2 µg/5 µg
Bevespi Aerosphere je indikovaný dospelým pacientom s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) ako udržiavacia bronchodilatačná liečba na úľavu od príznakov (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je dve inhalácie dvakrát denne (dve inhalácie ráno a dve inhalácie večer). Pacientom je potrebné odporučiť, aby neužívali viac ako 2 inhalácie dvakrát denne.
Ak pacient vynechá dávku, je potrebné ju užiť čo najskôr a ďalšiu dávku je potrebné užiť v zvyčajnom čase. Pacient nemá užiť dvojnásobnú dávku, aby nahradil vynechanú dávku.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Bevespi Aerosphere sa v odporúčanej dávke môže používať u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s terminálnym štádiom ochorenia obličiek vyžadujúcim dialýzu sa má používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Bevespi Aerosphere sa v odporúčanej dávke môže používať u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. K dispozícii nie sú žiadne relevantné údaje o použití Bevespi Aerosphere u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov sa má liek používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Bevespi Aerosphere sa netýka detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) pre indikáciu CHOCHP.
Spôsob podávania
Na inhalačné použitie.
Návod na použitie
Stlačením Bevespi Aerosphere sa z tlakového obalu vysokou rýchlosťou uvoľní objem suspenzie. Keď počas stlačenia inhalátora pacient súčasne vdychuje cez náustok, liečivá sa spolu s vdychovaným vzduchom dostanú do dýchacích ciest.
Poznámka: Pacientov je potrebné poučiť ohľadom správnej inhalačnej techniky. Je dôležité pacienta poučiť, aby:
-
si pozorne prečítal návod na použitie v písomnej informácii, ktorá je pribalená ku každému inhalátoru.
-
nepoužíval inhalátor, ak vysúšadlo, ktoré sa nachádza vo vnútri fóliového vrecka, uniklo z vrecúška, v ktorom je zabalené.
-
inhalátor pred prvým použitím pripravil pretrepaním a stlačením do vzduchu štyrikrát alebo dvakrát, ak sa inhalátor nepoužíval počas viac ako sedem dní, bol vystavený nízkym teplotám alebo padol.
Aby sa dosiahla primeraná dávka liečiv v pľúcach, stlačenie inhalátora sa musí koordinovať s inhaláciou.
Pacienti, ktorí majú ťažkosti s koordináciou stlačenia inhalátora s vdychovaním vzduchu, môžu používať Bevespi Aerosphere s inhalačným nadstavcom, aby sa zabezpečilo správne podanie lieku. Preukázala sa kompatibilita s inhalačným nadstavcom Aerochamber Plus Flow-Vu (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Nevhodnosť na akútne použitie
Bevespi Aerosphere nie je indikovaný na liečbu akútnych epizód bronchospazmu, t.j. ako záchranná liečba.
Astma
Bevespi Aerosphere sa nemá používať na liečbu astmy. Paradoxný bronchospazmus
Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe, podávanie tohto lieku môže vyvolať paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. Pri výskyte paradoxného bronchospazmu sa má liečba liekom ukončiť a majú sa zvážiť iné liečby.
Kardiovaskulárne účinky
Po podaní antagonistov muskarínových receptorov a sympatomimetík, vrátane glykopyrónia alebo formoterolu, sa môžu pozorovať kardiovaskulárne účinky, ako sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s klinicky významným, nekontrolovaným kardiovaskulárnym ochorením. Bevespi Aerosphere sa má u pacientov so závažnými kardiovaskulárnymi poruchami, ako sú ischemická choroba srdca, tachyarytmie alebo závažné zlyhávanie srdca, používať s opatrnosťou.
Opatrne sa má postupovať aj u pacientov s tyreotoxikózou alebo známym, či suspektným predĺžením QTc intervalu (pozri časť 4.5).
Hypokaliémia
β2-adrenergné agonisty môžu vyvolať významnú hypokaliémiu, ktorá môže zvýšiť náchylnosť voči srdcovým arytmiám. Pokles draslíka v sére je zvyčajne prechodný a nevyžaduje si užívanie výživových doplnkov s obsahom draslíka. U pacientov so závažnou CHOCHP môže byť hypokaliémia zhoršená hypoxiou a súbežnou liečbou (pozri časť 4.5).
Hyperglykémia
Inhalácia vysokých dávok β2-adrenergných agonistov môže vyvolať zvýšenia plazmatickej hladiny glukózy.
Anticholinergná aktivita
Vzhľadom na svoju anticholinergnú aktivitu sa má Bevespi Aerosphere používať s opatrnosťou
u pacientov so symptomatickou hyperpláziou prostaty, retenciou moču alebo s glaukómom s úzkym uhlom (pozri časť 4.8).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Vzhľadom na to, že glykopyrónium sa vylučuje prevažne obličkami, pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), vrátane pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek vyžadujúcim dialýzu, sa majú liečiť s Bevespi Aerosphere iba vtedy, ak očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má Bevespi Aerosphere používať iba ak očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časť 5.2). Týchto pacientov je potrebné sledovať pre možné nežiaduce reakcie.
Farmakokinetické interakcie
Interakčné štúdie s Bevespi Aerosphere sa neuskutočnili; potenciál pre metabolické interakcie je však na základe štúdií in vitro považovaný za nízky (pozri časť 5.2).
Vzhľadom na to, že glykopyrónium sa vylučuje najmä renálnou cestou, pri liekoch ovplyvňujúcich mechanizmy renálnej exkrécie môže potenciálne dôjsť k interakciám. Glykopyrónium je substrátom renálnych transportérov OCT2 a MATE1/2K in vitro. Účinok cimetidínu, skúšobného inhibítora OCT2 a MATE1, na dispozíciu inhalačného glykopyrónia preukázal obmedzené zvýšenie jeho celkovej systémovej expozície (AUC0-t) o 22% a mierne zníženie renálneho klírensu o 23% kvôli súbežnému podávaniu cimetidínu.
Farmakodynamické interakcie
Iné antimuskariniká a lieky so sympatomimetickým účinkom
Súbežné podávanie Bevespi Aerosphere s inými anticholinergnými liekmi a/alebo liekmi obsahujúcimi dlhodobo pôsobiace β2-adrenergné agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, pretože to môže zosilniť známe nežiaduce reakcie inhalačných muskarínových antagonistov alebo
β2-adrenergných agonistov (pozri časti 4.4 a 4.9).
Napriek tomu, že sa neuskutočnili žiadne formálne interakčné štúdie s Bevespi Aerosphere in vivo, štúdie nenaznačujú žiadny klinický dôkaz interakcií pri súbežnom použití s inými liekmi na CHOCHP, vrátane krátkodobo pôsobiacich β2-adrenergných bronchodilatancií, metylxantínov a perorálnych
a inhalačných steroidov.
Hypokaliémia vyvolaná liekom
Súbežná liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže zosilniť možný prvotný hypokaliemický účinok β2-adrenergných agonistov, pri ich súbežnom použití sa preto odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
β-adrenergné blokátory
β-adrenergné blokátory (vrátane očných instilácií) môžu oslabiť alebo inhibovať účinok β2- adrenergných agonistov, ako je formoterol. Má sa vyhnúť súbežnému použitiu neselektívnych alebo selektívnych β-adrenergných blokátorov, pokiaľ pre ich použitie nie sú nevyhnutné dôvody. Ak je potrebné použiť β-adrenergné blokátory (vrátane očných instlácií), uprednostňujú sa kardioselektívne β-adrenergné blokátory, hoci aj tie je potrebné podávať s opatrnosťou.
Iné farmakodynamické interakcie
Bevespi Aerosphere sa má podávať s opatrnosťou pacientom liečeným liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.4).
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Bevespi Aerosphere u gravidných žien.
Štúdie s jednorazovou dávkou u ľudí odhalili prechod veľmi malých množstiev glykopyrónia cez placentárnu bariéru. V štúdiách na zvieratách formoterol a glykopyrónium, ako samostatné zložky, spôsobili nežiaduce účinky v reprodukčných štúdiách pri veľmi vysokých dávkach/hladinách systémovej expozície (pozri časť 5.3).
Bevespi Aerosphere sa má používať počas gravidity iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziká.
Dojčenie
Nie je známe, či sa glykopyrónium alebo formoterol vylučujú do ľudského mlieka. Zaznamenal sa dôkaz prechodu glykopyrónia a formoterolu do materského mlieka u potkanov.
Podávanie Bevespi Aerosphere ženám, ktoré dojčia, sa má zvážiť iba v prípade, ak je očakávaný prínos pre matku vyšší ako akékoľvek možné riziko pre dojča (pozri časť 5.3).
Fertilita
Štúdie u potkanov preukázali nežiaduce účinky na fertilitu iba pri hladinách dávky vyšších ako je maximálna expozícia formoterolu u ľudí (pozri časť 5.3). Glykopyrónium nespôsobil žiadne nežiaduce účinky na fertilitu potkanov. Je nepravdepodobné, že Bevespi Aerosphere podávaný v odporúčanej dávke ovplyvní fertilitu u ľudí.
Bevespi Aerosphere nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Závrat a nauzea sú však častými vedľajšími účinkami, ktoré treba vziať do úvahy pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil je charakterizovaný anticholinergnými a β2-adrenergnými skupinovými účinkami súvisiacimi s jednotlivými zložkami kombinovaného lieku. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie
u pacientov užívajúcich Bevespi Aerosphere boli bolesť hlavy (1,9%), nevoľnosť (1,4%), svalové kŕče (1,4%) a závrat (1,3%).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je založený na klinických skúšaniach a skúsenostiach
s Bevespi Aerosphere po uvedení na trh a tiež na skúsenostiach s jednotlivými zložkami a príbuznými liekmi.
Frekvencie nežiaducich reakcií sú odvodené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov
| Trieda orgánových systémov | Preferovaný názov | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce vyrážku a pruritus | menej časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | hyperglykémia1 | menej časté |
| Psychické poruchy | úzkosť | časté |
| agitovanosťnepokoj nespavosť | menej časté | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy1 závrat | časté |
| tras1 | menej časté | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | tachykardia palpitáciesrdcové arytmie (atriálna fibrilácia, supraventrikulárna tachykardiaa extrasystoly) | menej časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | sucho v ústach2, nevoľnosť | časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | svalové kŕče1 | časté |
| Poruchy obličiek a močových ciest | infekcia močových ciest | časté |
| zadržiavanie moču2 | menej časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | bolesť na hrudníku | časté |
1 Nežiaduce reakcie súvisiace s formoterolom
2 Nežiaduce reakcie súvisiace s glykopyróniom
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie Bevespi Aerosphere môže viesť k zvýrazneným anticholinergným a/alebo β2- adrenergným prejavom a príznakom, z ktorých najfrekventovanejšie zahŕňajú rozmazané videnie, sucho v ústach, nevoľnosť, svalové kŕče, tras, bolesť hlavy, palpitácie a systolickú hypertenziu.
V prípade predávkovania je potrebné pacientovi poskytnúť podpornú liečbu, podľa potreby spolu s vhodným sledovaním.
Farmakologické vlastnosti - Bevespi 7,2 µg/5 µg
Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami, ATC kód: R03AL07.
Mechanizmus účinku
Bevespi Aerosphere obsahuje dve bronchodilatanciá: glykopyrónium, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista (tiež označovaný ako anticholinergikum) a formoterol, dlhodobo pôsobiaci β2-adrenergný agonista s rýchlym nástupom účinku.
Glykopyrónium má podobnú afinitu k podtypom muskarínových receptorov M1 až M5. V dýchacích cestách vykazuje farmakologické účinky prostredníctvom inhibície M3 receptorov v hladkom svalstve vedúcej k bronchodilatácii. Formoterol vyvoláva priamu relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest v dôsledku zvýšenia cyklického AMP prostredníctvom aktivácie adenylátcyklázy. Kombinácia týchto liečiv s odlišnými mechanizmami účinku vedie k prídavnej účinnosti v porovnaní so samostatným použitím jednotlivých zložiek.
V dôsledku rozdielnej hustoty muskarínových receptorov a β2-adrenoreceptorov v centrálnej
a periférnej časti dýchacích ciest v pľúcach sú muskarínoví antagonisti účinnejší v relaxácii centrálnej časti dýchacích ciest a β2-adrenergní agonisti sú účinnejší v relaxácii periférnych dýchacích ciest; relaxácia centrálnych aj periférnych dýchacích ciest pri kombinovanej liečbe môže prispieť k jej priaznivým účinkom na funkciu pľúc.
Farmakodynamické účinky
V troch 24-týždňových štúdiách fázy III (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4) Bevespi Aerosphere poskytol v porovnaní s placebom zlepšenia funkcie pľúc (podľa stanovenia ranného minimálneho úsilného exspiračného objemu pred podaním dávky počas 1 sekundy [FEV1]),
s preukázaným nástupom účinku v priebehu 5 minút po podaní prvej dávky v 1. deň (zlepšenie oproti placebu o 187 ml v štúdii PINNACLE 1, 186 ml v PINNACLE 2 a 179 ml v PINNACLE 4
[p < 0,001]). Priemerný bronchodilatačný účinok odvodený zo sériových meraní FEV1 v 1. deň a v 12. týždni v štúdii PINNACLE 1 sú zobrazené na obrázku 1. V štúdii PINNACLE 2 boli výsledky podobné výsledkom pozorovaným v štúdii PINNACLE 1.
Obrázok 1 Priemerná zmena FEV1 oproti východiskovej hodnote v priebehu času v 1. deň a v 12. týždni
1. DEŇ
12. TÝŽDEŇ
Elektrofyziológia srdca
Placebom a aktívnou liečbou (moxifloxacín) kontrolovaná úplná štúdia vplyvu na QT interval u 69 zdravých osôb nepreukázala klinicky významný účinok na QT interval, s použitím prahu 10 ms.
Najväčšie priemerné (horná hranica 90% intervalu spoľahlivosti) rozdiely východiskového
a individuálne upraveného intervalu QT oproti placebu boli 3,1 (4,7) ms pre Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrogramov) a 7,6 (9,2) ms pre glykopyrónium/formoterol pri 8-násobku odporúčanej dávky glykopyrónia a 4-násobku odporúčanej dávky formoterolu.
Klinická účinnosť
Klinický vývojový program Bevespi Aerosphere zahŕňal tri 24-týždňové, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované pivotné štúdie fázy III s paralelnými skupinami u 5 433 pacientov so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4).
Účinky na funkciu pľúc
V štúdiách PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 preukázal Bevespi Aerosphere v porovnaní s placebom, glykopyróniom a s formoterolom zlepšenia minimálneho FEV1 počas 24 týždňov
(p < 0,0001) [pozri tabuľku 2]. V priebehu času nedošlo k žiadnemu oslabeniu bronchodilatačného účinku. Bevespi Aerosphere tiež v porovnaní s placebom, glykopyróniom a s formoterolom preukázal zlepšenia maximálneho FEV1 v priebehu 2 hodín po podaní dávky počas 24 týždňov (p < 0,0001) [pozri tabuľku 2].
Pozorovali sa zlepšenia minimálneho FEV1 bez ohľadu na vek, pohlavie, stupeň obmedzenia priechodnosti dýchacích ciest, východiskové príznaky, fajčenie alebo použitie inhalačných kortikosteroidov.
Symptomatické výsledky Dýchavičnosť
V štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2 poskytol Bevespi Aerosphere zlepšenie dýchavičnosti, čo sa preukázalo na fokálnom skóre samostatne udávaného počítačového indexu prechodnej dýchavičnosti (self-administered computerised transitional dyspnoea index, SAC TDI) počas 24 týždňov v porovnaní s placebom a glykopyróniom (pozri tabuľku 2). V štúdii PINNACLE 2 sa pozorovali zlepšenia
v porovnaní s formoterolom (pozri tabuľku 2). V štúdii PINNACLE 4 poskytol Bevespi Aerosphere zlepšenie dýchavičnosti, čo sa preukázalo na fokálnom skóre TDI počas 24 týždňov v porovnaní
s placebom a glykopyróniom (pozri tabuľku 2).
Kvalita života súvisiaca so zdravím
V štúdiách PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 poskytol Bevespi Aerosphere zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, špecifickej pre ochorenie, čo sa preukázalo na znížení celkového skóre respiračného dotazníka nemocnice St. George’s (St. George’s Respiratory Questionnaire,
SGRQ) počas 24 týždňov v porovnaní s placebom a glykopyróniom (pozri tabuľku 2). Zlepšenia v porovnaní s formoterolom sa pozorovali v štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2.
Tabuľka 2 – Funkcia pľúc, symptomatické výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života súvisiacej so zdravím počas 24 týždňov
| Liečebné porovnania s Bevespi Aerosphere | Liečebný rozdiel (95% interval spoľahlivosti, hodnota p) | ||||
| Minimálny FEV1 (ml)a | Maximálny FEV1 (ml) | Fokálne skóreb SAC-TDI/TDI | Celkové skóre SGRQ | Denná záchranná liečba Ventolinom(inhalácií/deň)c | |
| PINNACLE 1 | |||||
| BevespiAerosphere | 158 | 288 | 0,47 | -2,39 | -1,08 |
| (N = 526) | (132, 183) | (259, 317) | (0,21; 0,72) | (-4,07; -0,71) | (-1,43; -0,73) |
| oprotiplacebu (N = 219) | p < 0,0001 | p < 0,0001# | p = 0,0003 | p = 0,0053# | p < 0,0001# |
| Bevespi Aerosphere | 60 | 123 | 0,27 | -1,90 | -0,26 |
| (N = 526) | (39, 80) | (100, 146) | (0,07; 0,47) | (-3,24; 0,57) | (-0,53; 0,01) |
| oprotiglykopyróniu | p < 0,0001 | p < 0,0001# | p = 0,0086# | p = 0,0052# | p = 0,0619 |
| (N = 451) | |||||
| Bevespi Aerosphere (N = 526)oproti formoterólium-fumarátu (N = 449) | 64(44, 84)p < 0,0001 | 81(59, 104)p < 0,0001# | 0,16(-0,03; 0,36)p = 0,1060 | -0,75(-2,08; 0,57)p = 0,2640 | -0,01(-0,27; 0,26)p = 0,9683 |
| PINNACLE 2 | |||||
| BevespiAerosphere | 129 | 278 | 0,33 | -1,66 | -1,04 |
| (N = 510) | (103, 155) | (249, 308) | (0,11; 0,56) | (-3,34; 0,02) | (-1,37; -0,72) |
| oprotiplacebu (N = 223) | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0041 | p = 0,0534 | p < 0,0001 |
| Bevespi Aerosphere | 55 | 129 | 0,21 | -1,28 | -0,57 |
| (N = 510) | (34, 76) | (106, 153) | (0,03; 0,40) | (-2,62; 0,06) | (-0,83; -0,31) |
| oprotiglykopyróniu | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0199 | p = 0,0605 | p < 0,0001 |
| (N = 439) | |||||
| BevespiAerosphere | 57 | 76 | 0,28 | -1,22 | -0,29 |
| (N = 510) | (36, 78) | (52, 99) | (0,10; 0,46) | (-2,56; 0,13) | (-0,55; -0,03) |
| oprotiformoterólium- | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0028 | p = 0,0760 | p = 0,0274# |
| fumarátu (N = 437) | |||||
| PINNACLE 4 | |||||
| Bevespi Aerosphere | 155 | 293 | 0,80 | -3,50 | -0,98 |
| (N = 551) | (129, 180) | (265, 321) | (0,47; 1,13) | (-5,18; -1,82) | (-1,47; -0,49) |
| oprotiplacebu (N = 235) | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Bevespi Aerosphere | 55 | 141 | 0,33 | -1,62 | -0,77 |
| (N = 551) | (35, 76) | (119, 163) | (0,07; 0,59) | (-2,94; -0,30) | (-1,16; -0,38) |
| oprotiglykopyróniu | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0125 | p = 0,0165 | p < 0,0001 |
| (N = 474) | |||||
| Bevespi Aerosphere | 72 | 97 | 0,15 | -0,27 | -0,41 |
| (N = 551) | (52, 92) | (75, 119) | (-0,11; 0,41) | (-1,59; 1,05) | (-0,80; -0,03) |
| oprotiformoterólium- | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,2530 | p = 0,6908 | p = 0,0345# |
| fumarátu (N = 480) | |||||
N Počet v populácii podľa liečebného zámeru
a Primárny ukazovateľ vo všetkých štúdiách
b V štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2 sa použil SAC-TDI. V štúdii PINNACLE 4 sa použil TDI. SAC-TDI bol primárnym ukazovateľom iba v štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2.
c z populácie používateľov záchrannej liečby Ventolinom v štúdii PINNACLE 4
# V tejto štúdii bol použitý hierarchický štatistický testovací postup a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú významnosť. Štatistickú významnosť pre toto porovnanie preto nie je možné odvodiť.
Exacerbácie CHOCHP
Jednotlivé štúdie neboli špecificky navrhnuté tak, aby hodnotili účinok liečby na exacerbácie CHOCHP a ak sa vyskytla závažná exacerbácia alebo viac ako 2 stredne závažné exacerbácie, pacienti museli ukončiť účasť v štúdii.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Bevespi Aerosphere vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Po inhalácii kombinácie glykopyrónia a formoterolu bola farmakokinetika každej zložky podobná farmakokinetike pozorovanej v prípade, keď sa každé liečivo podávalo samostatne. Pre farmakokinetické účely sa preto každá zložka môže brať do úvahy samostatne.
Vplyv inhalačného nadstavca
Použitie Bevespi Aerosphere s inhalačným nadstavcom Aerochamber Plus Flow-Vu zvýšilo
u pacientov s CHOCHP celkovú systémovú expozíciu glykopyrónia (stanovenú ako AUC0-12) o 16%, zatiaľ čo expozícia formoterolu bola nezmenená.
Absorpcia
Po inhalačnom podaní Bevespi Aerosphere u osôb s CHOCHP sa Cmax glykopyrónia objavila približne po 5 minútach a Cmax formoterolu sa objavila v priebehu 20 až 60 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 2 – 3 dní opakovaného dávkovania Bevespi Aerosphere a rozsah expozície je približne
2,3-násobne vyšší pre glykopyrónium a 1,5-násobne vyšší pre formoterol ako po prvej dávke.
Štúdia s Bevespi Aerosphere týkajúca sa ukladania lieku v pľúcach, vykonaná u zdravých dobrovoľníkov preukázala, že v priemere 38% nominálnej dávky sa ukladá v pľúcach. Pozorovala sa tvorba centrálnych aj periférnych depozitov.
Distribúcia
Glykopyrónium
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sú odhadované pomery Vc/F (objem centrálneho kompartmentu) a Vp1/F (objem periférneho kompartmentu) pre glykopyrónium 741 l a 2 990 l,
v uvedenom poradí. V rámci rozsahu koncentrácií 2 – 500 nmol/l siahal rozsah väzby glykopyrónia na plazmatické proteíny od 43% do 54%.
Formoterol
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sú odhadované pomery Vc/F (objem centrálneho kompartmentu) a Vp1/F (objem periférneho kompartmentu) pre formoterol 1 030 l a 647 l,
v uvedenom poradí. V rámci rozsahu koncentrácií 10 – 500 nmol/l sa väzba formoterolu na plazmatické proteíny pohybovala v rozmedzí 46% až 58%.
Biotransformácia
Glykopyrónium
Na základe literatúry a štúdie na ľudských hepatocytoch in vitro metabolizmus zohráva menej významnú úlohu v celkovej eliminácii glykopyrónia. Zistilo sa, že CYP2D6 je prevládajúci enzým zapojený do metabolizmu glykopyrónia.
Štúdie in vitro naznačujú, že glykopyrónium neinhibuje žiadny podtyp cytochrómu P450 a neindukuje CYP1A2, 2B6 alebo 3A4.
Formoterol
Primárny metabolizmus formoterolu je prostredníctvom priamej glukuronidácie a O-demetylácie nasledovanej konjugáciou na neaktívne metabolity. Sekundárne metabolické dráhy zahŕňajú
deformyláciu a sulfátovú konjugáciu. CYP2D6 a CYP2C boli identifikované ako primárne zodpovedné za O-demetyláciu.
Štúdie in vitro naznačujú, že formoterol v terapeuticky významných koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP450.
Eliminácia
Po intravenóznom podaní dávky 0,2 mg rádioaktívne značeného glykopyrónia sa 85% dávky zachytilo v moči v priebehu 48 hodín po podaní dávky a určitá časť rádioaktívne značenej dávky sa zachytila tiež v žlči. Terminálny eliminačný polčas glykopyrónia po perorálnej inhalácii, odvodený z populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 15 hodín.
Exkrécia formoterolu sa skúmala u šiestich zdravých osôb po súbežnom podaní rádioaktívne značeného formoterolu perorálnou a intravenóznou cestou. V tejto štúdii sa 62% rádioaktívne značeného formoterolu vylúčilo v moči, zatiaľ čo 24% sa vylúčilo v stolici. Terminálny eliminačný polčas formoterolu po perorálnej inhalácii, odvodený z populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 13 hodín.
Linearita/nelinearita
Po perorálnej inhalácii sa pri glykopyróniu (rozsah dávky: 14,4 až 115,2 µg) a formoterole (rozsah dávky: 2,4 až 19,2 µg) pozorovala lineárna farmakokinetika.
Osobitné skupiny
Staršie osoby
Na základe dostupných údajov nie je potrebná žiadna úprava dávky Bevespi Aerosphere u geriatrických pacientov.
Porucha funkcie obličiek
Nevykonali sa žiadne štúdie na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku glykopyrónia a formoterolu. Vplyv poruchy funkcie obličiek na expozíciu glykopyrónia a formoterolu počas 12 týždňov sa hodnotil v populačnej farmakokinetickej analýze. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) sa pohybovala v rozmedzí
30-196 ml/min, čo predstavuje rozsah pri stredne závažnej až žiadnej poruche funkcie obličiek. Systémová expozícia (AUC0-12) u osôb s CHOCHP so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30-45 ml/min) je pre glykopyrónium približne o 30% vyššia v porovnaní s osobami
s CHOCHP s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 90 ml/min). U osôb s CHOCHP s nízkou telesnou hmotnosťou a stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek môže byť systémová expozícia glykopyrónia približne dvojnásobná. Zistilo sa, že funkcia obličiek nemá vplyv na expozíciu formoterolu.
Porucha funkcie pečene
Nevykonali sa žiadne farmakokinetické štúdie s Bevespi Aerosphere u pacientov s poruchou funkcie pečene. Avšak, keďže sa formoterol eliminuje predovšetkým hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu. Glykopyrónium sa zo systémovej cirkulácie odstraňuje predovšetkým renálnou exkréciou a preto sa neočakáva, že porucha funkcie pečene bude viesť k nebezpečnej systémovej expozícii.
Iné osobitné skupiny pacientov
Vykonala sa populačná farmakokinetická analýza glykopyrónia na základe údajov zozbieraných u celkovo 311 osôb s CHOCHP. Farmakokinetiku glykopyrónia najlepšie popisoval dvojkompartmentový dispozičný model s absorpciou prvého poriadku a lineárnou elimináciou. Charakteristický klírens (CL/F) glykopyrónia bol 124 l/h.
Vykonala sa populačná farmakokinetická analýza formoterolu na základe údajov zozbieraných u celkovo 437 osôb s CHOCHP. Farmakokinetiku formoterolu najlepšie popisoval dvojkompartmentový dispozičný model s rýchlostnou konštantou absorpcie prvého poriadku
a lineárnou elimináciou. Charakteristický klírens (CL/F) formoterolu bol 99 l/h.
Na základe vplyvu veku, pohlavia a telesnej hmotnosti na farmakokinetické parametre glykopyrónia a formoterolu nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Medzi zdravými osobami japonského a západného etnika sa pre obe liečivá nepozorovali žiadne významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC). K dispozícii nie sú dostatočné farmakokinetické údaje na porovnanie expozícií u iných etník alebo rás.
Farmaceutické informácie - Bevespi 7,2 µg/5 µg
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte.
Inhalátor je tlakovým inhalátorom s odmernou dávkou, pozostávajúci z hliníkového tlakového obalu s pripojeným ukazovateľom dávky, ktorý sa dodáva spolu s bielym plastovým dávkovačom
s náustkom s oranžovým ochranným krytom. Každý inhalátor je individuálne zabalený vo fóliovom laminátovom vrecku obsahujúcom vrecúško s vysúšadlom a je balený v papierovej škatuľke.
Veľkosti balenia:
Balenie obsahujúce 1 inhalátor so 120 dávkami. Multibalenie obsahujúce 360 (3 inhalátory po 120) dávok.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.